TWI388330B - 鐵-碳水化合物之錯化合物 - Google Patents

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Description

鐵-碳水化合物之錯化合物
本發明係關於除了鐵(III)之外含有鐵-碳水化合物之錯化合物，其製法，含有其之藥物及其用於鐵缺乏性貧血治療之用法。
根據先前技術，由於鐵缺乏所引發之貧血係藉治療性或預防性處理，特別係經由腸道外投予含鐵(III)之藥物處理，以及特別係經由口服含鐵(II)或鐵(III)之藥物處理。因而未曾實施腸道外投予鐵(II)。
常用於實施之製劑為水溶性氫氧化鐵(III)-蔗糖複合物(Danielson，Salomonson，Derendorf，Geisser，Drug Res.，vol.46：615-621，1996)，該複合物特別適合用於腸道外投予。
WO2004/037865 A1揭示主要可供腸道外投予，但也可口服投予之一種水溶性氫氧化鐵(III)-碳水化合物複合物。該複合物為鐵(III)與具有葡萄糖當量由5至20之麥芽糊精之複合物，該複合物之分子量為80 kDa至400 kDa。
可經口投予之額外成功使用之製劑係基於具有分子量約為50 kDa之氫氧化鐵(III)-聚麥芽糖複合物，市面上可以麥托弗(Maltofer)購得。市場上可購得之口服鐵(II)製劑，特別為反丁烯二酸鐵(II)、硫酸鐵(II)及乙醇酸鐵(II)。
臨床研究顯示通常鐵(II)化合物吸收較為快速。有一項理論，根據該理論，鐵(III)係透過口服攝取所陳述之二價 中間物而吸收[Hentze，M.W.，Muckenthaler，M.U.及Andrews N.C.(2004)，平衡作用：哺乳動物鐵代謝之分子控制，細胞，117，285-297]。但鐵(II)由於毒性高而無法經腸道外投予。鐵(II)於口服投予時導致副作用增高。因此經口投予鐵(II)並不佳。
因此本發明係基於提供改良藥物之目的，藉該改良藥物特別於經口投予時，鐵由身體之吸收為特佳。特別，鐵可儘可能快速吸收，且具有比純鐵(II)製劑更佳之耐受性。
根據本發明經由提供有高鐵(II)含量且有可耐受之低毒性之一種鐵-碳水化合物之錯化合物。
如此，本發明提供一種鐵-碳水化合物之錯化合物，其特徵在於以錯化合物中之鐵總量為基準，其鐵(II)含量為至少2 wt.%。
根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物特別為寡核鐵化合物或多核鐵化合物，其中多核鐵原子特別係透過氧原子及/或羥基而彼此鍵結；以及其中碳水化合物係部分鍵結呈複合物及/或透過氫橋鍵而存在。此外，氧化後之碳水化合物分子可如後文說明，透過羧酸基而鍵結呈複合物存在。此外，鐵-碳水化合物之錯化合物也含有水鍵結呈複合物或透過氫橋鍵而鍵結水。
根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物其特徵在於其鐵(II)之含量。如此表示於根據本發明鐵-碳水化合物之 錯化合物中，若干鐵係以2+之氧化態(oxidation level)存在。存在於根據本發明鐵-碳水化合物之錯化合物中之其餘鐵，實質上排它地係以3+之氧化態亦即呈鐵(III)而存在。因此此等錯化合物為所謂之「混合價」化合物，其中金屬係以數種氧化態並排存在。
根據本發明，於總鐵含量中之鐵(II)含量，以該鐵-碳水化合物之錯化合物中之鐵總量為基準，至少為2 wt.%，較佳超過3 wt.%。較佳，於總鐵含量中之鐵(II)含量為3 wt.%至50 wt.%，更佳為5 wt.%至40 wt.%，特佳為7 wt.%至35 wt.%，各種情況下皆係以該鐵-碳水化合物之錯化合物中之鐵總量為基準。鐵(II)含量特別可藉滴定法測定(例如參考Jander Jahr，MaBanalyse[體積分析]第15版，Verlag Walter de Gruyter，1989)。於此分析中，首先使用H2O2測定總鐵，然後未使用H2O2測定鐵(III)，經由計算差值來測定鐵(II)之含量。
於該鐵-碳水化合物之錯化合物重量中之總鐵含量較佳為5 wt.%至40 wt.%，更佳為10 wt.%至30 wt.%。
於較佳實施例中，於錯化合物中之碳水化合物(或該等碳水化合物)之含量為10 wt.%至80 wt.%，較佳為20 wt.%至70 wt.%，特佳為35 wt.%至65 wt.%。。
於本發明之內文中，以該鐵-碳水化合物之錯化合物為基準之數量資料經常性係與根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物之總量相關，例如包括可能來自於製備過程之水含量，容後詳述。
除了鐵(III)、鐵(II)及一種或多種碳水化合物之外，根據鐵-碳水化合物之錯化合物含有羥基(通常標示為OH-)、酮基(通常標示為O2-)、視需要可額外含有其它陰離子及水。於本內文中書寫為OH-或O2-之離子生成類型當然因為排除其鍵結至鐵氧離子有更多或更少共價鍵結含量之該等基團。此點為熟諳技藝人士眾所周知。
除了碳水化合物外，根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物也含有其它配體，例如羧酸，諸如葡萄糖酸、乳酸等。
於本內文中，於根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物中之水含量視乾燥條件決定，較佳至多為10 wt.%。較佳水含量為2 wt.%至8 wt.%。
根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物例如具有下述組成：- 5 wt.%至40 wt.%鐵，以鐵總量為基準，其中較佳3 wt.%至50 wt.%，更佳5 wt.%至40 wt.%係以鐵(II)之形式存在，10 wt.%至80 wt.%，較佳20 wt.%至70 wt.%，特佳35 wt.%至65 wt.%一種或多種碳水化合物，差額：呈鍵結形式之氧及氫(碳水化合物中者除外)，以及任選地額外元素。
如前文說明，元素氧及元素氫特別係呈羥基、酮基及任選地水存在。除了鐵、碳、氧、氫及氮以外之額外元素例如可能係來自於由製備中所使用之鐵(III)鹽所導致，以及若屬適當係由製備中所使用之酸及/或鹼來導致。如此， 例如為氯(例如來自於Cl-)、硫例如來自於硫酸根(SO4 2-)、氮例如來自於硝酸根(NO3 -)及鹼金屬及鹼土金屬例如得自於所使用之鹼，諸如鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽等。以根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物之重量為基準，額外元素之含量通常係低於15 wt.%，更佳係低於10 wt.%。
以下述組成為較佳：- 10 wt.%至30 wt.%鐵，以鐵總量為基準，其中較佳5 wt.%至40 wt.%，係以鐵(II)之形式存在，- 20 wt.%至70 wt.%一種或多種碳水化合物，- 差額：呈鍵結形式之氧及氫(碳水化合物中者除外)，以及如前文說明任選地額外元素。
於本發明之特定實施例中，根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物之重量平均分子量為10 kDa至80 kDa，較佳為12 kDa至65 kDa，及特佳為15 kDa至60 kDa。於本內文中，重量平均分子量係相對於聚三葡萄糖作為標準品，藉凝膠滲透層析術測定(例如由Geisser等人述於Arzneim.Forsch./Drug Res.42(II)，12，1439-1452(1992)，2.2.5段)。
根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物含有一個或多個碳水化合物其例如係於本發明化合物中呈鍵結為複合物及/或透過氫橋接而鍵結至鐵或含鐵部分結構而存在。該鐵-碳水化合物之錯化合物含有至少一個碳水化合物，例如選自於天然碳水化合物或合成碳水化合物衍生物，諸如澱粉、水解澱粉諸如糊精(特別為麥芽糊精、麥芽糖糖漿、葡 萄糖糖漿)、環糊精類、葡萄聚糖類、醣類。
根據本發明，碳水化合物或碳水化合物配體等術語包括全部天然碳水化合物、全部合成或半合成碳水化合物衍生物及醣類。
根據本發明，此外，碳水化合物一詞也包括碳水化合物配體，該碳水化合物配體係由根據本發明為較佳之鐵(III)鹽與碳水化合物反應，以氧化還原反應，碳水化合物被氧化而鐵(III)被還原來形成鐵(II)之製備方法所形成之碳水化合物配體。於本氧化還原反應中，通常進行碳水化合物之醛基及/或酮基之氧化(於鹼性介質重排後)來獲得羧基，已知碳水化合物之檢測方法也係基於此點。氧化後之碳水化合物-配體分子於本內文中於原位形成至某種程度，且含有羧基，此碳水化合物-配體分子當然也含於本發明之範圍。羧基可透過氫橋鍵或透過陰離子羧酸基來鍵結至鐵或含鐵部分結構，通常係直接鍵結至鐵。如此，氧化後的碳水化合物分子特別也含有羧基，也導致碳水化合物配體更牢靠結合至鐵。
此外，由前文說明可知根據本發明於鐵-碳水化合物之錯化合物製備期間所採用之碳水化合物，較佳為可將鐵(III)還原成為鐵(II)之碳水化合物。
根據本發明所較佳採用之碳水化合物或碳水化合物衍生物包括糊精，諸如特別麥芽糊精及麥芽糖糖漿及葡萄糖糖漿。
碳水化合物及其衍生物例如係說明於 Römpp-Lexikon，Biotechnologie及Genetechnik[Römpp氏辭典，生物技術與遺傳工程]，Georg Thieme Verlag 1999，以及說明於Lehrbuch der Lebensmittelchemie[食品化學教科書]，H.-D.Beltiz及W.Grosch，第4版，Springer-Verlag。
如熟諳技藝人士已知，碳水化合物及其衍生物特別為多羥基羰基化合物之天然物質類別及其寡聚物及縮聚物。非縮合之代表例諸如為單醣，單醣具有含至少3個碳原子及至少一個對掌中心之碳鏈。本發明包括根據本發明所述之碳水化合物及其衍生物之全部異構物，諸如結構異構物、對映異構物或非對映異構物。最廣見之碳水化合物為含5個碳或6個碳原子之單醣。雙糖或多糖為單糖透過糖苷鍵而鏈接成鏈。單醣(單糖)例如包括葡萄糖及果糖。雙糖例如包括冰糖、乳糖及麥芽糖。寡糖例如包括鼠李糖。多醣特別包括澱粉及其衍生物及葡萄聚糖(得自細菌之外多醣)。根據本發明，澱粉衍生物諸如糊精為特佳。根據Römpp-Lexikon，Biotechnologie及Gentechnik[Römpp氏辭典，生物技術與遺傳工程](同文)，糊精一詞為通式(C6H10O5)n×H2O之D-葡萄糖單元之多種低碳或高碳聚合物，該D-葡萄糖單元係藉加熱作用或苷作用例如使用稀酸不完全水解澱粉所形成。根據本發明為較佳之碳水化合物較佳為不完全水解澱粉，具有DE值為0至100。根據本發明，該碳水化合物包括糊精諸如麥芽糊精及麥芽糖糖漿及葡萄糖糖漿。根據本發明為特佳之麥芽糊精偏好係經由使用α-澱粉苷苷裂解玉米澱粉或馬鈴薯澱粉而製備。此等產 物中之水解程度習知係以所謂之DE值(右旋糖當量)作說明。用於此項目的，測定隨著水解進行，澱粉溶液執行還原能力增高。天然澱粉具有DE值=0，於完全水解成為葡萄糖後，理論DE值為100，完全裂解成為麥芽糖，獲得DE值為52.6。根據本發明為較佳之水解澱粉亦即麥芽糊精及麥芽糖糖漿宜具有DE值由約3至50。於本內文中，麥芽糊精與麥芽糖糖漿間的變換原則上平順。由於較低度水解的結果，麥芽糊精當然也具有比麥芽糖糖漿更低的DE值。通常葡萄糖糖漿具有比麥芽糖糖漿更高的DE值(特別也超過50)，此處麥芽糖糖漿與葡萄糖糖漿間之變換原則上也平順。於本發明之內文中，通常據稱葡萄糖糖漿具有DE值大於50。
根據本發明，較佳使用之麥芽糊精及麥芽糖糖漿較佳具有DE值由5至45，特佳由7至40。
根據本發明，特別係藉重量分析來測定葡萄糖當量。用於此項目的，於沸騰中，碳水化合物於水溶液中與菲林氏(Fehling’s)溶液反應。反應係定量進行，亦即反應至菲林氏溶液不再變色為止。已經沉澱出之氧化銅(I)於105℃乾燥至恆重，且藉重量分析稱重。由所得數值，以% wt./wt.糊精乾物質來求出葡萄糖含量(右旋糖當量)。例如可使用下列溶液：25毫升菲林氏溶液I，混合25毫升菲林氏溶液II；10毫升水性碳水化合物溶液(10% mol/vol.)(菲林氏溶液I：34.6克硫酸銅(II)溶解於500毫升水；菲林氏溶液II：173克酒石酸鉀鈉及50克氫氧化鈉溶解於400毫升水)。
也可藉Lane及Eynon(ISO 5377-1981(E))之方法藉滴定分析測定DE值，而以第一近似值獲得比較性結果。
較佳使用之碳水化合物之數目平均分子量宜至多約為50,000。
本發明也提供一種鐵-碳水化合物之錯化合物之較佳製備方法，包含下列步驟：a)製備碳水化合物之水性溶液或水性懸浮液，b)較佳於7-13之恆定pH範圍添加鐵(III)鹽，c)加熱該水性溶液或水性懸浮液，d)冷卻該水性溶液或水性懸浮液，e)分離該所形成之鐵-碳水化合物之錯化合物。
根據本發明，鐵(II)鹽或鐵(II)鹽與鐵(III)鹽之混合物也可用於步驟b)。於本內文中，可刪除還原作用的碳水化合物之使用。根據本發明，額外也可能於鐵-碳水化合物之錯化合物之製備期間，添加額外還原劑，諸如維生素C、二氫黃素類或超氧化物類，其執行鐵(III)之還原成為鐵(II)。
於根據本發明方法之較佳實施例中，於步驟d)之冷卻水性溶液或水性懸浮液之後，進行步驟d’)調整該水性溶液或水性懸浮液之pH至生理上可接受值，較佳約為5至9。
反應期間可形成之固體特別係於步驟d’)之後分離，隨後鐵複合物可沉澱出且被分離。
於步驟b)進行鐵(III)鹽(或鐵(II)鹽、或鐵(II)鹽與鐵(II)鹽之混合物)之添加，例如係於攪拌中藉逐滴添加溶液或懸浮液來添加。較佳使用之鐵(III)鹽(或鐵(II)鹽)為無機酸或 有機酸或其混合物之水溶性鹽，諸如鹵化物，例如氯化物或硫酸鹽。於適當條件下也可使用鐵氫氧化物。較佳使用生理上可接受之鹽。特佳使用氯化鐵(III)水溶液，較佳合併有還原性質之碳水化合物使用。也可使用硫酸鐵(III)溶液及鐵(III)鹽溶液之混合物。
鐵(III)鹽(或鐵(II)鹽，或鐵(III)鹽與鐵(II)鹽之混合物)之添加，根據本發明宜於pH值由7至13，較佳於pH由9至12進行。為了達成此等pH值，且於反應過程中維持pH值的恆定，宜添加鹼，諸如特別添加鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，特佳為氫氧化鈉；或也可添加鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或重碳酸鹽。例如可進行該方法，讓水性碳水化合物溶液被加熱至例如50℃至70℃之期望之溫度，逐滴添加鹼及鐵(III)鹽溶液，讓pH維持恆定(例如偏差至多為1 pH單位，且較佳為0.5 pH單位)，及任選地溫度也實質上維持恆定。於此pH，鐵(III)鹽(或鐵(II)鹽或鐵(III)鹽與鐵(II)鹽之混合物)實質上反應來形成鐵(III)-(或鐵(II)-)氫氧化物鍵結。同時，也已經進行與碳水化合物之複合。
當鐵(III)鹽溶液(或鐵(II)鹽溶液或鐵(III)溶液與鐵(II)鹽溶液之混合物)之添加以及鹼溶液之添加結束時，加熱所得溶液或懸浮液。進行額外反應，其中部分鐵(III)較佳係藉所使用之碳水化合物中所含之醛基而被還原成為鐵(II)。於本內文中，溶液之加熱較佳係加熱至高於80℃，較佳高於90℃之溫度，特佳係於水沸點(常壓下為100℃)之溫 度。步驟c)之加熱處理宜進行至少30分鐘。加熱處理通常不超過5小時。然後將溶液冷卻，較佳冷卻至0℃至30℃，特別冷卻至25℃(室溫)。
當反應進行時，所得溶液或懸浮液經冷卻，且視需要可經稀釋。於冷卻後，較佳pH係調整至5至9，且較佳5.5至8.5之生理上可接受之值。可使用之酸為無機酸或有機酸或其混合物，特別為氫鹵酸，諸如氯化氫或水性鹽酸或硫酸。可能存在的固體及雜質隨後例如藉過濾或離心分離。
於前述條件下，可獲得根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物，以鐵數量為基準，含有至少2 wt.%鐵(II)。
根據本發明鐵-碳水化合物之錯化合物通常易溶於水。根據本發明，如此表示較佳超過30克，更佳超過35克，特佳超過40克根據本發明鐵-碳水化合物之錯化合物於25℃溶解於100克水中。最大溶解度例如約為100克至120克，於各例中係溶解於25℃之每100克水中。
根據本發明較佳所得鐵-碳水化合物之錯化合物溶液可直接用於製備藥物。用於此項目的，溶液係藉逆滲透或透析純化。純化特別可用來移除鹽類。但也可能首先例如使用醇，諸如烷醇例如乙醇或丙醇沉澱，來由溶液中分離鐵(III)(II)-碳水化合物之錯化合物。根據本發明之以此種方式獲得之鐵複合物額外可經後處理來進一步純化，例如經由與乙醇混合，過濾混合物及真空乾燥固體來進一步純化。於含有鐵-碳水化合物之錯化合物之溶液經逆滲透或透析後，可藉噴乾進行分離。
本發明也提供一種含有根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物之藥物。特別無菌水性溶液可由根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物製備。
根據本發明之溶液特別適合用於經口投予，但也可供腸道外注射或輸注用，例如靜脈投藥或肌肉投藥。
可經腸道外投予之溶液可以習知方式製備，視需要可共同使用腸道外溶液之習知添加劑製備。溶液可配方成可藉注射或輸注例如於食鹽水溶液中投藥。
供經口投藥，根據本發明之複合物可以習知方式使用習知賦形劑壓縮成為錠劑或填充成為膠囊劑。
相當長時間安定之製劑，諸如錠劑(嚼用錠、膜衣錠、發泡錠)、發泡粒劑、散劑混合物、藥包，而其中存在有鐵(III)(II)複合物例如也適合。
口服投藥用之固體單位劑型例如含有40毫克至120毫克鐵，更佳60毫克至100毫克鐵。
但較佳，水性溶液劑係呈可飲用配方諸如糖漿劑、酏劑、溶液劑、懸浮液劑或果汁劑經口投予。
根據本發明之藥物視需要可含有額外成分，諸如習知載劑或輔助物質，諸如黏結劑或潤滑劑、稀釋劑、崩散劑、填充劑等。錠劑可使用習知膜衣形成劑來包衣。若有所需，可額外添加芳香物質、矯味劑及色料。
根據本發明之藥物視需要也可含有額外藥理活性成分，該藥理活性成分係選自於由維生素類諸如抗壞血酸、微量元素類、礦物質類、營養素類及輔因子類所組成之組 群。額外藥理活性成分較佳為維生素類諸如β-胡胡蘿蔔素、噻胺(維生素B1)、核糖黃素(維生素B2)、吡哆素(維生素B6)、氰鈷胺明(維生素B12)、膽鈣化醇(維生D3)、α-生育酚(維生素E)及生物素(維生素H)；輔因子諸如泛酸、菸鹼醯胺及葉酸；微量元素/礦物質諸如銅、錳、鋅、鈣、磷及/或鎂；及營養素諸如胺基酸、寡廍、碳水化合物及脂肪，視需要可呈生理上可接受之鹽形式。可能之生理上可接受之鹽皆為習知生理上可接受之鹽，較佳為無機酸鹽或無機鹼鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、氯化物、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或氫氧化物；或有機酸鹽，諸如乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽等。額外藥理活性成分也可呈水合物或溶劑合物存在。磷較佳係呈磷酸鹽或磷酸氫鹽形式添加。
根據本發明之「混合價化合物」為安定，且可以控制方式釋放鐵(II)或鐵(III)至生理環境。不欲受理論所限，碳水化合物鍵結成複合物及/或透過氫橋接而鍵結至其上之多核氫氧化鐵係存在於根據本發明之化合物中作為一型化學基體。除了鐵(III)之外，鐵(II)也存在於根據本發明鐵-碳水化合物之錯化合物，但出乎意料地於此種形式有較低毒性。
大部分根據本發明氫氧化鐵-碳水化合物之錯化合物具有LD50值由約200毫克鐵/千克體重至600毫克鐵/千克體重。此LD50值係於小鼠於靜脈內測定。比較上，例如硫酸鐵(II)之LD50只有11毫克鐵/千克體重，同樣係於小鼠於靜脈 內測定(Berenbaum等人，1960年引述於P.Geisser，M.Baer，E.Schraub：Arzneimittelforschung藥物研究42(II)，12，1439-1452(1992))。
本發明也提供根據本發明之鐵(III)-鐵(II)-碳水化合物之複合物用於治療及預防鐵缺乏性貧血之用法，以及用於製備鐵缺乏性貧血治療用藥之用途。該等藥物適合供人類用藥及動物用藥使用。
如此，根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物也適合用於製備患有鐵缺乏性貧血症狀之病人之治療用藥，該等症狀諸如：倦怠、缺乏動力、注意力不集中、認知效率低、尋找正確用字之困難、健忘、不自然的蒼白、應激性、心搏加速(心搏過速)、舌痛或舌腫、脾臟腫大、妊娠中之渴望(異食癖)、頭痛、喪失食欲、對感染之敏感度增高及情緒憂鬱。
根據本發明之鐵-碳水化合物之錯化合物又適合用於製備治療下列疾病用之藥物：孕婦之鐵缺乏性貧血、兒童及青少年之潛在性鐵缺乏性貧血、因胃腸道異常導致之鐵缺乏性貧血、因失血導致之鐵缺乏性貧血，諸如由於胃腸道出血(例如因潰瘍、癌瘤、痔瘡、發炎病症、服用乙醯水楊酸導致胃腸道出血)、月經或受傷所導致之失血、因腸念珠菌病(鵝口瘡)導致之鐵缺乏性貧血、因膳食之鐵攝取量減低所導致之鐵缺乏性貧血，特別發生於挑食兒童及青少年、因鐵缺乏性貧血所引起之免疫缺陷、因鐵缺乏性貧血所引發之腦部表現受損及下肢不定症候群。
根據本發明所使用之鐵-碳水化合物之錯化合物特別可經口或經腸道外投予。每日劑量例如為每日使用10毫克至500毫克鐵(III)/(II)。患有鐵缺乏或鐵缺乏性貧血之病人例如每日服用2至3次每次100毫克鐵(III)/(II)，孕婦每日服用1至2次，每次60毫克鐵(III)/(II)(於各例中係以鐵(III)/(II)計算，而非以複合物計算)。
投藥可持續進行數個月而無排斥，直到鐵含量狀態改善為止，鐵含量狀態的改善例如係由病人之血色素值、轉鐵蛋白飽和度及鐵蛋白值來反映，或投藥至因鐵缺乏性貧血所引起之腦部表現受損、免疫反應受損或下肢不定症候群症狀出現期望的改善為止。
根據本發明之製劑可由兒童、青春期及成人使用。
根據本發明之使用，特別於青少年及兒童，特別係利用鐵、血紅素、鐵蛋白、及轉鐵蛋白數值的改進之監測進行；但於成人，根據本發明之使用伴隨有短期記憶力試驗(STM)的改善，長期記憶力試驗(LTM)的改善，拉文(Raven)累加矩陣試驗、維屈斯勒(Wechsler)成人智力評級(WAIS)及/或情緒係數(貝倫(Baron)EQ-i))、YV試驗；青年版本(youth version)改善，或嗜中性細胞含量、抗體含量及/或淋巴細胞功能程度的改善。
製備例：
實例1至4之結果摘述於表1。
百分比資料係有關重量百分比。
實例1
300克糊精(DE值33)溶解於750毫升60℃水。341克12% FeCl3及444克30% NaOH以30分鐘時間於60℃及於11±0.5之恆定pH稱量入其中。反應溶液加熱至100℃，於此溫度維持30分鐘。反應溶液冷卻至25℃，以20% HCl將pH由7.9調整至8.0。溶液於7,000 rpm離心30分鐘，然後經AF-50過濾器過濾。經由以1：2.4(反應溶液：乙醇)之體積比，添加入92%乙醇，產物沉澱出，經1小時沉降時間後，分離產物。油狀粗產物混合92%乙醇至形成固體(2×200毫升)，固體經過濾出，然後於50℃於125毫巴乾燥16小時。獲得126克黑色非晶石粉末。
實例2
194克糊精(DE值33)溶解於387毫升60℃水。176克12% FeCl3及229克30% NaOH以30分鐘時間於60℃及於11±0.5之恆定pH稱量入其中。反應溶液加熱至100℃，於此溫度維持30分鐘。反應溶液冷卻至25℃，以30% NaOH將pH由7.2調整至8.0。溶液經AF-50過濾器過濾。經由以1：2.4(反應溶液：乙醇)之體積比，添加入92%乙醇，產物沉澱出，經1小時沉降時間後，分離產物。油狀粗產物混合92%乙醇至形成固體(4×200毫升)，固體經過濾出，然後於50℃於125毫巴乾燥16小時。獲得75克黑色非晶石粉末。
實例3
300克糊精(DE值11)溶解於1,200毫升60℃水。660克6.2% FeCl3及440克30% NaOH以30分鐘時間於60℃及於11±0.5之恆定pH稱量入其中。反應溶液加熱至100℃，於此溫 度維持30分鐘。反應溶液冷卻至25℃，以20% HCl將pH由9.4調整至8.0。溶液於7,000 rpm離心30分鐘，然後經AF-50過濾器過濾。經由以1：2.4(反應溶液：乙醇)之體積比，添加入92%乙醇，產物沉澱出，經1小時沉降時間後，分離產物。油狀粗產物混合92%乙醇至形成固體(300毫升)，固體經過濾出，然後於50℃於125毫巴乾燥16小時。獲得50克黑色非晶石粉末。
實例4
251克麥芽糖糖漿(80%水溶液，DE值39)溶解於1,200毫升60℃水中。溶液之pH以16毫升30% NaOH調整至11.0。600克6.2% FeCl3及372克30% NaOH以60分鐘時間於60℃及於11±0.2之恆定pH稱量入其中。反應溶液加熱至100℃，於此溫度維持30分鐘。反應溶液冷卻至25℃，以20% HCl將pH由7.9調整至6.0。溶液經AF-50過濾器過濾。半量反應溶液經由以1：2.4(反應溶液：乙醇)之體積比，添加入92%乙醇而沉澱出，經1小時沉降時間後，分離粗產物。油狀粗產物混合92%乙醇至形成固體(300毫升)，固體經過濾出，然後於50℃於125毫巴乾燥16小時。獲得37克黑色非晶石粉末。
1)碳含量係根據ASTM D5291測定且係對脫水葡萄糖計算
2)藉GPC對聚三葡萄糖作為標準品測定
3)P=Mw/Mn(聚合散度)

Claims (26)

  1. 一種鐵-碳水化合物之錯化合物，其特徵在於以該錯化合物中之鐵總量為基準，其鐵(II)含量為至少2 wt.%。
  2. 如申請專利範圍第1項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中以該錯化合物中之鐵總量為基準，該鐵(II)之含量係由3 wt.%至5 wt.%。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中以該鐵-碳水化合物錯化合物為基準，該碳水化合物之含量為10 wt.%至80 wt.%。
  4. 如申請專利範圍第1項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中以該鐵-碳水化合物錯化合物為基準，該鐵之含量為5 wt.%至40 wt.%。
  5. 如申請專利範圍第1項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中含有- 5 wt.%至40 wt.%鐵，以該鐵總量為基準，其中3 wt.%至50 wt.%，係以鐵(II)之形式存在，- 10 wt.%至80 wt.%一種或多種碳水化合物，- 差額：呈鍵結形式之氧及氫(碳水化合物中者除外)，以及任選地額外元素。
  6. 如申請專利範圍第1項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中含有- 10 wt.%至30 wt.%鐵，以該鐵總量為基準，其中5 wt.%至40 wt.%，係以鐵(II)之形式存在，- 20 wt.%至70 wt.%一種或多種碳水化合物， - 差額：呈鍵結形式之氧及氫(碳水化合物中者除外)，以及任選地額外元素。
  7. 如申請專利範圍第1項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中其重量平均分子量為10 kDa至80 kDa。
  8. 如申請專利範圍第1項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中該碳水化合物係選自於下列所組成之組群：天然碳水化合物或合成碳水化合物衍生物，諸如澱粉、水解澱粉、糊精(特別麥芽糊精、麥芽糖糖漿、葡萄糖糖漿)、環糊精、葡萄聚糖及醣類。
  9. 如申請專利範圍第1項之鐵-碳水化合物之錯化合物，其中該碳水化合物為水解澱粉。
  10. 一種製備如前述申請專利範圍各項中任一項之鐵-碳水化合物之錯化合物之方法，該方法包含下列步驟：a)製備碳水化合物之水性溶液或水性懸浮液，b)較佳於7-13之恆定pH範圍添加鐵(III)鹽，c)加熱該水性溶液或水性懸浮液，d)冷卻該水性溶液或水性懸浮液，及e)分離該所形成之鐵-碳水化合物之錯化合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中於步驟d)冷卻該水性溶液或水性懸浮液後，該方法包含步驟d’)將該水性溶液或水性懸浮液之pH調整至5至9之值。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之方法，其中該鐵(III)鹽係選自於由氯化鐵(III)及硫酸鐵(III)所組成之組群。
  13. 如申請專利範圍第10項之方法，其中於步驟c)中，該水 性溶液或水性懸浮液係於高於80℃加熱歷至少30分鐘。
  14. 如申請專利範圍第10項之方法，其中於步驟b)添加該鐵(III)鹽期間，及/或於步驟c)之加熱期間，pH係維持恆定。
  15. 如申請專利範圍第11項之方法，其中於步驟d’)後，可能存在之固體經分離出，隨後該鐵-碳水化合物之錯化合物由所得溶液中沉澱出及被分離出。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該固體之分離係藉過濾或離心進行。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該沉澱出該鐵-碳水化合物之錯化合物係以一種或多種醇類諸如乙醇或丙醇進行。
  18. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該分離後之鐵-碳水化合物之錯化合物隨後以乙醇混合，該混合物被過濾出及固體被真空乾燥。
  19. 一種鐵-碳水化合物之錯化合物，特別為經由如申請專利範圍第10至18項中之一項之方法可獲得之鐵-碳水化合物之錯化合物。
  20. 一種藥物，含有如申請專利範圍第1至9項中任一項或第19項之鐵-碳水化合物之錯化合物。
  21. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項或第19項之鐵-碳水化合物之錯化合物用於製備鐵缺乏性貧血治療用藥物之用途。
  22. 如申請專利範圍第21項之鐵-碳水化合物之錯化合物之用途，其係供經口或經腸道外投予。
  23. 如申請專利範圍第21項之鐵-碳水化合物之錯化合物之用途，其中使用之劑型為液體調配物，包括可飲用調配物，諸如糖漿劑、酏劑、溶液劑、懸浮液劑或果汁劑。
  24. 如申請專利範圍第21項之鐵-碳水化合物之錯化合物之用途，其係用於製備患有鐵缺乏性貧血症狀之病人之治療用藥物。
  25. 如申請專利範圍第24項之鐵-碳水化合物之錯化合物之用途，其中該等症狀包括：倦怠、缺乏動力、注意力不集中、認知效率低、尋找正確用字之困難、健忘、不自然的蒼白、應激性、心搏加速(心搏過速)、舌痛或舌腫、脾臟腫大、妊娠中之渴望(異食癖)、頭痛、喪失食欲、對感染之敏感度增高及情緒憂鬱。
  26. 如申請專利範圍第21項之用途，其係用於製備治療下列疾病用之藥物：孕婦之鐵缺乏性貧血、兒童及青少年之潛在性鐵缺乏性貧血、因胃腸道異常導致之鐵缺乏性貧血、因失血導致之鐵缺乏性貧血，諸如因胃腸道出血(例如因潰瘍、癌瘤、痔瘡、發炎病症、因服用乙醯水楊酸導致胃腸道出血)、因月經或受傷所導致之失血、因腸念珠菌病(鵝口瘡)所導致之鐵缺乏性貧血、因膳食之鐵攝取量減低所導致之鐵缺乏性貧血，特別發生於挑食兒童及青少年、因鐵缺乏性貧血所引起之免疫缺陷、因鐵缺乏性貧血所引發之腦部表現受損及下肢不定症候群。
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