KR102305606B1 - 헴프씨드의 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 헴프씨드의 지용성 오일(헥센 추출물)을 제거한 후의 잔사를 에탄올 추출하여 조제하는 에탄올 추출물을 유효성분으로 하는 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 헴프씨드의 오일 제거 후의 에탄올 추출물은 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타냄과 동시에, 인간 적혈구에 대한 용혈 활성을 전혀 나타내지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 상기 유효성분은 헴프씨드의 다가불포화지방산 등의 오일성분의 항혈전 활성과는 차별화되며, 보다 강력한 항혈전 활성을 나타낸다. 또한, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 헴프씨드의 지용성 오일(헥센 추출물)을 제거한 후의 잔사를 에탄올 추출하여 조제하는 에탄올 추출물을 유효성분으로 하는 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
인체 구성성분으로 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충작용, 체온유지, 삼투압 조절 및 이온 평형유지, 수분 일정유지, 액성 조절 작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 정상적인 혈액 순환은 체내에서의 혈액 응고 반응계와 혈전 용해 반응계가 상호 보완적으로 조절되면서 혈액 순환을 용이하게 하며, 이들 중 혈액 응고 반응계의 기작은 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성되는 것으로 보고되어 있다.
한편, 피브린 혈전의 생성은 수많은 혈액 응고 인자들의 여러 단계 반응을 거쳐 피브린 응고에 관여하는 트롬빈이 활성화되어, 최종적으로 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 또한, 트롬빈은 혈소판, V 인자, VII 인자들을 활성화시켜 혈액 응고 반응을 촉진시키는 등 혈전 생성에 중추적 역할을 하게 된다. 따라서, 트롬빈의 활성 저해물질은 과다한 혈액 응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 한편, 내인성 혈전 생성 경로에는 XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자의 순차적 활성화에 이은 프로트롬빈의 활성화가 최종적으로 트롬빈을 활성화하는 것으로 알려져 혈액 응고 인자의 특이적 저해 역시 중요한 혈전성 질환 치료제의 개발 타겟이 되고 있다.
현재까지 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라, 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
한편, 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)는 삼과의 한해살이풀인 대마의 씨앗으로, 껍질에 있는 환각성분인 THC(Tetrahydrocanabinol)를 제거하여 식용 가능한 상태를 말한다. 원산지는 중앙아시아이며, 현재는 전 세계 다양한 지역에서 재배하고 있다. 헴프씨드는 고소하면서도 부드러운 식감을 가지고 있어 여타의 견과류와 유사한 맛을 나타내며, 단백질, 필수 아미노산 및 미네랄 함량이 높아 영양적으로 우수하며, 지방 함량이 높아(25~35%) 압착, 추출하여 식용유로도 이용되고 있다. 또한, 헴프씨드의 오일은 알파 리놀레산(Alpha-Linolenic Acid; ALA)과 감마 리놀레산 등의 다가 불포화 지방산(Polyunsaturated fatty acid) 등이 풍부하여, 콜레스테롤 감소, 혈관염증 완화, 피부 질환, 아토피 감소 효과가 우수하다고 알려져 있다. 한편, 헴프씨드를 한방에서는 마자인으로 부르며, 난치성 변비, 소갈증, 각종 통증질환, 월경불순, 피부질환 및 이질 등에 사용하며, 최근에는 신경염증 억제 및 신경세포 보호 활성 등이 잘 알려져 있다.
헴프씨드와 관련된 연구로는, 지방산 분석(Koh DH, 1990, Korean J Food Nutr 3: 201-206.), 헴프씨드 내의 항산화 활성의 펩타이트(Lu RR, 등, 2010. Food Chem 123: 1210-1218), 항고혈압성 펩타이드(Girgih AT 등, 2014. J. Funct Foods 6: 384-394) 및 신경세포 항염증 및 신경세포 보호 활성(Zhou Y 등, 2018. Phytochem Lett 23: 57-61) 등의 활성이 알려져 있다. 또한, 헴프씨드의 섭취에 의한 인지기능의 개선(배길준 외, 2015, Journal of Korean Medicine Rehabilitation 25: 1-15) 및 아토피 피부염 완화(박신희, 2018, 조선대학교 박사논문)이 알려져 있다. 또한, 혈전증과 관련하여 헴프씨드를 식이로 공급한 경우의 렛트에서의 혈소판 응집저해 활성이 보고(Richard MN 등, 2007, Journal of thrombosis and haemostasis, 5: 424-425)된 바 있으나, 이는 헴프씨드의 linoleic acid(LA) 및 alpha-linolenic acid(ALA) 등의 다가불포화지방산에 의한 것으로 알려져 있다.
또한, 헴프씨드와 관련된 특허로는 대한민국 등록특허 제10-1844849호 [헴프씨드 오일과 케나프씨드 오일을 함유하는 복합 조성물 및 그 제조 방법], 제10-1828217호 [대마씨 및 광천수를 배지로 한 동충하초 배양 및 생육방법], 제10-1492976호 [대마씨 성분이 함유된 면 및 그 제조방법], 제10-1886421호 [대마씨를 이용한 두부제조방법], 제10-2030923호 [햄프씨드를 이용한 두부형태의 가공식품 및 그 제조방법], 제10-1921331호 [대마씨를 함유한 육개장 칼국수와 그 제조방법], 제10-1820836호 [대마씨앗을 이용한 과립의 제조방법], 제10-1811000호 [청삼 종실유 및 그의 제조방법], 제10-0829997호 [청삼 종실유의 제조방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유], 제10-0829999호 [청삼 종실유의 4급 아민염 제조방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유의 4급 아민염], 제10-1871343호 [탈모 방지 비누의 제조방법], 제10-2011349호 [항고혈압 활성이 개선된 혼합 씨앗즙] 및 일본특허 JP-0044143호 [PRODUCTION OF MISO CONTAINING THRESHED HEMPSEED]가 개시되어 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제10-2012-0111125호 [마자인 추출물을 포함하는 신장암 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품], 제10-2012-0111126호 [마자인 추출물을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품], 제10-2010-0008541호 [괄루인 또는 마자인 추출물을 함유하는 인간 중간엽 줄기세포의 지방세포로의 분화 촉진용 조성물]이 공개되어 있으며, 제10-2019-0066702호 [대마씨 음료 및 그 제조방법], 제10-2019-0068982호 [대마씨에서 단백질 및/또는 지방을 추출하는 방법], 제10-2019-0087701호 [시린이 방지용 대마씨유와 참마를 함유하는 치약조성물], 제10-2019-0066701호 [대마씨 탈각을 위한 전처리 방법], 제10-2017-0128028호 [대마씨를 함유하는 기능성 국수와 기능성 국수의 제조방법], 제10-2014-0081966호 [초임계유체를 이용한 청삼 종실유의 추출방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유], 제10-2014-0081967호 [청삼 종실유를 함유한 아토피 피부 개선 기능성 화장품 조성물], 제10-2016-0014963호 [헴프팩 및 이의 제조방법], 제10-2013-0076658호 [한약밥 처방명과 당뇨밥]이 공개되어 있으며, 국제특허 WO-9531176호 [COSMETIC PRODUCT CONTAINING HEMPSEED OIL AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME], WO-0180358호 [AGENT FOR PROMOTING HAIR GROWTH AND METHOD FOR PREPARING SAME]이 공개되어 있다.
그러나, 현재까지 헴프씨드의 비오일성 추출물의 강력한 항혈전 활성은 알려진 바 없다.
Richard MM 등, Dietary hempseed reduces platelet aggregation, 2007, J Thromb Haemost. 5(2):424-425.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 오일 성분을 제거한 헴프씨드(헥센 추출물)의 에탄올 추출물을 유효성분으로 하는 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 오일 성분이 제거된 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)의 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 오일 성분이 제거된 헴프씨드는 헴프씨드를 헥센으로 추출한 후의 잔사물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 오일 성분이 제거된 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)의 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제를 제공한다.
상기 오일 성분이 제거된 헴프씨드는 헴프씨드를 헥센으로 추출한 후의 잔사물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 오일 성분이 제거된 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)의 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 오일 성분이 제거된 헴프씨드는 헴프씨드를 헥센으로 추출한 후의 잔사물인 것이 바람직하다.
본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 헴프씨드의 오일 제거 후의 에탄올 추출물은 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타냄과 동시에, 인간 적혈구에 대한 용혈 활성을 전혀 나타내지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 상기 유효성분은 헴프씨드의 다가불포화지방산 등의 오일성분의 항혈전 활성과는 차별화되며, 보다 강력한 항혈전 활성을 나타낸다. 또한, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 사용된 헴프씨드의 사진도이다.
도 2는 헴프씨드 용매 추출물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 나타낸 것이다. 1: 용매 대조구(DMSO), 2: 아스피린(0.25mg/ml), 3: 아스피린(0.12mg/ml), 4: 햄프씨드 헥센 추출물(0.25mg/ml), 5: 햄프씨드 메틸렌클로라이드 추출물(0.25mg/ml), 6: 햄프씨드 아세톤 추출물(0.25mg/ml), 7: 햄프씨드 에탄올 추출물(0.25mg/ml), 8: 햄프씨드 메탄올 추출물(0.25mg/ml), 9: 햄프씨드 헥센 추출물 제거 이후 잔사 햄프씨드의 에탄올 추출물(0.25mg/ml), 10: 햄프씨드 착유 오일(0.25mg/ml).
도 3은 헴프씨드 열수 추출물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 나타낸 것이다. 1: 용매 대조구(물), 2: 햄프씨드 열수 추출물(0.25mg/ml).
도 2는 헴프씨드 용매 추출물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 나타낸 것이다. 1: 용매 대조구(DMSO), 2: 아스피린(0.25mg/ml), 3: 아스피린(0.12mg/ml), 4: 햄프씨드 헥센 추출물(0.25mg/ml), 5: 햄프씨드 메틸렌클로라이드 추출물(0.25mg/ml), 6: 햄프씨드 아세톤 추출물(0.25mg/ml), 7: 햄프씨드 에탄올 추출물(0.25mg/ml), 8: 햄프씨드 메탄올 추출물(0.25mg/ml), 9: 햄프씨드 헥센 추출물 제거 이후 잔사 햄프씨드의 에탄올 추출물(0.25mg/ml), 10: 햄프씨드 착유 오일(0.25mg/ml).
도 3은 헴프씨드 열수 추출물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 나타낸 것이다. 1: 용매 대조구(물), 2: 햄프씨드 열수 추출물(0.25mg/ml).
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 헴프씨드를 대상으로 항혈전 효능을 검정하기 위하여, 일정 방법으로 헴프씨드 추출물을 조제하여, 헴프씨드 오일성분을 제거한 후의 에탄올 추출물을 항혈전 활성 성분으로 회수하였으며, 상기 에탄올 추출물이 인간 적혈구에 대해 용혈활성은 전혀 나타내지 않으면서도, 열 안정성과 산 안정성이 우수한 특징을 가짐을 확인함으로서 상기 추출물을 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 민간에서 혈관 및 순환계, 소화계, 신진대사계 등의 다양한 질환에 효과가 있다고 알려진 헴프씨드를 이용하여 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 개발하기 위하여, 헴프씨드를 대상으로 다양한 용매 추출물을 조제하고, 이들 추출물의 항혈전 활성을 인간 트롬빈에 대한 트롬빈 직접 저해(Thrombin Time), 프로트롬빈 저해(Prothrombin Time) 및 활성부분 트롬보플라스틴 타임(activated Partial Thromboplastin Time: aPTT)을 평가하여, 헴프씨드의 메탄올 추출물, 열수 추출물 및 헴프씨드 오일 제거 후의 에탄올 추출물에서 우수한 항응고 활성이 있음을 확인하였으며, 햄프씨드 착유오일에서는 오히려 트롬빈을 활성화하여 혈전 생성을 촉진함을 확인하였다.
또한, 추출물들에 대한 인간 혈소판 응집저해 활성을 평가한 결과, 헴프씨드 오일 제거 후의 에탄올 추출물에서만 강력한 혈소판 응집저해를 확인하였다. 또한, 상기 에탄올 추출물은 인간 적혈구에 대한 용혈활성은 나타내지 않음을 확인하여 실제적 이용이 가능함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 오일 성분이 제거된 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)의 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 오일 성분이 제거된 헴프씨드는 헴프씨드를 헥센으로 추출한 후의 잔사물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 오일 성분이 제거된 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)의 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제를 제공한다.
상기 오일 성분이 제거된 헴프씨드는 헴프씨드를 헥센으로 추출한 후의 잔사물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 오일 성분이 제거된 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)의 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 오일 성분이 제거된 헴프씨드는 헴프씨드를 헥센으로 추출한 후의 잔사물인 것이 바람직하다.
이하에서는, 본 발명의 헴프씨드 추출물의 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 헴프씨드로부터 다양한 용매 추출을 통해 추출물을 조제하는 단계; 상기 추출물의 항혈전 활성 평가 단계; 및 헴프시드 오일 제거 후의 에탄올 추출물의 활성물질의 안정성 조사 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 헴프씨드 추출물은 헴프씨드를 유기용매로 추출하는 단계 및 상기 추출액을 0.06mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유기용매는 물(냉수, 열수), 헥센, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용할 수 있으며, 열수 또는 95% 에탄올 추출이 가장 바람직하다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 헴프씨드 추출물은 헴프씨드를 먼저 헥센으로 추출하여 오일 성분을 제거한 후, 이를 에탄올 추출하여 헴프씨드의 비오일성 에탄올 추출물을 사용할 수 있다. 여기에서, 상기 에탄올 추출물은 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기용매로 순차 또는 각각 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물 및 물 잔류물을 추가적으로 수득할 수도 있다.
본 발명에서는, 다양한 용매로 추출된 헴프씨드 추출물을 5mg/ml의 농도로 하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 측정한 결과, 착유오일의 경우 트롬빈 활성화에 의한 혈액 응고 촉진 활성을 나타내었으며, 헥센, 메틸렌클로라이드, 에탄올 추출물 및 오일 제거 후의 에탄올 추출물에서는 트롬빈 타임의 변화가 거의 나타나지 않았다. 반면, 아세톤 추출물, 메탄올 추출물 및 열수 추출물에서 우수한 트롬빈 저해가 나타났으며, 특히, 열수 추출물의 경우 5mg/ml 농도에서 1.78배, 6mg/ml 농도에서 1.93배, 7mg/ml 농도에서 2.03배 연장된 트롬빈 타임 연장효과를 나타내어 우수한 항응고 활성이 인정되었다.
한편, 외인성 혈액 응고 기전과 관련된 프로트롬빈 타임의 경우 메탄올 및 열수 추출물에서 1.12~1.13배 연장효과가 나타났으나 무시할 만 하였다. 내인성 혈액응고와 관련된 에이피티 타임의 경우에는 메탄올 추출물에서만 5mg/ml 농도에서 1.7배 연장됨을 확인하였다. 따라서, 다양한 용매 추출로 조제된 헴프씨드 추출물들은 아스피린(1.5mg/ml)보다 미약한 항응고 활성을 나타내었으며, 열수 추출물과 메탄올 추출물에서는 유의미한 혈액응고 저해를 나타내었다.
다양한 용매 추출로 조제된 헴프씨드 추출물을 0.25mg/ml의 농도로 하여 혈소판 응집저해를 확인한 결과, 무첨가 대조구에 비해 헥센 추출물 제거 후의 에탄올 추출물은 35.3%의 응집율을 나타내어 강력한 혈소판 응집저해 활성을 나타내었으며, 메틸렌클로라이드 추출물은 83.3%의 응집능을 나타내었다. 반면, 헥센, 아세톤, 메탄올, 열수 추출물의 경우 102~110%의 혈소판 응집율을 보여 혈소판 응집 영향이 미미하였으며, 착유오일의 경우에는 120.2%의 응집율를 보여 오히려 응집촉진 현상을 나타내었다. 이러한 결과는 기존의 헴프씨드의 오메가-3 지방산에 의한 콜레스테롤 감소에 의한 혈행 개선 효과와는 달리, 헴프씨드의 전체 착유 오일은 오히려 혈소판 응집을 촉진시켜 혈전 생성을 증가시킬 수 있음을 의미하고 있다. 또한, 상기의 결과는 헴프씨드의 오일 제거 후의 에탄올 추출물은 매우 강력한 혈소판 응집저해 활성을 통한 항혈전 활성이 있음을 의미하며, 기존의 부작용 우려가 높은 아스피린과 같은 항혈소판제를 대치할 수 있음을 제시한다.
본 발명의 헴프씨드 오일 제거 후 에탄올 추출물은 감압건조 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
본 발명의 유효성분은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 유효 성분은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 유효성분의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈전증의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 유효성분을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴; 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 유효성분 100중량부 당 0.01 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구체예일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 다양한 용매를 이용한 헴프씨드 추출물 제조 및 이들의 유용성분 분석
2018년 수확한 헴프씨드(캐나다산)를 구입하여, 헥센, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에탄올, 메탄올 및 열수 추출물을 조제하였다. 구체적으로는 헴프씨드 시료에 대해 10배의 각각의 유기 용매를 가하고, 상온에서 2회 반복 추출한 후 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하여 유기 용매 추출물을 제조하였으며, 열수 추출물의 경우에는 헴프씨드 시료에 대해 10배의 증류수를 가하고, 100℃에서 추출한 후 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 한편, 유기 용매 중 헥센으로 추출한 이후의 헴프씨드 추출물 잔사를 모아 에탄올로 재추출(헴프씨드의 오일 성분 제거 후의 에탄올 추출물)하여 상기와 동일한 방법으로 제조하였다. 마지막으로, 헴프씨드를 전 처리 없이 통상의 착유기를 이용하여 착유오일을 회수하였다.
실험에 사용한 헴프씨드는 백색과 옅은 황색의 미세 과립이 혼존하는 상태로, 탈각시 잔존한 검은색 과립도 일부 존재하였다(도 1). 관능평가 결과 잣과 유사한 견과류 특유의 맛과 함께 끝맛은 약간의 삽쌀한 맛이 나타났다. 다양한 용매 추출물 및 헴프씨드의 착유 수율과 이들의 유용성분 분석 결과는 표 1에 나타내었다.
[표 1] 다양한 용매로 추출한 헴프씨드 및 착유오일의 추출효율 및 추출물들의 유용성분 분석
먼저, 착유 오일의 경우 수율이 45.5%로 가장 높았으며, 헥센, 메틸렌클로라이드 및 아세톤 추출의 경우 36.0, 35.9 및 32.8% 수율을 보여 헴프씨드는 대부분이 지용성 오일 성분으로 구성되어 있음을 알 수 있었다. 반면, 에탄올, 메탄올 및 열수 추출물의 경우 8.7~9.8%의 추출효율을 보여 추출용매의 유전상수가 높아지는 경우 헴프씨드의 추출수율이 급격히 감소함을 알 수 있었다. 한편, 헥센 추출을 통해 지용성 성분을 제거 한 후, 다시 에탄올로 추출한 경우 추출수율은 5.4%로 나타났으며, 이 경우 헴프씨드의 오일 성분이 제거되고 상대적으로 유전상수가 20~50 사이의 용매에서 추출되는 물질을 다량 포함하는 추출물을 회수할 수 있었다.
추출물들의 유용성분 분석을 위해 총 폴리페놀, 총 플라보노이드, 총당 및 환원당 함량을 측정하였다. 이때, 총 폴리페놀 함량은 추출 검액 400μl에 50μl의 Folin-ciocalteau, 100μl의 Na2CO3 포화용액을 넣고 실온에서 1시간 방치한 후 725nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 추출 검액 400μl에 90% diethylene glycol 4ml를 첨가하고, 다시 1 N NaOH 40μl를 넣고 37℃에서 1시간 반응 후 420nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 착유오일 및 헥센, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 메탄올 추출물은 1.5~1.8mg/g의 폴리페놀 함량을 나타내었으며, 에탄올 추출물 및 헥센 추출물 제거후의 에탄올 추출물은 0.8mg/g의 폴리페놀 함량을 나타내었다. 그러나, 열수 추출물의 경우 11.2mg/g의 상당히 높은 폴리페놀 함량을 보였다. 그러나, 플라보노이드 함량에서는 열수 추출물에서 가장 낮은 0.3mg/g 함량을 보인 반면, 기타 용매 추출 및 착유오일에서는 1.5~2.7mg/g의 플라보노이드 함량을 보였다. 또한, 총당 함량의 경우 메탄올 및 열수 추출물에서 43.6~43.8mg/g함량을 나타내었으나, 헥센 추출 이후의 에탄올 추출물에서는 96mg/g으로 가장 높은 함량을 보였다. 반면, 환원당 함량은 헥센 추출 이후의 에탄올 추출물이 메탄올 및 열수 추출물보다 낮은 3.8mg/g을 보여, 헥센 추출물 제거 후의 에탄올 추출물은 대부분이 다당류 또는 비환원성 당류로 구성되어 있음을 추측할 수 있었다.
실시예 2: 헴프씨드 착유 오일의 지방산 분석
실시예 1의 헴프씨드 착유오일의 지방산 분석을 실시하였으며, 지방산 분석은 식품공전의 지방산 분석법(제9.일반시험법 1.1.5.4 지방산, 제1법)에 따라 실시하였으며, 그 결과는 표 2에 나타내었다.
간단하게는 제조한 착유오일 25mg에 0.5N-메탄올성수산화나트륨용액(NaOH-methanol) 2ml를 가하여 알칼리염을 만든 후, 14% 트리플로오로보란메탄올 용액(BF3-methanol) 2ml를 첨가하고 가열하여서 에스테르화하여 생성된 지방산에스테르를 이소옥탄(isooctane)에 녹여 사용하였다. 이액을 무수황산나트륨으로 탈수하여 지방산 분석시료로 사용하였다. 구성 지방산 분석은 AOAC official method에 따라 gas chromatography (GC, Agilent 7890A,USA)를 사용하여 분석하였다. 이때, 사용한 칼럼은 SPTM-2560(100m×0.25mm×0.2㎛, Supelco, USA)를 사용하였고, 칼럼온도는 150℃에서 20분간 유지한 후 1분당 4℃씩 승온하여 230℃에서 5분간 유지하였다. 주입온도는 260℃, 검출기온도는 270℃로 하였으며, 시료는 autosampler(7693 series, Agilent)를 이용하여 1μl를 주입하여 불꽃이온화검출기(flame ionization detector, FID)를 사용하여 분석하였다. 운반가스는 He를 1.5ml/min, H2를 30ml/min, air는 300ml/min으로 주입하였다. 지방산 확인을 위한 표준물질은 Supelco 37 component FAME mix(CRM 47885, Supelco, USA)를 사용하여 retention time을 비교하여 확인하였다.
[표 2] 헴프씨드 착유오일의 지방산 조성 분석
표 2에 나타낸 바와 같이, 헴프씨드 착유오일은 불포화 지방산이 89.29%, 포화지방산이 10.71%를 차지하여, 오일 성분의 대부분이 불포화지방산으로 구성되어 있음을 확인하였으며, 특히 ω-6 지방산인 linoleic acid(54.6%), 감마-linolenic acid(4.77%), ω-3 지방산인 linolenic acid(17.14%)를 주성분으로 함유하고 있음을 확인하였다. 따라서, 상기 불포화지방산에 의한 콜레스테롤 저하 및 혈행 개선 활성을 기대할 수 있으나, 현재까지 착유 오일에 의한 혈액응고 저해 활성 및 항혈소판 활성 평가는 이루어진 바 없다.
실시예 3: 헴프씨드 착유 오일 및 다양한 용매 추출물의 혈액응고 저해활성 평가
실시예 1의 다양한 용매 추출물 및 착유오일의 혈액응고 저해활성을 평가하여 그 결과를 표 3 나타내었다. 이때, 헴프씨드 추출물의 혈액응고 저해활성 평가방법은 기존에 보고된 방법에 준해 평가하였으며(Sohn et al., 2004. Kor. J. Pharmacogn 35. 52-61; Kwon et al., 2004. J. Life Science, 14. 509-513; 류 등 2010. J. Life Science, 20. 922-928), 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티티 타임을 측정하였다. 혈장은 시판 control plasma (MD Pacific Technology Co., Ltd, Huayuan Industrial Area, China)를 사용하였으며 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티티 측정법은 다음과 같은 과정으로 수행되었다.
트롬빈 타임(Thrombin Time)
37℃에서 0.5U 트롬빈(Sigma Co., USA) 50μl와 20 mM CaCl2 50μl, 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 혼합하여 2분간 반응시킨 후, 혈장 100μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 32.1초의 응고시간을 나타내었다. 트롬빈 저해 효과는 3회 이상 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
프로트롬빈 타임(prothrombin time)
표준혈장(MD Pacific Co., China) 70μl와 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온 후, 130μl의 PT reagent를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 18.1초의 응고시간을 나타내었다. 프로트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
aPTT(activated Partial Thromboplastin Time)
혈장 100μl와 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온한 후, 50μl의 aPTT reagent(Sigma, ALEXINTM)를 첨가하고 다시 37℃에서 3분간 배양하였다. 이후, 50μl CaCl2(35mM)을 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였으며, 이 경우 55.1초의 응고시간을 나타내었다. aPTT의 결과는 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 혈액응고인자 저해활성은 시료 첨가시의 aPTT를 용매 대조구의 aPTT로 나눈 값으로 나타내었다.
[표 3] 다양한 용매 추출하여 제조한 헴프씨드 추출물 및 착유오일의 혈액응고 저해활성
표 3에 나타낸 바와 같이, 다양한 용매로 추출하여 조제한 헴프씨드 추출물들을 5mg/ml의 농도로 하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 측정한 결과, 착유오일의 경우 트롬빈 활성화에 의한 혈액 응고 촉진 활성을 나타내었으며, 헥센, 메틸렌클로라이드, 에탄올 추출물 및 오일 제거 후의 에탄올 추출물에서는 트롬빈 타임의 변화가 거의 나타나지 않았다. 반면, 아세톤 추출물, 메탄올 추출물 및 열수 추출물에서 우수한 트롬빈 저해가 나타났으며, 특히 열수 추출물의 경우 5mg/ml 농도에서 1.78배, 6mg/ml 농도에서 1.93배, 7mg/ml 농도에서 2.03배 연장된 트롬빈 타임 연장효과를 나타내어 우수한 항응고 활성이 인정되었다.
한편, 외인성 혈액 응고기전과 관련된 프로트롬빈 타임의 경우 메탄올 및 열수 추출물에서 1.12~1.13배 연장효과가 나타났으나, 아스피린과 비교하면 무시할 만 하였다. 내인성 혈액응고와 관련된 에이피티 타임의 경우에는 메탄올 추출물에서만 5mg/ml 농도에서 1.7배 연장됨을 확인하였다. 따라서, 다양한 용매추출로 조제된 헴프씨드 추출물들은 아스피린(1.5mg/ml)보다 미약한 항응고 활성을 나타내었으며, 열수 추출물과 메탄올 추출물에서는 유의적인 혈액응고 저해를 나타내었다.
실시예 4: 헴프씨드 착유 오일 및 다양한 용매 추출물의 혈소판 응집저해 활성
실시예 1에서 제조한 다양한 용매 추출물과 착유오일의 인간 혈소판 응집저해 활성을 평가하여 그 결과를 표 4 및 도 2와 도 3에 나타내었다. 혈소판은 다양한 혈구세포와 함께 혈관을 순환하는 원반형의 작은 세포로서, 핵이 없는 대신 혈관손상보호 및 혈소판 응집과 관련된 다양한 물질을 고농도로 포함하는 cytoplasmic granule을 가지고 있으며, 혈관내벽의 손상이 나타나는 경우 응집인자들을 분비하고, 내피세포의 손상으로 노출된 collagen 등과 결합하여 1차 지혈 플러그(primary hemostatic plug)를 형성하여 혈전생성을 개시하는 중요한 세포이다. 따라서, 혈소판 응집저해는 혈전 생성을 방지하는 매우 중요한 활성이다. 혈소판 응집저해 활성은 다음의 방법에 준해 평가하였다.
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)
혈소판은 인간 농축혈소판을 사용하였으며, 이를 washing buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 1mM EDTA, pH 6.5)로 1회 세척하였다. 이후, suspending buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 0.49mM MgCl2, 0.25% gelatin, pH 7.4)에 재 현탁한 후, 3,000rpm에서 10분간 원심분리한 후 다시 suspending buffer에 재 현탁하였으며, 이때 혈소판 수는 4x109/ml이 되도록 조정하였다. 이후, 1ml 현탁액에 2.5μl collagen을 가해 5분간 반응시키고, whole-blood aggregometer(Chrono-log, USA)를 사용하여 37℃에서 혈소판 응집을 측정하였다.
[표 4] 다양한 용매 추출하여 제조한 헴프씨드 추출물 및 착유오일의 혈소판 응집저해 활성
표 4 및 도 2와 도 3에 나타낸 바와 같이, 먼저 아스피린은 0.25mg/ml 농도에서 52.1%, 0.125mg/ml 농도에서 82.2%의 혈소판 응집을 나타내어 우수한 혈소판 응집저해 활성으로 임상에서 항혈전제로 사용되는 근거를 알 수 있었다. 한편, 다양한 용매 추출로 조제된 헴프씨드 추출물은 0.25mg/ml 농도에서 무첨가 대조구에 비해 헥센 추출물 제거 후의 에탄올 추출물은 35.3%의 응집율을 나타내어 강력한 혈소판 응집저해 활성을 나타내었으며, 메틸렌클로라이드 추출물은 83.3%의 응집능을 나타내었다. 반면, 헥센, 아세톤, 메탄올, 열수 추출물의 경우 102~110%의 혈소판 응집율을 보여 혈소판 응집 영향이 미미하였다. 기존의 헴프씨드의 오메가-3 지방산 등에 의한 혈중 콜레스테롤 감소에 의한 혈행개선 효과가 일반적으로 알려져 있는 착유오일의 경우에는 120.2%의 응집율를 보여 오히려 혈소판 응집촉진 현상을 나타내었다. 이러한 결과는 헴프씨드의 오일이 혈중 콜레스테롤 감소에 도움을 주어 혈행개선에 기여할 수 있으나, 혈액응고효소인 트롬빈 및 프로트롬빈 활성화와 혈소판 응집촉진을 통해 오히려 혈전 생성은 증가될 수 있음을 제시하고 있다. 반면, 헴프씨드의 오일을 제거한 후의 에탄올 추출물은 혈전 생성 효소 트롬빈을 저해하며 혈소판 응집을 강력하게 저해하여 항혈전제로 이용 가능함을 제시하고 있다.
실시예 5: 헴프씨드 착유 오일 및 다양한 용매 추출물의 인간 적혈구 용혈 활성
헴프씨드는 식품원료로 등록되어 안전성이 확보되어 있으며, 그 자체로도 식용하며, 다양한 식품가공의 부재료 및 첨가물로도 사용되고 있다. 그러나, 다양한 용매로 추출하여 제조된 헴프씨드 추출물의 안전성을 평가된 바 없으므로, 이들 추출물의 급성독성 가능성을 평가하기 위해 인간 적혈구 용혈 활성을 평가하였으며, 그 결과는 표 5에 나타내었다.
이때, 용혈 활성은 기존의 보고(손호용, 2014년 ㆍKorean J. Microbiol. Biotechnol. 42: 285-292)에 준해 평가하였으며, 간단하게는 PBS로 3회 수세한 인간 적혈구 100μl를 96-well microplate에 가하고 다양한 농도의 시료용액 100μl를 가한 다음 37℃에서 30분간 반응시켰으며, 이후, 반응액을 10분간 원심분리(1,500rpm)하여 상등액 100μl를 새로운 microtiter plate로 옮긴 후 용혈에 따른 헤모글로빈 유출 정도를 414nm에서 측정하였다. 시료의 용매 대조구로는 DMSO(2%)를 사용하였으며, 적혈구 용혈을 위한 실험 대조구로는 Triton X-100(1mg/ml)를 사용하였다. 용혈 활성은 다음의 수식을 이용하여 계산하였다.
[표 5] 헴프씨드 착유 오일 및 다양한 용매 추출물의 인간 적혈구 용혈 활성
표 5에 나타낸 바와 같이, 대조구로 사용된 DMSO와 물은 용혈 활성이 없었으며, triton X-100은 1mg/ml 농도에서 적혈구를 100% 용혈시킴을 확인하였다. 또한, 항암제, 항진균제로 사용되고 있는 amphotericin B의 경우 0.025mg/ml 농도에서 50% 이상 적혈구를 용혈시킴을 확인하였다.
본 발명의 헴프씨드의 헥센 추출물 제거 후의 에탄올 추출물 및 열수 추출물 및 착유오일은 1mg/ml 농도까지 전혀 적혈구 용혈현상이 나타나지 않아 급성독성 및 적혈구 용혈 활성은 없음을 확인하였다. 반면, 헴프씨드의 헥센 추출물, 메틸렌클로라이드 추출물, 아세톤 추출물, 에탄올 추출물 및 메탄올 추출물은 1mg/ml 농도에서 각각 84.5%, 96.8%, 94.8%, 95.8% 및 81.3%의 적혈구 용혈을 나타내었다. 실제 0.5mg/ml 농도에서도 에탄올 추출물은 94.3%, 메탄올 추출물은 57.8%의 적혈구 용혈 활성을 나타내어 급성독성 가능성이 있을 것으로 판단되어 실제적 사용에 제한이 있을 것으로 판단되었다. 이러한 결과는 헴프씨드의 지용성 오일 제거 후의 에탄올 추출물은 향후 아스피린과 같은 부작용이 나타나는 항혈전제를 안전하게 대치할 수 있음을 제시하고 있다.
실시예 6: 헴프씨드의 오일성분 제거후의 에탄올 추출물의 혈장, 산 및 열 안정성 평가
상기 실시예 1에서 얻은 헴프씨드 오일성분 제거 후의 에탄올 추출물을 대상으로 혈소판 응집 저해 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 헴프씨드의 상기 활성 추출물은 100℃에서 1시간 열 처리, pH 2(0.01M HCl)에서의 1시간 처리, 혈장에서 1시간 처리시에도 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해 활성의 감소가 나타나지 않았다. 따라서, 헴프씨드의 상기 활성 추출물은 내산성, 내열성을 가진 항혈전 활성물질을 포함하고 있음을 확인하여 실제적 이용 가능성이 높음을 확인하였다.
[연구개발과제]
본 발명은 아래 연구사업의 결과물임을 밝힘니다.
주관처: 안동대학교 LINC 사업단
연구사업명: 대학원 Action Learning
연구과제명: 헴프씨드의 신규 유용활성 평가
연구기간: 2019. 07. 01. - 2019. 12. 30.
주관기관: 안동대학교 식품영양학과
Claims (4)
- 헴프씨드(Seed of Cannabis sativa L.)를 헥센으로 추출하여 제거한 후의 잔사물의 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제.
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