KR101883181B1 - 모링가 올레이페라 지하부 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
모링가 올레이페라 지하부 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부의 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 모링가 뿌리의 열수 또는 에탄올 추출물로부터 순차적 유기 용매 분획된 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 모링가 지하부 추출물은 혈전 생성 관련 효소 저해 및 혈액 응고인자의 저해 효과에 의한 우수한 혈전 생성 억제 활성을 나타냄과 동시에 인간 혈소판에 대한 강력한 응집 저해 효과로 항혈전 활성을 나타내며, 특히, 모링가 지상부 추출물에서 나타나는 문제점인 인간 적혈구에 대한 용혈 활성이 전혀 나타나지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 항혈전 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대되며, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부의 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 모링가 뿌리의 열수 또는 에탄올 추출물로부터 순차적 유기 용매 분획된 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
인간의 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충 작용, 체온 유지, 삼투압 조절 및 이온 평형 유지, 수분 일정 유지, 액성 조절 작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 정상적인 혈액 순환은 체내에서의 혈액 응고 반응계와 혈전 용해 반응계가 상호 보완적인 조절에 의해 나타나며, 이들 중 혈액 응고 반응계는 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성되어 조절되는 것으로 알려져 있다.
한편, 혈전의 생성은 수많은 혈액 응고 인자들의 여러 단계 반응을 거쳐 피브린 응고에 관여하는 트롬빈이 활성화되어 나타나며, 최종적으로 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 또한, 트롬빈은 혈소판, V 인자, VII 인자들을 활성화시켜 혈액 응고 반응을 촉진시키는 등 혈전 생성에 중추적 역할을 하게 된다. 따라서, 트롬빈의 활성 저해 물질은 과다한 혈액 응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 한편, 내인성 혈전 생성 경로에는 XII 인자, XI 인자, XII 인자, IX 인자, X 인자의 순차적 활성화에 이은 프로트롬빈의 활성화가 최종적으로 트롬빈을 활성화하는 것으로 알려져 상기의 혈액 응고인자의 특이적 저해 역시 중요한 혈전성 질환 치료제의 개발 타겟이 되고 있으며, 외인성 혈전 생성경로의 경우, factor II (prothrombin), V 인자, VII 인자, X인자의 활성화에 따른 혈전 생성이 알려져 있다. 현재까지, 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라, 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
모링가 올레이페라(Moringa oleifera)는 모링가과(Moringacease)에 속하는 13종의 나무 중 가장 잘 알려진 소목으로, 우산과 같이 펼쳐진 4~8m 높이의 관목으로, 30~70cm 길이의 잎들은 낙엽성이며, 꽃들은 흰색이고 향기가 진하며, 긴 깍지 열매는 30~40cm에 이르는 특징을 가지며, 열매, 잎, 꽃, 봉우리, 꼬투리, 줄기 및 뿌리 등 전체가 식품으로 사용되고 있다. 특히, 동남아시아에서는 단백질 함량이 40%인 잎과, 비타민과 정유가 풍부한 씨와 꼬투리를 일상적으로 먹고 있으며, 뿌리는 잘게 썰어 서양냉이처럼 조미료로 이용하고 있다.
열대성 식물인 모링가는 원산지는 인도이지만, 현재 전 세계 어디에서나 재배되고 있으며, 아시아, 아프리카, 아라비아 등에서 재배되어 주요한 단백질 및 비타민 공급 역할을 하고 있으며, 씨의 경우 강력한 응집능의 단백질을 포함하고 있어 오염된 물의 정수에 사용되기도 한다. 모링가는 그 생긴 모양으로 인해 drumstick tree, horse radish tree 등으로 불리며, 알려진 성분으로는 flavonoid, isothiocyanates, glucosinolates, thiocarbamates 등이 있어 다양한 약리 효과를 나타내어, miracle tree(기적의 나무)라고도 불린다. 실제 모링가 잎은 항산화, 항염증, 항암 활성, 고혈압 예방 효과 및 탈모 방지 효과가 알려져 있으며, 종자는 간 기능 보호, 항암 활성 등이 민간에 알려져 있다.
모링가에 관한 학술적 연구는 주로 잎, 열매, 씨에 집중되어 있으며, 지하부(뿌리)의 성분 및 유용활성 연구는 아직 초보적인 수준에 있다. 먼저, 모링가 잎의 경우, 항산화 및 항당뇨 활성(권유리 외, Korean J. Food Preserv. 21: 831-837), 모링가 잎 열수 추출물을 첨가한 설기떡의 항산화, 이화학 및 관능 특성(최은주 외, 2015, 한국식품조리과학회지 31: 335-343), 미용 헤어 퍼머넌트 웨이브 시술 시 모링가 잎 추출물 트리트먼트의 모발보호 효과(이순덕, 2015, 원광대학교 박사학위논문)가 알려져 있으며, 모링가 열매의 경우에는 항염증 활성(이효진, 2012, 대구가톨릭대학교 석사학위논문), 모링가 지상부의 항노화 화장품 연구(신민숙, 2015, 대구한의대학교 석사학위논문) 등이 알려져 있다. 그러나, 모링가 지하부(뿌리) 추출물의 생리활성에 대해서는, 모링가 뿌리 추출물에 대한 신장섬유화 억제 효과(박수현 외, 2012. J. Life Sci. 22: 1371-1377), 유방암 세포주에서 PMA로 유도된 암세포 침투에 대한 억제효과(조현지 외, 2014. J. Life Sci. 24: 8-13), HaCaT 각질형성세포에서 TNF-α에 의하여 유도되는 염증 발현에 대한 모링가 뿌리 추출물의 억제 효과(이효진 외, 2012. J. Life Sci. 22: 1254-1260)등이 알려져 있을 뿐이다.
한편, 항혈전 활성과 관련하여서는, 모링가의 부위별로 상반된 연구 결과가 보고되어 있으며, 동일 부위에서도 각기 다르게 혈전 생성 억제 활성 및 혈전 생성 촉진 활성이 보고되어 있어 매우 혼돈스러운 실정이다. 실제 모링가 씨 추출물은 혈전 생성을 촉진하고, aPTT와 prothrombin time을 단축시켜 최종적으로 혈액 응고를 활성화시켜 지혈 작용을 나타냄(Bhatnagar M., 등, 2013. Indian J. Exp. Biol. 51: 804-810)이 알려진 반면, 모링가 씨의 0.15M 소금 용액 상온 추출물의 경우, 단백질성 lectin 성분으로 인해 혈소판 응집을 억제하며 혈액 응고를 연장시킨다는 보고(Luz LA 등, 2013. Int. J. Biol. Macromolecules 58: 31-36)가 있다.
또한, 모링가 잎 추출물의 트롬빈 저해 활성이 보고(Bijina B 등, 2011. Saudi Journal Biol. Sci. 18: 273-281)되어 있으며, 모링가 잎의 50% 에탄올 추출물 및 가열하지 않은 모링가 잎의 물 추출물이 혈소판 응집 억제 활성을 나타냄이 보고되어 있으며(Rajanandh MG 등, 2012. Asian Pacific J. Tropical Disease. 2:S790-S795; Arabshahi-Delouee, S 등, 2009. Pharmaceutical Biology 47: 734-739), 모링가 잎의 항혈전 활성은 가열 처리시 소실되어 이열성 물질임을 알 수 있다.
즉, 모링가 씨의 경우 혈전 생성 촉진 활성이, 열처리하지 않은 잎의 경우 혈전 생성 억제 활성이 부분적으로 보고되어 있으며, 씨의 단백질성 렉틴 성분은 혈전 생성 억제 활성이 보고되어 있다. 그러나, 현재까지 모링가 지하부의 항혈전 활성은 보고된 바 없으며, 특히, 지하부 추출물의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물과 같은 특정 유기용매 분획 성분에 의한 강력한 인간 혈소판 응집 저해 및 혈액 응고 저해 활성은 보고된 바 없다.
한편, 모링가 올레이페라(Moringa oleifera)와 관련된 특허로는 모링가의 강력한 항산화, 미백, 탈모방지 활성을 이용한 기능성 화장품에 관한 특허가 대부분이며, 대한민국 등록특허 10-1572155호에 "모링가 추출물을 포함하는 나노에멀젼 천연 미용 조성물의 제조방법", 등록특허 10-1306841호에 "이탄과 모링가를 함유한 세정제 조성물", 등록번호 10-1558967호에 모링가 분말을 이용한 "화장용 마스크 팩", 등록번호 10-1540333호에 "탈모방지 효과가 증진된 천연 추출물의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 천연 추출물을 함유하는 탈모방지용 샴푸"가 개시되어 있다.
또한, 건강 식품 및 의약품 조성물과 관련된 특허로는, 등록번호 10-1193120호에 "모링가 잎 함유 두부 및 그 제조 방법"이, 등록번호 10-1408837호에 "비타민과 모링가 잎 추출물을 포함하는 음료 조성물 및 그 제조 방법"이, 등록번호 10-1386879호에 "현미 및 모링가를 주재로 하여 복합유산균 발효에 의해 발효식품을 제조하는 방법 및 그 제조방법에 의해 제조된 복합유산균 발효식품"이 개시되어 있으며, 또한, 공개번호 10-2015-0089241호에는 "신경세포 구축의 발달, 복잡성 및 연접 생성을 촉진하는 모링가 잎 에탄올 추출물 및 이의 제조방법"이, 공개번호 10-2015-0091460호에는 "모링가 잎의 수용성 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 조성물 및 모링가 잎의 추출물의 제조방법"이, 공개번호 10-2015-0144963호에는 "모링가 잎 추출물을 포함하는 방사선 병용 처치용 조성물"이, 공개번호 10-2015-0139025호에는 "항산화 및 항당뇨 활성을 갖는 모링가 추출물"이, 공개번호 10-2015-0127442호에는 "모링가 올레이페라 잎의 유효성분을 포함하는 비만 예방 및 개선용 약제학적 조성물"이 공개되어 있다. 그러나, 현재까지 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해를 통한 강력한 항혈전 활성을 나타내면서 독성이 없는 모링가 지하부의 활성 추출물에 대한 특허는 알려진 바 없다.
Bhatnagar M., 등, 2013. Indian J. Exp. Biol. 51: 804-810
Luz LA 등, 2013. Int. J. Biol. Macromolecules 58: 31-36
Rajanandh MG 등, 2012. Asian Pacific J. Tropical Disease. 2:S790-S795
Arabshahi-Delouee, S 등, 2009. Pharmaceutical Biology 47: 734-739
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 모링가 올레이페라 지하부 추출물은 모링가 올레이페라 지하부의 열수 추출물 또는 에탄올 추출물로부터 수득되는 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부의 열수 추출물 또는 에탄올 추출물로부터 수득되는 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 모링가 지하부 추출물은 혈전 생성 관련 효소 저해 및 혈액 응고인자의 저해 효과에 의한 우수한 혈전 생성 억제 활성을 나타냄과 동시에 인간 혈소판에 대한 강력한 응집 저해 효과로 항혈전 활성을 나타내며, 특히, 모링가 지상부 추출물에서 나타나는 문제점인 인간 적혈구에 대한 용혈 활성이 전혀 나타나지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 항혈전 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대되며, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 모링가 올레이페라(Moringa oleifera)를 대상으로 항혈전 효능을 검정하기 위하여, 일정 방법으로 모링가 지상부 및 지하부에 대한 추출물을 각각 조제하고, 상기 추출물과 이의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 부탄올 분획 후의 물 잔류물을 활성 성분으로 회수하였으며, 상기 추출물 및 분획물들의 혈액 응고 저해 활성, 혈소판 응집 저해 활성, 인간 적혈구에 대해 용혈 활성, 활성 성분의 열처리, 산 처리시의 안정성을 확인함으로써 상기 추출물 및 분획물들을 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 민간에서 당뇨 및 혈액 순환 개선 효과가 우수하다고 알려진 모링가를 이용하여 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 개발하기 위하여, 모링가의 지상부(잎과 줄기 포함)와 지하부(뿌리)를 대상으로 열수 추출물 및 에탄올 추출물을 각각 조제하고, 이들의 항혈전 활성을 인간 트롬빈에 대한 트롬빈 직접 저해(Thrombin Time), 프로트롬빈 저해(Prothrombin Time) 및 활성부분 트롬보플라스틴 타임(activated Partial Thromboplastin Time: aPTT)을 평가하여 미약한 항응고 활성이 있음을 확인하였다. 또한, 각각의 추출물의 인간 혈소판 응집 저해 활성 평가 결과, 추출 용매와 무관하게, 모링가 지상부 추출물에서만 혈소판 응집 저해 활성이 있음을 확인하였다.
이후, 모링가 지상부의 열수 및 에탄올 추출물을 각각 순차적으로 유기용매 분획하여 얻은 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물에서 강력한 혈액 응고 인자 저해 및 응고 효소 저해 활성을 확인하였으며, 지상부의 경우 열수 추출물에서만 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물에서 강력한 혈소판 응집 저해 활성을 확인하였다.
반면, 모링가 지하부의 열수 및 에탄올 추출물을 각각 순차적으로 유기용매 분획하여 얻은 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물에서 강력한 혈액 응고 인자 저해 및 응고 효소(트롬빈 및 프로트롬빈) 저해 활성을 확인하였으며, 지하부의 경우 에탄올 추출물 및 열수 추출물 모두에서 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물에서 강력한 혈소판 응집 저해 활성을 확인하였다.
그러나, 모링가 지상부 추출물의 헥센 분획물은 인간 적혈구에 대해 강력한 용혈 활성을 나타내어 실제적 항혈전제로 사용에 어려움을 나타낸 반면, 모링가 지하부 추출물의 분획물들은 전혀 용혈 활성이 나타나지 않았다. 이러한 결과는 모링가의 지하부 추출물 및 지상부 추출물의 성분이 매우 다름을 의미하며, 지상부 추출물에 비해 지하부 추출물이 보다 안전하게 이용될 수 있음을 의미한다. 또한, 모링가 지상부와 지하부의 부위에 따른 성분 분석, 항혈전 활성 평가, 적혈구 용혈 활성 평가 결과는 모링가 부위별 추출물의 지용성 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물의 성분도 큰 차이가 있음을 제시하였다.
따라서, 본 발명은 모링가 올레이페라 지하부 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 모링가 지하부 추출물은 모링가 지하부의 열수 추출물 또는 에탄올 추출물인 것이 바람직하다.
상기 모링가 지하부의 열수 추출물 또는 에탄올 추출물은 상기 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차 분획하여 수득되는 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.
특히, 본 발명은 모링가 지하부의 열수 추출물 또는 에탄올 추출물로부터 수득되는 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물의 혈소판 응집 저해의 약학적 용도는 실질적으로 혈소판 응집 저해제(또는, 항혈소판제)로서 임상에서 적용될 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은 모링가 지하부 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
이하에서는, 본 발명의 모링가 지하부 추출물 및 각 활성 분획물의 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 모링가 지하부로부터 추출물을 조제하는 단계; 모링가 지하부 추출물로부터 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올의 순차적 유기용매 분획물 조제 및 이후 얻어지는 물 잔류물의 조제 단계; 상기 추출물 및 분획물의 항혈전 활성 평가 단계 및 각 분획물들의 인간 적혈구에 대한 용혈 활성 및 산, 열, 혈장 안정성 조사 단계의 실험들을 수행하였다.
본 발명의 조성물에 포함되는 "모링가 올레이페라 지하부 추출물"은 2015년 캄보디아에서 재배된 모링가의 성숙된 지하부를 채취하여 세척한 후 세절하는 단계, 이를 용매로 추출하는 단계 및 상기 추출액을 0.06mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용매는 물(냉수, 열수), 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용할 수 있으며, 열수, 또는 95% 에탄올 추출이 바람직하다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 모링가 지하부 추출물은 모링가 지하부를 열수 또는 에탄올로 추출할 수 있다. 또한, 상기 열수 또는 에탄올 추출물은 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기용매로 순차 또는 각각 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물을 추가적으로 수득할 수 있다.
본 발명에서는, 모링가 지상부 및 지하부 추출물을 5mg/ml의 농도로 조정하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 측정한 결과, 각각의 에탄올 추출물에서만 무첨가구에 비해 트롬빈 타임이 1.3~1.4배 증가되어 양호한 혈전 생성 억제 활성을 확인하였다. 그러나, 지상부의 열수 추출물에서는 트롬빈 타임이 무첨가구에 비해 오히려 0.69배 감소되어 트롬빈 활성화에 의한 혈전 생성 촉진 효과가 나타났다. 반면, 지하부의 열수 추출물에서는 트롬빈 활성화는 확인되지 않았다.
또한, 모링가의 지상부 및 지하부 추출물을 0.25mg/ml의 농도로 하여 인간 혈소판의 응집 저해 활성을 평가한 결과, 지상부 추출물에서만 혈소판 응집 저해 활성이 나타났으며, 에탄올 추출물보다 열수 추출물에서 더욱 강하게 나타났다.
분획물들의 항혈전 활성 평가에서는, 모링가 지상부 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물과 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물에서 강력한 혈액 응고 인자 저해에 따른 혈전 생성 억제를 나타내었다. 그러나, 기타 분획물에서는 혈액 응고 저해 활성이 나타나지 않으면서, 오히려 열수 추출물의 물 잔류물에서는 트롬빈 활성화에 의한 혈전 생성이 촉진되었다. 반면, 모링가 지하부 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물과 에탄올 추출물의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물에서 강력한 혈액 응고 인자 저해에 따른 혈전 생성 억제를 나타내었다.
한편, 모링가 지상부의 에탄올 추출물과 분획물들은 혈소판 응집 저해 활성은 미미하였으나, 열수 추출물의 경우 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물에서 우수한 응집 저해 활성이 나타났다. 지하부의 경우, 에탄올 추출물과 열수 추출물모두에서 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물에서 우수한 혈소판 응집 저해 활성이 나타났으며, 가장 강력한 활성은 각각의 에틸아세테이트 분획물에서 확인되었다.
본 발명의 모링가 지하부 추출물 및 이의 활성 분획물들은 감압건조 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
본 발명의 유효성분은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 유효 성분은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 유효성분의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈전증의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 유효성분을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴; 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 유효성분 100중량부 당 0.01 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구체예일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부 및 지상부의 열수 및 에탄올 추출물 제조 및 이들의 유용성분 분석
2015년 캄보디아에서 구입한 모링가 지하부 및 지상부를 각각 이물질을 제거한 후, 에탄올 추출물 및 열수 추출물 제조에 사용하였다. 에탄올 추출물 조제시에는 모링가 사용부위에 대해 10배의 에탄올을 가하고, 상온에서 2회 반복 추출한 후 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 열수 추출물의 경우에도 동일하게 모링가 사용부위에 대해 10배의 증류수를 가하고 100℃에서 1시간 가열 추출한 후 방냉하고, 다시 상기 과정을 1회 반복한 후 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 각각의 추출 효율 및 추출물의 성분 분석 결과는 표 1에 나타내었다. 성분 분석으로 총 폴리페놀, 총 플라보노이드, 총 당 및 환원당 함량을 측정하였다. 총 폴리페놀 함량은 추출 검액 400μl에 50μl의 Folin-ciocalteau, 100μl의 Na2CO3 포화용액을 넣고 실온에서 1시간 방치한 후 725nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 추출 검액 400μl에 90% diethylene glycol 4ml를 첨가하고 다시 1 N NaOH 40μl를 넣고 37℃에서 1시간 반응 후 420nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 모링가 지상부 및 지하부의 에탄올 추출 효율은 7.2~7.5%를 나타낸 반면, 열수 추출 효율은 지상부 및 지하부에서 12.5~13.5%를 나타내었다. 모링가 추출물의 총 폴리페놀 함량 측정 결과, 지상부에서는 열수 및 에탄올 추출물에서 35.8~54.7mg/g의 함량을 나타낸 반면, 지하부의 열수 및 에탄올 추출물에서는 7.4~13.0mg/g의 함량을 나타내어 지하부 추출물은 지상부에 비해 20~23%의 낮은 함량을 보였다. 총 플라보노이드 함량 역시 유사한 양상을 나타내어, 지하부 추출물은 지상부에 비해 6~8%의 매우 낮은 함량을 보였다. 반면, 총당 함량은 지상부보다 지하부에서 높게 나타났으며, 환원당 함량은 에탄올 추출물에서는 지상부 및 지하부에서 유사하였으나, 열수 추출물의 경우 지하부에서 지상부보다 1.7배 정도 높게 나타났다. 이러한 결과는 모링가의 지상부와 지하부 추출물은 그 성분에서 많은 차이가 있음을 의미한다.
실시예 2: 모링가 부위별 추출물의 혈액응고 저해활성
실시예 1의 모링가 부위별 에탄올 추출물 및 열수 추출물의 혈액 응고 저해활성을 평가하여 그 결과를 표 2에 나타내었다. 이때, 혈액 응고 저해 활성 평가 방법은 기존에 보고된 방법에 준해 평가하였으며(Sohn et al., 2004. Kor. J. Pharmacogn 35. 52-61; 류 등 2010. J. Life Science, 20. 922-928), 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티 타임을 측정하였다. 혈장은 시판 control plasma(MD Pacific Technology Co., Ltd, Huayuan Industrial Area, China)를 사용하였으며 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티 타임 측정법은 다음과 같은 과정으로 수행되었다.
트롬빈 타임(Thrombin Time)
37℃에서 0.5U 트롬빈(Sigma Co., USA) 50μl와 20 mM CaCl2 50μl, 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 혼합하여 2분간 반응시킨 후, 혈장 100μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 32.1초의 응고시간을 나타내었다. 트롬빈 저해 효과는 3회 이상 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 트롬빈 저해 활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
프로트롬빈 타임(prothrombin time)
표준혈장(MD Pacific Co., China) 70μl와 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온 후, 130μl의 PT reagent를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 18.1초의 응고시간을 나타내었다. 프로트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
aPTT (activated Partial Thromboplastin Time)
혈장 100μl와 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온한 후, 50μl의 aPTT reagent(Sigma, ALEXINTM)를 첨가하고 다시 37℃에서 3분간 배양하였다. 이후 50μl CaCl2(35mM)을 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였으며, 이 경우 55.1초의 응고시간을 나타내었다. aPTT의 결과는 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 혈액응고인자 저해활성은 시료 첨가시의 aPTT를 용매 대조구의 aPTT로 나눈 값으로 나타내었다.
표 2에 나타난 바와 같이, 대조구로 사용된 아스피린은 1.5mg/ml 농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 각각 1.41배, 1.42배 및 1.33배 연장시켜 양호한 항혈전 효과를 나타내었다. 모링가의 지상부 및 지하부의 에탄올 추출물은 5mg/ml 농도에서 양호한 트롬빈 저해활성 및 프로트롬빈 저해활성을 나타내었다. 특이한 부분은 지상부의 열수 추출물의 트롬빈 타임이 무첨가구에 비해 31% 감소된 0.69배를 나타내는 것으로 이는 오히려 혈전 생성을 촉진할 수 있음을 의미하고 있다.
실시예 3: 모링가 부위별 추출물의 혈소판 응집저해활성
실시예 1의 모링가 부위별 에탄올 추출물 및 열수 추출물의 인간 혈소판 응집 저해 활성을 평가하여 그 결과를 표 3에 나타내었다. 혈소판은 다양한 혈구세포와 함께 혈관을 순환하는 원반형의 작은 세포로서, 핵이 없는 대신 혈관손상보호 및 혈소판 응집과 관련된 다양한 물질을 고농도로 포함하는 cytoplasmic granule을 가지고 있으며, 혈관내벽의 손상이 나타나는 경우 응집인자들을 분비하고, 내피세포의 손상으로 노출된 collagen 등과 결합하여 1차 지혈 플러그(primary hemostatic plug)를 형성하여 혈전생성을 개시하는 중요한 세포이다. 따라서, 혈소판 응집 저해는 혈전 생성을 방지하는 매우 중요한 활성이다. 혈소판 응집 저해 활성은 다음의 방법에 준해 평가하였다.
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)
혈소판은 인간 농축혈소판을 사용하였으며, 이를 washing buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 1mM EDTA, pH 6.5)로 1회 세척하였다. 이후, suspending buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 0.49mM MgCl2, 0.25% gelatin, pH 7.4)에 재 현탁한 후, 3,000rpm에서 10분간 원심분리한 후 다시 suspending buffer에 재 현탁하였으며, 이때 혈소판 수는 4x109/ml이 되도록 조정하였다. 이후 1ml 현탁액에 2.5μl collagen을 가해 5분간 반응시키고, whole-blood aggregometer(Chrono-log, USA)를 사용하여 37℃에서 혈소판 응집을 측정하였다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 아스피린은 0.125~0.25mg/ml 농도에서, 농도 의존적으로 강력한 혈소판 응집 저해를 나타내어 임상에서 항혈전제로 사용되는 근거를 알 수 있었다. 한편, 모링가 지상부 추출물은 0.25mg/ml 농도에서 인간 혈소판 응집저해 활성이 나타났으나, 지하부 추출물의 경우 응집저해가 나타나지 않았으며, 오히려, 지하부 열수 추출물의 경우 응집 촉진 효과가 크게 나타났다. 한편, 지상부 추출물의 경우 에탄올 추출물보다 열수 추출물에서 더욱 우수한 혈소판 응집저해를 나타내어, 항혈전 활성이 우수하리라 판단되었다.
실시예 4: 모링가의 부위별 추출물의 순차적 유기 용매 분획물의 조제 및 이들의 성분 분석
상기 실시예 1로부터 얻은 모링가 지상부 및 지하부의 열수 추출물과 에탄올 추출물을 대상으로 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올로 순차적 유기용매 분획하였으며, 최종적으로 물 잔류물을 회수하였다. 각각의 추출물의 유기용매 분획 효율, 추출물/분획물의 성분 분석 결과는 표 4에 나타내었다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 모링가 지상부의 에탄올 추출물은 에틸아세테이트 분획물로 15.8%가 이행되었으며, 헥센 분획은 8.2%를 차지하였다. 총 폴리페놀 및 총 플라보노이드 함량은 에틸아세테이트 분획에서 에탄올 추출물보다 3~3.5배 높게 나타났다. 또한, 지상부의 열수 추출물의 경우에는 에틸아세테이트 분획물로 5.1%가 이행되었으며, 헥센 분획은 0.6%를 차지하였으며, 물 잔류물이 추출물의 63.7%를 차지하였다. 총 폴리페놀 및 총 플라보노이드 함량은 에틸아세테이트 분획에서 열수 추출물보다 5.4~7.4배 높게 나타났다. 이러한 결과는 100g 모링가 지상부로부터 에탄올 추출의 경우 헥센 분획물은 약 0.61g, 에틸아세테이트 분획물은 약 1.2g 회수할 수 있음을 의미하며, 100g 모링가 지상부로부터 열수 추출하는 경우 헥센 분획물은 약 0.08g, 에틸아세테이트 분획물은 약 0.67g 회수할 수 있음을 의미한다. 따라서, 상기 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은 매우 정제된 것으로 판단된다.
한편, 모링가 지하부의 에탄올 추출물은 에틸아세테이트 분획물로 2.6%가 이행되었으며, 헥센 분획은 4.8%, 물 잔류물은 71.5%를 차지하였다. 지하부의 열수 추출물의 경우에는 에틸아세테이트 분획물로 0.6%가 이행되었으며, 헥센 분획은 0.1% 미만, 물 잔류물의 경우 97%를 차지하였다. 이러한 결과는 모링가 지하부 추출물은 지상부 추출물과는 달리 대부분이 수용성 성분으로 구성되어 있으며, 100g 모링가 지하부를 에탄올 추출하는 경우 헥센 분획물은 약 0.35g, 에틸아세테이트 분획물은 약 0.18g 회수할 수 있음을 의미하며, 100g 모링가 지하부를 열수 추출하는 경우, 헥센 분획물은 약 0.01g, 에틸아세테이트 분획물은 약 0.07g 회수할 수 있음을 의미한다. 따라서, 상기 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물은 매우 정제된 것으로 판단된다. 모링가 지하부의 경우에도, 추출용매와 무관하게 총 폴리페놀 및 총 플라보노이드 함량은 에틸아세테이트 분획에서 가장 높게 나타났으며, 총당 및 환원당 함량은 부탄올 분획물 및 물 잔류물에서 높게 나타났다. 따라서, 모링가 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 다양한 생리활성을 나타내리라 예상되었으며, 실제 분석 결과, 상기 분획물은 강력한 항산화 활성 및 nitrite 소거능을 나타내었다.
실시예 5: 모링가 부위별 추출물의 순차적 유기 용매 분획물의 혈액응고저해활성 평가
실시예 1 및 실시예 4에서 얻어진 모링가 지상부 및 지하부의 열수 추출물과 이의 분획물, 에탄올 추출물과 이의 분획물의 혈액응고 저해활성을 실시예 2의 방법과 동일하게 평가하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 아스피린은 1.5mg/ml 농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 각각 1.41배, 1.42배 및 1.33배 연장시켜 우수한 항혈전 활성을 나타내었다. 한편, 모링가의 지상부 및 지하부의 에탄올 추출물의 경우 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물은 강력한 혈액 응고 저해활성을 나타내었으며, 특히 5mg/ml 농도에서 에이피티 타임을 무첨가구에 비해 15배 이상 연장시켜 아스피린에 필적하는 강력한 항혈전 활성을 나타내었다.
한편, 모링가의 지상부 및 지하부의 열수 추출물의 경우 에틸아세테이트 분획물에서만 혈액 응고 저해활성이 나타났으며, 역시 5mg/ml 농도에서 에이피티 타임은 무첨가구에 비해 15배 이상 연장된 응고시간을 나타내어 아스피린에 필적하는 강력한 항혈전 활성을 나타내었다. 따라서, 모링가의 지상부 및 지하부의 에틸아세테이트 분획물은 혈관의 상처없이 혈관 내에서 다양한 원인에 의해 생성되는 내인성 혈전생성 억제에 크게 기여하리라 판단된다. 또한, 이러한 결과는, 모링가의 줄기, 잎, 열매, 뿌리가 식용으로 이용되고 있음을 감안하면, 모링가 추출물의 조정제물인 에틸아세테이트 분획물, 헥센 분획물은 상업적인 항혈전제로 개발가능하리라 판단되며, 위장 장해 등의 부작용을 나타내는 기존의 항혈전제인 아스피린 등을 대치할 수 있을 것으로 판단된다. 또한, 모링가의 상기 분획물들은 우수한 항산화 활성, 발암억제 활성을 나타내므로 혈행개선 및 항혈전 활성에 부가적으로 기여하리라 예상된다.
실시예 6: 모링가 부위별 추출물로부터 조제된 순차적 유기용매 분획물의 혈소판 응집저해활성
실시예 1 및 실시예 4에서 얻어진 모링가 지상부 및 지하부의 열수 추출물과 이의 분획물 및 에탄올 추출물과 이의 분획물의 혈소판 응집저해활성을 실시예 3의 방법과 동일하게 평가하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 아스피린은 농도의존적인 혈소판 응집저해 활성을 나타내었으며, 0.25mg/ml 농도에서 27.6%의 혈소판 응집만을 나타내었다. 모링가 지상부의 경우 에탄올 추출물에서는 에틸아세테이트 분획물에서 미약한 응집저해를 나타낸 반면, 열수 추출물의 경우 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획에서 우수한 응집저해 활성을 나타내었다.
반면, 지하부의 경우, 상기 실시예 3의 표 3에 나타낸 결과와 비교하여 놀랄만한 결과를 얻었다. 구체적으로, 지하부의 에탄올 추출물 자체는 181.2%의 혈소판 응집능을 나타내었으나, 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물에서 항혈소판제로 사용되고 있는 아스피린에 대응하는 강력한 응집저해활성을 나타내었으며, 열수 추출물의 경우에도 열수 추출물 자체는 109.7%의 혈소판 응집능을 나타내었으나, 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획 및 부탄올 분획에서 반대로 매우 우수한 응집 저해 활성을 나타내었다. 이러한 결과는 모링가 지상부와 지하부의 추출물 및 이의 분획물들의 성분과 활성이 전혀 다름을 의미하며, 상술한 지하부의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물은 항혈소판제로 사용가능함을 제시하고 있다.
실시예 7: 모링가의 부위별 추출물 및 이의 분획물의 인간 적혈구 용혈 활성
모링가는 식품원료로 오랫동안 이용되어 온 안전성이 확보된 식용식물이다. 모링가 지상부와 지하부의 열수 추출물 및 이의 분획물과 에탄올 추출물 및 이의 분획물의 급성독성 가능성을 평가하기 위해 인간 적혈구 용혈 활성을 평가하였으며, 그 결과는 표 7에 나타내었다. 이때, 용혈 활성은 기존의 보고(손호용 외, 2014년 ㆍKorean J. Microbiol. Biotechnol. 42: 285-292)에 준해 평가하였으며, 간단하게는 PBS로 3회 수세한 인간 적혈구 100μl를 96-well microplate에 가하고 다양한 농도의 시료용액 100μl를 가한 다음 37℃에서 30분간 반응시켰으며, 이후, 반응액을 10분간 원심분리(1,500rpm)하여 상등액 100μl를 새로운 microtiter plate로 옮긴 후 용혈에 따른 헤모글로빈 유출 정도를 414nm에서 측정하였다. 시료의 용매 대조구로는 DMSO(2%)를 사용하였으며, 적혈구 용혈을 위한 실험 대조구로는 Triton X-100(1mg/ml)를 사용하였다. 용혈 활성은 다음의 수식을 이용하여 계산하였다.
표 7에 나타난 바와 같이, 대조구로 사용된 DMSO와 물은 용혈 활성이 없었으며, triton X-100은 1mg/ml 농도에서 적혈구를 100% 용혈시킴을 확인하였다. 항암제로 이용되고 있는 엠포테리신 B의 경우 0.025mg/ml 농도에서 80% 이상의 적혈구를 용혈시켰다. 한편, 모링가 추출물 및 이의 분획물들은, 지상부의 헥센 분획물을 제외한 모든 시료에서 0.5mg/ml 농도까지 전혀 적혈구 용혈현상이 나타나지 않아 급성독성 및 적혈구 용혈 활성은 없음을 확인하였다. 따라서, 안정성이 우수한 모링가 지하부의 열수 또는 에탄올 추출물과 이들 각각의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물이 항혈소판제, 혈액 응고저해제로 사용가능함을 확인하였다.
실시예 8: 모링가 지하부 추출물의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및부탄올 분획물의 혈장, 산 및 열 안정성 평가
상기 실시예 4에서 얻은 모링가 지하부 열수 추출물의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 모링가 지하부 에탄올 추출물의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물을 대상으로 항혈전 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 그 결과, 상기 활성 분획물은 100℃에서 1시간 열 처리, pH 2(0.01M HCl)에서의 1시간 처리, 혈장에서 1시간 처리시에도 혈액 응고저해 활성 및 혈소판 응집저해 활성의 심각한 손실이 나타나지 않아 높은 안정성을 나타내었다. 따라서, 모링가 지하부의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물은 내산성, 내열성을 가진 항혈전 활성물질을 포함하여 실제적으로 이용 가능함을 확인하였다.
Claims (4)
- 모링가 올레이페라(Moringa oleifera) 지하부 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제.
- 제 1항에 있어서, 상기 모링가 올레이페라 지하부 추출물은 모링가 올레이페라 지하부의 열수 추출물 또는 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 혈소판 응집 저해제.
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| M.A. Waqar, et al., J. Chem. Soc. Pak. vol.31.(2), pp.324~328 (2009)* |
| Satish A 외 3명. Moringa oleifera Lam.: Protease activity against blood coagulation cascade. Pharmacognosy Research. Vol.4. Issue.1. pp.44~49. (2012)* |
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