JPS6272613A - 播種性血管内凝固症候群予防・治療剤 - Google Patents
播種性血管内凝固症候群予防・治療剤Info
- Publication number
- JPS6272613A JPS6272613A JP21137485A JP21137485A JPS6272613A JP S6272613 A JPS6272613 A JP S6272613A JP 21137485 A JP21137485 A JP 21137485A JP 21137485 A JP21137485 A JP 21137485A JP S6272613 A JPS6272613 A JP S6272613A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- preventive
- remedy
- dic
- intravascular coagulation
- disseminated intravascular
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- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１１↓ΩＢ月分亘
本発明は播種性血管向凝固症候群（以下ＤＩＣと記す）
予防・治療剤に関する。
予防・治療剤に関する。
更に詳しくは、本発明は、（３−アミノ−２ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル）−ロイシン及び／又はその
非毒性塩からなるＤＩＣ予防・治療剤に関する。
−４−フェニルブタノイル）−ロイシン及び／又はその
非毒性塩からなるＤＩＣ予防・治療剤に関する。
従来の技術
ＤＩＣは、血管内で凝固系が活性化されて全身の細小血
管に多数の微小血栓が形成され、そのため血小板、フィ
ブリノーゲン、プロトロンビン、第Ｖ因子、第■因子、
第Ｘ■因子等の、凝固因子が分解されて凝固障害をきた
し、又、抗凝固因子の出現も加わって顕著な出血をきた
す症候群の総称である（例えば昭和５２年に発行された
“クリニカ”第４号の２９２〜２９６頁に記載されてい
る、田中健蔵著“血管向凝固症候群の病理”）。形成さ
れた微小血栓のために種々の臓器、特に腎臓、心臓、脳
、下垂体等、に（特にびまん性の虚血性変性の）壊死巣
が生じて、それら臓器の機能障害が起きることも報告さ
れている〔例えば、１９７６年（昭和４２年）に発行す
れたニーエム、ジエー、マルガレッテン（八ｍ、Ｊ、
Ｍａｒｇａｒｅｔｔｅｎ）中のダブリュー（１ツ、）著
ダメージ イン ディセミネイテッド イントラヴアス
キ二ア クロッティング（Ｄａｍａｇｅｉｎｄｉｓｓｅ
ｍｉｎａｔｅｄ １ｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃｌｏ
ｔｔｉｎｇ））近時は、単に微小血栓が形成されるとい
うことだけではなく、それに起因する組織障害の発生が
重視されている（前述の２文献その他〉。′従来、Ｄｉ
Ｃの治療剤としては専らヘパリンが使用されており、他
には臨床的に有効に使用され得るものはなかった。しか
し、このヘパリンは、ＤＩＣ発生後に使用される対症療
法剤としては有効であっても、有意な予防効果はない。
管に多数の微小血栓が形成され、そのため血小板、フィ
ブリノーゲン、プロトロンビン、第Ｖ因子、第■因子、
第Ｘ■因子等の、凝固因子が分解されて凝固障害をきた
し、又、抗凝固因子の出現も加わって顕著な出血をきた
す症候群の総称である（例えば昭和５２年に発行された
“クリニカ”第４号の２９２〜２９６頁に記載されてい
る、田中健蔵著“血管向凝固症候群の病理”）。形成さ
れた微小血栓のために種々の臓器、特に腎臓、心臓、脳
、下垂体等、に（特にびまん性の虚血性変性の）壊死巣
が生じて、それら臓器の機能障害が起きることも報告さ
れている〔例えば、１９７６年（昭和４２年）に発行す
れたニーエム、ジエー、マルガレッテン（八ｍ、Ｊ、
Ｍａｒｇａｒｅｔｔｅｎ）中のダブリュー（１ツ、）著
ダメージ イン ディセミネイテッド イントラヴアス
キ二ア クロッティング（Ｄａｍａｇｅｉｎｄｉｓｓｅ
ｍｉｎａｔｅｄ １ｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃｌｏ
ｔｔｉｎｇ））近時は、単に微小血栓が形成されるとい
うことだけではなく、それに起因する組織障害の発生が
重視されている（前述の２文献その他〉。′従来、Ｄｉ
Ｃの治療剤としては専らヘパリンが使用されており、他
には臨床的に有効に使用され得るものはなかった。しか
し、このヘパリンは、ＤＩＣ発生後に使用される対症療
法剤としては有効であっても、有意な予防効果はない。
このため、有意なりＩＣ予防効果のある薬剤の開発が期
待されていた。
待されていた。
発明が解決しようとする問題点
本発明は、ＤＩＣ予防効果を有し、しかも、ＤＩＣ対症
療法剤としてもヘパリンよりも優れているＤＩＣ予防・
治療剤の提供を目的とする。
療法剤としてもヘパリンよりも優れているＤＩＣ予防・
治療剤の提供を目的とする。
問題点を解決するための手段
上記目的を達成するために、本発明により、（３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−ロイ
シン及び／又はその非毒性塩からなるＤＩＣ予防・治療
剤が提供される。
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−ロイ
シン及び／又はその非毒性塩からなるＤＩＣ予防・治療
剤が提供される。
本発明により使用される（３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル）−ロイシンは既に免疫賦活
系制癌剤として知られているパスタチン類である（特開
昭５２−１１７４３５号公報）が、ＤＩＣ予防・治療剤
としての利用は未だ提案されてはいない。
−４−フェニルブタノイル）−ロイシンは既に免疫賦活
系制癌剤として知られているパスタチン類である（特開
昭５２−１１７４３５号公報）が、ＤＩＣ予防・治療剤
としての利用は未だ提案されてはいない。
これらパスタチン類には、（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−（Ｓ）
ロイシン； （２Ｓ、３Ｒ）・・・・（Ｒ）・・・・；
（ｊＳ、３Ｓ）・・・・（Ｓ）・・・・；（２Ｓ、３Ｓ
）・・・・（Ｒ）・・・・； （２Ｒ，３Ｒ）・・・
・（Ｓ）・・・・；（２Ｒ１’３Ｒ）・・・・（Ｒ）・
・・・；（２Ｒ，３Ｓ）・・・・（Ｓ）・・・・；（２
Ｒ，，３Ｓ）・・・・（Ｒ）；という８種の異性体が存
在することも既に知られている。本発明の実施において
は、これら異性体のいずれも単独で、或は混合して使用
できる。
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−（Ｓ）
ロイシン； （２Ｓ、３Ｒ）・・・・（Ｒ）・・・・；
（ｊＳ、３Ｓ）・・・・（Ｓ）・・・・；（２Ｓ、３Ｓ
）・・・・（Ｒ）・・・・； （２Ｒ，３Ｒ）・・・
・（Ｓ）・・・・；（２Ｒ１’３Ｒ）・・・・（Ｒ）・
・・・；（２Ｒ，３Ｓ）・・・・（Ｓ）・・・・；（２
Ｒ，，３Ｓ）・・・・（Ｒ）；という８種の異性体が存
在することも既に知られている。本発明の実施において
は、これら異性体のいずれも単独で、或は混合して使用
できる。
上記パスタチン類の非毒性塩も本発明の実施に使用でき
る。ここで「非毒性」とは、投与対象に対する毒性が零
であることを意味するものではなく、ＤＩＣ予防・治療
剤としての使用の可能性を実質上否定する程には毒性が
高くないことを意味することは当業者には明白であろう
。かかる条件を満たす限り、有機酸、無機酸のいずれ−
を用いても本発明の非毒性塩を製造、使用できるが、原
料人手、製造の便宜上、通常、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩
等が使用される。
る。ここで「非毒性」とは、投与対象に対する毒性が零
であることを意味するものではなく、ＤＩＣ予防・治療
剤としての使用の可能性を実質上否定する程には毒性が
高くないことを意味することは当業者には明白であろう
。かかる条件を満たす限り、有機酸、無機酸のいずれ−
を用いても本発明の非毒性塩を製造、使用できるが、原
料人手、製造の便宜上、通常、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩
等が使用される。
本発明のＤＩＣ予防・治療剤は、経口、非経口の各種の
投与形態のいずれにても投与できる。経口投与の場合に
は、例えば錠剤、被覆錠剤、順粒剤、散剤、カプセル剤
等の経口用固形製剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、
エリキシル剤等の経口用液状製剤として、又、非経口投
与の場合には、例えば注射剤、或は、直腸串刺として投
与できる。
投与形態のいずれにても投与できる。経口投与の場合に
は、例えば錠剤、被覆錠剤、順粒剤、散剤、カプセル剤
等の経口用固形製剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、
エリキシル剤等の経口用液状製剤として、又、非経口投
与の場合には、例えば注射剤、或は、直腸串刺として投
与できる。
これら製剤のいずれも常法で調製できる。例えば、経口
用固形製剤を調製する場合には主薬に賦形剤、更に必要
に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、
矯臭剤を加えた後、経口液状製剤を調製する場合には、
生薬に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えた後
、所望の形態にする。
用固形製剤を調製する場合には主薬に賦形剤、更に必要
に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、
矯臭剤を加えた後、経口液状製剤を調製する場合には、
生薬に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えた後
、所望の形態にする。
注射剤を調製する場合には、上記主薬にｐＨ調整剤、緩
衝剤、安定化剤、賦形剤を添加し、常法により凍結乾燥
を行い、凍結乾燥注射剤を作ることができる。又、生薬
にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔
剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤を作ることもできる。直腸串刺を調製する場合には、
生薬に賦形剤、更に必要に応じて、界面活性剤を加えた
後、常法により串刺とすることができる。
衝剤、安定化剤、賦形剤を添加し、常法により凍結乾燥
を行い、凍結乾燥注射剤を作ることができる。又、生薬
にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔
剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤を作ることもできる。直腸串刺を調製する場合には、
生薬に賦形剤、更に必要に応じて、界面活性剤を加えた
後、常法により串刺とすることができる。
本発明のＤＩＣ予防・治療剤の投与量は、投与対象の症
状、体重、年令等により異なり、臨床的には各担当医に
より決定されるものではあるが、生薬成分量に換算して
、成人で１回当り０．０２〜２００ｍｇを１日１〜数回
投与すると所期効果が達成される。
状、体重、年令等により異なり、臨床的には各担当医に
より決定されるものではあるが、生薬成分量に換算して
、成人で１回当り０．０２〜２００ｍｇを１日１〜数回
投与すると所期効果が達成される。
なお、本発明のＤＩＣ予防・治療剤の生薬であるパスタ
チン類は、マウスにおいて２９５ｍｇ ／ ｋｇ（腹腔
内投与）でも毒性の認められない極めて安全な物質であ
る（昭和５１年発行のジュー。アンチバイオティックス
（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第３９号の９７〜９
９頁）。
チン類は、マウスにおいて２９５ｍｇ ／ ｋｇ（腹腔
内投与）でも毒性の認められない極めて安全な物質であ
る（昭和５１年発行のジュー。アンチバイオティックス
（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第３９号の９７〜９
９頁）。
本発明のＤＩＣ予防・治療剤のＤＩＣ予防・治療効果は
次の実験例により確認された。
次の実験例により確認された。
実験例
大腸菌由来リポ多糖類（以下、ＩＬＰｓＪと記す）の腹
腔内投与によりラットに実験的ＤＩＣを発生させ、この
病態に対する本発明のＤＩＣ予防・治療剤のＤＩＣ予防
・治療効果の有無を、血小板数（ＰＬＴ）、フィブリノ
ーゲン量（Ｆ ｂ ｇ）、プロトロンビン時間（ＦＴ）
、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）の測定値を基
準にして判定した。
腔内投与によりラットに実験的ＤＩＣを発生させ、この
病態に対する本発明のＤＩＣ予防・治療剤のＤＩＣ予防
・治療効果の有無を、血小板数（ＰＬＴ）、フィブリノ
ーゲン量（Ｆ ｂ ｇ）、プロトロンビン時間（ＦＴ）
、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）の測定値を基
準にして判定した。
１、測定試料調製
ベスタチン、ＬＰＳ （米国ディフコ（Ｄｉｒｃｏ）社
製のイー、コリ（Ｂ、ｃｏｌｉ） ０１２７：Ｂ−８）
をそれぞれ滅菌生理的食塩水溶液として各実験群当たり
５匹の８週令のウィスター系雌ラット（１９１部８ｇ）
に１匹当たり１ｍｌを腹腔内投与した。投与順位は次の
通りであった。
製のイー、コリ（Ｂ、ｃｏｌｉ） ０１２７：Ｂ−８）
をそれぞれ滅菌生理的食塩水溶液として各実験群当たり
５匹の８週令のウィスター系雌ラット（１９１部８ｇ）
に１匹当たり１ｍｌを腹腔内投与した。投与順位は次の
通りであった。
実験（１）：ベスタチンをまず投与し、その２４時間後
にＬＰＳを投与 実験（２）：ベスタチン、ＬＰＳを同時に投与実験（３
） ： Ｌ Ｐ Ｓのみを投与実験（４）：滅菌生理的
食塩水のみを投与（コントロール群） 実験（１）〜（３）ではＬＰＳ投与の、実験（４）では
滅菌生理的食塩水投与の５時間後にラットをエーテル麻
酔し、心臓より採血した。血液９容に対し、１容の３．
８％クエン酸ナトリウムを加えて試料としたくクエン酸
加血）。
にＬＰＳを投与 実験（２）：ベスタチン、ＬＰＳを同時に投与実験（３
） ： Ｌ Ｐ Ｓのみを投与実験（４）：滅菌生理的
食塩水のみを投与（コントロール群） 実験（１）〜（３）ではＬＰＳ投与の、実験（４）では
滅菌生理的食塩水投与の５時間後にラットをエーテル麻
酔し、心臓より採血した。血液９容に対し、１容の３．
８％クエン酸ナトリウムを加えて試料としたくクエン酸
加血）。
２、測定方法
（１）ＰＬＴ係数
クエン酸加血を８０Ｏｒｐｍの遠心操作に１５分付して
血小板に富む血漿を調製し、血小板カウンターで血小板
数を計算した。
血小板に富む血漿を調製し、血小板カウンターで血小板
数を計算した。
（２） Ｆｂｇ、ＰＴＳＰＴＴ測定
クエン酸加りを３００Ｏｒｐｍの遠心操作に２０分に付
して血漿を調製し、Ｆｂｇはフィブリノーゲンテストキ
ット（西独ベーリンガーマンハイム社製）を、ＰＴはト
ロンボレル（Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｌ） （西独ベーリン
グインスティチュート社製）を、ＰＴＴはパトロンチン
（Ｐａｔｈｒｏｍｔｉｎ） （同上）を用いて測定した
。
して血漿を調製し、Ｆｂｇはフィブリノーゲンテストキ
ット（西独ベーリンガーマンハイム社製）を、ＰＴはト
ロンボレル（Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｌ） （西独ベーリン
グインスティチュート社製）を、ＰＴＴはパトロンチン
（Ｐａｔｈｒｏｍｔｉｎ） （同上）を用いて測定した
。
３、測定結果
各実験群５匹の平均値を次表に示す。
上記表に示された結果は、本発明のＤＩＣ予防・治療効
果が有意に優れていることを示している。
果が有意に優れていることを示している。
特に、ＬＰＳによるＤＩＣ誘発の２４時間前に本発明の
ＤＩＣ予防・治療剤を投与した場合〔実験（１）〕にお
ける効果は顕著であり、ＤＩＣの症状は著しく軽減され
ている。
ＤＩＣ予防・治療剤を投与した場合〔実験（１）〕にお
ける効果は顕著であり、ＤＩＣの症状は著しく軽減され
ている。
以下実施例により、本発明のＤ■Ｃ予防・治療剤の製造
法について具体的に述べるが、本発明の製剤が、これら
の実施例に限定されるものではないことはいうまでもな
い。
法について具体的に述べるが、本発明の製剤が、これら
の実施例に限定されるものではないことはいうまでもな
い。
実施例１
ベスタチン塩酸塩１ｇ、マンニトール５ｇを蒸留水に溶
解して１０１００Ｏとし、常法により除菌した後、２ｍ
ｌずつバイアルに分注し、凍結乾燥した。
解して１０１００Ｏとし、常法により除菌した後、２ｍ
ｌずつバイアルに分注し、凍結乾燥した。
水剤は使用に際し、蒸留水で希釈し注射液とする。
実施例２
ベスタチン塩ｉｆ［１ｇ、マンニトール１００ｇを蒸留
水に溶解しｒｌｏｏｏｍｌとし、除菌したのち、その２
ｍｌずつを小瓶にとり、凍結乾燥後密封した。
水に溶解しｒｌｏｏｏｍｌとし、除菌したのち、その２
ｍｌずつを小瓶にとり、凍結乾燥後密封した。
実施例３
ベスタチン１部、乳糖２００部、コーンスターチ５０部
、ポリビニールピロリドン７部を混合し、常法によりエ
タノールで造粒し、乾燥整粒後、これに０．５％のステ
アリン酸マグネシウムを加え、混合後、常法により１錠
３．６ｍｇの錠剤とした。
、ポリビニールピロリドン７部を混合し、常法によりエ
タノールで造粒し、乾燥整粒後、これに０．５％のステ
アリン酸マグネシウムを加え、混合後、常法により１錠
３．６ｍｇの錠剤とした。
実施例４
ベスタチン１部、乳糖９００部をよく混合し、これを５
０メツシユの篩で篩別し、散剤とした。
０メツシユの篩で篩別し、散剤とした。
実施例５
ベスタチン０．５ｇ、砂糖３００ｇ、クエン酸１ｇ、チ
オグリセロール２５０ｍｇ 、オレンジエツセンス２ｍ
ｌを蒸留水に溶解して１０１００Ｏとし、シロップ剤と
した。
オグリセロール２５０ｍｇ 、オレンジエツセンス２ｍ
ｌを蒸留水に溶解して１０１００Ｏとし、シロップ剤と
した。
実施例６
ベスタチン１部、カカオ脂３００部を溶解混合し、常法
により１個２ｇの串刺とした。
により１個２ｇの串刺とした。
発明の効果
以上述べた通り、本発明により、極めて優れたＤＩＣ予
防・治療剤が提供される。
防・治療剤が提供される。
Claims (1)
- （３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイ
ル）−ロイシン及び／又はその非毒性塩からなる播種性
血管内凝固症候群予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21137485A JPS6272613A (ja) | 1985-09-25 | 1985-09-25 | 播種性血管内凝固症候群予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21137485A JPS6272613A (ja) | 1985-09-25 | 1985-09-25 | 播種性血管内凝固症候群予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6272613A true JPS6272613A (ja) | 1987-04-03 |
Family
ID=16604902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21137485A Pending JPS6272613A (ja) | 1985-09-25 | 1985-09-25 | 播種性血管内凝固症候群予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6272613A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997000677A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Sichuan Industrial Institute Of Antibiotics, The State Pharmaceutical Administration Of China | Utilisation de l'ubenimex et de la composition pharmaceutique le renfermant pour le traitement de l'hepatite virale |
| JP2017186302A (ja) * | 2016-02-03 | 2017-10-12 | 世叡 王 | 抗凝固に用いる医薬組成物 |
-
1985
- 1985-09-25 JP JP21137485A patent/JPS6272613A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997000677A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Sichuan Industrial Institute Of Antibiotics, The State Pharmaceutical Administration Of China | Utilisation de l'ubenimex et de la composition pharmaceutique le renfermant pour le traitement de l'hepatite virale |
| US6245813B1 (en) | 1995-06-21 | 2001-06-12 | Sichuan Industrial Institute Of Antibiotics | Use of ubenimex and the pharmaceutical composition containing it for treating virus hepatitis |
| JP2017186302A (ja) * | 2016-02-03 | 2017-10-12 | 世叡 王 | 抗凝固に用いる医薬組成物 |
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