KR101972080B1 - 섬말나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
섬말나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 섬말나리(Lilium hansonii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 섬말나리 추출물은 혈액 응고 시간(activated Partial Thrombin Time, aPTT)을 지연시킴으로써 혈전증 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 염증 반응에 관여하는 아질산염(nitrite) 및 염증성 사이토카인 IL-1β(interleukin-1β)의 생성을 억제함으로써 염증 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 섬말나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 선진국뿐 아니라 우리나라에서도 동맥경화증, 뇌출혈, 고혈압, 심장병,뇌졸중, 뇌경색 등의 순환기 질환이 사망원인 1, 2위를 차지하고 있다. 이러한 성인병은 현대사회로 발전하면서 식생활 양식의 변화 및 내, 외부적인 환경 스트레스로 인해 중, 장년층에서 빈번하게 발생하고 있다. 다양한 원인에 의해 혈관이 막혀 상기 질병들이 발생할 수 있는데, 심장 혈관이 막힐 경우 심근 경색증이 일어날 수 있고, 뇌의 혈관이 막혔을 경우 뇌경색이 발병될 수 있다. 뇌경색의 경우 질병이 계속 진행되어 뇌졸중 증세가 나타나 목숨을 잃게 될 수 있다. 미국의 경우 뇌졸중이 성인의 사망 원인 중 3번째로 높은 순위를 차지하고 있으며 운동성이 무력하게 되는 가장 큰 요인으로 알려져 있다. 이들 질환의 주요 발병원인으로는 혈전(thrombus)으로 알려져 있는데, 혈전이란 혈소판의 과잉 응집에 의해 매개 되는 병리현상으로 인식되고 있다. 또한, 이로 인해 혈액순환의 장애도 발생하게 된다.
지혈은 원래의 형태가 파괴된 혈관으로부터 출혈을 막기 위한 기전으로 혈소판의 활성화 과정, 혈소판과 혈관성분과의 부착, 그에 수반된 혈액응고인자들의 복잡한 상호작용을 거쳐 이루어지며 손상된 혈관을 복원한다[Harlan and Harker,Med. Clin. North. Am., 65:855, 1981]. 한편, 혈소판은 혈관 손상시 콜라겐(collagen), 아라키도닉산(arachidonic acid) 및 ADP(adenosine diphosphate) 등과 같은 각종 응집유도체(agonist)의 자극에 의해 활성화되어 접착 반응(adhesion), 방출 반응(secretion) 및 응집 반응(aggregation)을 일으킨다. 이러한 반응들은 지혈(haemostasis)에 관련되어 있으며, 혈전증(thrombosis) 등을 포함하는 순환계 질환의 발병에도 관여된다고 알려져 있다.
혈액응고에서는 혈액 내의 응집인자(coagulation factor)들이 연속적으로 활성화되어 마지막으로 피브리노겐(fibrinogen)을 피브린(fibrin)으로 변화시킴으로써 혈전(blood clot) 현상을 이루게 되는데 이러한 혈액응고는 접촉시스템(contactsystem)이라 불리는 내인성 경로(intrinsic pathway)와 조직인자(tissue factor)에 의해 활성화를 시작하는 외인성 경로(extrinsic factor)가 존재하며 혈액응고를 유발하게 된다.
어떠한 물질 또는 천연물이 응고 캐스케이드(cascade)의 내인성 경로에 영향을 주는지는 각각 프로트롬빈 타임(Prothrombin Time, PT), 트롬빈 타임(Thrombin Time, TT) 및 에이피티 타임(activated Partial Thrombin Time, aPTT)을 이용하여 평가할 수 있다.
현재까지 혈전성 질환의 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라 출혈성 부작용과 위장장해 및 과민반응 등을 유발할 수 있는 문제점이 있다.
염증반응은 조직(세포)의 손상이나 외부감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질)에 감염되었을 때 국소 혈관과 체액 중 각종 염증 매개 인자 및 면역세포가 관련되어 나타날 수 있는 효소 활성화, 염증매개물질 분비, 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등 일련의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종, 발열, 통증 등 외적 증상을 의미한다. 구체적으로, 외부 세균이 특정 조직에 침입하여 증식을 하게 되면 생체의 백혈구가 이를 인지하여 증식된 외부 세균을 활발히 공격하게 되는데, 이 과정 중 발생되는 백혈구의 사해가 균에 의하여 침입받은 조직에 축적됨과 동시에 백혈구에 의하여 사멸된 침입균의 세포 파괴물이 침입받은 조직 내로 융해되어 농양이 형성된다. 정상인 경우 염증반응은 외부감염원을 제거하고 손상된 조직을 재생하여 생명체 기능회복작용을 하지만, 항원이 제거되지 않거나 내부물질이 원인이 되어 염증반응이 과도하거나 지속적으로 일어나면 인체의 생명을 위협하는 질환으로서 급성염증, 류마티스 관절염과 같은 관절 내에서의 질환, 건선 등의 형태로 나타나는 피부질환, 및 기관지 천식 등의 알레르기성 염증질환 등이 나타나게 되며 수혈, 약물투여, 장기이식 등 치료과정에서도 장해요인이 된다.
염증 질환을 치료하기 위한 가장 일반적인 항염증제는 크게 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제로 구분된다. 일반적으로 염증 질환을 치료하기 위하여 적당한 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)을 사용하여 염증을 완화시키며, 염증이 심하거나 NSAIDs의 효능이 없으면 스테로이드 제제를 사용하며, 난치성인 경우 면역 억제제나 수술요법을 실시하게 된다. 이 경우 사용되는 NSAIDs는 주로 사이클로옥시제나제(cyclooxygenase; COX)를 억제하여 염증반응에 관여하는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 억제함으로써 항염증 작용을 나타내나, 위장 장애, 간장애, 신기능 장애 등의 부작용을 야기하여 장기간의 사용이 어렵다. 이러한 NSAIDs에 비해 스테로이드 제제는 환자에게 사용할 수 있는 가장 빠른 방법으로, 항염증 효과가 빠르고 극적으로 나타나는 약물로 알려져 있다. 그러나 널리 알려진 것처럼 이 약물은 세균 감염에 대한 저항력을 약하게 하고, 당뇨병의 악화, 부신부전증, 정신 기능장애 등을 일으키는 것으로 독성이 매우 심각할 뿐만 아니라 치료를 시작하면 중지하기가 어렵기 때문에 사용상 주의를 요하며, 가능하면 금해야 하는 것으로 알려져 있다. 이처럼 합성 항염증제는 여러 가지 부작용을 수반하는 경우가 많으므로 효력이 강하면서도 비교적 부작용이 적은 항염증제의 개발이 꾸준히 요구되고 있는 실정이다. 특히 부작용 측면에서 볼 때, 예로부터 임상적 경험이 풍부하고 안전성 측면에서 탁월한 평가를 받고 있는 천연물 제제가 염증 질환의 예방 및 치료제 개발에 있어 좋은 후보물질이 될 것으로 생각된다.
대식세포(Macrophage)는 다양한 기능을 가진 세포로 화학적 자극에 의하여 여러 가지 사이토카인(cytokine)과 NO를 생성하여 염증반응에서 중요한 역할을 한다. 특히 대식세포에서 지질다당류(lipopolysaccharide; LPS)나 인터페론γ, TNF-α와 같은 사이토카인 자극에 의해 발현되는 유도성 질소산화물 합성효소(iNOS)는 장시간 동안 다량의 질소산화물(NO)을 생산한다. 이러한 산화적 스트레스는 IκB에 의하여 억제되어 있는 염증 반응의 전사인자인 NFκB 활성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 활성화된 NFκB는 핵으로 이동하여 iNOS, COX-2 및 IL-1β(interleukin-1β)나 TNF-α와 같은 여러 종류의 사이토카인 등 염증반응을 유도하는 유전자 발현을 촉진시키는 것으로 알려져 있으며, 이들 인자들을 저해하면 염증 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다(Baeuerle et al., Annu. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994). 따라서, 상기 질소산화물(NO) 생성을 억제하거나, iNOS 발현 또는 IL-1β의 발현을 억제하는 물질은 효과적인 항염증제 후보 물질이 될 수 있다.
섬말나리(Lilium hansonii)는 백합목 백합과에 속하는 다년생 초본식물로, 주로 그늘진 낙엽수림 하부의 완만한 경사면에서 널리 생육하는 울릉도 특산식물이다. 섬말나리의 비늘줄기는 달걀 모양으로 약간 붉은색을 띠며 마디가 없다. 꽃은 6~7월에 원줄기 끝과 가지 끝에 한 개씩 달리며 2개에서 3개는 아래를 향해 피고, 꽃 색상은 주황색이며 바소꼴이며 뒤로 둥글게 말린다. 섬말나리는 관상용은 물론 어린 순을 삶아 나물로 먹거나 비늘줄기를 먹기도 한다. 또한 섬말나리는 동북백합이라는 생약명으로도 불리우며, 강장, 건위, 윤폐지해, 자양, 청심안신, 해독에 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 혈전증 또는 염증 치료에 효과적인 물질을 찾고자 노력하던 중, 섬말나리 추출물이 혈액 응고 지연 효과, 산화질소(NO) 및 염증성 사이토카인 IL-1β의 억제 효과가 있음을 확인하고 섬말나리 추출물을 혈전증 또는 염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 섬말나리 추출물을 이용한 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 섬말나리 추출물을 이용한 항염증용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 섬말나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 섬말나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 섬말나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 섬말나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 섬말나리 추출물은 혈액 응고 시간(activated Partial Thrombin Time, aPTT)을 지연시킴으로써 혈전증 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 염증 반응에 관여하는 아질산염(nitrite) 및 염증성 사이토카인 IL-1β(interleukin-1β)의 생성을 억제함으로써 염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 섬말나리(Lilium hansonii)의 전체, 지상부 및 지하부를 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 섬말나리 추출물의 제조 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 혈장의 혈액 응고 시간(aPTT)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 섬말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 대식세포의 아질산염(nitrite)의 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 섬말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 대식세포의 IL-1β의 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 섬말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 대식세포의 활성산소 저해 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 섬말나리 추출물의 제조 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 혈장의 혈액 응고 시간(aPTT)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 섬말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 대식세포의 아질산염(nitrite)의 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 섬말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 대식세포의 IL-1β의 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 섬말나리 지상부 추출물 및 지하부 추출물을 처리한 대식세포의 활성산소 저해 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 섬말나리(Lilium hansonii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 섬말나리 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 섬말나리에 추출 용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하여 섬말나리 추출물을 제조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 섬말나리는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 섬말나리는 섬말나리의 꽃, 잎, 줄기, 열매 및 비늘줄기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로 상기 섬말나리는 섬말나리의 꽃, 잎, 줄기 및 열매를 포함하는 지상부이거나 상기 섬말나리는 섬말나리의 비늘줄기를 포함하는 지하부일 수 있다.
또한, 상기 단계 1)의 추출 용매는 물, 알코올, 주정 또는 이들의 혼합 용매일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C2의 저급 알코올일 수 있고, 구체적으로 상기 알코올은 메탄올 또는 에탄올일 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에 의하면 주정으로 추출하는 것이 가장 바람직하다.
상기 단계 1)의 추출 방법은 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류추출일 수 있다. 이 때, 추출온도는 15 내지 30℃인 것이 바람직하며, 20 내지 25℃인 것이 더 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 추출 용매는 추출에 사용되는 섬말나리의 중량 1 g당 10 내지 100 mL의 양으로 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 10 내지 50 mL의 양으로 추출하는 것이 더 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 추출시간은 5 내지 30시간인 것이 바람직하며, 10 내지 25 시간이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 아울러, 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 1 내지 2회인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출온도, 추출 용매의 양, 추출시간 또는 추출횟수의 조건을 벗어난 범위에서는 추출이 충분히 이루어지지 않아 섬말나리 추출물 내에 유효성분의 함량이 미미할 수 있다. 또는 더 이상 추출 수율이 증가하지 않아 추출 작업의 효율이 떨어질 수 있다.
상기 단계 3)의 감압 농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용할 수 있다. 또한 상기 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조일 수 있다.
상기 섬말나리 추출물은 혈액 응고를 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 섬말나리의 지상부 및 지하부를 이용하여 제조된 섬말나리 지상부 추출물 및 섬말나리 지하부 추출물이 혈액 응고 시간(aPTT)을 지연시킴을 확인하였다(도 3 참조).
따라서, 상기 섬말나리 추출물은 혈액 응고 시간을 지연시킴으로써 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 섬말나리(Lilium hansonii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 섬말나리 추출물은 상기 상술한 제조방법과 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 섬말나리는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 섬말나리는 섬말나리의 꽃, 잎, 줄기, 열매 및 비늘줄기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로 상기 섬말나리는 섬말나리의 꽃, 잎, 줄기 및 열매를 포함하는 지상부이거나 상기 섬말나리는 섬말나리의 비늘줄기를 포함하는 지하부일 수 있다.
또한, 상기 단계 1)의 추출 용매는 물, 알코올, 주정 또는 이들의 혼합 용매일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C2의 저급 알코올일 수 있고, 구체적으로 상기 알코올은 메탄올 또는 에탄올일 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에 의하면 주정으로 추출하는 것이 가장 바람직하다.
상기 단계 1)의 추출 방법은 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류추출일 수 있다. 이 때, 추출온도는 15 내지 30℃인 것이 바람직하며, 20 내지 25℃인 것이 더 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 추출 용매는 추출에 사용되는 섬말나리의 중량 1 g당 10 내지 100 mL의 양으로 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 10 내지 50 mL의 양으로 추출하는 것이 더 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 추출시간은 5 내지 30시간인 것이 바람직하며, 10 내지 25시간이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 아울러, 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 1 내지 2회인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출온도, 추출 용매의 양, 추출시간 또는 추출횟수의 조건을 벗어난 범위에서는 추출이 충분히 이루어지지 않아 섬말나리 추출물 내에 유효성분의 함량이 미미할 수 있다. 또는 더 이상 추출 수율이 증가하지 않아 추출 작업의 효율이 떨어질 수 있다.
상기 단계 3)의 감압 농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용할 수 있다. 또한 상기 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조일 수 있다.
상기 섬말나리 추출물은 아질산염(nitrite) 또는 IL-1β의 생성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 섬말나리의 지상부 및 지하부를 이용하여 제조된 섬말나리 지상부 추출물 및 섬말나리 지하부 추출물을 각각 염증반응이 유도된 대식세포에 처리하여, 아질산염(nitrite)의 생성이 억제됨을 확인하였다(도 4 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 섬말나리 지상부 추출물 및 섬말나리 지하부 추출물을 각각 염증반응이 유도된 대식세포에 처리하여, 염증성 사이토카인인 IL-1β의 생성이 억제됨을 확인하였다(도 5 참조).
따라서, 상기 섬말나리 추출물은 염증 반응에 관여하는 아질산염(nitrite) 및 염증성 사이토카인 IL-1β(interleukin-1β)를 저해함으로써 항염증용 약학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 섬말나리 추출물을 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 모두 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 담체는 Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 덱스트로스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등과 같은 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화하는 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용 제제 또는 비경구용 제제로 제형화될 수 있다. 경구용 제제로는 고형 제제 및 액상 제제가 포함될 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 트로키제일 수 있고, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 부형제는 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 윤활제를 포함할 수 있고, 그 예로는 마그네슘 스티레이트, 탈크등이 있다. 한편, 상기 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제일 수 있다. 이때, 상기 액상 제제에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
상기 비경구용 제제는 주사제, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 파우더 및 크림 등을 포함할 수 있다. 상기 주사제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등을 포함할 수 있다. 이때, 비수성용제 또는 현탁용제로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름이나, 에틸올레이트와 같이 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 복강내, 직장내, 피하, 정맥, 근육내 또는 흉부내 주사 방식을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 환자의 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간, 동시에 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.0001 내지 1,000 ㎎/㎏, 구체적으로 0.001 내지 500 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회 수회일 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
또한, 본 발명은 섬말나리(Lilium hansonii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 섬말나리(Lilium hansonii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 섬말나리 추출물은 상기 서술한 바와 같다. 일례로, 상기 섬말나리 추출물은 섬말나리의 꽃, 잎, 줄기, 열매 및 비늘줄기로 이루어진 군으로 선택된 어느 하나 이상을 이용하여 추출된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 섬말나리 추출물은 섬말나리의 꽃, 잎, 줄기 및 열매를 포함하는 지상부, 또는 섬말나리의 비늘줄기를 포함하는 지하부를 이용하여 추출된 것일 수 있다.
또한, 상기 고사리 추출물은 물, 알코올, 주정 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C2의 저급 알코올 수 있고, 구체적으로, 상기 알코올은 메탄올 또는 에탄올일 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에 의하면 주정으로 추출하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 섬말나리의 지상부 및 지하부를 이용하여 제조된 섬말나리 지상부 추출물 및 섬말나리 지하부 추출물이 혈액 응고 시간(aPTT)을 지연시킴을 확인하였다(도 3 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 섬말나리 지상부 추출물 및 섬말나리 지하부 추출물을 각각 염증반응이 유도된 대식세포에 처리하여, 아질산염(nitrite)의 생성이 억제됨을 확인하였다(도 4 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 섬말나리 지상부 추출물 및 섬말나리 지하부 추출물을 각각 염증반응이 유도된 대식세포에 처리하여, 염증성 사이토카인인 IL-1β의 생성이 억제됨을 확인하였다(도 5 참조).
따라서, 상기 섬말나리 추출물은 혈액 응고 시간을 지연시킴으로써 혈전증 예방 또는 개선용 건강기능식품에 유용하게 사용될 수 있다.
아울러, 상기 섬말나리 추출물은 염증 반응에 관여하는 아질산염(nitrite) 및 염증성 사이토카인 IL-1β(interleukin-1β)를 저해함으로써 항염증용 건강기능식품에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 섬말나리 추출물은 식품에 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있고, 일반적으로는 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물의 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1>
섬말나리
추출물의 제조
섬말나리(Lilium hansonii Leichtlin)의 이물질을 제거하고, 꽃, 잎, 줄기 및 열매를 포함하는 지상부와 비늘줄기인 지하부로 분리하였다(도 1).
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실시예
1-1>
섬말나리
지상부 추출물의 제조
섬말나리 지상부를 세척한 후 동결건조하고, 분쇄기를 이용하여 분말화하였다. 분말화한 시료 30 g에 70% 발효 주정을 20배(600 mL) 첨가하고, 상온에서 19시간 동안 교반 추출하였다. 추출액을 여과지(filter paper)를 이용하여 여과시키고, 여과물을 감압농축한 뒤, 동결건조하여 최종 섬말나리 지상부 추출물을 수득하였다. 추출 수율은 추출물 조제에 사용한 섬말나리 시료의 중량 대비 동결건조시킨 추출물의 중량의 백분율로 계산하였고, 지상부의 경우 추출 수율은 40.82%였다.
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실시예
1-2>
섬말나리
지하부 추출물의 제조
섬말나리 지하부를 이용한 것을 제외하고 실시예 1-1과 동일한 방법으로 추출물을 제조하였다. 지하부의 경우 추출 수율은 13.20%였다.
<
실험예
1>
섬말나리
추출물의 혈행개선 효과
실시예 1에서 제조한 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물의 혈행 개선 효과를 평가하고자 혈액 응고 검사(activated partial thromboplastin time, aPTT)를 실시하였다. 혈액 응고 검사는 다음의 과정에 따라 수행하였다.
7주령 SD 래트(Sprague-Dawley rat, SD rat)을 입고하여 1주간 순화한 후 혈액을 채취하였다. 항응고제로 3.8% 구연산나트륨(sodium citrate)을 채혈할 주사기에 로딩한 후 SD 래트의 복대정맥에서 채혈을 실시하였으며, 구연산나트륨(sodium citrate)과 혈액의 비율이 1:9가 되도록 채혈량을 조절하였다. 채혈한 혈액을 2500 × g에서 15분간 원심분리하여 혈장을 분리하였고, 분리한 혈장은 1.5 mL 마이크로원심분리 튜브(microcentrifuge tube)에 1 mL씩 분주하여 -80℃의 저온 냉동고(deep-freezer)에 보관하고 시험에 사용될 때마다 실온에서 해동하여 사용하였다.
상기 혈장 90 ㎕에 섬말나리 지상부 또는 지하부 추출물 10 ㎕을 넣고 교반한 후, 37℃ 항온 수조에서 1분간 가온하였다. 그 다음 Dade Actin Activated Cephaloplastin Reagent(지멘스(SIEMENS), 독일) 50 ㎕를 첨가하고, 25 mm CaCl2(지멘스(SIEMENS), 독일) 50 ㎕를 첨가함과 동시에 응고시간(clotting time)을 측정하였다. 응고시간 측정은 Sysmex CA-540(시스멕스(Sysmex), 일본)으로 측정하였다. 섬말나리 지상부 및 지하부 추출물 모두 2가지 농도(100 ㎍/mL, 500 ㎍/mL)로 처리하여 평가하였고, 모든 측정은 2번씩 실시하여 평균을 산출하였다. 아스피린을 처리한 실험군을 양성 대조군으로, 무처리군을 음성 대조군으로 설정하였다.
섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물 모두 혈액 응고 시간(aPTT)을 지연시키는 것으로 확인되었다(도 3 참조). 섬말나리 지상부 추출물의 경우, 100 ㎍/mL에서 23.4초, 500 ㎍/mL에서 33.0초의 혈액 응고시간을 나타냈다. 섬말나리 지하부 추출물의 경우, 100 ㎍/mL에서 31.64초, 500 ㎍/mL에서 33.1초의 혈액 응고시간을 나타냈다. 이는 무처리군의 혈액 응고 시간인 18.4초에 비해 증가한 결과이다.
100 ㎍/mL 처리 시, 섬말나리 지상부 추출물보다 지하부 추출물의 혈액 응고 시간이 더 우수한 것으로 나타났으나, 500 ㎍/mL 처리 시, 섬말나리 부위에 따른 혈액 응고 시간에 차이는 크게 나지 않았다.
<
실험예
2>
섬말나리
추출물의 항염증 효과
실시예 1에서 제조한 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물의 항염증 효과를 평가하였다. 항염증 효과에 대한 평가는 다음과 같이 수행하였다.
한국세포주은행(KCLB)에서 입수한 대식세포(Raw 264.7 cell)를 플레이트에 2×105 cells/mL 농도로 24시간 동안 배양한 후, 실시예 1에서 제조한 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물을 각각 100 ㎍/mL 농도로 미리 처리하였다. 1시간 후에 대식세포에 LPS(Lipopolysaccharide) 100 ng/mL 농도로 처리하고, 24시간 후 MTT 어세이를 통해 세포 생존율을 측정하였으며, 생성된 아질산염(nitrite)과 IL-1β 염증성 사이토카인의 양을 측정하였다.
MTT 어세이 결과, 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물 모두 세포 독성을 유도하지 않는 것으로 확인되었다.
아질산염 측정 결과, 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물에 의해 아질산염의 생성이 억제되는 것으로 나타났다(도 4 참조). 도 4의 결과값은 LPS만 처리한 실험군의 아질산염의 양에 대한 각 실험군의 아질산염의 양을 백분율로 나타낸 것이다. 섬말나리 지상부 추출물을 처리한 경우에 아질산염은 50.43%, 섬말나리 지하부 추출물의 경우, 52.21%로, 섬말나리 지상부 및 지하부 추출물 모두 아질산염의 생성을 억제하는 것으로 확인되었으며, 섬말나리 부위(지상부 및 지하부)에 따른 아질산염의 생성을 억제 효과는 유사한 수준인 것으로 나타났다. 이는 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물이 염증 반응을 억제하는 데에 효과가 있음을 의미한다.
IL-1β 염증성 사이토카인의 양을 측정한 결과, LPS 처리에 의해 IL-1β의 생성량은 크게 증가하였으며, 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물에 의해 IL-1β의 생성이 억제되는 것으로 나타났다(도 5 참조). 도 5의 결과값은 LPS만 처리한 실험군의 IL-1β의 양에 대한 각 실험군의 IL-1β의 양을 백분율로 나타낸 것이다.
섬말나리 지상부 추출물의 경우 52.26%, 섬말나리 지하부 추출물의 경우 63.35%로, 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물 모두 IL-1β 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 것으로 확인되었다. 이는 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물이 염증 반응을 억제하는 데에 효과가 있음을 의미한다.
<
실험예
3>
섬말나리
추출물의 항산화 효과
실시예 1에서 제조한 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물의 항산화 효과를 평가하였다. 항산화 효과에 대한 평가는 다음과 같이 수행하였다.
한국세포주은행(KCLB)에서 입수한 대식세포(Raw 264.7 cell)를 플레이트에 1×105 cells/mL 농도로 24시간 동안 배양한 후, 실시예 1에서 제조한 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물을 각각 100 ㎍/mL 농도로 미리 처리하였다. 1시간 후에 대식세포에 LPS(Lipopolysaccharide) 100 ng/mL 농도로 처리하고, 24시간 후 배지를 제거하고 PBS로 세척한 후, 2',7'-디클로로플루오레세인 디아세테이트(2',7'-dichlorofluorescein diacetate, DCFH-DA)를 처리하고 30분 동안 배양하였다. 다시 배지를 제거하고 PBS로 세척한 후 형광현미경으로 세포를 관찰하였다.
형광현미경으로 관찰한 결과, 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물 모두 세포 내 활성산소(Reactive oxygen species, ROS) 생성을 효과적으로 감소시킴을 확인하였다(도 6 참조). 이는 섬말나리 지상부 추출물과 지하부 추출물이 항산화 효과가 있음을 의미한다.
Claims (10)
- 섬말나리(Lilium hansonii)의 지상부 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올, 주정 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것인 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서,
상기 저급 알코올은 에탄올인 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 섬말나리의 지상부 추출물은 혈액 응고를 억제하는 것인 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 섬말나리(Lilium hansonii)의 지상부 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 섬말나리(Lilium hansonii)의 지상부 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
상기 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올, 주정 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것인 항염증용 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 저급 알코올은 에탄올인 항염증용 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
상기 섬말나리의 지상부 추출물은 아질산염(nitrite) 또는 IL-1β의 생성을 억제하는 것인 항염증용 약학적 조성물.
- 섬말나리(Lilium hansonii)의 지상부 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 건강기능식품.
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