JPS6045529A - 抗血栓症剤 - Google Patents
抗血栓症剤Info
- Publication number
- JPS6045529A JPS6045529A JP58147236A JP14723683A JPS6045529A JP S6045529 A JPS6045529 A JP S6045529A JP 58147236 A JP58147236 A JP 58147236A JP 14723683 A JP14723683 A JP 14723683A JP S6045529 A JPS6045529 A JP S6045529A
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- Japan
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- protein
- antithrombotic agent
- protein polysaccharide
- krestin
- polysaccharide
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
木弁明はカワラタケ属に属する担子菌由来の蛋白多糖体
を主成分とする抗血栓症剤に係り、詳しくはクレスチン
よりなる抗血栓症剤に関する。該クレスチンは、抗腫瘍
剤として既にネｌ会に提供されており、極めて低毒性で
、且つ腸内菌叢撹乱などの心配がなく、長期投与が可能
である。また、変異原性やアレルギー反応などにも影響
を与えず、したがって、健康な人に対する催奇形成り）
、アレルギー反応の危険もなく、極めて安全な物質であ
る。
を主成分とする抗血栓症剤に係り、詳しくはクレスチン
よりなる抗血栓症剤に関する。該クレスチンは、抗腫瘍
剤として既にネｌ会に提供されており、極めて低毒性で
、且つ腸内菌叢撹乱などの心配がなく、長期投与が可能
である。また、変異原性やアレルギー反応などにも影響
を与えず、したがって、健康な人に対する催奇形成り）
、アレルギー反応の危険もなく、極めて安全な物質であ
る。
近年、生活様式や食生活の変化などの原因で血栓症の頻
度はわが国でも増加の傾向がみられ、また脳梗塞や心筋
梗塞、さらに腎炎に至るまＣ病態の連転因子としての血
栓形成が問題とされ、それに対重る対策がめられている
。
度はわが国でも増加の傾向がみられ、また脳梗塞や心筋
梗塞、さらに腎炎に至るまＣ病態の連転因子としての血
栓形成が問題とされ、それに対重る対策がめられている
。
抗血栓療法としては、抗凝固療法、血栓溶解療法および
机面小板療法がｆｊなわれている。、ｉ＋を凝固療法剤
としてはヘパリンやワーノン７リンが、血栓溶解剤とし
′Ｃはウロキナーゼなどが用いられ、一部の血栓症に対
しで効果をあげている。これら桑剤は二次的血栓形成に
おいて凝固防出や血栓の溶解に有効であるが、血小板凝
集によりひきおこされる一次的面枠にはほとんど無効で
ある。心筋梗塞や脳血栓症などの動脈血栓症の大部分は
、血小板凝集にＪ、りひきおこされる−次的面枠であり
、近年、これに対する治療が重要視されるようになって
きた。抗血小板療法剤としてはチクロピジンやアスピリ
ンなどが用いられているが、肝障害や出血などの副作用
があり、安全に長期間投装置るのに問題があった。
机面小板療法がｆｊなわれている。、ｉ＋を凝固療法剤
としてはヘパリンやワーノン７リンが、血栓溶解剤とし
′Ｃはウロキナーゼなどが用いられ、一部の血栓症に対
しで効果をあげている。これら桑剤は二次的血栓形成に
おいて凝固防出や血栓の溶解に有効であるが、血小板凝
集によりひきおこされる一次的面枠にはほとんど無効で
ある。心筋梗塞や脳血栓症などの動脈血栓症の大部分は
、血小板凝集にＪ、りひきおこされる−次的面枠であり
、近年、これに対する治療が重要視されるようになって
きた。抗血小板療法剤としてはチクロピジンやアスピリ
ンなどが用いられているが、肝障害や出血などの副作用
があり、安全に長期間投装置るのに問題があった。
本発明者等は、本発明の前記蛋白多糖体が抗腫瘍効果に
加えて抗血栓作用の薬理効果をも有していることを知見
し、本発明に至ったものである。
加えて抗血栓作用の薬理効果をも有していることを知見
し、本発明に至ったものである。
本発明抗血栓症剤の活性成分である蛋白多糖体は、例え
ば特公昭４６−１７１４９号公報、特公昭５１−３６３
２２号公報、特公昭５６−１４２７４号公報、特公昭５
６−１４２７６Ｍ公報、特公昭５６−３９２８８号公報
などに記載されている公知の物質であり、カワラタケ属
に屈づる担子菌を培養して１ｑられる菌糸体培養物（３
ｒｏｔｈ）又は子実体の熱水又はアルカリ溶液による抽
出物であって、約１８〜３８％の蛋白質を含み、５．０
０（１〜３００．０（１（１（（ｉＪ 遠心力ｐｉｌ
ａ！ｉ 定７１ ） ’７） 分子ｍを有するものであ
る。本発明の蛋白多糖体のうち、カワラタケ菌糸体［Ｆ
Ｅ ＲＭ −１）２／１１２ （Δ−［ＣＣ２０５４
７） ］由来の蛋白多糖体は、前記し！こと、１５す、
クレスチンという商品名で市販されているものぐあり（
最近の新薬 第２８集１４〜１６ページ、 １９７７年
及び第２９集９６〜１０１ページ、 １９７８イ１、医
薬品要覧第１３４６ページ、昭和５４年５月第６版、薬
業時報社発行、医療薬 日本医薬品巣箱７版第２４０ペ
ージ。
ば特公昭４６−１７１４９号公報、特公昭５１−３６３
２２号公報、特公昭５６−１４２７４号公報、特公昭５
６−１４２７６Ｍ公報、特公昭５６−３９２８８号公報
などに記載されている公知の物質であり、カワラタケ属
に屈づる担子菌を培養して１ｑられる菌糸体培養物（３
ｒｏｔｈ）又は子実体の熱水又はアルカリ溶液による抽
出物であって、約１８〜３８％の蛋白質を含み、５．０
０（１〜３００．０（１（１（（ｉＪ 遠心力ｐｉｌ
ａ！ｉ 定７１ ） ’７） 分子ｍを有するものであ
る。本発明の蛋白多糖体のうち、カワラタケ菌糸体［Ｆ
Ｅ ＲＭ −１）２／１１２ （Δ−［ＣＣ２０５４
７） ］由来の蛋白多糖体は、前記し！こと、１５す、
クレスチンという商品名で市販されているものぐあり（
最近の新薬 第２８集１４〜１６ページ、 １９７７年
及び第２９集９６〜１０１ページ、 １９７８イ１、医
薬品要覧第１３４６ページ、昭和５４年５月第６版、薬
業時報社発行、医療薬 日本医薬品巣箱７版第２４０ペ
ージ。
１９８３年、薬業時報社発行）、ＰＳ−にとも呼称され
ているものであって、その性状の一端を示せば次のとお
りである。
ているものであって、その性状の一端を示せば次のとお
りである。
主要画分の糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、このグルカン
部分の構造は１→３，１→４および１→６結合を含む分
校構造であり、蛋白質の構成アミノ酸は、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸とバリン、ロイシン
等の中性アミノ酸が多く、リジン、アルギニン等の塩基
性アミノ酸は少ない。水に可溶で、メタノール、ピリジ
ン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサンには殆んど溶【
プない。約１２０℃から徐々に分解する。
部分の構造は１→３，１→４および１→６結合を含む分
校構造であり、蛋白質の構成アミノ酸は、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸とバリン、ロイシン
等の中性アミノ酸が多く、リジン、アルギニン等の塩基
性アミノ酸は少ない。水に可溶で、メタノール、ピリジ
ン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサンには殆んど溶【
プない。約１２０℃から徐々に分解する。
本発明の蛋白多糖体は、その毒性が極めて低く且つ副作
用も殆んど生起しないなど、生体に対して非常に安全な
物質であると知られている。本発明の蛋白多糖体の急性
毒性値を下記表−１に示ず。
用も殆んど生起しないなど、生体に対して非常に安全な
物質であると知られている。本発明の蛋白多糖体の急性
毒性値を下記表−１に示ず。
表−１
なお、上掲表−１に示される急性毒性値は、下記試験法
により調べたものである。
により調べたものである。
７ウスはＩ ＣＲ−Ｊ ＣＬ系、４〜５週令、体重２１
〜２４（ｌのものを、ラットは容量系、４〜５週令、体
重＋００・〜１５０ｇのものを用いた。本発明蛋白多糖
体の投与経路は、静脈内、皮下、腹腔内ａ３よび経］」
の四経路の投与を実施した。本発明の蛋白多糖体を生理
食塩水に溶解して投与し、７日間にわたり、一般症状、
死亡ならびに体重につい−Ｃ観察し、ｌＩ！察期開期間
終了屠殺剖検した。
〜２４（ｌのものを、ラットは容量系、４〜５週令、体
重＋００・〜１５０ｇのものを用いた。本発明蛋白多糖
体の投与経路は、静脈内、皮下、腹腔内ａ３よび経］」
の四経路の投与を実施した。本発明の蛋白多糖体を生理
食塩水に溶解して投与し、７日間にわたり、一般症状、
死亡ならびに体重につい−Ｃ観察し、ｌＩ！察期開期間
終了屠殺剖検した。
表−１に示されるように、ラット、マウスともｊ９り可
能な最大投与量においてもまったく死亡例は認められず
、Ｌｌ）５ｏ値の算定が事実上不可能な程に、本発明の
蛋白多糖体は生体に対して極めて安全である。
能な最大投与量においてもまったく死亡例は認められず
、Ｌｌ）５ｏ値の算定が事実上不可能な程に、本発明の
蛋白多糖体は生体に対して極めて安全である。
次に本発明の蛋白多糖体の抗血栓作用について説明する
。
。
■血小板凝果抑制作用
動脈硬化や血管内皮の損傷により、内皮下のコラーゲン
などが血流にさらされると、そこに血小板の粘着、次い
で凝集が生ずる。］ララーンによる凝集は血小板のｄｅ
ｎｓｅ ｂｏｄｙからアデノシンジボスフエ−１・（Δ
ＤＰ）やけ口１〜ニンなどの放出を起こづ。△ＤＰは強
ノコな血小板凝集作用を右し、非可逆的な二次凝集をひ
きおこす。
などが血流にさらされると、そこに血小板の粘着、次い
で凝集が生ずる。］ララーンによる凝集は血小板のｄｅ
ｎｓｅ ｂｏｄｙからアデノシンジボスフエ−１・（Δ
ＤＰ）やけ口１〜ニンなどの放出を起こづ。△ＤＰは強
ノコな血小板凝集作用を右し、非可逆的な二次凝集をひ
きおこす。
本発明物質は血小板の凝集を抑制する作用がみられた〈
実施例１参照）。
実施例１参照）。
■血栓塞栓化抑制作用
マウスに血小板凝集物質Ａ Ｉ） ｌ） １：たはｉ’
ｉＪ溶＋ｌ ｌラーグンを静脈内投与づると、血流中Ｃ
血小板が凝集し、毛細血管がつまり、最終的に肺塞栓を
＋１３こして５分以内に死亡する。
ｉＪ溶＋ｌ ｌラーグンを静脈内投与づると、血流中Ｃ
血小板が凝集し、毛細血管がつまり、最終的に肺塞栓を
＋１３こして５分以内に死亡する。
本発明の活性物質を血小板凝集物質の注射前に投与する
と、血栓塞栓死防御効果がみられた〈実施例２参照）。
と、血栓塞栓死防御効果がみられた〈実施例２参照）。
すなわち、本発明の蛋白多糖体は急性毒性も極めて低く
、安全な医薬品であり、血小板凝集抑制作用やｍ１栓塞
栓死抑制作用を示寸ことより抗血栓症剤として有用Ｃあ
る。
、安全な医薬品であり、血小板凝集抑制作用やｍ１栓塞
栓死抑制作用を示寸ことより抗血栓症剤として有用Ｃあ
る。
本発明の蛋白多糖体は、抗血栓症剤として用いる場合、
任意の剤型にすることができる。又、投与も各経路で行
なわれる。また、従来の抗血栓症剤と（ＪＩ用覆ること
により、その効果の増強が期待される。
任意の剤型にすることができる。又、投与も各経路で行
なわれる。また、従来の抗血栓症剤と（ＪＩ用覆ること
により、その効果の増強が期待される。
杼］］投りの場合には、それに適用される錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤などは、それらの組成物中に製剤上
一般に使用される結合剤、包含剤、賦形剤、潤滑剤、崩
壊剤、湿潤剤のような添加物を含有していてもよく、又
経日用液体製剤として用いる場合は、内用水剤、振どう
合剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤の形態であってもよ
く、又使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態Ｃあ
つ−Ｃもよい。さらに、このような液体製剤は酋通用い
られる添加剤、保存剤のいずれを含有してしよい。
、散剤、カプセル剤などは、それらの組成物中に製剤上
一般に使用される結合剤、包含剤、賦形剤、潤滑剤、崩
壊剤、湿潤剤のような添加物を含有していてもよく、又
経日用液体製剤として用いる場合は、内用水剤、振どう
合剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤の形態であってもよ
く、又使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態Ｃあ
つ−Ｃもよい。さらに、このような液体製剤は酋通用い
られる添加剤、保存剤のいずれを含有してしよい。
注射用の場合には、その組成物は安定剤、緩衝剤、保存
剤、等張化剤などの添加剤を含ｌυていてｂよく、単位
投与司アンプル、又は多投移置容器中で提供される。な
お、上記組成物は水溶液、懸濁液、溶液、油性または水
性ビヒクル中の乳液のよ−うな形態であっＣもにり、一
方活性成分は使用りる前に適当なビヒクルたとえば発熱
物質不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であってもよ
い。
剤、等張化剤などの添加剤を含ｌυていてｂよく、単位
投与司アンプル、又は多投移置容器中で提供される。な
お、上記組成物は水溶液、懸濁液、溶液、油性または水
性ビヒクル中の乳液のよ−うな形態であっＣもにり、一
方活性成分は使用りる前に適当なビヒクルたとえば発熱
物質不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であってもよ
い。
本発明の抗血栓症剤は人間及び動物に紅［］的または非
経口的に投与されるが経］二１投与が好ましい、。
経口的に投与されるが経］二１投与が好ましい、。
経口的投与は舌下投与を包含づる。非経口的役７，１は
注射、例えば皮下、筋肉、静脈注射、百滴などを含む。
注射、例えば皮下、筋肉、静脈注射、百滴などを含む。
本発明の抗血栓症剤の投与量は動物か人間によリ、また
年齢、個人差、病状などに影響されるので、場合によっ
ては下記範囲外の量を投与する場合も生ずるが、一般に
人間を対象と１°る場合、本発明活性物質の経口投与量
は体重ｉｋｇ、１日当り１０〜１０００ ｍ ｇ、好ま
しくは２０〜６００ＩＩ１ｇを１回から３回に分（プて
投与する。
年齢、個人差、病状などに影響されるので、場合によっ
ては下記範囲外の量を投与する場合も生ずるが、一般に
人間を対象と１°る場合、本発明活性物質の経口投与量
は体重ｉｋｇ、１日当り１０〜１０００ ｍ ｇ、好ま
しくは２０〜６００ＩＩ１ｇを１回から３回に分（プて
投与する。
実施例１
２レスヂンを用いて血小板凝集抑制試験を行なった。抗
凝固剤として血沈用テトラート液を用い、これの１に対
し−Ｃ、ヒト静脈血９を採取した。これを４００Ｘ （
１，６分間遠心分離し、上清を採取し、ヒｌ−Ｐ Ｒｌ
〕（Ｐ １ａＬｃｌｃｔ Ｒｉｃｂ Ｐ ｌａｓｍａ
＞を調整した。上清採取後の残渣を、更に７００Ｘ（］
、 ２０分間ｉｔＩ心分前し、」清をＰ Ｐ’Ｐ （
Ｐ １ａｔｅｌｅｔ Ｐ ｏｏｒＰｌａｓｍａ）とした
。このＰ Ｐ Ｐの透過率の変化をアグリコメーター（
バイオデー９社製、ＰＡＰ−３型）により測定し、血小
板凝集の度合を測定した。
凝固剤として血沈用テトラート液を用い、これの１に対
し−Ｃ、ヒト静脈血９を採取した。これを４００Ｘ （
１，６分間遠心分離し、上清を採取し、ヒｌ−Ｐ Ｒｌ
〕（Ｐ １ａＬｃｌｃｔ Ｒｉｃｂ Ｐ ｌａｓｍａ
＞を調整した。上清採取後の残渣を、更に７００Ｘ（］
、 ２０分間ｉｔＩ心分前し、」清をＰ Ｐ’Ｐ （
Ｐ １ａｔｅｌｅｔ Ｐ ｏｏｒＰｌａｓｍａ）とした
。このＰ Ｐ Ｐの透過率の変化をアグリコメーター（
バイオデー９社製、ＰＡＰ−３型）により測定し、血小
板凝集の度合を測定した。
凝集剤としてアラキドンＭ （１，６４ｍＭ ＞ 、Ｔ
ｌラーゲン（０，２６＋ｎｏ ／Ｆｌ） 、△ＤＰ（５
０μＭ）を用い、クレスチンを凝集剤添加２分前にＰＰ
Ｐに添加した。
ｌラーゲン（０，２６＋ｎｏ ／Ｆｌ） 、△ＤＰ（５
０μＭ）を用い、クレスチンを凝集剤添加２分前にＰＰ
Ｐに添加した。
その結果、いずれの凝集剤に対してもクレスチンは血小
板凝集抑制効果を示した。結果を対照（クレスチンの代
わりに生理的食塩水を添加）の最大凝集度に対する凝集
抑制率で表わし、表−２に示す。
板凝集抑制効果を示した。結果を対照（クレスチンの代
わりに生理的食塩水を添加）の最大凝集度に対する凝集
抑制率で表わし、表−２に示す。
実施例２
クレスチンを用いて、血栓塞栓化に対り−る抑制試験を
行なった。
行なった。
１群１〇四のｄｄＹマウス（雄性、体重２０〜２２ｇ）
にクレスチン１ｇ／ ｋＱを経口段）し、３時間後に△
Ｄ Ｐ ４００ｍ０／ ｋａｉ’ｆｌ又は可溶ｆ１：１
ラーグン（３ｉｇｍａ社） ０．２ｍｌ／Ｐ！ｌ！（６
）を静脈内投与し、１０分後の死亡率を測定した。対照
としてクレスチンの代わりに蒸溜水を経Ｌ１投！ゴした
。
にクレスチン１ｇ／ ｋＱを経口段）し、３時間後に△
Ｄ Ｐ ４００ｍ０／ ｋａｉ’ｆｌ又は可溶ｆ１：１
ラーグン（３ｉｇｍａ社） ０．２ｍｌ／Ｐ！ｌ！（６
）を静脈内投与し、１０分後の死亡率を測定した。対照
としてクレスチンの代わりに蒸溜水を経Ｌ１投！ゴした
。
その結果、表−３に示すようにクレスチンは血栓塞栓化
防止作用を示した。
防止作用を示した。
実施例３
圧ノｊ式自動充填機を用い、０号硬カプレルにクレスチ
ンを３３０ｍｇ充填し、カプセルを作製した。
ンを３３０ｍｇ充填し、カプセルを作製した。
表−２
表−３
Claims (2)
- （１） カワラタケ属に属する担子菌を培養して得られ
る菌糸体又は子実体の熱水又はアルカリ溶液による抽出
物であって、約１８〜３８％の蛋白質を含み、分子■が
５．Ｏ’ＯＯ〜３００，０００ （超遠心分離測定法）
′ｒ″ある蛋白多糖体を活性成分とする抗血栓症剤。 - （２） 前記蛋白多糖体がクレスチンであることを特徴
とする特許請求の範囲第１項に記載の抗血栓症剤、７
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58147236A JPS6045529A (ja) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | 抗血栓症剤 |
| DE3448150A DE3448150C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448149A DE3448149C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448155A DE3448155C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448148A DE3448148C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448154A DE3448154C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448153A DE3448153C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448144A DE3448144C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448152A DE3448152C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE3448151A DE3448151C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| DE19843429551 DE3429551A1 (de) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | Pharmazeutische zubereitung, die ein glycoprotein enthaelt |
| DE3448145A DE3448145C2 (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | |
| US06/898,900 US4820689A (en) | 1983-08-11 | 1986-08-22 | Pharmaceutical composition containing a glycoprotein |
| US07/285,664 US5008243A (en) | 1983-08-11 | 1988-12-16 | Pharmaceutical composition containing a glycoprotein |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58147236A JPS6045529A (ja) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | 抗血栓症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6045529A true JPS6045529A (ja) | 1985-03-12 |
| JPH0331179B2 JPH0331179B2 (ja) | 1991-05-02 |
Family
ID=15425649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58147236A Granted JPS6045529A (ja) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | 抗血栓症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6045529A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62202815U (ja) * | 1986-06-13 | 1987-12-24 | ||
| JPS6357041A (ja) * | 1986-08-27 | 1988-03-11 | アロカ株式会社 | レ−ザメス |
| US5380318A (en) * | 1986-05-12 | 1995-01-10 | Surgical Laser Technologies, Inc. | Contact or insertion laser probe having wide angle radiation |
| US5693610A (en) * | 1994-08-25 | 1997-12-02 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Binding agent for growth factor |
-
1983
- 1983-08-11 JP JP58147236A patent/JPS6045529A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380318A (en) * | 1986-05-12 | 1995-01-10 | Surgical Laser Technologies, Inc. | Contact or insertion laser probe having wide angle radiation |
| JPS62202815U (ja) * | 1986-06-13 | 1987-12-24 | ||
| JPS6357041A (ja) * | 1986-08-27 | 1988-03-11 | アロカ株式会社 | レ−ザメス |
| US5693610A (en) * | 1994-08-25 | 1997-12-02 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Binding agent for growth factor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0331179B2 (ja) | 1991-05-02 |
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