CN105985232B

CN105985232B - 一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法

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Publication number: CN105985232B
Application number: CN201510054183.XA
Authority: CN
Inventors: 徐自奥; 李德刚; 李晓祥
Original assignee: HEFEI NOVA MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd; XINXING MEDICAMENT DEVELOPMENT Co Ltd ANHUI PROV
Current assignee: HEFEI NOVA MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd; XINXING MEDICAMENT DEVELOPMENT Co Ltd ANHUI PROV
Priority date: 2015-02-02
Filing date: 2015-02-02
Publication date: 2018-05-22
Anticipated expiration: 2035-02-02
Also published as: CN105985232A

Abstract

本发明公开了一种高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，包括如下步骤：(1)将枸橼酸钠溶解于水中得到枸橼酸钠水溶液；(2)将三氯化铁溶解于醇或醇的水溶液中，得到三氯化铁溶液；(3)将步骤(1)得到的枸橼酸钠水溶液加入到步骤(2)得到的三氯化铁溶液进行络合反应，反应完全之后，经过后处理得到所述的枸橼酸铁。采用本发明的制备方法得到的枸橼酸铁具有更高的含铁量，药用价值更高。

Description

一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法。

背景技术

枸橼酸铁，又名柠檬酸铁，主要用作食品铁质强化剂、营养增补剂，可以用于饼干、钙质奶粉和饲料添加剂等。此外，还可用作放射性医药品，用于检查铁代谢异常及造血功能。

目前，文献所报道的合成路线基本类似，都是以购买的氢氧化铁或者自制氢氧化铁为起始原料，与枸橼酸或者水合枸橼酸成盐，反应式如下：

公告号为CN 1202067C的中国专利公开了一种药用级枸橼酸铁的制备方法，该制备方法以氢氧化铁为起始原料，与含一个结晶水的枸橼酸1.05当量混合，然后加入纯化水后，使之在60～70℃水浴中反应，反应48～2小时左右，在4000rpm下离心分离，除去悬浮颗粒，清液在60℃加热蒸发除去水分，然后于平板上摊开后烘干得到粗品颗粒。得到的粗品颗粒用95％乙醇在室温下(25℃)或更低的温度下浸泡2小时(按每10g用80毫升乙醇计)，将其中残留枸橼酸溶出。过滤、乙醇洗脱，得到药用级枸橼酸铁。

公开号为CN 101253186A的中国专利申请公开了一种医药级柠檬酸铁的制备方法，包括步骤：(1)将适量的六水合氯化铁溶解在水中以形成六水合氯化铁溶液；(2)将适量的氢氧化钠溶解在水中以形成NaOH溶液；(3)将六水合氯化铁溶液和NaOH溶液混合以形成含有Fe(OH)₃沉淀的溶液；(4)将含有Fe(OH)₃沉淀的溶液的pH保持在7.0以上；(5)分离Fe(OH)₃沉淀；(6)用水将Fe(OH)₃沉淀洗涤三次；(7)将Fe(OH)₃沉淀悬浮在水中；(8)将柠檬酸添加到Fe(OH)₃沉淀以形成铁的有机酸溶液；(9)在90～100℃将所述的铁的有机酸溶液搅拌并加热30至120分钟；(11)通过添加柠檬酸除去铁的有机酸溶液中的固体；(12)将所述铁的有机酸溶液进行冷却至低于30℃；(13)将所述铁的有机酸溶液的pH保持在0.8～1.5之间；(14)过滤所述铁的有机酸溶液以获得液体滤液；(15)将丙酮和液体滤液混合以形成柠檬酸铁；(16)分离柠檬酸铁；(17)用丙酮将柠檬酸铁洗涤三次；(18)干燥得到医药级柠檬酸铁。

现有的枸橼酸铁的合成工艺，其起始原料均为枸橼酸。其中原料氢氧化铁可以为直接购买或者自制氢氧化铁。枸橼酸与氢氧化铁以水为溶剂，进行加热成盐反应，得到枸橼酸铁。后处理过程是将枸橼酸铁的水溶液，蒸发至浆状，涂布于玻璃板上，低温干燥形成小薄片，剥离既得枸橼酸铁。

现有的枸橼酸铁合成工艺，合成路线没有太大区别，其不同之处在于精制过程。一种方法是：将枸橼酸铁用乙醇等溶剂浸泡，去除多余的枸橼酸，收集固体，干燥既得枸橼酸铁。另外一种方法是：将枸橼酸铁用水加热溶解后，再浓缩至浆状，加入与水互溶，但不与枸橼酸铁溶的有机极性溶剂，如醇类、酮类等。收集固体，干燥即为枸橼酸铁。

按照现有工艺所得到的产品的含铁量均在16％-24％，其中枸橼酸与铁的摩尔比大致在1：1之间，然而实际上作为药用的枸橼酸铁，铁的含量应该更高才具有更好的效果，铁的含量偏低也即枸橼酸根含量过高会引起肾衰病人的代谢紊乱。所以，高铁含量的枸橼酸铁可有效避免和减少副作用的发生。

发明内容

本发明提供了一种高含铁量的枸橼酸铁及其制备方法，该制备方法得到的产品不仅收率和纯度较高，而且所获得枸橼酸铁具有更高的含铁量。

一种高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，包括以下步骤：

(1)将枸橼酸钠溶解于水中得到枸橼酸钠水溶液；

(2)将三氯化铁溶解于醇或醇的水溶液中，得到三氯化铁溶液；

(3)将步骤(1)得到的枸橼酸钠水溶液加入到步骤(2)得到的三氯化铁溶液进行络合反应，反应完全之后，经过后处理得到所述的枸橼酸铁。

本发明中，以枸橼酸钠和三氯化铁作为新的起始原料，代替现有技术中的Fe(OH)₃和枸橼酸的进行反应，意外地发现得到的产品中铁含量明显提高，从而提高了枸橼酸铁的应用价值。

本发明采用的工艺路线如下：

得到的产品中，由于羟基上的O^-可以与铁络合，导致Fe与枸橼酸根的摩尔比可以大于1：1。

步骤(1)中，水的用量会影响到后续产物的析出量和纯度，一般来说，水的用量过多不利于产品的析出，会降低收率，作为优选，枸橼酸钠的摩尔浓度为1.1～1.5mol/L。

络合反应的反应介质会对反应效率产生很大的影响，作为优选，步骤(2)中，醇为甲醇、乙醇和丙醇中的一种，醇的水溶液中醇的体积百分比浓度大于90％。此时，不仅得到的产品收率和纯度高，并且含铁量高。

步骤(2)中，三氯化铁的浓度会对反应效果产生影响，步骤(2)中，三氯化铁溶液中三氯化铁的浓度为0.5～1.0mol/L。此时，得到的产品的收率和纯度高。

本发明中，三氯化铁的用量相对于枸橼酸钠的用量为过量，以使铁离子能够与枸橼酸根充分的络合，提高铁的含量，作为优选，所述的三氯化铁与所述的枸橼酸钠的摩尔比为1.4～2：1。

作为优选，步骤(3)中，络合反应的温度为40～60℃，络合反应的时间为2～5h。

作为优选，步骤(3)中，所述的后处理包括粗制和精制两个步骤.

作为优选，所述的粗制包括：将反应完全后得到的反应液冷却至室温，过滤水洗得到枸橼酸铁粗品。

作为优选，所述的精制包括：向所述的枸橼酸铁粗品中加入纯化水，在20～60℃搅拌洗涤后冷却至室温，过滤得滤饼，然后向滤饼中加入80～95％乙醇，搅拌洗涤，过滤，干燥得到所述的枸橼酸铁精品。

通过粗制和精制两步操作，能够将反应生成的无机盐和未反应的原料除去，得到高纯度的枸橼酸铁。

本发明还提供了一种由所述的制备方法得到的枸橼酸铁，铁的质量百分比含量为25-30％。该枸橼酸铁具有更高的铁含量，药用价值更高。

同现有技术相比，采用本发明的制备方法所获得的枸橼酸铁的铁含量更高，具有更好的药用价值。

具体实施方式

实施例1

(1)室温条件下，用154L的95％乙醇将三氯化铁(25.7kg，95.2mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应釜中。将枸橼酸钠(14.0kg，47.6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的95％乙醇溶液中，约2h加完。升温至50℃左右，保温，持续搅拌反应约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水(21L×2，25℃)搅拌洗涤，过滤，得枸橼酸铁粗品10.1kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。

(2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品10.1kg和纯化水30L加入到精制釜中，加热至50±5℃，搅拌洗涤1h左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95％乙醇3L在室温下搅拌洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5℃干燥4h，得枸橼酸铁精品8.3kg，HPLC法测得产品的含量为99.80％，有关物质(反式乌头酸)≤0.01％，铁的质量百分比为27.81％。

HPLC法过程如下：

取本品适量，加流动相适量，于40℃水浴超声使溶解，放冷至室温，用流动相稀释制成浓度为每ml含10mg溶液，作为供试品溶液；另称取反式乌头酸对照品适量，用流动相溶解并稀释制成浓度为每1ml含0.1mg的溶液，作为杂质对照品储备液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液；再精密量取铁单元素标准溶液适量，用流动相溶解并稀释制成浓度为每1ml含铁离子0.5mg的溶液，作为铁离子定位溶液。精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，进行测量。所用色谱操作条件如下：

色谱柱：广州月旭Welch Sμgar-H柱(300*7.8mm，5μm)

流动相：0.05％磷酸液

检测波长：210nm 柱温：50℃

进样量：20μl 流速0.5ml/min

含铁量的测定方法如下：

取本品1.0g，精密称定，置具塞碘量瓶中，加盐酸5ml与水30ml，加热使溶解，放冷至室温，加碘化钾4g，密塞，暗处放置15分钟，加水100ml，用硫代硫酸钠氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示剂，继续滴定至蓝色消失。每1ml的硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于5.585mg的Fe。

实施例2

(1)室温条件下，用154L的95％甲醇将三氯化铁(25.7kg，95.2mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应釜中。将枸橼酸钠(14.0kg，47.6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的95％甲醇溶液中，约2h加完。升温至50℃左右，保温，持续搅拌反应约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水(21L×2，25℃)搅拌洗涤，过滤，得枸橼酸铁粗品9.9kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。

(2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品9.9kg和纯化水29.8L加入到精制釜中，加热至50±5℃，搅拌洗涤1h左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95％甲醇3L在室温下搅拌洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5℃干燥4h，得枸橼酸铁精品8.3kg，HPLC法测得产品的含量为99.71％，有关物质(反式乌头酸)≤0.0004％，铁的质量百分比为27.49％。

实施例3

(1)室温条件下，用154L的95％异丙醇将三氯化铁(25.7kg，95.2mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应釜中。将枸橼酸钠(14.0kg，47.6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的95％异丙醇溶液中，约2h加完。升温至50℃左右，保温，持续搅拌反应约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水(21L×2，25℃)搅拌洗涤，过滤，得枸橼酸铁粗品10.2kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。

(2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品10.2kg和纯化水30.6L加入到精制釜中，加热至50±5℃，搅拌洗涤1h左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95％异丙醇3L在室温下搅拌洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5℃干燥4h，得枸橼酸铁精品8.7kg，HPLC法测得产品的含量为99.73％，有关物质(反式乌头酸)≤0.0010％，铁的质量百分比为27.30％。

实施例4

(1)室温条件下，用154L的90％乙醇将三氯化铁(25.7kg，95.2mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应釜中。将枸橼酸钠(14.0kg，47.6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的90％乙醇溶液中，约2h加完。升温至50℃左右，保温，持续搅拌反应约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水(21L×2，25℃)搅拌洗涤，过滤，得枸橼酸铁粗品9.6kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。

(2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品9.6kg和纯化水29L加入到精制釜中，加热至50±5℃，搅拌洗涤1h左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用90％乙醇3L在室温下搅拌洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5℃干燥4h，得枸橼酸铁精品8.1kg，HPLC法测得产品的含量为99.85％，有关物质(反式乌头酸)≤0.0030％，铁的质量百分比为26.97％。

实施例5

(1)室温条件下，用154L的95％乙醇将三氯化铁(25.7kg，95.2mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应釜中。将枸橼酸钠(14.0kg，47.6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的95％乙醇溶液中，约2h加完。升温至40℃左右，保温，持续搅拌反应约4h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水(21L×2，25℃)搅拌洗涤，过滤，得枸橼酸铁粗品9.9kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。

(2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品9.9kg和纯化水29.8L加入到精制釜中，加热至50±5℃，搅拌洗涤1h左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95％乙醇3L在室温下搅拌洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5℃干燥4h，得枸橼酸铁精品8.4kg，HPLC法测得产品的含量为99.89％，有关物质(反式乌头酸)≤0.0013％，铁的质量百分比为27.46％。

对比例1

氢氧化铁微粉过300目筛，称取213.7g，与含有一个结晶水的枸橼酸210.1g混合，加入1500mL的纯化水，使之在60～70℃水浴中反应，反应过程中搅拌避免沉积，反应48～72小时左右反应完成，在4000rpm下离心分离，除去悬浮颗粒。分离出的清液在60℃加热蒸发除去水分，得到稠膏状物质。

得到的稠膏状物质于平板上摊开后烘干得到粗品颗粒，该粗品颗粒用95％乙醇在室温下(25℃)或更低的温度下浸泡2小时(按每10g用80毫升乙醇计)，将其中残留枸橼酸溶出。用中号滤纸或滤网过滤，得到的颗粒再次用乙醇洗脱，得到最终产品，收率99.1％，HPLC法测得产品的含量为99.19％，铁的质量百分比为22.36％。

对比例1说明，按照现有技术的方法，即使将氢氧化铁的用量提高到两个当量，无法提高产品中的铁含量。

对比例2

(1)室温条件下，用6L的纯化水将三氯化铁(2.6kg，9.6mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应釜中。将枸橼酸(1.0kg，4.8mol)用4L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的水溶液中，约2h加完。升温至60℃左右，保温，持续搅拌反应约12h，转化率在5％以下。

对比例3

(1)室温条件下，将1.5kg三氧化二铁、1.0kg枸橼酸和7L纯化水混合，升温至60℃左右，保温反应约12h，无产物生成。

对比例4

(1)室温条件下，用154L的丙酮将三氯化铁(25.7kg，95.2mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应釜中。将枸橼酸钠(14.0kg，47.6mol)用35L纯化水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的丙酮溶液中，约2h加完。升温至50℃左右，保温，持续搅拌反应约3h。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯化水(21L×2，25℃)搅拌洗涤，过滤，得枸橼酸铁粗品8.5kg，勿需干燥，直接进行下一步纯化工序。

(2)室温条件下，将枸橼酸铁粗品8.5kg和纯化水30L加入到精制釜中，加热至50±5℃，搅拌洗涤1h左右，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮3L在室温下搅拌洗涤30min，再次过滤，所得滤饼50±5℃干燥4h，得枸橼酸铁精品6.1kg，HPLC法测得产品的含量为99.61％，有关物质(反式乌头酸)≤0.01％，铁的质量百分比为23.43％。

该对比例表明采用丙酮代替乙醇后，反应的收率明显降低，而且无法得到高含铁量的枸橼酸铁。

Claims

1.一种高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将枸橼酸钠溶解于水中得到枸橼酸钠水溶液；

2.根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，枸橼酸钠的摩尔浓度为1.1～1.5mol/L。

3.根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，醇为甲醇、乙醇和丙醇中的一种，醇的水溶液中醇的体积百分比浓度大于90％。

4.根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，三氯化铁溶液中三氯化铁的浓度为0.5～1.0mol/L。

5.根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，所述的三氯化铁与所述的枸橼酸钠的摩尔比为1.4～2：1。

6.根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，络合反应的温度为40～60℃，络合反应的时间为2～5h。

7.根据权利要求1所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的后处理包括粗制和精制两个步骤。

8.根据权利要求7所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，所述的粗制包括：将反应完全后得到的反应液冷却至室温，过滤水洗得到枸橼酸铁粗品。

9.根据权利要求8所述的高含铁量的枸橼酸铁的制备方法，其特征在于，所述的精制包括：向所述的枸橼酸铁粗品中加入纯化水，在20～60℃搅拌洗涤后冷却至室温，过滤得滤饼，然后向滤饼中加入80～95％乙醇，搅拌洗涤，过滤，干燥得到所述的枸橼酸铁精品。

10.一种由权利要求1～9任一项所述的制备方法制得的枸橼酸铁，其特征在于，所述的枸橼酸铁中铁的质量百分比含量为25-27.81％。