KR102388399B1 - 대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 대마 뿌리(Root of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 추출물은 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타냄과 동시에, 인간 적혈구에 대한 용혈 활성을 전혀 나타내지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 대마 뿌리(Root of Cannabis sativa L.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
인체 구성성분으로 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충 작용, 체온 유지, 삼투압 조절 및 이온 평형 유지, 수분 일정 유지, 액성 조절 작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 정상적인 혈액 순환은 체내에서의 혈액 응고 반응계와 혈전 용해 반응계가 상호 보완적으로 조절되면서 혈액 순환을 용이하게 하며, 이들 중 혈액 응고 반응계의 기작은 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성되는 것으로 보고되어 있다.
피브린 혈전의 생성은 수많은 혈액 응고 인자들의 여러 단계 반응을 거쳐 피브린 응고에 관여하는 트롬빈이 활성화되어, 최종적으로 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며, XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 또한, 트롬빈은 혈소판, V 인자, VII 인자들을 활성화시켜 혈액 응고 반응을 촉진시키는 등 혈전 생성에 중추적 역할을 하게 된다. 따라서, 트롬빈의 활성 저해 물질은 과다한 혈액 응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 한편, 내인성 혈전 생성 경로에는 XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자의 순차적 활성화에 이은 프로트롬빈의 활성화가 최종적으로 트롬빈을 활성화하는 것으로 알려져 혈액 응고 인자의 특이적 저해 역시 중요한 혈전성 질환 치료제의 개발 타겟이 되고 있다. 현재까지 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라, 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
한편, 대마(Cannabis sativa L.)는 삼과의 한해살이풀로서 줄기 껍질을 삼베로 만들어 의복, 신발, 공예품으로 이용하고, 줄기 속대는 종이, 건축재, 씨앗은 식품 및 약용으로 사용하여 왔다. 또한, 대마씨 기름은 오일 및 화장품으로 이용하는 매우 귀중한 식물 자원이다. 대마의 씨앗 껍질, 꽃봉오리 및 잎에는 환각 성분인 THC(Tetrahydrocanabinol)를 포함하여 환각제로 오용되기도 하였다.
대마의 원산지는 중앙아시아이며, 현재는 전 세계 다양한 지역에서 재배하고 있다. 한방에서는 대마의 뿌리를 대마근이라 하여 어혈을 풀고 난산을 치료하며 석림(결석)이 나오게 하는데 사용하였으며, 대마의 줄기껍질(마피)은 타박상, 소변 곤란, 창통을 치료하는데 사용하였으며, 대마잎(대마초)은 천식, 진통, 마취 및 이뇨제로 사용하여 왔다. 또한, 대마꽃(마화)은 마비증상, 가려움증 치료, 대마 꽃이삭(마분)은 난산, 변비, 통풍 및 불면 치료에 사용하여 왔다. 한편, 대마씨는 한방에서는 마자인으로 부르며, 난치성 변비, 소갈증, 각종 통증 질환, 월경불순, 피부 질환 및 이질 등에 사용하며, 최근에는 신경염증 억제 및 신경세포 보호 활성 등이 알려져 있다.
대마 씨앗(마자인) 껍질의 환각성분(THC)을 탈각한 헴프씨드는 최근 건강식품으로 이용되고 있으며 고소하면서도 부드러운 식감을 가지고 있어 여타의 견과류와 유사한 맛을 나타내면서 단백질, 필수 아미노산 및 미네랄 함량이 높아 영양적으로 우수하며, 지방 함량이 25~35%로 높아 압착, 추출하여 식용유로도 이용되고 있다. 또한, 헴프씨드의 오일은 알파-리놀렌산(Alpha-Linolenic Acid; ALA)과 감마-리놀렌산(Gamma-Linolenic Acid; GLA) 등의 다가 불포화 지방산(Polyunsaturated fatty acid) 등이 풍부하여, 콜레스테롤 감소, 혈관염증 완화, 피부 질환, 아토피 감소 효과가 우수하다고 알려져 있다.
대마와 관련된 연구는 대부분이 헴프씨드와 잎에 집중되어 있다. 헴프씨드와 관련된 연구로는 지방산 분석(Koh DH, 1990, Korean J Food Nutr 3: 201-206), 헴프씨드의 항산화 활성 펩타이드(Lu RR, 등, 2010. Food Chem 123: 1210-1218), 항고혈압성 펩타이드(Girgih AT 등, 2014. J. Funct Foods 6: 384-394), 신경세포 항염증 및 보호(Zhou Y 등, 2018. Phytochem Lett 23: 57-61) 등의 활성이 알려져 있다. 또한, 헴프씨드 섭취에 의한 인지기능의 개선(배길준 외, 2015, Journal of Korean Medicine Rehabilitation 25: 1-15) 및 아토피 피부염 완화(박신희, 2018, 조선대학교 박사논문)도 알려져 있다. 또한, 혈전증과 관련하여 헴프씨드를 식이로 공급한 경우 렛트에서의 혈소판 응집저해 활성이 보고(Richard MN 등, 2007, Journal of thrombosis and haemostasis, 5: 424-425)된 바 있으나, 이는 헴프씨드의 linoleic acid(LA) 및 alpha-linolenic acid(ALA) 등의 다가불포화지방산에 의한 것으로 알려져 있다. 헴프씨드와 관련된 특허로는 대한민국 등록특허 제10-1844849호 [헴프씨드 오일과 케나프씨드 오일을 함유하는 복합 조성물 및 그 제조 방법], 제10-1828217호 [대마씨 및 광천수를 배지로 한 동충하초 배양 및 생육방법], 제10-1492976호 [대마씨 성분이 함유된 면 및 그 제조방법], 제10-1886421호 [대마씨를 이용한 두부제조방법], 제10-2030923호 [햄프씨드를 이용한 두부형태의 가공식품 및 그 제조방법], 제10-1921331호 [대마씨를 함유한 육개장 칼국수와 그 제조방법], 제10-1820836호 [대마씨앗을 이용한 과립의 제조방법], 제10-1811000호 [청삼 종실유 및 그의 제조방법], 제10-0829997호 [청삼 종실유의 제조방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유], 제10-0829999호 [청삼 종실유의 4급 아민염 제조방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유의 4급 아민염], 제10-1871343호 [탈모 방지 비누의 제조방법], 제10-2011349호 [항고혈압 활성이 개선된 혼합 씨앗즙] 및 일본특허 JP-0044143 [PRODUCTION OF MISO CONTAINING THRESHED HEMPSEED]가 개시되어 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2012-0111125호 [마자인 추출물을 포함하는 신장암 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품], 제10-2012-0111126호 [마자인 추출물을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품], 제10-2010-0008541호 [괄루인 또는 마자인 추출물을 함유하는 인간 중간엽 줄기세포의 지방세포로의 분화 촉진용 조성물]이 공개되어 있으며, 제10-2019-0066702호 [대마씨 음료 및 그 제조방법], 제10-2019-0068982호 [대마씨에서 단백질 및/또는 지방을 추출하는 방법], 제10-2019-0087701호 [시린이 방지용 대마씨유와 참마를 함유하는 치약조성물], 제10-2019-0066701호 [대마씨 탈각을 위한 전처리 방법], 제10-2017-0128028호 [대마씨를 함유하는 기능성 국수와 기능성 국수의 제조방법], 제10-2014-0081966호 [초임계유체를 이용한 청삼 종실유의 추출방법 및 그에 의해 제조된 청삼 종실유], 제10-2014-0081967호 [청삼 종실유를 함유한 아토피 피부 개선 기능성 화장품 조성물], 제10-2016-0014963호 [헴프팩 및 이의 제조방법], 제10-2013-0076658호 [한약밥 처방명과 당뇨밥]이 공개되어 있으며, 국제특허 WO-9531176 [COSMETIC PRODUCT CONTAINING HEMPSEED OIL AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME], WO-0180358 [AGENT FOR PROMOTING HAIR GROWTH AND METHOD FOR PREPARING SAME]이 공개되어 있다.
대마 잎에 대한 국내 연구는 매우 제한적이며, 환각제로 오용될 수 있어 법적으로 사용이 규제되고 있다. 반면, 외국의 경우 대마잎을 이용한 다양한 의약용 제품들이 개발되고 있으며, 다양한 칸나비노이드(cannabinoids) 성분 분리(Bakro F. et al., 2020. J Sep Sci. doi: 10.1002/jssc.201900822; Nagy DU et al., 2019. Chem Biodivers. 16: e1800562), 불면증 개선 및 뇌전증 치료 연구가 진행되어 있다(Choi S. et al., 2020. J Clin Neurophysiol. 37: 39-49). 기타 알려진 생리활성으로는 살충효과(Ahmed M. et al, 2020, Sci Rep. 10: 522.), 주변부 신경 손상(Peripheral nerve injury) 회복 효과(Aziz N. et al., 2019. Pak J Pharm Sci. 32 (Supplementary): 785-792), 혈중 콜레스테롤 저하 효과(Guo T. et al., 2018. Food Funct. 9: 6608-6617), 항생제 내성 세균 MRSA에 대한 항균 활성(Chakraborty S. et al., 2018. J Integr Med. 16: 350-357), 조직괴사 유도 활성(Shoyama Y et al., 2008, Plant Signal Behav. 3: 1111-1112), 암세포 증식억제 활성(Suzuki M. et al., 2017. Nat Prod Commun. 12: 759-761) 등이 보고되고 있다.
대마 잎과 관련된 특허로는 대한민국 등록특허 제10-1714345호에 [정유 혼합물을 포함하는 미용학적 또는 피부학적 조성물 및 특히 민감성 또는 민감화 피부 관리에 사용되는 이의 용도]가 개시되어 있으며, 공개특허 제10-2018-0002839호에 [대마초 오일의 수소화], 제10-2017-0080608호에 [대마초 추출물 및 이의 제조 및 사용 방법], 제10-2019-0025485호에 [칸나비스 사티바 (CANNABIS SATIVA)로부터 칸나비크로메닉산 신타아제], 제10-2016-0141755호에 [단백질-결합된 칸나비노이드 조성물], 제10-2014-0037124호에 [신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한 칸나비노이드]가 알려져 있으며, 미국특허 US-20200060111에 [METHOD OF PRODUCTION OF PHYTOCANNABINOIDS FOR USE IN MEDICAL TREATMENTS], US-20190167749에 [THE OLEO GEL COMPOSITION AND DELIVERY SYSTEM WITH ACTIVE COMPOUNDS FROM CANNABIS SATIVA AND MENTHA ARVENSIS FOR REDUCTION OF INFLAMMATION AND PAIN IN DEEP TISSUES]가 공개되어 있다.
한편, 대마의 칸나비노이드(cannabinoids) 물질과 관련된 혈전증 연구는 매우 오래전부터 진행되었으며, cannabinoids 성분에 의한 혈소판 응집촉진 및 이에 따른 혈전 생성 촉진효과는 잘 알려져 있다(Randall MD. 2007. Br J Pharmacol. 152: 671-675: Kvasnicka T, 2010. Vnitr Lek. 56, 127-129). 이러한 혈전 촉진효과는 대마 칸나비노이드 환각제의 잘못된 사용 및 과용에 의한 심근 경색증, 경동맥 혈전 증가 및 허혈성 뇌졸중 증대 등의 심각한 부작용이 나타나는 것으로 이해된다(Faroqui R. et al., 2018. Radiol Case Rep. 13: 747-752; Moeller S. et al., 2017. Asian J Psychiatr. 25: 127-130). 또한, 생체 내피조직(endothelium: 동맥, 정맥, 모세혈관, 심장 및 림프관 등 순환기관계의 내강을 싸고 있는 단층 편평 상피조직)에서 만들어진 endocannabinoids인 anandamide는 혈소판 응집을 저해한다는 보고가 있었으나(De Angelis et al., 2014, PLoS One, 29;9(9):e108282), 이는 대마 추출물과 같이 외부에서 투여되는 cannabinoids와는 다르며, 최근의 다른 모든 연구결과는 상기 결과와는 반대로 anandamide, 2-arachidonoylglycerol, virodhamine 등의 생체내 주요 endocannabinoids 물질들은 혈소판 응집을 촉진시켜 혈전증 유발 위험성을 높인다고 확인되어 있다(Brantl SA et al., 2014, Platelets. 25: 151-161; Brantl SA et al., 2014, Platelets. 25: 465-466; Baldassarri S. et al., 2008. J Thromb Haemost. 6: 1772-1779; Kvasnicka T, 2010. Vnitr Lek. 56, 127-129; Randall MD. 2007. Br J Pharmacol. 152: 671-675). 따라서, 대마초 흡연자의 경우에서와 같이, 대마 잎의 cannabinoids 역시 혈소판 응집과 혈전 생성을 증대시켜 혈전정맥증(thrombophlebitis)과 같은 심혈관계 질환 가능성을 증대시키는 것으로 알려져 있다(Lee C, Moll S. 2014. Circulation. 130: 214-215).
대마 줄기와 관련된 연구는 Muslo 등의 대마 hemp fiber 최적 생산을 위한 생육조건 및 대마종에 대한 연구(Muslo 등, 2019, Frontires in Plant Sci. doi: 10.3389/fpls.2018.01702)가 유일하다.
또한, 한방에서 어혈을 풀고 난산을 치료하며 석림(결석)이 나오게 하는데 사용하고 있는 대마 뿌리(대마근)에 대한 연구로는 뿌리 추출물에서 10종의 cannabinoids 화합물[trans-Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol, cannabigerol, cannabichromene, tetrahydrocannabivarian, cannabinol, (-)-trans-Δ8-tetrahydrocannabinol, cannabidiolic acid, cannabigerolic acid, and Δ9-tetrahydrocannabinolic acid-A]이 최근 확인되었으며(Gul. W 등, 2018, Plant Med. 84: 267-271), 뿌리의 대량 생산을 위한 부정근 배양(Wrobel T 등, 2018. Biotechnol. Lett. 40: 445-454), 뿌리에서 cannabisativine 알카로이드 분리(Turner CE 등, 1976. . Pharm. Sci. 65: 1084-1085)가 보고되어 있으며, 민간에서 통풍, 통증, 염증, 피부 화상, 구토, 감염, 성병 치료에 사용되어 왔다(Ryz N.R. 등 , 2017. Cannabis & Cannabinoid Res. 2.1: DOI: 10.1089/can.2017.0028).
대마 뿌리와 관련된 특허로는 대한민국 공개특허 제10-2020-0064942호에 대마뿌리 추출물 및 대마씨 외종피 추출물을 혼합한 대마추출물을 유효성분으로 함유하는 [노화방지용 화장료 조성물]이 공개되어 있을 뿐, 현재까지 대마 뿌리의 강력한 항혈전 활성에 대한 연구논문이나 특허는 없는 실정이다.
De Angelis et al., 2014, PLoS One, 29;9(9):e108282
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 대마 뿌리 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 대마 뿌리 추출물은 대마 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물 또는 에틸아세테이트 분획물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 항혈소판제를 제공한다.
또한, 본 발명은 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 대마 뿌리 추출물은 대마 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물 또는 에틸아세테이트 분획물인 것이 바람직하다.
본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 추출물은 혈전 생성 관련 효소 및 혈액 응고 인자의 저해와 함께 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타냄과 동시에, 인간 적혈구에 대한 용혈 활성을 전혀 나타내지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 효과 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
도 1은 대마의 부위별 추출물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 나타낸 것이다. 1: 용매 대조구(DMSO), 2: 아스피린(0.25mg/ml), 3: 아스피린(0.12mg/ml), 4: 대마 줄기 에탄올 추출물(0.25mg/ml), 5: 대마 뿌리 에탄올 추출물(0.25mg/ml), 6: 대마 종자(헴프씨드) 에탄올 추출물(0.25mg/ml).
도 2는 대마 뿌리 에탄올 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 나타낸 것이다. 1: 용매 대조구(DMSO), 2: 아스피린(0.25mg/ml), 3: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물(0.25mg/ml), 4: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(0.25mg/ml), 5: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 부탄올 분획물(0.25mg/ml), 6: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 유기용매 분획 후의 물 잔류물(0.25mg/ml).
도 2는 대마 뿌리 에탄올 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 나타낸 것이다. 1: 용매 대조구(DMSO), 2: 아스피린(0.25mg/ml), 3: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물(0.25mg/ml), 4: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(0.25mg/ml), 5: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 부탄올 분획물(0.25mg/ml), 6: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 유기용매 분획 후의 물 잔류물(0.25mg/ml).
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 대마의 항혈전 효능을 검정하기 위하여, 일정 방법으로 대마 줄기, 뿌리 및 종자(헴프씨드) 추출물을 조제하고, 이들의 항응고 활성 및 혈소판 응집저해 활성을 평가하여 우수한 항응고 활성을 가진 대마 뿌리 추출물을 선별하였으며, 이후 뿌리 추출물을 순차적 유기용매 분획하여 얻은 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물에서 우수한 항응고 활성 및 혈소판 응집저해 활성을 확인하였다. 상기 활성 추출물 및 활성 분획물은 인간 적혈구에 대해 용혈활성은 전혀 나타내지 않으면서도, 열 안정성과 산 안정성이 우수한 특징을 가짐을 확인함으로써 상기 추출물 및 분획물을 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 민간에서 혈관 및 순환계, 소화계, 신진대사계 등의 다양한 질환에 효과가 있다고 알려진 대마를 이용하여 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 개발하기 위하여, 줄기, 뿌리 및 종자(헴프씨드)를 대상으로 다양한 용매 추출물을 조제하고, 이들 추출물의 항혈전 활성을 인간 트롬빈에 대한 트롬빈 직접 저해(Thrombin Time), 프로트롬빈 저해(Prothrombin Time) 및 활성부분 트롬보플라스틴 타임(activated Partial Thromboplastin Time: aPTT)을 평가하여, 뿌리 추출물에서 우수한 항응고 활성을 확인하고, 특히 뿌리 추출물의 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물에서 강력한 항응고 및 혈소판 응집저해 활성이 있음을 확인하였다. 또한, 상기 활성 분획물은 인간 적혈구에 대한 용혈활성은 나타내지 않음을 확인하여 실제적 이용이 가능함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 대마 뿌리 추출물은 대마 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물 또는 에틸아세테이트 분획물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 항혈소판제를 제공한다.
또한, 본 발명은 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 대마 뿌리 추출물은 대마 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물 또는 에틸아세테이트 분획물인 것이 바람직하다.
이하에서는, 본 발명의 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 추출물의 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 대마의 다양한 부위로부터 용매 추출을 통해 추출물을 조제하는 단계; 상기 추출물의 항혈전 활성 평가 단계; 대마 뿌리 추출물의 순차적 유기용매 분획물을 조제하는 단계; 상기 분획물들의 항혈전 활성 평가 단계; 및 안정성 조사 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 "대마 뿌리 추출물"은 대마의 뿌리를 유기용매로 추출하는 단계 및 상기 추출액을 0.06mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유기용매는 물(냉수, 열수), 헥센, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용할 수 있으며, 열수 또는 95% 에탄올 추출이 바람직하다.
상기 에탄올 추출물은 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기용매로 순차 또는 각각 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물 및 물 잔류물을 추가적으로 수득할 수 있다.
본 발명에서는, 대마의 다양한 부위를 에탄올 추출하고, 상기 추출물을 5mg/ml 농도로 조정하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 측정한 결과, 뿌리 및 줄기 추출물에서 프로트롬빈 타임은 아스피린 1.5mg/ml 농도에서 나타내는 항응고 활성과 유사함을 확인하였으며, 에이피티 타임으로 나타나는 혈액응고인자(coagulation factor) 저해는 아스피린(1.5mg/ml)의 항응고 활성보다 강력한 저해를 나타내어 이들 추출물들은 혈전 생성을 효율적으로 억제함을 확인하였다. 대마 종자(헴프씨드) 추출물은 아스피린(1.5mg/ml)에 비해 거의 무시할만한 혈액응고 저해활성을 나타내었다.
한편, 다양한 대마 부위의 에탄올 추출물을 0.25mg/ml의 농도로 하여 혈소판 응집저해를 확인한 결과, 대마 종자(헴프씨드) 추출물은 무첨가 대조구와 거의 동일하여 응집 효과가 거의 없었으나, 대마 뿌리 및 줄기 추출물은 무첨가구에 비해 각각 148%, 124%의 혈소판 응집능을 나타내어 혈소판 응집을 촉진함을 확인하였다.
이상의 결과로부터, 대량 생산되면서 손쉽게 구할 수 있는 대마 뿌리의 에탄올 추출물을 대상으로 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기용매로 순차 또는 각각 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물 및 물 잔류물을 수득하고, 이들 분획물을 5mg/ml 농도로 조정하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 측정한 결과, 헥센 및 에틸아세테이트 분획물에서 우수한 활성을 보였으며, 특히, 에틸아세테이트 분획물은 5mg/ml 농도에서 무첨가구에 비해 각각 15배 이상, 1.64배, 1.91배 연장된 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 보여 항혈전제로 사용되고 있는 1.5mg/ml의 아스피린(상품명 : 프로텍트®)보다 매우 강력한 항혈전 활성을 나타냄을 확인하였다.
한편, 대마 줄기 에탄올 추출물의 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 부탄올 분획물 및 물 잔류물을 0.25mg/ml의 농도로 하여 혈소판 응집저해를 확인한 결과, 에틸아세테이트 분획물은 무첨가구에 비해 31.8%의 혈소판 응집능을 나타내었다. 이는 동일농도의 아스피린이 나타내는 42.4%의 혈소판 응집능과 유사하여, 대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 강력한 혈소판 응집저해 활성을 확인하였다. 또한, 헥센 분획물도 무첨가 대조구에 비해 75.9%의 응집저해를 보여 우수한 혈소판 응집저해 활성을 나타내었으나, 부탄올 분획물 및 물 잔류물은 오히려 응집 촉진효과를 나타내었다.
본 발명의 대마 뿌리 추출물은 감압건조 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
본 발명의 유효성분은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 유효 성분은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 유효성분의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈전증의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 유효성분을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴, 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 유효성분 100중량부 당 0.01 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구체예일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 대마의 다양한 부위로부터 에탄올 추출물 제조 및 이들의 유용성분 분석
2019년 경북 안동에서 재배된 대마 줄기 및 뿌리와, 2018년 수확한 국내 시판 대마 종자(헴프씨드)를 구입하여 에탄올 추출물을 조제하였다. 구체적으로는, 각각의 시료에 대해 10배의 95% 에탄올을 가하고, 상온에서 2회 반복 추출한 후 추출액을 모아 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하여 에탄올 추출물을 제조하였다. 대마의 다양한 부위 추출물의 추출 수율과 이들의 유용성분 분석 결과는 표 1에 나타내었다.
[표 1] 대마의 다양한 부위 추출물의 추출효율 및 추출물들의 유용성분 분석
먼저, 대마 종자와 줄기의 경우, 수율이 9.4~9.8%로 높게 나타났으나, 뿌리 추출물은 1.4% 수율을 보여 매우 낮은 수율을 보였다. 이는 줄기와 뿌리의 구성성분에서 큰 차이가 있음을 의미하고 있다. 추출물들의 유용성분 분석을 위해 총 폴리페놀, 총 플라보노이드, 총당 및 환원당 함량을 측정하였다. 이때, 총 폴리페놀 함량은 추출 검액 400μl에 50μl의 Folin-ciocalteau, 100μl의 Na2CO3 포화용액을 넣고, 실온에서 1시간 방치한 후 725nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 추출 검액 400μl에 90% diethylene glycol 4ml를 첨가하고, 다시 1N NaOH 40μl를 넣고 37℃에서 1시간 반응 후 420nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 폴리페놀 함량은 뿌리 추출물에서 가장 높은 14.3mg/g을 보인 반면, 종자 추출물은 0.8mg/g으로 매우 낮았다. 총 플라보노이드 함량은 줄기 추출물에서 가장 높은 3.8mg/g을 보인 반면, 뿌리 및 종자 추출물은 2.1~2.7mg/g으로 상대적으로 낮은 함량을 보였다. 총당 함량의 경우, 뿌리 추출물(153.5mg/g)과 줄기 추출물(120.0mg/g)에서 높은 함량을 보였으나, 종자 추출물은 12.0mg/g의 낮은 함량을 보였다. 환원당 함량에서도 줄기 추출물(49.9mg/g), 뿌리 추출물(41.1mg/g)이 종자 추출물(12.6mg/g)보다 높은 함량을 보였다. 따라서, 종자(헴프씨드)가 다량의 지질 및 단백질을 가진 반면, 대마 줄기 및 뿌리는 다량의 파이토케미컬(Phytochemical)을 가지고 있음을 확인하였다.
실시예 2: 다양한 부위의 대마 추출물의 혈액응고 저해활성 평가
실시예 1의 다양한 부위의 대마 추출물의 혈액응고 저해활성을 평가하여 그 결과를 표 2에 나타내었다. 이때, 대마 추출물의 혈액응고 저해활성 평가방법은 기존에 보고된 방법에 준해 평가하였으며(Sohn et al., 2004. Kor. J. Pharmacogn 35. 52-61; Kwon et al., 2004. J. Life Science, 14. 509-513; 류 등 2010. J. Life Science, 20. 922-928), 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티 타임을 측정하였다. 혈장은 시판 control plasma(MD Pacific Technology Co., Ltd, Huayuan Industrial Area, China)를 사용하였으며 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티 타임 측정법은 다음과 같은 과정으로 수행되었다.
트롬빈 타임(Thrombin Time)
37℃에서 0.5U 트롬빈(Sigma Co., USA) 50μl와 20mM CaCl2 50μl, 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 혼합하여 2분간 반응시킨 후, 혈장 100μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 32.1초의 응고시간을 나타내었다. 트롬빈 저해 효과는 3회 이상 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
프로트롬빈 타임(prothrombin time)
표준혈장(MD Pacific Co., China) 70μl와 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온 후, 130μl의 PT reagent를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 18.1초의 응고시간을 나타내었다. 프로트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
aPTT(activated Partial Thromboplastin Time)
혈장 100μl와 다양한 농도의 시료 추출액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온한 후, 50μl의 aPTT reagent(Sigma, ALEXINTM)를 첨가하고 다시 37℃에서 3분간 배양하였다. 이후, 50μl CaCl2(35mM)을 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였으며, 이 경우 55.1초의 응고시간을 나타내었다. aPTT의 결과는 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 혈액응고인자 저해활성은 시료 첨가시의 aPTT를 용매 대조구의 aPTT로 나눈 값으로 나타내었다.
[표 2] 대마의 다양한 부위 추출물의 혈액응고 저해활성
표 2에 나타낸 바와 같이, 대마의 다양한 부위로부터 조제된 추출물들을 5mg/ml의 농도로 하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 측정한 결과, 줄기 및 뿌리 추출물에서 우수한 혈액응고인자(Coagulation factors) 저해가 나타났으며, 무첨가구보다 1.84~1.90배 연장된 에이피티 타임을 확인하였다. 이는 혈전생성 억제의 대조구로 사용된 아스피린(1.5mg/ml)이 나타낸 1.48배 연장된 에이피티 타임보다 우수한 활성이었다. 또한, 대마 줄기 및 뿌리 추출물에서 아스피린과 비교되는 프로트롬빈 저해활성도 확인되었다. 그러나, 트롬빈 저해활성의 경우 줄기 및 뿌리 추출물은 미약한 활성을 보였다. 한편, 종자 추출물의 경우 혈액응고저해 활성이 미미하여 의미있는 혈전생성 억제효과는 나타나지 않았다. 따라서, 대마의 줄기 및 뿌리 추출물은 다양한 혈액응고인자 및 프로트롬빈의 저해를 통해 혈전생성을 억제할 수 있다고 판단되었다.
실시예 3: 다양한 부위의 대마 추출물의 혈소판 응집저해 활성
실시예 1에서 제조한 대마의 다양한 부위로부터 조제된 추출물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 평가하여 그 결과를 표 3 및 도 1에 나타내었다. 혈소판은 다양한 혈구세포와 함께 혈관을 순환하는 원반형의 작은 세포로서, 핵이 없는 대신 혈관 손상 보호 및 혈소판 응집과 관련된 다양한 물질을 고농도로 포함하는 cytoplasmic granule을 가지고 있으며, 혈관내벽의 손상이 나타나는 경우 응집인자들을 분비하고, 내피세포의 손상으로 노출된 collagen 등과 결합하여 1차 지혈 플러그(primary hemostatic plug)를 형성하여 혈전생성을 개시하는 중요한 세포이다. 따라서, 혈소판 응집저해는 혈전 생성을 방지하는 매우 중요한 활성이다. 혈소판 응집저해 활성은 다음의 방법에 준해 평가하였다.
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)
혈소판은 인간 농축 혈소판을 사용하였으며, 이를 washing buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 1mM EDTA, pH 6.5)로 1회 세척하였다. 이후, suspending buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 0.49mM MgCl2, 0.25% gelatin, pH 7.4)에 재 현탁한 후, 3,000rpm에서 10분간 원심분리한 후 다시 suspending buffer에 현탁하였으며, 이때, 혈소판 수는 4x109/ml이 되도록 조정하였다. 이후, 1ml 현탁액에 2.5μl collagen을 가해 5분간 반응시키고, whole-blood aggregometer(Chrono-log, USA)를 사용하여 37℃에서 혈소판 응집을 측정하였다.
[표 3] 다양한 부위의 대마 추출물의 혈소판 응집저해 활성
표 3 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 아스피린은 0.25mg/ml 농도에서 49.7%, 0.125mg/ml 농도에서 82.2%의 혈소판 응집을 나타내어 우수한 혈소판 응집저해 활성으로 임상에서 항혈전제로 사용되는 근거를 알 수 있었다. 한편, 종자 추출물은 0.25mg/ml 농도에서 혈소판 응집에 의미있는 효과를 나타내지 못하였으며, 줄기 및 뿌리 추출물은 0.25mg/ml 농도에서 각각 124.8% 및 148.4%의 응집도를 나타내어 오히려 혈소판 응집을 촉진하였다.
실시예 4: 대마 뿌리 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 제조 및 이들의 유용성분 분석
실시예 1에서 조제된 대마 뿌리 에탄올 추출물을 대상으로 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올로 순차적 유기용매 분획하였으며, 최종적으로 물 잔류물을 회수하였다. 이들의 분획효율과 성분 분석 결과는 표 4에 나타내었다.
[표 4] 대마 뿌리 에탄올 추출물의 분획물의 수율 및 유용성분 분석
표 4에 나타낸 바와 같이, 대마 뿌리 에탄올 추출물 중 가장 많은 부분은 에틸아세테이트 분획(45.6%)로 이행되었으며, 부탄올 분획물, 헥센 분획물 및 물 잔류물 순으로 추출효율이 높게 나타났다. 따라서, 대마 뿌리 추출물은 상당량의 지용성 성분을 포함하고 있음을 확인하였다. 대마 뿌리 에탄올 추출효율과 분획효율을 고려하면, 에틸아세테이트 분획물은 대마 뿌리 100g당 0.64g을 회수할 수 있을 것으로 예측되었다. 한편, 총 폴리페놀 및 총 플라보노이드 함량 분석 결과, 에틸아세테이트 분획물에서 가장 높은 폴리페놀 함량(48.5mg/g) 및 플라보노이드 함량(19.5mg/g)을 나타내었다. 이는 물 잔류물에 비해 11배 높은 폴리페놀 함량 및 2.8배 높은 플라보노이드 함량이었다. 따라서, 대마 뿌리 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 다양한 생리활성을 나타내리라 예상되었으며, 실제 분석결과, 상기 분획물은 강력한 항산화 활성 및 nitrite 소거능을 나타내었다. 따라서, 대마 뿌리 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 우수한 항산화 활성, 발암억제 활성을 나타내어 혈행개선 및 항혈전 활성에 부가적으로 기여하리라 예상된다.
실시예 5: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 항응고 활성
실시예 4에서 조제된 대마 뿌리 에탄올 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 항응고 활성을 실시예 2의 방법과 동일하게 평가하였으며, 그 결과는 표 5에 나타내었다.
[표 5] 대마 뿌리 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 항응고 활성
대마 뿌리 추출물의 분획물 중, 에틸아세테이트 분획물은 5mg/ml 농도에서 15배 이상 연장된 트롬빈 타임을 보였으며, 1.64배 이상 연장된 프로트롬빈 타임 및 1.91배 연장된 에이피티 타임을 나타내어 강력한 항혈전 활성을 나타내었으며, 이러한 항응고 활성은 농도의존적으로 나타났다. 또한, 헥센 분획물에서도 아스피린(1.5mg/ml)에 비해 우수한 트롬빈 및 프로트롬빈 저해 및 혈액응고인자 저해 활성이 나타났다. 따라서, 대마 뿌리 추출물의 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물은 강력한 항응고 활성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 6: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 혈소판 응집저해 활성
실시예 4에서 조제된 대마 뿌리 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 인간 혈소판 응집저해 활성을 실시예 3의 방법과 동일하게 평가하였으며, 그 결과는 표 6 및 도 2에 나타내었다.
[표 6] 대마 뿌리 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 혈소판 응집저해 활성
표 6에 나타낸 바와 같이, 대마 뿌리 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 인간 혈소판 응집을 강력하게 저해하였으며, 0.25mg/ml 농도에서 31.8%의 응집도를 나타내어 동일농도의 아스피린과 유사한 응집저해를 나타내었다. 또한, 헥센 분획물은 75.9%의 양호한 응집저해 활성을 나타낸 반면, 부탄올 분획물 및 물 잔류물은 각각 138.6% 및 130.3%의 응집도를 나타내어 혈소판 응집촉진 활성을 나타내었다. 따라서, 대마 뿌리 추출물의 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물은 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 제한되고 있는 아스피린과 같은 기존 항혈전제를 보완, 대체할 수 있으리라 판단된다.
실시예 7: 대마 뿌리 에탄올 추출물의 인간 적혈구 용혈 활성
대마 뿌리의 경우, 한방에서 마자근으로 불리며 통풍, 통증, 염증, 피부 화상, 구토, 감염, 성병 치료 등 다양한 약용 용도로 사용되어 왔다. 그러나, 대마 뿌리 추출물의 안전성이 객관적으로 평가된 바 없으므로 이들 추출물의 급성독성 가능성을 평가하기 위해 인간 적혈구 용혈 활성을 평가하였다.
이때, 용혈 활성은 기존의 보고(손호용, 2014년. Korean J. Microbiol. Biotechnol. 42: 285-292)에 준해 평가하였으며, 간단하게는 PBS로 3회 수세한 인간 적혈구 100μl를 96-well microplate에 가하고 다양한 농도의 시료용액 100μl를 가한 다음 37℃에서 30분간 반응시켰으며, 이후, 반응액을 10분간 원심분리(1,500rpm)하여 상등액 100μl를 새로운 microtiter plate로 옮긴 후 용혈에 따른 헤모글로빈 유출 정도를 414nm에서 측정하였다. 시료의 용매 대조구로는 DMSO(2%)를 사용하였으며, 적혈구 용혈을 위한 실험 대조구로는 Triton X-100(1mg/ml)를 사용하였다. 용혈 활성은 다음의 수식을 이용하여 계산하였다.
[표 7] 대마 뿌리 추출물의 인간 적혈구 용혈 활성
표 7에 나타낸 바와 같이, 대조구로 사용된 DMSO와 물은 용혈 활성이 없었으며, triton X-100은 1mg/ml 농도에서 적혈구를 100% 용혈시킴을 확인하였다. 또한, 항암제, 항진균제로 사용되고 있는 amphotericin B의 경우 0.025mg/ml 농도에서 50% 이상 적혈구를 용혈시킴을 확인하였다.
한편, 대마 뿌리 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물은 1mg/ml 농도까지 전혀 적혈구 용혈현상이 나타나지 않아 급성독성 및 적혈구 용혈 활성은 없음을 확인하였고, 대마 뿌리 추출물의 헥센 분획물은 1mg/ml 농도에서 17.2%의 비교적 낮은 용혈활성을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명의 대마 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물이 용혈 활성이 없거나 미약하여 아스피린과 같은 부작용이 나타나는 항혈전제를 안전하게 대치할 수 있음을 제시하고 있다.
실시예 8: 대마 뿌리 에탄올 추출물 및 이의 활성 분획물의 혈장, 산 및 열 안정성 평가
상기 실시예 1 및 4에서 얻은 대마 뿌리 에탄올 추출물과 이의 헥센 분획물 및 에틸아세테이트 분획물을 대상으로 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 상기 추출물 및 분획물들은 100℃에서 1시간 열 처리, pH 2(0.01M HCl)에서의 1시간 처리, 혈장에서 1시간 처리시에도 혈액 응고 저해 및 혈소판 응집 저해 활성의 감소가 나타나지 않았다. 따라서, 대마 줄기 에탄올 추출물 및 이의 헥센 분획물과 에틸아세테이트 분획물은 내산성, 내열성을 가진 항혈전 활성 물질을 포함하고 있음을 확인하여 실제적 이용 가능성이 높음을 확인하였다.
<연구 과제>
본 발명의 모든 내용은 아래 연구과제의 연구 성과임을 확인합니다.
과제번호: 2020-0250
주관 : 안동시청
연구관리전문기관 : 안동대학교 산학협력단
연구과제명 : 안동대마(Hemp)상용화를 위한 연구용역
기여율 : 100%
연구기간 : 2020. 6. 12 ~ 2021. 1. 11
주관기관 : 안동대학교
실제 연구수행기관 : 안동대학교 식품영양학과
Claims (4)
- 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물 또는 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 항혈소판제.
- 대마(Cannabis sativa L.) 뿌리 에탄올 추출물의 헥센 분획물 또는 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200082605A KR102388399B1 (ko) | 2020-07-06 | 2020-07-06 | 대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200082605A KR102388399B1 (ko) | 2020-07-06 | 2020-07-06 | 대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220005150A KR20220005150A (ko) | 2022-01-13 |
| KR102388399B1 true KR102388399B1 (ko) | 2022-04-20 |
Family
ID=79341880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200082605A KR102388399B1 (ko) | 2020-07-06 | 2020-07-06 | 대마 뿌리 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
Country Status (1)
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|---|---|
| KR (1) | KR102388399B1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2017005277A (es) | 2014-10-21 | 2018-01-11 | United Cannabis Corp | Extractos de cannabis y métodos de preparación y uso de la misma. |
-
2020
- 2020-07-06 KR KR1020200082605A patent/KR102388399B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| African Journal of Traditional, Complementary and Alternative Medicines, 2006, 3(4), 1-12 |
| International Journal of Pharmacognosy, 2014, 1(8), 516-519* |
| Phytomedicine, 2007, 14(5), 333-337* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220005150A (ko) | 2022-01-13 |
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