KR940006324B1 - 항류머티스제 - Google Patents

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내용 없음.

Description

항류머티스제

본 발명은 항류머티스제, 보다 특별하게는, 활성 성분으로서 특별한 글리코리피드를 함유하는 신규 항류머티스제에 관한 것이다.

류머티스성 관절염(RA)은 관절의 특이성 염증을 수반하는 전신 절환이며, 상기의 염증은 그와 관련된 여러 결과적인 증상을 나타낸다. 일반적으로 상기의 증상은 염증이 악화되었다가 재발되는 과정을 반복하면서 만성 질환으로 진행하고, 많은 경우에 류머티스성 관절염으로 인해 관절의 파괴 및 변형이 일어난다[참조. "RINSHO-TO-KENKYU"(Clinic and Research), Vol. 54, No. 10, p. 7(3143)~13(3149), October, 1977.].

류머티스성 관절염의 원인은 지금까지 알려져 있지 않으며, 류머티스성 관절염의 처치 및 치료를 위한 실질적인 방법 또한 현 단계에서는 아직 개발되지 못하였고, 단지 질병에 대립하는 수종의 약물학적 요법만이 주요 의학 처치에 사용되고 있다[참조, "NAIKA-MOOK"(Internal Medicine Mazine-book), No. 13, "관절의 만성적 류머티스성 관절염"(special article), p.123~130(1980) : "RINSHO-TO-KENKYU" : (Clinic and Research), Vol. 54, No. 10, p. 14(3150)~19(3155), October, 1977.].

상기와 같은 환경하에서, 류머티스성 관절염의 처치 및 치료에 뚜렷한 효과를 나타낼 수 있는 신규의 약학 제제가 특히 요망된다.

본 발명의 목적은 류머티스성 관절염의 원인 처치 및 치료에 사용할 수 있는 신규 항류머티스제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 류머티스성 관절염의 처치 및 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기에 언급되어진 목적은, 활성 성분으로서 하기 일반식(1)로 표시되는 글리코리피드를 함유하는 항류머티스 약물을 투여함으로써 달성될 수가 있다.

3Galβ1→4Glcβ1→1Cer

(상기식중, n은 1 또는 2이다).

본 명세서에서, 상기 일반식(1)로 표시되는 글리코리피드 및 다른 성분들을 설명하는데 사용된 약어는, 국제 순수 및 응용 화학(IUPAC)과 생물학 국제 연합(IUB)에서 제공한 명명법 및 기호로 나타낸다.

상기 약어의 예를들면 이하에 같다 :

Gal : 갈락토오스

Fuc : 푸코오스

Glc : 글루코오스

Cer : 세라미드

GlcNAc : N-아세틸글루코사민

본 발명자들은 류머티스성 관절염의 질병발생 및 병태 생리학에 대하여 광범위한 연구를 수행하였으며, 특히 류머티스성 관절염에 대한 면역학적 이상의 상대성에 관하여 연구하였다. 연구의 결과로서, 본 발명자들은 일반식(1)로 표시되는 특별한 글리코리피드가 상기에 언급되어진 본 발명의 목적을 달성하는데 놀라운 약물학적 활성을 갖는다는 사실을 발견하였다.

글리코리피드의 상기 약물학적 활성은 임상적인 용도에서 볼 때, 류머티스성 관절염의 치료에 매우 효과적이므로, 본 발명은 상기의 발견 사항들을 근거로 하여 완성되었다.

일반식(1)로 표시되는 글리코리피드류, 디푸코실 네오락토노르헥사오 실세라미드(일반식(1)내의 n은 1이다) ; 및 트리푸코실 네오락토노르옥타 오실세라미드(일반식(1)내의 n은 2이다)는 사람의 선암으로부터 분리된 공지의 화합물이다[참조, "The Journal of Biological Chemistry", Vol. 259, No. 7, p. 4672~4680(1980).].

상기 글리코리피드의 특이 화학 구조는 사람의 암에 대한 특이 항원 구조로 간주되고 있다. 그러나, 이제까지 상기 글리코리피드의 약물학적 활성에 관한 논문은 보고된 바가 없다. 또한, 상기 글리코리피드가 류머티스성 관절염에 대해 활성을 갖는가의 여부에 관해서도 알려진 바 없다.

일반식(1)로 표시되는 글리코리피드 가운데, 본 발명의 항류머티스제에 있어서 활성 성분으로 함유되어 있는 것은 모두 상기에 언급되어진 종래의 문헌에 기재되어 있으므로, 상기의 글리코리피드는 종래의 문헌에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수가 있다.

또한, 상기 글리코리피드의 당구조를 인지할 수 있는 모노클론 항체는 이미 보고된 바 있으므로, 상기 글리코리피드를 제조하는 경우에, 상기의 항체를 사용할 수가 있다[참조. "The Journal of Biological Chemistry", Vol. 25, No. 7, p. 4681~4685(1984).].

활성 성분으로서 상기에서 언급되어진 글리코리피드를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은, 목적하는 약제학적 조성물을 수득하기 위해 약제학적으로 허용가능한 적당한 담체와 함께 제형화함으로써 제조된다. 상기의 약제학적으로 허용가능한 담체의 예는, 충전제, 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등과 같은 희석제 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 바람직한 제형을 근거로 하여 선택된다. 약제학적 조성물은 임의의 목적하는 투여 단위 형태로부터 선택될 수 있으며, 특별한 제한은 없다. 일반적으로, 본 발명의 항류머티스제로는, 용액, 현탁액 및 유제와 같은 주사제제가 바람직하다.

약제학적 조성물은 사용하기 전에 적당한 액상 담체를 부가하여 액상으로 사용할 수 있는 건조된 형태의 생성물로 제조할 수 있다. 필요하다면, 용해 보조제, 완충제, 진통제, 보존제, 착색제 등과 같은 임의의 첨가제를 또한 목적하는 약제학적 제제에 부가할 수 있다. 이 외에도 약제학적 조성물의 리포소옴 형태는 본 발명의 항류머티스제에 있어서 특히 바람직하다.

본 발명의 항류머티스제는 임의의 제한없이 여러가지의 약제학적 제형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항류머티스제의 주사제제는 단독으로 또는 링게르 용액, 글루코오스 용액 등과 같은 통상의 주사가능한 수혈액과 함께 투여될 수 있다. 필요하다면, 주사 제제를 단독으로 근육재, 피내, 피하 또는 복강내 주사한다.

본 발명의 항류머티스제에 함유되어 있는 활성 성분의 양은 특별히 제한되는 것은 아니며, 투여방법, 투여 모오드, 사용 목적, 환자의 상태 및 증상 정도에 따라서 광범위하게 적당히 선택될 수가 있다. 일반적으로, 활성 성분의 투여량은 성인의 경우 1일 50~1,000mg이며, 항류머티스제의 활성성분의 양은 환자에게 투여되는 활성 성분의 용량에 따라서 적당히 선택될 수 있다.

본 발명의 항류머티스제는 류머티스성 관절염의 방지 및 치료에 매우 유용한 약제이다. 따라서, 상기 항류머티스제를 투여함으로써, 류머티스 인자(RF)가 감소되고 및/또는 음성으로 된 것을 관찰할 수 있다. 또한, 적혈구 침강 반응가(ESR), 씨-반응성 단백질가(CRP)등과 같은 염증을 나타내는 여러가지의 표시가 정상으로 되돌아온 것이 확인된다. 상기의 염증 표시가 정상화됨에 따라, 관절염에 의한 통증이 개선되어, 소염제 및 진통제의 용량을 줄이거나 사용을 중지할 수가 있다. 상기에 언급한 효과 이외에, 뼈의 재골절 또는 골절의 진행을 방지하는 활성도 또한 나타나며 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 항류머티스제를 투여함으로써, 공복감을 쉽게 느끼는 것과 같은 전신 증상을 개선하는 바람직한 효과 및 환자의 일상 생활에서의 활동을 개선하는 효과도 또한 관찰된다. 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 항류머티스제는 류머티스성 관절염의 방지 및 치료에 임상적으로 매우 효과적인 약제이다.

본 발명에 따른 항류머티스제 및 그의 임상 효과를 밝히기 위한 목적으로, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 단지 그 예에만 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

본 발명의 약제학적 제제

리포소옴 형태인 약제학적 제제를, 멸균 조건하에서 바쯔리와 콘에 의해서 쓰여진 논문의 방법으로 제조한다 : (Biochimica et Biophysica Acta, 298, (1973), p. 1015~1019).

디푸코실 네오락토노르헥사오실세라미드 200㎍(이하 "F-2"로 약칭한다), 에탄올 1ml내에 레시틴 8.5mg을 녹여 제조한 용액, 및 에탄올 1ml내에 콜레스테롤 5mg을 녹여 제조한 용액을 혼합한 후, 생성된 혼합물을 보르텍스 믹서(Vortex-mixer)를 사용하여 약 50℃로 가온해 주면서 인산염 완충염액(PBS) 20ml에 격렬하게 붓는다. 생성된 혼합물을 생리식염액내에서 밤새 투석한 후, 여과(5㎛의 막 필터 사용)한다. 각 바이알당 활성 성분(F-2) 500ng을 함유하는 각각의 여액 0.2ml를 바이알에 충전시켜 항류머티스제를 제조한다.

[실시예 2]

임상 시험 결과

"definite"단계보다 좀 더 심한 류머티스성 관절염을 앓는 환자 8명(평균 연령 : 53.6세, 및 염증 평균 기간 : 6.7년)에게 임상 시험을 실시한다.

본 발명의 항류머티스제 0.2ml(실시예 1에서 제조, 활성 성분으로서 1 바이알당 F-2를 500ng 함유)를 각각 환자의 팔에 피하 주사(1회 주사로 계산) 처치 과정의 1단위(1Kur)로서 2일 동안 연속 투여한다. 처치 과정의 1단위를 매 2주마다 처리하고, 처치 과정의 상기 단위를 7~9번 반복한다. 투여시작 4개월후에, 환자를 임상적으로 시험하여 평가한다. 얻은 시험 결과가 이하에 기재되어 있다.

1) 케이스-1 : 여자, 53세 : 8년동안 앓음.(RA의 definite 단계, Class II)

양손, 양 다리 및 양 팔꿈치의 많은 관절부위에서 통증이 있는 종창 현상(swelling)이 나타나며 통증을 호소한다. 또한 X-선 조사에 의해서 관절 부위에서의 뚜렷한 부식성 변화가 관찰된다.

주 : (a) 관절염의 증상이 약화되면서, 습관적으로 사용되는 소염 진통성 좌제의 투여량이 감소되며, RA의 뚜렷한 개선이 분명하게 관찰된다.

(b) 활동성 염증의 완화가 관찰된다.

2) 케이스-2 : 여자, 46세, 1.5년동안 앓음.(RA의 definite 단계 Class II)

첫번째 의한 조사에 있어서, 손, 손가락 및 발가락에서 종창이 관찰되고, 또한 환장의 통증을 호소하며 조조 경직 현상(morning stiffness)이 나타난다. 일상적인 활동에 있어서, 주로 손의 작용에 이상이 온다. 변형 관절염으로 유발된 장해 가운데, 관절 부위에서의 부식성 변화가 X-선 조사에 의해서 관찰된다.

주 : (c) 관절염의 증상이 사라지며 염증이 완전히 진정된 것이 관찰된다.

처치 1년후, RA의 재발 현상이 없었으며, 환자가 손가락의 어떠한 경직 현상도 호소하지 않았고, 현재는 골프를 치며 다른 스포츠를 즐기고 있다. 상기의 경우는, 본 발명의 항류머티스제의 효과를 나타내는 좋은 실례로 간주된다.

3) 케이스-3 : 여자, 66세, 6년동안 앓음.(RA의 Classic 단계, Class III)

실보증뿐 아니라 통증이 양 무릎의 굴곡성 경축 및 오른쪽 손 관절부위에 통증이 있는 손의 손가락의 경직성 수축을 앓는 환자에 의학적 시험을 수행한다. 신장(stretching)에 의해 양 무릎에 보존 치료를 실시하고, 오른쪽 손 관절부위를 고정시킨다.

주 : (d) 염증 증상이 완화되면서, RA로 유발된 전신 증상의 개선 현상이 관찰된다. 또한 환자가 스푼 및 기타의 것을 사용할 수 있을 정도까지, 일상적인 활동에 있어 개선 현상이 명확하게 관찰된다.

4) 케이스-4 : 여자, 54세, 8년동안 앓음.(RA의 definite 단계, Class II)

양손뿐 아니라 양 무릎, 양 어깨, 양 팔꿈치의 많은 관절 부위에서 부종 현상(edemas)이 관찰된다. 일상 활동에 있어, 환자가 작용 장해와 함께 통증을 호소한다. X-선 조사에 의해서 많은 관절 부위의 부식성 파괴가 관찰된다. 골드 요범으로(골드 소듐 티오술페이트 및 티오말레이트) 약 4년간 환자를 치료하였으나, 어떠한 효과도 관찰되지 않았다.

주 : (e) 매일 4시간 이상 조조 경직 현상을 호소한다.

(f) 관절부위의 통증이 줄어들면서, 조조 경직 현상 및 기타의 것들이 사라지는 것과 같은 관절염의 염증 증상에 있어서 뚜렷한 개선 현상이 관찰된다.

5) 케이스-5 : 여자, 54세, 8년동안 앓음.(RA의 definite 단계, Class II)

양 손, 손가락, 발가락 및 양 팔꿈치의 관절부위에서 부종현상이 관찰된다. 환자가 작용 장해뿐 아니라 통증을 호소한다. X-선 조사에 의해서 관절부위에서의 부식 현상이 관찰된다.

주 : (g) 관절염의 증상을 나타내는 어떠한 뚜렷한 변화도 관찰되지 않았으며, 관절염 증상이 완화됨에 따라서 RF가 음성으로 (계속) 나타난다.

6) 케이스-6 : 여자, 51세, 10년동안 앓음.(RA의 definite 단계, Class II)

환자가 손, 손의 손가락, 및 발의 관절부위에서의 부종 현상과 함께 통증을 호소한다.

주 : (h) ESR 및 RF 수준이 정상으로 됨에 따라서, 관절부위에서의 통증이 감소하며, 계단을 오르내리는 것과 같은 일상적인 생활에 있어서 활동이 개선된다.

7) 케이스-7 : 여자, 56세, 10년동안 앓음.(RA의 definite 단계, Class II)

양 어깨, 양손, 양손의 손가락, 양 무릎 및 양 발의 많은 관절 부위에서 부종 현상이 관찰되며, 환자는 통증을 호소한다. X-선 조사에 의해서 관절 부위에서의 부식성 파괴가 관찰된다.

주 : (i) 관절부위의 염증 증상 및 전신 증상이 개선됨에 따라, 계단을 오르내리는 것과 같은 일상적인 생활에 있어서의 활동이 뚜렷하게 개선된다.

8) 케이스-8 : 남자, 49세, 3년동안 앓음.(RA의 definite 단계, Class II)

양손, 손의 손가락, 및 발의 관절 부위에서의 부종 현상이 관찰되며, 환자가 손과 발에 의한 일상 활동에 있어 이상이 있음을 호소한다. 많은 관절 부위에서, X-선 조사에 의해 부식성 파괴가 관찰되며, 또한 통증이 있는 종창이 관찰된다.

주 : (j) 활동성 염증이 완화되고 소염 진통성 좌제의 사용을 중지함에 따라서, 일상적인 활동에 있어서 뚜렷한 개선 현상이 관찰된다.

Claims (3)

1. 하기 일반식(1)로 표시되는 글리코리피드를 활성 성분으로서 함유하는 류머티스성 관절염 치료용 약제학적 조성물,

   

   (상기식중, n은 1 또는 2이다).
2. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(1)로 표시되는 글리코리피드가 디푸코실 네오락토노르헥사오실세라미드(식중, n은 1이다)인 약제학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(1)로 표시되는 글리코리피드가 트리푸코실 네오락토노르옥타오실세라미드(식중, n은 2이다)인 약제학적 조성물.