JPH0361651B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はカワラタケ属に属する担子菌由来の蛋
白多糖体を主成分とする低密度リポ蛋白レセプタ
ー増加剤に係り、詳しくはクレスチンよりなる低
密度リポ蛋白レセプター増加剤に関する。該クレ
スチンは、抗腫瘍剤として既に社会に提供されて
おり、極めて低毒性で、且つ腸内菌叢攪乱などの
心配がなく、長期投与が可能である。また、変異
原性やアレルギー反応などにも影響を与えず、し
たがつて、健康な人に対する催奇形成や、アレル
ギー反応の危険もなく、極めて安全な物質であ
る。 本発明者等は、本発明の前記蛋白多糖体が抗腫
瘍効果に加えて低密度リポ蛋白レセプター増加作
用の薬理効果をも有していることを知見し、本発
明に至つたものである。 本発明低密度リポ蛋白レセプター増加剤の活性
成分である蛋白多糖体は、例えば特公昭46−
17149号公報、特公昭51−36322号公報、特公報56
−14274号公報、特公昭56−14276号公報、特公昭
56−39288号公報などに記載されている公知の物
質であり、カワラタケ属に属する担子菌を培養し
て得られる菌糸体、培養物（Broth）又は子実体
の熱水又はアルカリ溶液による抽出物であつて、
約18〜38％の蛋白質を含み、5000〜300000（超遠
心分離測定法）の分子量を有するものである。本
発明ののうち、カワラタケ菌糸体［FERM−
P2412（ATCC20547）］由来の蛋白多糖体蛋白多
糖体は、前記したとおり、クレスチンという商品
名で市販されているものであり（最近の新薬 28
集14〜16ページ、1977年及び第29集96〜101ペー
ジ、1978年、医薬品要覧第1346ページ、昭和54年
５月第６版、薬業時報社発行、医療薬 日本医薬
品集第７版第240ページ、1983年、薬業時報社発
行）、PS−Ｋとも呼称されているものであつて、
その性状の一端を示せば次のとおりである。 主要画分の糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、この
グルカン部分の構造は１→３、１→４および１→
６結合を含む分枝構造であり、蛋白質の構成アミ
ノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性
アミノ酸とバリン、ロイシン等の中性アミノ酸が
多く、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸は
少ない。水に可溶で、メタノール、ピリジン、ク
ロロホルム、ベンゼン、ヘキサンには殆んど溶け
ない。約120℃から徐々に分解する。 以下、本発明薬剤の低密度リポ蛋白レセプター
増加作用について説明する。 高脂血症はコレステロールを呈し、しばしば早
発性アテローム硬化性疾患を伴うことが知られて
いる。したがつて、これを治療することは動脈硬
化の予防進展阻止のみでなく、改善をもたらすこ
とになる。従来、高脂血症に対する治療はコレス
テロール合成抑制、コレステロール異化排泄促
進、コレステロール吸収阻害等を目的としてなさ
れ、現在使用されている抗高脂血症剤もこれらの
作用機序により効力を認めるものである。しかる
に本発明はこれらと異なり、新しい作用機序によ
り異常に高い血中脂質を下げる低密度リポ蛋白レ
セプター増加剤に関する。即ち近年、高脂血症は
LDL（低密度リポ蛋白）レセプターの欠損、機能
低下が主因であり、このレセプター異常の改善が
高脂血症の本質的なかつ理想的な治療であるとさ
れるようになつた。本発明の薬剤はまさに、
LDLレセプターを増加させることにより、血中
脂質を副作用なく低下させることを特徴とする新
しい低密度リポ蛋白レセプター増加剤である。 本発明の蛋白多糖体は、その毒性が極めて低く
且つ副作用も殆んど生起しないなど、生体に対し
て非常に安全な物質であると知られている。本発
明の蛋白多糖体の急性毒性値を下記表−１に示
す。

【表】 なお、上掲表−１に示される急性毒性値は、下
記試験法により調べたものである。 マウスはICR−JCL系、４〜５週令、体重21〜
24ｇのものを、ラツトは呑竜系、４〜５週令、体
重100〜150ｇのものを用いた。本発明蛋白多糖体
の投与経路は、静脈内、皮下、腹腔内および経口
の四経路の投与を実施した。本発明の蛋白多糖体
を生理食塩水に溶解して投与し、７日間にわた
り、一般症状、死亡ならびに体重について観察
し、観察期間終了後に屠殺剖検した。 表−１に示されるように、ラツト、マウスとも
投力可能な最大投与量においてもまつたく死亡例
は認められず、LD₅₀値の算定が事実上不可能な
程に、本発明の蛋白多糖体は生体に対して極めて
安全である。 すなわち、本発明の蛋白多糖体は急性毒性も極
めて低く、安全な医薬品であり、血中コレステロ
ールの低下作用、血中β−リポ蛋白の低下作用、
LDLレセプターの増加作用等を示すことより低
密度リポ蛋白レセプター増加剤として有用であ
る。 本発明の蛋白多糖体は、低密度リポ蛋白レセプ
ター増加剤として用いる場合、任意の剤型にする
ことができる。又、投与も各経路で行なわれる。
更に本発明薬剤は、現在抗高脂血症剤として汎用
されているコレステロール合成阻害剤、コレステ
ロール吸収阻害剤、コレステロール排泄剤とは作
用機序を異にしているが、これら他剤との併用に
おいても、その効力をより高め得るものであり、
これら他剤との併用は有効な手段として使用し得
る。 経口投与の場合には、それに適用される錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤などは、それらの組成
物中に製剤上一般に使用される結合剤、包含剤、
賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤のような添加物
を含有していてもよく、又経口用液体製剤として
用いる場合は、内用水剤、振とう合剤、懸濁液
剤、乳剤、シロツプ剤の形態であつてもよく、又
使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であ
つてもよい。さらに、このような液体製剤は普通
用いられる添加剤、保存剤のいずれを含有してわ
もよい。注射用の場合には、その組成物は安定
剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤などの添加剤を含
んでいてもよく、単位投与量アンプル、又は多投
与量容器中で提供される。なお、上記組成物は水
溶液、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中
の乳液のような形態であつてもよく、一方活性成
分は使用する前に適当なビヒクルたとえば発熱物
質不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であつて
もよい。 本発明の低密度リポ蛋白レセプター増加剤は人
間及び動物に経口的または非経口的に投与される
経口投与が好ましい。経口的投与は舌下投与を包
含する。非経口的投与は注射、例えば皮下、筋
肉、静脈注射、点滴などを含む。 本発明の低密度リポ蛋白レセプター増加剤の投
与量は動物か人間により、また年齢、個人差、病
状などに影響されるので、場合によつては下記範
囲外の量を投与する場合も生ずるが、一般に人間
を対象とする場合、本発明活性物質の経口投与量
は体重１Kg、１日当り10〜1000mg、好ましくは20
〜600mgを１回から３回に分けて投与する。 実施例 １ １ 高脂血症患者における血中脂質低下作用 高脂血症患者10名（男３名女７名）にクレスチ
ンを約１ケ月間投与した。クレスチンの投与前の
おけるＴ−Cholesterolは293〜405mg／dl、平均
340mg／dl、β−リポ蛋白は418〜1038mg／dl、平
均741mg／dl、HDL（High Density
Lipoprotein）は26.2〜96.5mg／dl、平均49mg／
dl、TG（Triglyceride）は73〜425mg／dl、平均
181mg／dlであつた。これらの患者はいずれも各
種抗高脂血症剤を最低４ケ月以上続けたにもかか
わらず、高コレステロール症を呈しており、既存
の抗高脂血症剤に無効の症例であつた。 クレスチレンの投与量は１日３ｇ、投与前と投
与後、２週間、４週間目に採血を行ない、血中脂
質を測定した。４週目の血中脂質の測定結果を第
１図ａ〜ｄに示す。 第１図に示される如く、クレスチンはHDL、
TGの値には変化を与えなかつたが、β−リポ蛋
白とＴ−Cholesterolを有意に減少させた。β−
リポ蛋白では、全例が低下を示し、平均150mg／
dlで、低下率は20％であつた。 ２ ヒト線維芽細胞のLDLレセプターへの作用 遺伝性の疾患でアキレス腱の肥厚を特徴とする
家族性高脂血症_aヘテロタイプ患者の線維芽細
胞を使用した。Goldsteinらの方法を変形し、20
％Fetal Bovine Serumを含むMEM中で継代培
養を行ない、５〜10代の間で使用した。 直径６cmデイツシユに一定量になるまで培養
し、５％LPDS（Lipoprotein deficient Serum）
とクレスチンの各濃度を加え、48時間前培養の
後、¹²⁵−LDLを加え、６時間培養し、デイツシ
ユに付着した細胞をPBS（Phosphate
buffersaline）で６回洗浄した後、Sodium
dextran sulfate入りのHepes bufferにて１時間
培養した。 液中の放射活性を遊離したSurface binding
LDL量とした。これは即ちレセプターの数を示
す。結果をクレスチンを加えなかつた時の平均値
を100とした百分率で表わし、第２図に示す。 第２図の如く、クレスチンの添加により、明ら
かなSurface−Bound¹²⁵−LDLの増加即ちLDL
レセプターの増加が認められた。 実施例 ２ 圧力式自動充填機を用い、０号硬カプセルにク
レスチンを330mg充填し、カプセルを作製した。

【図面の簡単な説明】

第１図ａ〜ｄは、それぞれ、高脂血症患者に本
発明の蛋白多糖体を投与した後の血中脂質の変動
を示すグラフであり、第２図は、高脂血症患者の
ヒト線維芽細胞のLDLレセプターに及ぼす本発
明の蛋白多糖体の影響を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ カワラタケ属に属する担子菌を培養して得ら
   れる菌糸体又は子実体の熱水又はアルカリ溶液に
   よる抽出物であつて、約18〜38％の蛋白質を含
   み、分子量が5000〜300000（超遠心分離測定法）
   である蛋白多糖体を活性成分とする低密度リポ蛋
   白レセプター増加剤。 ２ カワラタケ属に属する担子菌がカワラタケで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の低密度リポ蛋白レセプター増加剤。