KR101200992B1 - 철-탄수화물 착화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 철(II) 함량에 특징이 있는 철-탄수화물 착화합물을 제공한다. 본 발명은 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법 및 철분 부족 빈혈증을 치료하기 위한 용도도 역시 제공한다.
철-탄수화물 착화합물, 철분 부족 빈혈증

Description

철-탄수화물 착화합물 {IRON-CARBOHYDRATE COMPLEX COMPOUND}
본 발명은 철(III) 이외에, 철(II)를 함유하는 철-탄수화물 착물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 의약 및 이것의 철분 결핍 빈혈증의 치료 용도에 관한 것이다.
선행 기술에 따르면, 철분 결핍에 의하여 유발되는 빈혈증은 치료 요법에 의하거나 또는 특히 철(III) 함유 의약의 비경구 투여에 의하여, 그리고 특히 철(II) 또는 철(III) 함유 의약의 경구 투여에 의하여 예방법으로 치료한다. 따라서, 철(II)의 비경구 투여는 일어나지 않는다.
실용적으로 흔히 이용되는 제제(製劑)는 비경구 투여에 특히 적합한 수용성 수산화철(III)-수크로스 착물이다 [Danielson, Salomonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., Vol. 46:615-621, 1996].
WO 2004/037865 A1은 주로 비경구 투여뿐만 아니라 경구 투여에도 역시 사용될 수 있는 수용성 수산화철(III)-탄수화물 착물을 개시하고 있다. 상기 착물은 덱스트로스 당량이 5 내지 20인 덱스트로스를 함유하는 말토덱스트린과 철(III)의 착물로서, 이 착물의 분자량은 80 내지 400 kDa이다.
경구 투여 가능한 성공적으로 사용되는 그 밖의 제제는 분자량이 약 50 kDa 인 수산화철(III)-폴리말토스 착물에 기초고 있는데, 이것은 말토퍼® (Maltofer®)로서 시판 중이다. 시판되는 경구용 철(II) 제제는 특히 푸마르산철(II), 황산철(II) 및 글리콜산철(II)이다.
임상 연구들은 일반적으로 철(II) 화합물이 더 신속하게 흡수된다는 사실을 입증한 바 있다. 철(III)을 경구 섭취시 2가의 중간체 상태로 흡수된다는 이론이 있다 [Hentze, M. W., Muckenthaler, M. U and Andrews N. C. (2004) Balacing acts: Molecular Control of Mammalian Iron Metabolism, Cell, 117, 285-297]. 그러나, 철(II)는 독성이 높기 때문에 비경구 투여할 수 없다. 경구 투여시 심각한 부작용을 불러 일으킨다. 따라서, 철(II)는 좋지 않다.
그러므로, 본 발명은 특히 경구 투여시 신체에 특히 잘 흡수되는 철에 의하여 개선된 의약을 제공하는 목적에 터잡고 있다. 특히, 상기 철은 가능한 신속하게 흡수되어야 하고 순수한 철(II) 제제보다 내약성이 양호하여야 한다.
상기 목적은 허용 가능한 저독성의 고함량 철(II)를 함유하는 철-탄수화물 착화합물을 제공함으로써 본 발명에 따라 달성된다.
따라서, 본 발명은 철-탄수화물 착화합물을 제공하는데, 상기 착물 중의 철의 총량을 기준으로 하여 철(II)의 함량이 최소 2 중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 철-탄수화물 착화합물은 특히 올리고철이거나 또는 철 원자가 특히 산소 원자 및/또는 하이드록시기에 의하여 서로 결합되어 있는 다핵 철 화합물인데, 상기 철-탄수화물 중에서 탄수화물은 착물로서 결합 및/또는 수소 다리걸침 결합에 의하여 부분적으로 결합하여 존재하고 있다. 또한, 산화된 탄수화물 분자는, 후술하는 바와 같이, 카르복시산염기에 의하여 착물로서 결합되어 존재할 수 있다. 상기 철-탄수화물 착화합물은 착물로서 또는 수소 다리걸침 결합에 의하여 결합된 물도 역시 더 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 철-탄수화물 착화합물은 그의 철(II)의 함량에 특징이 있다. 이것은 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물 중에서 어떤 철은 2+의 산화 상태로 존재한다는 것을 의미한다. 나머지 철은 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물 중에서 사실상 전적으로 3+의 산화 상태, 즉 철(III)로 존재한다. 그러므로, 이들은 금속이 나란히 수 개의 산화 상태로 존재하는 이른바 소위 "혼성 원자가" 화합물이다.
본 발명에 따르면, 상기 철-탄수화물 착화합물 중 철의 총량을 기준으로 하여 철의 총함량 중 철(II)의 함량은 최소 2 중량%, 좋기로는 3 중량% 이상이다. 철-탄수화물 착화합물 중 철의 총량을 기준으로 하여 철의 총함량 중 철(II)의 함량은 좋기로는 3 내지 50 중량%, 더 좋기로는 5 내지 40 중량%, 특히 좋기로는 7 내지 35 중량%이다. 상기 철(II)의 함량은 특히 적정법 [예컨대, Jander Jahr, Maβanalyse (Volumetric Analysis) 15th edition, Verlag Walter de Gruyter, 1998 참조]에 의하여 측정할 수 있다. 상기 분석법에 있어서, 처음에 H2O2를 사용하여 철의 총량을 측정한 다음, H2O2를 사용하지 않고 철(III)의 함량을 측정하고, 철(II)의 함량은 그 차이를 구하여 측정한다.
철-탄수화물 착화합물 중량 중 철의 총함량은 좋기로는 5 내지 40 중량%, 더 좋기로는 10 내지 30 중량%이다.
양호한 실시 상태에 있어서, 철-탄수화물 착화합물 중량 중 탄수화물 (또는 탄수화물들)의 함량은 10 내지 80 중량%, 좋기로는 20 내지 70 중량%, 특히 좋기로는 35 내지 65 중량%이다.
본 발명과 관련하여, 상기 철-탄수화물 착화합물의 중량에 기초한 상기 함량데이타는, 후술하는 바와 같이, 예컨대 상기 제제로부터 연유할 수도 있는 물의 함량을 비롯하여 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물의 총량과 항상 관계가 있다.
철(III), 철(II) 및 1종 이상의 탄수화물 이외에, 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물은 하이드록시기 (일반적으로 OH-로 나타냄), 옥소기 (일반적으로 O2 -로 나타냄)를 함유하고, 때로는 음이온 및 물을 더 함유한다. 이와 관련하여, OH- 또는 O2-로서 이온성 표기 방식은, 물론 이들 기가 철 양이온과 결합시에 다소 공유 결합성 함량을 가지는 것을 제외하지 않는다. 이것은 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다.
탄소화물 이외에, 본 발명에 따른 철-탄소화물 착화합물은 기타 리간드, 예컨대 글루콘산, 락트산 등의 카르복시산도 역시 함유할 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물 중의 수분 함량은 건조 조건에 따라 최대 10 중량%인 것이 적절하다. 좋기로는, 수분 함량은 2 내지 8 중량%이다.
본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물은, 예컨대 다음 조성비를 가질 수 있다.
- 철의 총량을 기준으로 하여 좋기로는 3 내지 50 중량%, 더 좋기로는 5
내지 40 중량%가 철(II) 형태로 존재하는 철 5 내지 40 중량%.
- 10 내지 80 중량%, 좋기로는 20 내지 70 중량%, 특히 좋기로는 35 내지 65
중량%의 1종 이상의 탄수화물.
- 잔부: 결합된 형태의 산소 및 수소 (탄수화물 중의 것은 제외) 및 필요
에 따른 추가 원소
전술한 바와 같이, 산소 및 수소 원소는 특히 하이드록시기, 옥소기 및 필요에 따라 물로서 존재할 수 있다. 철 탄소, 산소, 수소 및 질소 이외의 추가 원소는, 예컨대 제조 중에 사용되는 철(III)염과, 적절한 경우, 제조 중에 사용되는 산 및/또는 염기로부터의 도입에 기인할 수 있다. 따라서, 이들은 예컨대 염소 (예컨대, Cl-로부터), 예컨대 황산 (SO4 2-)으로부터의 황, 예컨대 질산 (NO3 -)으로부터의 질소 및 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 또는 토금속 탄산염 또는 중탄산염 등의 사용된 염기로부터의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속이다. 추가 원소의 함량은 일반적으로 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물의 중량을 기준으로 하여 15 중량% 미만, 더 좋기로는 10 중량% 미만이다.
다음의 조성비가 좋다.
- 철의 총량을 기준으로 하여 좋기로는 5 내지 40 중량%가 철(II) 형태로
존재하는 철 10 내지 30 중량%.
- 1 종 이상의 탄수화물 20 내지 70 중량%.
- 잔부: 전술한 바와 같이, 결합된 형태의 산소 및 수소 (탄수화물 중의 것
은 제외) 및 필요에 따른 추가 원소
본 발명의 특정의 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물의 중량 평균 분자량은 10 내지 80 kDa, 좋기로는 12 내지 65 kDa, 특히 좋기로는 15 내지 60 kDa이다. 이와 관련하여, 상기 중량 평균 분자량은, 예컨대 문헌 [Geisser et al. in Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (II), 12, 1439-1452 (1992), paragraph 2.3.5]에 기재된 바와 같이, 표준 물질인 플루란에 대한 겔 침투 크로마토그래피에 의하여 측정한다.
본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물은, 상기 탄수화물이 예컨대 본 발명에 따른 화합물 중에 착물 및/또는 철 함유 부분 구조에 수소 다리걸침 결합에 의하여 결합된 상태로 존재하는 1종 이상의 탄수화물을 함유한다. 상기 철-탄수화물 착화합물은, 예컨대 녹말, 가수 분해된 녹말, 덱스트린 (특히, 말토덱스트린, 말토스 시럽, 글루코스 시럽), 시클로덱스트린, 덱스트란, 당류 등의 천연 탄수화물 또는 합성 탄수화물 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 탄수화물을 함유한다.
본 발명에 따르면, 탄수화물 또는 탄수화물 리간드라는 용어에는 모든 천연 탄수화물, 모든 합성 또는 반합성 탄수화물 유도체 및 당류가 포함된다.
본 발명에 따르면, 상기 탄수화물이라는 용어에는 제조 과정에서 형성된 탄수화물 리간드도 역시 더 포함되는데, 본 발명에 따르면, 산화 환원 반응의 의미에서, 탄수화물의 산화와 철(III)의 환원에 의한 철(III)염과 탄수화물의 반응으로 철(II)을 형성하는 것이 좋다. 상기 산화 환원 반응에 있어서, 일반적으로 탄수화물의 알데하이드기 및/또는 케토기의 산화 (알칼리성 매질 중에서의 재배열 후)로 카르복시기를 생성하는데, 이 반응에 예컨대 기지의 탄수화물 검출법이 역시 기초하고 있다. 이 상황에서 어느 정도 현장에서 형성되어 카르복시기를 함유하는 산화된 탄수화물-리간드 분자도 역시 본 발명의 범위에 속한다. 상기 카르복시기는 수소 다리걸침 결합 또는 음이온성 카르복시기에 의하여 철 또는 철함유 부분 구조, 일반적으로는 철에 직접 결합하여 존재할 수 있다. 따라서, 상기 산화된 탄수화물 분자는 철에 대한 탄수화물 리간드를 더 견고하게 결합시키게 되는 카르복시기도 역시 함유한다.
더욱이, 이상으로부터 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물 제조 중에 사용되는 탄수화물은 철(III)을 철(II)로 환원시킬 수 있는 능력이 있는 것이 좋다는 사실을 알 수 있다.
본 발명에 사용되는 탄수화물 또는 탄수화물 유도체로서는, 좋기로는 덱스트린, 특히 말토덱스트린 및 말토스 시럽뿐만 아니라 글루코스 시럽 등을 들 수 있다.
탄수화물 및 그의 유도체는, 예컨대 문헌 [Rompp-Lexikon, Diotechnologie und Gentechnik (Rompp's Dictionary, Biotechnology and Genetic Engineering), Geeorg Thieme Verlag 1999, and in Lehrbuch der Lebesmittelchemie (Textbook of Food Chemistry), H.-D. Belitz and W. Grosch, 4th etition, Springer-Verlag]에 기재되어 있다.
이 기술 분야의 숙련자가 알고 있는 바와 같이, 상기 탄수화물 및 그의 유도체로서는, 특히 이들의 천연 물질계의 폴리하이드록시카르보닐 화합물 및 올리고축합물 및 중축합물을 들 수 있다. 단당류 등의 비축합 유도체에는 C 원자가 최소 3개이고 키랄 중심이 1개인 탄소 사슬이 있다. 본 발명에는 본 발명에 따른 상기 탄수화물과 이들의 유도체의 구조 이성질체, 에난티오며 또는 부분 입체 이성질체 등 모든 이성질체가 포함된다. 가장 광범위한 것은 C 원자가 5개 또는 6인 단당류이다. 이당류 및 다당류는 단당류가 클리코시드 결합에 의하여 연결된 것이다. 단당류 (단당)로서는 예컨대 글루코스 및 프룩토스를 들 수 있다. 이당류에는, 예컨대 결정당, 락토스 및 말토스가 있다. 올리고당으로서는, 예컨대 라피노스를 들 수 있다. 다당류로서는 특히, 녹말과 그의 유도체 및 덱스트란 (박테리아로부터의 세포외 다당류)을 들 수 있다. 본 발명에 따르면, 덱스트린 등의 녹말 유도체가 특히 좋다. 문헌 [Rompp-Lexikon, Biotechnologie und Gentechnik (Rompp's Dictionary, Biotechnology and Genetic Engineering) (ibd)]에 따르면, 덱스트린이라는 용어는 예컨대 묽은 산, 열 작용 또는 효소 작용으로 인하여 녹말이 불완전하게 가수 분해되어 생성된, 일반식이 (C6H10O5)n×H2O인 각종 D-글루코스 단위의 저급 및 고급 중합체의 집합적 명칭이다. 본 발명에 따른 양호한 탄수화물로서는 DE 값이 0 내지 100인 불완전하게 가수 분해된 녹말이 좋다. 본 발명에 따르면, 상기 탄수화물로서는 글루코스 시럽뿐만 아니라 말토덱스트린 및 말토스 시럽 등의 덱스트린을 들 수 있다. 본 발명에 따른 특히 양호한 말토덱스트린으로서는 옥수수 전분 또는 감자 전분이 알파-아밀라제 효소 절단에 의하여 제조된 것이 좋다. 통상 이들 생성물 중의 가수 분해도는, 이른바 DE 값 (덱스트로스 당량)에 의하여 나타낸다. 이 목적상, 가수 분해가 진행될 때, 녹말 용액의 환원을 일으키는 능력의 증가를 측정한다. 순수 녹말은 DE 값이 0이고, 완전히 가수 분해되어 글루코스가 되었을 때의 이론상 DE 값은 100이며, 완전히 절단되어 말토스가 되면, DE 값이 52.6이다. 양호하게 가수 분해된 본 발명에 따른 녹말 말토덱스트린 및 말토스 시럽은 DE 값이 약 3 내지 50인 것이 적당하다. 이와 관련하여, 말토덱스트린 및 말토스 시럽간의 변이는 일반적으로 원활하다. 이들의 낮은 가수 분해도의 결과, 말토덱스트린은 물론 말토스 시럽보다 DE 값이 낮다. 일반적으로, 글루코스 시럽은 말토스 시럽보다 DE 값이 높은데 (특히, 역시 50 이상), 말토스 시럽 및 글루코스 시럽간의 변이는 역시 마찬가지로 대개 원활하다. 본 발명과 관련하여, 글루코스 시럽은 일반적으로 DE 값이 50인 것으로 일컬어지고 있다.
본 발명에 따르면, 양호하게 사용되는 말토덱스트린 및 말토스 시럽은 좋기로는 DE 값이 5 내지 45, 특히 좋기로는 7 내지 40인 것을 사용하는 것이 좋다.
본 발명에 따르면, 덱스트로스 당량은 특히 중량법으로 측정된다. 이를 위하여는, 탄수화물을 비등 중인 펠링 용액과 수용액 중에서 반응시킨다. 이 반응은 정량적으로, 즉 펠링 용액의 탈색이 더 이상 일어나지 않을 때까지 일어난다. 침전된 산화구리(I)를 105℃에서 건조시켜 일정한 중량이 되게 하여 중량법으로 측정한다. 얻은 값으로부터, 글루코스 함량 (덱스트로스 당량)을 덱스트린 건조 물질의 % wt/wt로 계산한다. 예를 들어 다음의 용액을 사용할 수 있다. 펠링 용액 II 25 ㎖와 혼합된 펠링 용액 I 25 ㎖, 탄수화물 수용액 10 ㎖ (10% 몰/vol) (펠링 용액 I: 물 500 ㎖ 중에 용해시킨 황산구리(II) 34.6 g, 펠링 용액 II: 물 400 ㎖ 중에 용해시킨 타르타르산칼륨나트륨 173 g 및 수산화나트륨 50 g).
DE 값은 레인 및 아이논 (Lane and Eynon) [ISO 5377-1981 (E)]의 방법에 의한 적정법으로 측정하는 것이 역시 가능한데, 상기 방법은 최초의 근사값에 비교할 만한 결과에 이르게 한다.
양호하게 사용되는 탄수화물의 수평균 분자량은 최대 50,000인 것이 적절하다.
본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 철-탄수화물의 양호한 제조 과정도 역시 제공한다.
a) 탄수화물 수용액 또는 현탁액을 제조하는 단계와,
b) 좋기로는 7 내지 13의 일정한 pH 범위에서 철(III)염을 첨가하는 단계와,
c) 상기 수용액 또는 현탁액을 가열하는 단계와,
d) 상기 수용액 또는 현탁액을 냉각하는 단계와
e) 형성된 철-탄수화물 착화합물을 단리하는 단계.
본 발명에 따르면, 철(II)염 또는 철(II)염과 철(III)염의 혼합물도 역시 단계 b)에서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 환원성 탄수화물의 사용이 생략될 수 있다. 본 발명에 따르면, 철-탄수화물 착화합물의 제조 도중에 철(III)을 철(II)로 환원시키는 예컨대 비타민 C, 디하이드로플라본 또는 과산화물 등의 추가의 환원제를 더 첨가하는 것도 역시 가능하다.
본 발명에 따른 방법의 양호한 실시 상태에 있어서, 단계 d)의 수용액 또는 현탁액의 냉각 후에, 상기 수용액 또는 현탁액의 pH를 생리학적으로 허용되는 약 5 내지 9의 양호한 값으로 조절하는 단계 d')가 수행된다.
반응 도중에 생성되는 고체는 특히 단계 d') 후에 단리시킨 다음, 철 착물을 침전 및 단리시킬 수 있다.
단계 b)의 철(III)염 (또는 철(II)염 또는 철(III)염과 철(II)염의 혼합물)의 첨가는 예컨대 교반 중 용액 또는 현탁액을 점적함으로써 수행된다. 양호하게 사용되는 철(III)염 (또는 철(II)염)은 예컨대 염화물 등의 할로겐화물 또는 황산 등의 무기산 염 또는 유기산 염의 수용성 염 또는 이들의 혼합물이다. 철 수산화물도 적절한 조건하에 역시 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 염을 사용하는 것이 좋다. 염화철(III)의 수용액을 사용하는 것이 특히 좋고, 환원성이 있는 탄수화물과 함께 사용하는 것이 특히 좋다. 황산철(III) 용액 및 철(III)염의 혼합 용액도 역시 사용될 수 있다.
철(III)염 (또는 철(II)염 또는 철(III)염과 철(II)염의 혼합물)을 첨가하는 것은 본 발명에 따라 pH 값 7 내지 13, 좋기로는 9 내지 12에서 수행하는 것이 적절하다. 이들 pH 값을 얻고 또 이들 값을 반응 도중에 일정하게 유지하려면, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화마그네슘, 특히 좋기로는 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염을 첨가하는 것도 역시 적절하다. 예를 들면, 상기 방법을 탄수화물 수용액을 목적하는 온도, 예컨대 50 내지 70℃로 가열하고, 철(III)염 수용액을 pH를 일정하게 유지하면서 점적 (예컨대, 한 방울당 최대 편차가 좋기로는 pH 0.5)하고, 필요에 따라 온도를 실질적으로 일정하게 유지하면서 수행할 수 있다. 상기 pH에서, 철(III)염 (또는 철(II)염 또는 철(III)염과 철(II)염의 혼합물)은 반응하여 실질적으로 철(III) (또는 철(II))-수산화물 결합을 형성한다. 동시에, 탄수화물과의 착물 형성도 이미 역시 일어난다.
철(III)염 용액 (또는 철(II)염 용액 또는 철(III)염과 철(II)염의 혼합 용액) 및 염기성 용액의 첨가가 완료되면, 얻은 용액 또는 현탁액을 가열한다. 추가 반응이 일어나는데, 이 추가 반응에서 철(III)은 사용된 탄수화물 중에 함유된 알데하이드기에 의하여 철(II)로 환원되는 것이 좋다. 이와 관련하여, 상기 용액의 가열은 80℃ 이상, 좋기로는 90℃ 이상, 특히 좋기로는 물의 비등점 이상 (보통 기압하에 100℃)인 것이 좋다. 단계 c)의 가열 처리는 최소 30 분 이상 수행하는 것이 좋다. 일반적으로, 상기 가열 처리는 5 시간 이상 지속하지 않는다. 이어서, 상기 용액을 좋기로는 0 내지 30℃, 특히 25℃ (실온)으로 냉각시킨다.
반응이 일어나게 되면, 얻은 용액 또는 현탁액을 냉각시키고, 필요에 따라 희석한다. 냉각 후, pH를 생리학적으로 허용되는 값인 5 내지 9, 좋기로는 5.5 내지 8.5로 조절하는 것이 좋다. 사용할 수 있는 산은 무기산 또는 유기산 또는 이들의 혼합물인데, 특히 염화수소 또는 염산 수용액 등의 할로겐산 또는 황산이다. 이어서, 존재할 가능성이 있는 고체 및 불순물을 예컨대 여과 또는 원심 분리에 의하여 단리시킬 수 있다.
전술한 조건하에, 철의 양을 기준으로 하여 철(II) 함량이 최소 2 중량%인 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물은 일반적으로 물에 즉시 용해될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이는 25℃에서 물 100 g에 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물이 좋기로는 30 g 이상, 더 좋기로는 35 g 이상, 특히 좋기로는 40 g 이상 용해될 수 있다는 것을 의미한다. 최대 용해도는, 예컨대 각 경우에서 25℃에서 물 100 g당 약 100 내지 120 g이다.
본 발명에 따라 양호하게 얻은 철-탄수화물 착화합물 용액은 의약 제조에 직접 사용될 수 있다. 이를 위하여는, 상기 용액을 역삼투법 또는 투석법에 의하여 정제한다. 상기 정제는 특히 염을 제거하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나, 우선 철(III)(II)-탄수화물 착화합물을 알칸올, 예컨대 에탄올 또는 프로판올 등의 알코올로 침전시켜 상기 용액으로부터 단리시키는 것도 역시 가능하다. 이 방식으로 얻은 본 발명에 따른 철 착물은 이것을 예컨대 에탄올과 혼합하여 그 혼합액을 여과하고, 고체를 진공 건조시키는 후처리를 추가하여 정제시킬 수 있다. 상기 단리는 철-탄수화물 착화합물 함유 용액을 역삼투 또는 투석 후 분무 건조시킴으로써 수행될 수도 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물 함유 의약도 역시 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 철-탄수화물로부터 멸균 수용액을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 용액제는 특히 경구 투여에 적절하지만, 예컨대 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입용의 비경구적으도 역시 사용될 수 있다.
비경구 투여될 수 있는 용액제는 통상의 방법으로 제조될 수 있는데, 필요에 따라 비경구 용액제를 위한 통상의 부가제를 함께 사용할 수 있다. 상기 용액제는 주사액에 의하거나 또는 주입액으로 투여되도록 예컨대 생리 식염수 중에 제제될 수 있다.
본 발명에 따른 착물은 경구 투여를 위하여 통상의 첨가제와 함께 통상의 방법으로 압착하여 정제로 만들거나 또는 캡슐에 충전시킬 수 있다.
정제 (씹을 수 있고, 필름 피복된, 발포성 정제), 발포성 과립제, 분체 혼합물, 샤세트제 (sachet) 등의 비교적 장기간에 걸쳐 안정하며, 철(III)(II) 착물이 존재하는 제제도 역시 적절하다.
경구 투여용의 고체 단위 복용형은, 예컨대 철을 40 내지 120 mg, 더 좋기로는 60 내지 100 mg 함유한다.
그러나, 수용액제는 시럽제, 엘릭서제, 용액제, 현탁액제 또는 주스 등의 마실 수 있는 제형으로서 경구 투여되는 것이 좋다.
본 발명에 따른 의약은 필요에 따라 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 충전제 등의 통상의 제약 담체 또는 보조제 등을 더 함유할 수도 있다. 정제는 통상의 필름 형성제를 사용하여 피복될 수 있다. 원하는 경우, 아로마 물질, 풍미제 및 염료를 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 필요에 따라 아스코르브산 등의 비타민, 미량 원소, 미네랄 물질, 영양소 및 보조 성분으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약동학적 활성 구성 성분을 더 함유할 수도 있다. 추가의 약동학적 활성 구성 성분들은 베타-카로틴, 티아민 (비타민 B1), 리보플라빈 (비타민 B2), 피리독신 (비타민 B6), 시아노코발라민 (비타민 B12), 콜레칼시페롤 (비타민 D3), 알파-토코페롤 (비타민 E) 및 비오틴 (비타민 H) 등의 비타민, 판토텐산, 니코틴아미드 및 엽산 등의 보조 성분, 구리, 망간, 아연, 칼슘, 인 및/또는 마그네슘 등의 미량 원소/미네랄 및 아미노산, 올리고 펩티드, 탄수화물 및 지방 등의 영양소인 것이 좋고, 필요에 따라 생리학적으로 허용되는 염의 형태이다. 가능한 생리학적으로 허용되는 염은 통상의 모든 생리학적으로 허용되는 염류로서, 염산염, 황산염, 염화물, 인산염, 수소인산염, 이수소인산염 또는 수산화물 등의 무기산 또는 염기의 염, 또는 예컨대 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염 등의 유기산의 염이 좋다. 추가의 약동학적 활성 구성 성분은 수화물 또는 용매화물로서도 역시 존재할 수 있다. 인은 인산염 또는 수소인산염 형태로서 첨가되는 것이 좋다.
본 발명에 따른 "혼성 원자가 화합물"은 안정하고, 조절된 방식으로 철(II) 또는 철(III)을 생리학적 환경에 방출할 수 있다. 한 가지 이론에 한정됨이 없이, 탄수화물이 착물로서 결합 및/또는 수소 다리걸침 결합에 의하여 결합된 다핵 수산화철은 본 발명에 따른 화합물 중에 일종의 화학적 기질로서 존재한다. 철(III) 이외에, 철(II)도 본 발명에 따른 착화합물 중에 역시 존재하는데, 그러나, 놀랍게도 이 형태에서 독성이 감소되어 있다.
본 발명에 따른 수산화철-탄수화물 착화합물의 대부분은 LD50 값이 약 200 내지 600 mg-Fe/체중-kg이다. 이 LD50 값은 쥐의 정맥에서 측정한다. 이에 비하여, 예컨대 쥐의 정맥에서 측정한 황산철(II)의 LD50 값은 겨우 11 mg-Fe/체중-kg이다 [Barenbaum et al., 1960 cited in P. Geisser, M. Baer, E. Schraub: Arzneimittelforschung Drug Research 42 (II), 12, 1429-1452 (1992)].
본 발명은 철분 부족 빈혈증의 치료 및 예방, 그리고 본 발명에 따른 철(III) - 철(II) 탄수화물 착물의 철분 부족 빈혈증 치료용 의약 제조를 위한 용도도 역시 제공한다. 상기 의약은 인간 및 수의학에서의 사용에 적절하다.
따라서, 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물은, 예컨대 피로, 동기 부족, 집중력 부족, 낮은 인지율, 정확한 언어 발견의 곤란증, 건망증, 부자연스러운 창백증, 과민증, 심장 박동의 가속 (빈맥), 설통 또는 설부종, 비장 비대증, 임신 욕구 (이식증), 두통, 식욕 감퇴증, 증가된 감염 취약성 및 우울증 등, 철분 부족으로 인한 빈혈증의 증세로 고통받는 환자의 치료용 의약을 제조하는 데에도 역시 적절하다.
추가로, 본 발명에 따른 철-탄수화물 착화합물은 임신 중인 여성의 철분 부족 빈혈증, 어린이 및 젊은이의 잠복성 철분 부족 빈혈증, 위장관 이상으로 인한 철분 부족 빈혈증, 위장관 출혈 (예컨대, 궤양, 암종, 치핵, 염증성 질환, 아세틸살리실산 섭취로 인한 결과), 생리 또는 부상 등 혈액 손실로 인한 철분 부족 빈혈증, 열대성 설사 (스프루)로 인한 철분 부족 빈혈증, 식단에서 철분 섭취 감소, 특히 어린이 및 젊은이의 편식으로 인한 철분 부족 빈혈증, 철분 부족 빈혈증으로 인한 면역 결핍, 철분 부족 빈혈증으로 인한 대뇌 기능 손상 및 하지 불안 증후군의 치료용 의약을 제조하는 데 적절하다.
본 발명에 따라 사용되는 철-탄수화물 착화합물은 특히 경구 또는 비경구 투여된다. 1일 복용량은 예컨대 1일 철(III)/(II) 10 내지 500 mg이다. 철분 부족 또는 철분 부족 빈혈증 환자는, 예컨대 각 경우에 1일 2 내지 3회 각각 철(III)/(II)을 100 mg 섭취하고, 임신 중인 여성은 하루에 1 내지 2회 각각 철(III)/(II)을 60 mg 섭취한다 [각각의 경우에, 착물로서가 아니라 철(III)/(II)로 계산한다].
철분 상태가 개선되고, 예컨대 환자의 헤모글로빈 수치, 트렌스페린 포화 및 페리틴 수치에 의하여 반영될 때까지 또는 철분 부족 빈혈증으로 인한 대뇌 기능 손상, 면역 응답 또는 하지 불안 증후군의 목적하는 개선이 있을 때까지 수개월 기간 거부 반응 없이 투여를 할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 어린이, 청소년 및 성인이 섭취할 수 있다.
본 발명에 따른 용도는, 특히 철, 헤모글로빈, 페리틴 및 트랜스페린 수치의 개선에 의하여, 특히 젊은이 및 어린이뿐만 아니라 성인에서 단기 기억 검사 (STM), 장기 기억 검사 (LTM), 라벤의 진행적 행렬 검사, 웩슬러 성인 지능 검사 (WAIS) 및/또는 감성 지수 (Baron EQ-i), YV 검사 (청소년용), 또는 호중구 수치, 항체 및/또는 림프구 수치의 개선을 동반한다.
실시예 1 내지 4의 결과는 표 1에 요약되어 있다.
백분율 데이타는 중량 백분율에 관한 것이다.
실시예 1
덱스트린 300 g (DE=33)을 60℃에서 물 750 ㎖에 용해시킨다.
30분 동안에 60℃ 및 일정한 pH 11±0.5에서 12% FeCl3 341 g 및 30% NaOH 444 g을 계량한다. 반응액을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 30분간 유지한다. 상기 반응액을 25℃로 냉각하고, 20% HCl로 pH를 7.9 내지 8.0으로 조절한다. 상기 반응액을 30분간 7,000 rpm으로 원심 분리하고, 이어서 AF-50 여과기로 여과한다. 92% 에탄올을 부피비 1:2.4 (반응액:에탄올)가 되도록 첨가하여 생성물을 침전시키고, 1 시간 안정시킨 후에, 단리한다. 유성의 조(粗)생성물을 고체가 생성될 때까지 에탄올과 혼합하고 (2×200 ㎖), 이를 여별한 다음, 125 mbar하에 50℃에서 16 시간 건조한다. 무정형 흑색 분말 126 g을 얻는다.
실시예 2
덱스트린 194 g (DE=33)을 60℃에서 물 387 ㎖에 용해시킨다.
30분 동안에 60℃ 및 일정한 pH 11±0.5에서 12% FeCl3 176 g 및 30% NaOH 229 g을 계량한다. 반응액을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 30분간 유지한다. 상기 반응액을 25℃로 냉각하고, 30% NaOH로 pH를 7.2 내지 8.0로 조절한다. 상기 용액을 AF-50 여과기로 여과한다. 92% 에탄올을 부피비 1:2.4 (반응액:에탄올)가 되도록 첨가하여 생성물을 침전시키고, 1 시간 안정시킨 후에, 단리한다. 유성의 조생성물을 고체가 생성될 때까지 에탄올과 혼합하고 (4×200 ㎖), 이를 여별한 다음, 125 mbar하에 50℃에서 16 시간 건조한다. 무정형 흑색 분말 75 g을 얻는다.
실시예 3
덱스트린 300 g (DE=11)을 60℃에서 물 1,200 ㎖에 용해시킨다.
30분 동안에 60℃ 및 일정한 pH 11±0.5에서 6.2% FeCl3 660 g 및 30% NaOH 440 g을 계량한다. 반응액을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 30분간 유지한다. 상기 반응액을 25℃로 냉각하고, 20% HCl로 pH를 9.4 내지 8.0로 조절한다. 상기 반응액을 30분간 7,000 rpm으로 원심 분리하고, 이어서 AF-50 여과기로 여과한다. 상기 반응액 1,400 ㎖에 92% 에탄올을 부피비 1:2.4 (반응액:에탄올)가 되도록 첨가하여 침전시키고, 1 시간 안정시킨 후에, 침전물을 단리한다. 유성의 조생성물을 고체가 생성될 때까지 에탄올 (300 ㎖)과 혼합하고, 이를 여별한 다음, 125 mbar하에 50℃에서 16 시간 건조한다. 무정형 흑색 분말 50 g을 얻는다.
실시예 4
말토스 시럽 (80% 수용액, DE=39) 251 g을 60℃에서 물 1,200 ㎖에 용해시킨다. 30% NaOH로 반응액의 pH를 11.0로 조절한다. 60분 동안에 60℃ 및 일정한 pH 11±0.5에서 6.2% FeCl3 600 g 및 30% NaOH 372 g을 계량한다. 반응액을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 30분간 유지한다. 상기 반응액을 25℃로 냉각하고, 20% HCl로 pH를 7.9 내지 6.0로 조절한다. 상기 반응액을 AF-50 여과기로 여과한다. 상기 반응액의 절반에 92% 에탄올을 부피비 1:2.4 (반응액:에탄올)가 되도록 첨가하여 침전시키고, 1 시간 안정시킨 후에, 조생성물을 단리한다. 유성의 조생성물을 고체가 생성될 때까지 에탄올 (300 ㎖)과 혼합하고, 이를 여별한 다음, 125 mbar하에 50℃에서 16 시간 건조한다. 무정형 흑색 분말 37 g을 얻는다.
표 1
매개 변수 실험 1 실험 2 실험 3 실험 4
Fe 함량 (%) 20.7 16.9 18.1 25.9
Fe(III) 함량 (%) 15.5 11.7 16.7 22.1
Fe(II) 함량 (%) 5.2 5.2 1.4 3.8
Fe(III)/Fe(II) 비율 75/25 69/31 92/8 85/15
NaCl 함량 (%) 2.5 2.4 3.2 1.6
탄수화물 함량1 (%) 57 63 63 53
pH 8.3 8.7 8.4 6.3
Mw 2 16,000 18,000 43,000 16,000
Mn 2 10,000 12,000 18,000 11,000
P3 1.6 1.5 2.5 1.4
Fe 수율 (%) 64 60 33 52
1) ASTM D5291에 따라 측정되고 무수 글루코스에 대하여 환산한 탄소 함량
2) 표준 물질인 플루란에 대하여 측정됨
3) P = Mw/Mn (다분산도)

Claims (27)

  1. 철-탄수화물 착화합물에 있어서, 철(II) 함량이 상기 착화합물 중의 철의 총량을 기준으로 하여 3 중량% 내지 50 중량%이고, 철의 함량은 상기 철-탄수화물 착화합물을 기준으로 5 내지 40 중량%이며, 상기 철-탄수화물 착화합물의 탄수화물 리간드는 부분 가수분해된 녹말, 글루코스 시럽 및 덱스트로스 당량(DE) 값이 3 내지 50인 말토덱스트린 및 말토스 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 탄수화물 함량은 상기 철-탄수화물 착화합물을 기준으로 하여 10 내지 80 중량%인 것인 철-탄수화물 착화합물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    - 철의 총량을 기준으로 하여, 3 내지 50 중량%이 철(II) 형태로 존재하는
    철 5 내지 40 중량%와,
    - 1종 이상의 탄수화물 10 내지 80 중량%와,
    - 잔부: 염소, 황, 질소, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 선택된 필요에 따른 추가 원소 및 결합된 형태의 산소 및 수소 (탄수화물 중의 것은 제외)를 함유하는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    - 철의 총량을 기준으로 하여, 5 내지 40 중량%가 철(II) 형태로 존재하는
    철 10 내지 30 중량%와,
    - 1종 이상의 탄수화물 20 내지 70 중량%와,
    - 잔부: 염소, 황, 질소, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 선택된 필요에 따른 추가 원소 및 결합된 형태의 산소 및 수소 (탄수화물 중의 것은 제외)를 함유하는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물.
  7. 제1항에 있어서, 중량 평균 분자량이 10 내지 80 kDa인 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. a) 부분 가수분해된 녹말, 글루코스 시럽 및 덱스트로스 당량(DE) 값이 3 내지 50인 말토덱스트린 및 말토스 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 탄수화물의 수용액 또는 현탁액을 제조하는 단계와,
    b) 7 내지 13의 일정 범위의 pH에서 철(III)염을 첨가하는 단계와,
    c) 상기 수용액 또는 현탁액을 가열하는 단계와,
    d) 상기 수용액 또는 현탁액을 냉각하는 단계와,
    e) 형성된 철-탄수화물 착화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 단계 d)의 수용액 또는 현탁액의 냉각 후, 상기 수용액 또는 현탁액의 pH 수치를 5 내지 9로 조절하는 단계 d')를 포함하는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 철(III)염은 염화철(III) 및 황산철(III)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 단계 c)에서 수용액 또는 현탁액을 30분 내지 5 시간 동안 80℃ 내지 100℃의 온도에서 가열하는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 단계 b)에서의 철(III)염의 첨가 도중; 또는 상기 단계 c)에서의 가열 도중; 또는 단계 b)에서의 철(III)염의 첨가 도중 및 상기 단계 c)에서의 가열 도중에 pH를 7-13에서 일정하게 유지하는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 단계 d') 후에 존재할 수 있는 고체를 단리해낸 다음, 생성된 용액으로부터 철-탄수화물 착화합물을 침전시켜 단리해내는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 고체를 단리하는 것은 여과 또는 원심 분리에 의하여 수행하는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, 철-탄수화물 착화합물을 침전시키는 것은 에탄올 및 프로판올 중에서 선택된 1종 이상의 알코올로 수행하는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 단리된 철-탄수화물 착화합물을 에탄올과 혼합한 다음, 이 혼합물을 여별하여 고체를 진공 건조시키는 것을 특징으로 하는 철-탄수화물 착화합물의 제조 방법.
  19. 제10항에 기재된 제조 방법에 의하여 얻을 수 있는 철-탄수화물 착화합물.
  20. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 철-탄수화물 착화합물을 함유하는 철분 결핍 빈혈증 치료를 위한 의약.
  21. 제20항에 있어서, 경구 또는 비경구로 투여되는 것인 의약.
  22. 제20항에 있어서, 사용되는 투여형은 시럽제, 엘릭서제, 용액제, 현탁제 및 주스로부터 선택된 마실 수 있는 제형을 비롯한 액체 제형인 것인 의약.
  23. 제20항에 있어서, 철분 결핍 빈혈증으로 인한 증상으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 것인 의약.
  24. 제23항에 있어서, 상기 증상은 피로, 동기 부족, 집중력 부족, 낮은 인지율, 정확한 언어 발견의 곤란증, 건망증, 부자연스러운 창백증, 과민증, 심장 박동의 가속 (빈맥), 설통 또는 설부종, 비장 비대증, 임신 욕구 (이식증), 두통, 식욕 감퇴증, 증가된 감염 취약성 및 우울증을 포함하는 것인 의약.
  25. 제20항에 있어서, 임신 중인 여성의 철분 부족 빈혈증, 어린이 및 젊은이의 잠복성 철분 부족 빈혈증, 위장관 이상으로 인한 철분 부족 빈혈증, 위장관 출혈, 생리 또는 부상 등 혈액 손실로 인한 철분 부족 빈혈증, 열대성 설사 (스프루)로 인한 철분 부족 빈혈증, 식단에서 철분 섭취 감소로 인한 철분 부족 빈혈증, 철분 부족 빈혈증으로 인한 면역 결핍, 철분 부족 빈혈증으로 인한 대뇌 기능 손상 및 하지 불안 증후군의 치료를 위한 것인 의약.
  26. 제25항에 있어서, 위장관 출혈은 궤양, 암종, 치핵, 염증성 지환, 아세틸살리실산 섭취에 기인한 것이고; 식단에서의 철분 섭취 감소는 어린이 및 젊은이의 편식에 기인한 것인 의약.
  27. 삭제
KR1020097017320A 2007-01-19 2008-01-15 철-탄수화물 착화합물 KR101200992B1 (ko)

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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120214986A1 (en) * 2009-11-04 2012-08-23 Symed Labs Limited Process for the preparation of iron (iii) carboxymaltose complex
CN101967205B (zh) * 2010-10-12 2013-04-17 滨州学院 一种β-葡聚糖铁复合物及其制备方法
CN102451185A (zh) * 2010-10-19 2012-05-16 长春纳米生技公司 金属离子纳米簇组合物
WO2012104204A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Vifor (International) Ag Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria
CN103946019B (zh) 2011-10-13 2016-10-05 维达西姆公司 铁-纤维组合物、其制备和用途
WO2014065890A1 (en) * 2012-10-25 2014-05-01 Otc Nutrition Llc Fast dissolving solid calcium mineral supplement compositions and process of making
RU2641030C2 (ru) * 2012-12-21 2018-01-15 Вифор (Интернациональ) Аг Комплексные соединения трехвалентного железа для лечения и профилактики симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий
CA2901018C (en) * 2013-03-08 2022-05-03 Vidasym, Inc. Metal ion-functional fiber component complex compositions, preparation and uses thereof
CA2985974A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Composition of iron sucrose and process for its preparation
US10258647B2 (en) 2015-09-01 2019-04-16 Particle Dynamics International, Llc Iron-polysaccharide complexes and methods for the preparation thereof
RU2625739C1 (ru) * 2016-09-28 2017-07-18 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Эксорб" Фармакологическая композиция на основе соединений железа
DK3930686T3 (da) 2019-02-28 2023-09-11 Renibus Therapeutics Inc Hidtil ukendt jernsammensætning og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse heraf
CN112156109A (zh) * 2020-09-29 2021-01-01 神奈纳米医药技术(珠海)有限公司 氢氧化铁-糖络合物的制备方法及其应用
RU2763135C1 (ru) * 2021-04-23 2021-12-27 Виктор Павлович Ремез Фармакологическая композиция для лечения железодефицитной анемии
CA3231379A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 Kalman Toth Embedded product for the transportation, storage and/or handling of lanthanides or actinides and method of manufacturing
WO2023041957A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-23 Virchow Biotech Private Limited Efficient process for the synthesis of iron (iii) carbohydrate complexes

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599405A (en) * 1980-07-16 1986-07-08 Laboratorien Hausmann Ag Process for the production of iron(III)hydroxide/dextran complexes and a sterile pharmaceutical solution containing them
WO2005000210A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-06 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1617463A1 (de) * 1965-11-20 1971-04-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von injizierbaren kolloidalen Eisenzubereitungen
US4786518A (en) 1987-07-02 1988-11-22 The Procter & Gamble Company Iron mineral supplements
CA1319612C (en) 1987-07-02 1993-06-29 Haile Mehansho Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability
DE3844065A1 (de) † 1988-12-28 1990-07-05 Orgaplan Gmbh Glycosidische eisen-ii- und eisen-iii-komplexzubereitungen und ihre verwendung
DK172860B1 (da) * 1998-03-25 1999-08-16 Pharmacosmos Holding As Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman
US6461651B1 (en) * 2000-09-26 2002-10-08 General Mills, Inc. Sodium-free iron complex for food fortification
RU2198665C1 (ru) * 2001-12-27 2003-02-20 Общество с ограниченной ответственностью Фирма "А-БИО" Способ получения железосодержащего лекарственного средства
DE10249552A1 (de) * 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO2005116046A1 (de) * 2004-05-24 2005-12-08 Cilag Ag Verfahren zur herstellung von eisensaccharosekomplex
JP5026964B2 (ja) 2004-07-09 2012-09-19 テレフオンアクチーボラゲット エル エム エリクソン（パブル） マルチメディア通信システムにおいて異なったサービスを提供する方法および装置
CN1739531A (zh) * 2005-09-12 2006-03-01 南京生命能科技开发有限公司 一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液及其制备方法
CN101215338B (zh) * 2007-01-05 2010-09-15 庄茅 异麦芽低聚糖铁及其制备方法
CN101390923A (zh) * 2007-09-21 2009-03-25 韩泳平 一种红景天多糖铁复方制剂的制备及应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599405A (en) * 1980-07-16 1986-07-08 Laboratorien Hausmann Ag Process for the production of iron(III)hydroxide/dextran complexes and a sterile pharmaceutical solution containing them
WO2005000210A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-06 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes

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