KR101580348B1 - 안정한 철 올리고당 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제2철 옥시수산화물과 안정하게 결합된 수소화 올리고당을 포함하는 개선된 안정성을 갖는 철 올리고당 화합물에 관한 것으로, 상기 수소화 올리고당 중의 이량체 당류의 함량은 수소화 올리고당의 총 중량에 대하여 2.9 중량% 이하이다. 추가적인 양태에서는 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공할 뿐만 아니라 철 결핍성 빈혈증의 치료를 위한 조성물을 제조하기 위해 상기 화합물을 사용하는 것이 제공된다.

Description

안정한 철 올리고당 화합물{A STABLE IRON OLIGOSACCHARIDE COMPOUND}
제 1 양태로, 본 발명은 개선된 안정성을 갖는 철 올리고당 화합물에 관한 것이다. 제 2 양태로, 본 발명은 본 발명의 제 1 양태에 따른 철 올리고당 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 나아가, 제 3 양태로, 본 발명은 철 결핍성 빈혈증의 치료를 위한 조성물의 제조에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
철 결핍성 빈혈증의 광범위한 발생 때문에, 철-결핍성 빈혈증은 전 세계적으로 건강상의 중요한 이슈로 남아있다. 인간 및 가축에서 비슷하게, 철-결핍성 빈혈증은 병리학적 질환으로 가장 빈번하게 관찰되는 것 중 하나이다.
철-결핍성 빈혈증이 종종 철-함유 제제의 경구 투여에 의해 방지되거나 치유될 수 있음에도 불구하고, 경구 투여의 생물학적 이용 가능성의 변화를 피하고 효과적인 투여를 보장하기 위하여 비경구적으로 투여가능한 철 제제를 사용하는 것이 많은 경우에서 선호된다.
그러므로, 비경구적 사용, 즉 피하의, 근육 내 또는 정맥 내 투여를 위한 철-함유 제제는 수년 동안 수의과 의사 또는 의사의 처리에 있어왔다.
다양한 철-함유 물질이 철-결핍성 빈혈증에 대한 비경구적으로 주사가능한 제제로서 사용되거나 제안되어 왔음에도 불구하고, 현재 사용가능한 가장 흔한 제제는 당류, 특히 덱스트란 또는 덱스트린과 결합된 제2철 옥시수산화물(또는 제2철 수산화물)의 결합물을 포함하는 것이다. 덱스트란은 미생물 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)에 의해 생산되는 중합 탄수화물이며, 덱스트린은 전분의 해중합물이다.
철 결핍성 빈혈증의 치료를 위한 추가적인 철 제제로는 철-수크로오스 및 철-글루코네이트 화합물이 알려져 있다. 이러한 화합물은 철을 덜 단단하게 결합하며, 그 결과 자유 Fe3 + 이온의 보다 높은 농도를 초래하며, 비경구적으로 투여되는 경우에 철 화합물의 독성을 증가시키고 경구적으로 투여되는 경우에 소화를 방해할 수 있다.
비경구적 주사를 위한 철-함유 제제는 헤모글롤빈 합성을 위한 철의 준비된 유효성, 국부적 또는 일반적인 부작용의 부재, 및 주변 온도에서 충분한 저장 수명을 제공하는 저장에 대한 안정성을 포함하여 몇몇의 필요조건을 명백히 만족시켜야 한다.
일부 경우에서, 철 제제를 경구적으로 투여하기 위해 상기 필요조건이 요구되는데, 그 이유는 상기 조건이 수용자에게 가장 편리하기 때문이다. 철 제제를 경구적으로 투여한 후에 직면하는 빈번한 불리한 점은 소화력을 손상시키는 것이다. 좋은 철 제제는 장표피를 통해 완전히 소화되도록 충분한 철을 제공하기 위하여 조절된 방식으로 신체의 위장관 내에 철을 제공할 것이고, 소화에 대한 부정적인 영향을 갖지 않을 것이다.
빈혈증의 치료를 위한 철 당류 제제는 수년 동안 시판되어 왔고, 제조 공정과 시작 물질의 선택에 있어서 많은 변화는 이러한 제제의 안정성을 개선하고 투여시에 직면하는 부작용의 극심함을 감소시키는 관점에서 제안되어왔다.
조사, 시험 및 연습 실험에서 얻어진 결과는 상기 언급된 문제가 채용된 당류의 분자량 분포와 관련이 있다는 것을 보여준다.
고분자량 덱스트란은 저분자량 덱스트란에 비해 더 높은 과민증 반응 위험을 수반한다고 일반적으로 인식되지만, 또한, 최초 단계인 가수분해로부터 얻은 단당류와 같은 저분자량의 탄수화물의 존재는 어려움을 불러일으킬 수 있다는 것을 발견했다. 충분한 분자량 분포를 갖는 당류의 용액 중의 제2철 수산화물을 침전시킴으로써 철과 반응하는 경우에, 저분자량 탄수화물은 철과 결합하여 착물 또는 자신들 간의 결합 화합물을 형성한다. 자신들 간의 결합 화합물은 중간 정도의 분자량을 갖는 소정의 철 올리고당 화합물보다 덜 안정하며, 이는 철 수산화물 또는 옥시수산화물의 침전 및/또는 몇 일 또는 몇 달 내에 용액의 완전한 응고를 초래할 수 있는 겔-형성 반응을 유발한다.
본 이슈의 중요성 때문에, 상당한 주목은 철 올리고당 화합물의 개발을 향하고 있으며, 상기 올리고당 성분은 적절한 분자량 분포를 보인다.
GB 1,076,219는 철 결핍성 빈혈증의 예방 또는 치료를 위한 철, 저분자량 덱스트린 또는 덱스트란 및 소르비톨을 함유하는 착물의 제조 방법을 개시한다.
US 4,927,756은 철 덱스트란 화합물의 제조 방법을 개시하고 있으며, 상기 덱스트란의 분자량은 2000 내지 4000이다.
WO 1999/48533은 제2철 옥시수산화물과 안정하게 결합된 700 내지 1400의 중량 평균 분자량 및 400 내지 1400 Da의 수 평균 분자량을 갖는 덱스트란으로 구성된 철 덱스트란을 개시한다. 개시된 철 덱스트란 착물은 과민증 부작용의 발생 횟수의 감소에 대한 증가를 가져온다.
WO 2003/087164는 제2철 옥시수산화물과 안정하게 결합된 3,000 Da 이하의 중량 평균 분자량 및 400 Da 이상의 수 평균 분자량의 덱스트린으로 구성된 철 덱스트린 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 낮은 독성도를 보인다.
반면에, 상기 언급된 알려진 방법 및 화합물을 고려하건데, 조성물의 가장 중요한 성질의 현저한 저하가 없이 주변 온도에서 오랜 기간 동안 저장될 수 있도록, 철 결핍성 빈혈증의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 제조에 사용 가능한 철 올리고당 화합물의 안정성을 더 개선할 필요가 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 철 결핍성 빈혈증의 치료 또는 예방을 위한 조성물 안으로 진입하기에 적합한 향상된 안정성을 갖는 철 올리고당 화합물을 제공하는 것이다. 화합물은 선행 문헌에 있는 보통의 조건을 여전히 충족시켜야 하며, 이러한 조건은: 1) 경구적으로 투여되는 경우에, 소화 문제를 유발하지 않고 장에서 흡수하기 위한 철의 높은 유효성; 2) 장에서 용이하게 흡수되는 형태로 철의 제공; 3) 비경구적으로 투여되는 경우에 Fe3 +의 높은 국부적 농도에 의해 유발되는 독성의 위험이 없는 철의 높은 유효성; 4) 과민증 반응의 최소 위험; 5) 높은 철 함량, 및 6) 많은 양의 철을 포함하는 용액을 형성하는 능력이되, 상기 용액은 약학 조성물의 기본적인 필요조건, 즉 살균 처리할 수 있고, 바람직하게는 오토클레이브로 살균처리할 수 있는 필요조건을 충족시키고, 또한, 주변 온도에서 오랜 기간 저장하는 동안 안정하다.
본 목적에 대응하여, 철 올리고당 화합물은 본 발명의 제 1 양태에 따라서 제공되며, 상기 화합물은 제2철 옥시수산화물과 안정하게 결합된 수소화 올리고당을 포함하며, 상기 수소화 올리고당은 3,000 Da 미만의 중량 평균 분자량을 갖고, 바람직하게는 약 1,000 Da이며, 상기 수소화 올리고당 중의 이량체 당류의 함량은 수소화 올리고당의 총 중량에 대하여 2.9 중량% 이하이다.
실시예로, 본 발명에 따라 사용된 수소화 올리고당의 제조를 위한 시작 물질은 덱스트란 1일 수 있으며, 상기 덱스트란 1은 유럽 약전(European Pharmacopoeia), 항목 01/2009:1506을 충족시킨다. 이런 시작 물질은 유럽 약전에 따라 다음의 사양을 갖는다: 중량 평균 분자량(Mw): 850 내지 1150 Da, 하나 또는 두 개의 당류(즉, 이량체) 단위를 갖는 부분: 15% 미만, 및 9개의 당류 초과 부분: 20 중량% 미만. 보통, 덱스트란 1 중의 이량체 당류의 양은 약 8 중량%이다. 소분자를 예를 들어 막 여과에 의해 제거함으로써, 2.9 중량% 이하의 이량체 당류의 소정의 양이 수득된다.
본원에서 그리고 하기에서, 용어 "중량 평균 분자량" 및 "수 평균 분자량"은 착물의 형성이 이루어지는 시점에, 단량체 및 그 이상으로부터의 모든 올리고당 분자에 대하여 올리고당 각각의 분자량으로서 취해져야 한다.
놀랍게도, 철(III)-옥시수산화물과 안정하게 결합된 것에 진입하는 올리고당 중의 이량체의 양은 최종 화합물의 안정성과 관련한 핵심 요소라고 발견되었고, 영향은 고도의 비선형 방식으로 끼쳐진다고 발견되었다. 보통, 철(III)-옥시수산화제는 본 발명에 따른 철 당류 조성물에 사용된 유일한 성분이다. 반면에, 자성 능력을 갖는 조영제와 같은 특정 응용을 위해, 철(II)-산화제 및 철(III)-옥시수산화제의 혼합물을 사용하는 것이 요구된다. 본 발명의 철 올리고당 화합물은 이러한 혼합물로부터 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 충분한 안정성을 보이기 위하여, 이량체의 함량은 2.9 중량% 이하가 되어야만 한다. 따라서, 철과 반응하기 이전에 올리고당 중의 이량체의 양을 조절함으로써, 안정한 철 올리고당 화합물은 효과적이고 비용-효율적인 방식으로 제공된다. α 1,6-결합뿐만 아니라 α 1,4-결합도 포함하는 두 가지 글루코오스 중합체인 덱스트란 또는 덱스트린의 경우에서, 문제의 이량체는 이소말토오스(두 개의 글루코오스 단량체가 α 1,6-결합에 의해 연결됨) 및 말토오스(두 개의 글루코오스 단량체가 α 1,4-결합에 의해 연결됨)이다.
바람직하게, 상기 수소화 올리고당 중의 단량체 당류의 함량은 수소화 올리고당의 총 중량에 대하여 0.5 중량% 이하이다. 이는 단량체 및 철의 화합물로부터 자유 제2철 이온의 방출에 의하여 독성 효과의 위험을 최소화하는 역할을 하며, 특히 비경구적 투여를 위한 제조에 있어서 그러하다. 또한, 상기 제조에서, 글루코오스와 같은 자유 단량체 당류의 증가된 농도는 그 자체로는 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 채용된 수소화 올리고당은 500 내지 3000 Da의 중량 평균 분자량(Mw), 500 Da을 초과하는 수 평균 분자량(Mn)을 갖는 수소화 덱스트란이며, 이 때 상기 덱스트란의 90 중량%는 3500 Da 미만의 분자량을 갖고, 최고 분자량을 갖는 상기 덱스트란의 10 중량% 부분의 Mw는 4500 Da 미만이다. 바람직하게, 덱스트란은 340 내지 800 Da의 차단 값(cut-off value)를 갖는 막 처리법을 겪는다. 이런 방식으로, 원치 않는 부작용의 발생 정도가 최소화되는 것을 보장한다.
대안적인 실시예에서, 수소화 올리고당은 500 Da 이상의 수 평균 분자량(Mn)을 갖는 수소화 덱스트린이며, 최고 분자량을 갖는 상기 수소화 덱스트린의 10% 부분은 4500 Da 미만의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖고, 덱스트린의 90%는 3500 Da 미만의 분자량을 갖는다. 상기 덱스트린은 덱스트린 용액의 쉽고 믿을만한 처리를 가능하게 하는 낮은 독성 및 적절한 점성도를 갖는다.
적합하게는, 본 발명에 따른 철 올리고당 화합물은 120 내지 180 kD의 겉보기 분자량(Mp)을 갖는다. 바람직하게, 겉보기 분자량(Mp)은 130 내지 160 kD이다.
겉보기 분자량은 제2철 옥시수산화물을 갖는 안정한 용액 중의 수소화 올리고당 분말 400 g(분말 중의 철(Fe)의 양은 25 중량%임)을 1,000 ml 물에 용해시킴으로써 제조된 오토클레이브처리된 수용액 상에서 측정되는 것을 의미한다. 또 다른 방법에 의해 제조되거나 또 다른 농도로 제조된 본 발명의 화합물을 포함하는 용액은 겉보기 분자량을 결과로 야기할 수 있으며, 이는 현존하는 방법을 벗어난다.
겉보기 분자량은 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 측정된다. 컬럼은 극성 디올기를 함유하는 실리카 입자로 충전된다. 눈금은 표준으로서 덱스트란 및 철 덱스트란, 및 0.1%의 아지드화 나트륨을 용리액으로 사용하여 만들어진다.
본 발명의 철 올리고당 화합물 중의 철의 양은 최종 조성물의 사용 목적에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 철 올리고당 조성물 중의 철의 양은 50 중량% 이하이다. 적합하게는, 철 올리고당의 양은 10 중량%를 초과한다.
일 실시예에서, 수소화 올리고당 중의 이량체의 함량은 2.5 중량% 이하이며, 대안적으로 2.3 중량% 이하이다.
다른 특정 이론에 의해 결합되지 않기를 바라지만, 적은 양의 이량체가 올리고당 및 FeOOH 사이에서 착물을 함유하는 콜로이드성 입자에 배위할 것으로 추정된다. 이량체의 함량이 2.9%를 초과하는 경우에, 상기 이량체는 콜로이드성 입자의 "용해기"로서 분명히 작용하며, 올리고당 및 FeOOH의 화합물이 시간에 따라 불안정하게 하고 아교질이 될 수 있게 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 철 올리고당 화합물은 10 내지 50 중량%의 철 함량을 갖는 건조한 분말의 단 하나의 또는 부분 성분이다. 대안적으로, 철 올리고당 화합물은 수성 액체에 용해되거나 분산되어서, 바람직하게는 결과물인 용액 또는 분산 중의 1 내지 30% w/v의 철 함량을 수득한다. 주사용 액체로 사용되는 경우에, 많은 양의 철을 포함하는 액체는 적은 양의 액체가 치료를 받는 피험자에 주사될 필요가 있는 장점을 제공하며, 이는 치료를 받는 피험자뿐만 아니라 치료를 수행하는 자에게도 명백한 이점이다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 조성물이 제공되고, 상기 조성물은 본 발명의 제 1 양태에 따른 화합물의 약학적 유효량을 포함할 뿐만 아니라 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 조성물은 비경구, 경구 또는 투여의 임의의 다른 형태에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 철 올리고당 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 기술자에 의해 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 경구적 사용을 위한 조성물의 예는 정제, 캡슐, 시럽, 반죽(pastes) 및 혼합물이 있다.
본 발명에 따른 철 올리고당 화합물을 포함하는 약학 조성물은 비타민, 바람직하게는 수용성 비타민과 같은 추가적인 영양 보충제 또는 약제, 미량 금속(예, 코발트, 구리, 아연 또는 셀레늄)과 같은 미량영양소, 세균발육저해제, 또는 타일로신과 같은 항생제와 함께 제형화될 수 있다. 불용성 비타민은 적합한 유화제를 사용함으로써 본 발명에 따른 철 올리고당 화합물을 포함하는 수용액 안으로 유화될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 철 올리고당 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은:
(a) 분자량을 감소시키기 위하여 다당류를 가수 분해하는 단계,
(b) 알데히드 작용기를 알콜기로 전환하기 위해 결과물인 올리고당을 수소화하는 단계,
(c) 정제물이 3,000 Da 이하의 중량 평균 분자량을 갖도록 분자량에 따라 수소화 올리고당을 분별하는 단계,
(d) 결과물인 분별된 수소화 올리고당을 수용액으로 적어도 하나의 수용성 제2철 염과 혼합하는 단계,
(e) 제2철 수산화물을 형성하도록 결과물인 수용액에 염기를 첨가하는 단계, 및
(f) 제2철 수산화물을 상기 올리고당과 결합된 제2철 옥시수산화물로 변형하기 위해 결과물인 염기성 용액을 가열하는 단계를 포함하며,
상기 (c) 단계는 340 및 800 Da 사이의 차단 값을 갖는 하나 이상의 막 처리법에 의한 정제 과정을 포함하며, 상기 정제 과정은 올리고당의 정제물 중의 이량체 당류의 함량이 수소화 올리고당의 총 중량에 대하여 2.9 중량% 이하로 감소될 때까지 지속된다. 원칙적으로, 정제는 예를 들어, 크로마토그래피 방법과 같은 비슷한 분자량을 분별하기에 적합한, 올리고당의 분별을 위한 다른 방법을 사용하여 대안적으로 행해질 수 있다. 반면에, 막 처리법에 의한 정제가 선호된다. 모든 경우에서, 침전에 기초한 종래의 분별 기술은 본 발명에 대하여 적합하지 않은 분별 기술이며, 이는 수득한 올리고당 부분이 너무 분산될 것이기 때문이다.
바람직하게, 다당류의 최초 가수 분해는 산 가수 분해로 수행되며, 산 가수 분해에는 황산, 인산 또는 염산과 같은 강 무기산을 사용한다.
선호되는 실시예에서, 결과물인 올리고당의 수소화는 수용액 중의 수소화붕소 나트륨의 첨가에 의해 달성된다.
우선적으로, 수득된 올리고당과 제2철 옥시수산화물의 결합물은 유기 히드록시산 중 적어도 하나의 염, 바람직하게는 시트르산염으로부터 선택되는 것의 첨가에 의해 안정화된다.
이롭게도, 340 내지 800 Da의 차단 값을 갖는 하나 이상의 막 처리법에 의한 상기 정제는 올리고당의 정제된 부분 중의 단량체의 함량이 2.9%(w/w) 이하로 감소될 때까지 지속된다.
용어 다당류는 글루코오스 단위인 단량체를 포함하는 임의의 중합체를 설명하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일 실시예에 따르면, 응용 다당류는 덱스트란이다.
바람직하게, 덱스트란은 2,700 Da을 초과하는 분자량의 덱스트란을 제지하기에 적합한 차단 값을 갖는 하나 이상의 막 처리법에 의해 (c) 단계에서 정제된다.
제2철 수산화물을 형성하기 위하여 (e) 단계에서 결과물인 수용액에 염기를 첨가하는 경우에, 바람직하게 상기 수용액은 pH 10을 초과하게 조절된다.
바람직하게, (f) 단계에서 가열은 용액이 검은색 또는 암갈색 콜로이드 용액이 될 때까지 100℃를 초과하는 온도에서 수행되며, 중화 후에 여과되며, 하나 이상의 안정화제가 첨가된다. 유용한 필터는 0.45μm 필터이다. 상기 안정화제의 첨가 이전에, 용액은 여과, 가열 및 막 처리법을 사용하여 추가적인 정제 및 안정화를 겪을 수도 있다.
마지막으로, 선호되는 실시예에서, 결과물인 염기성 용액은 건조되어서, 안정한 분말로 철-덱스트란 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 주사용 액체가 중간 건조단계 없이 정제된 용액으로부터 생산될 수 있도록 건조 과정은 생략될 수 있다. 분말은 철-덱스트란 화합물 중의 철(Fe)을 50 중량% 이하로 적합하게 함유한다.
대안적인 실시예에 따르면, 채용된 다당류는 전분 또는 덱스트린이다. 덱스트린은 산, 염기 또는 효소와 같은 알려진 해중합 방식을 사용하여 전분을 해중합함으로써 보통 만들어진다. 다당류의 근원에 따라서, 전분은 폴리글루코오스 쇄의 분지점에 위치되는 특정 양의 α 1,6-글루코시드 결합을 함유한다. 그러므로, 덱스트린은 유사한 낮은 비율의 α 1,6-글루코시드 결합을 함유할 수도 있다. 전분의 해중합을 위한 조건을 조정함으로써, 글리코시드 결합들 간의 비율이 근원 전분과 제조된 덱스트린 사이에 달라질 수 있도록, α 1,4-글루코시드 결합 또는 α 1,6-글루코시드 결합의 분해를 유리하게 할 수 있다.
전분 및 덱스트린의 특성 중 하나는 겔화 성질이다. 덱스트란과 대조적으로, 전분 및 고급 덱스트린 겔은 적당한 농도에서도 다루기 더 어렵게 한다.
분자량이 가수분해에 의해 감소되는 경우에, 전분 및 덱스트린의 겔화 경향은 완화된다. 반면에, 가수분해는 작은 덱스트린의 경우 너무 광범위하게 진행되면 안되고, 즉, 상기에서, 결합된 착물에 철이 결합되는 경우에 독성 문제를 일으킬 수 있다. 바람직하게, 전분은 요오드와 강한 색을 나타내는 착물을 형성하지 않을 때까지 가수분해된다. 이렇게까지 가수분해된 전분 용액은 많은 양의 덱스트린을 소정의 분자 크기 범위 내로 포함하고, 쉽고 정확한 처리를 허용하기에 충분히 낮은 점도를 보인다. 전분의 가수분해를 위해서, 염산은 선호되는 산이다.
철과 결합되기 이전에, 덱스트린의 환원 능력은 약화된다. 이는 덱스트린의 말단 알데히드기를 알콜로 수소화 함으로써 완료될 수 있다. 이런 환원은 잘 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 수소화붕소 나트륨을 사용하여 수소화하는 것이 선호된다. 수소화 이후에, 덱스트린의 환원 능력은 3.0% 미만이어야 하며, 이는 제2구리의 산화 방법에 의해 결정된다.
바람직한 실시예에서, (c) 단계에서 덱스트린은 500 Da 이상의 수 평균 분자량(Mn)을 얻도록 정제되며, 최고 분자량을 갖는 상기 수소화 덱스트린의 10% 비율은 4,500 Da 미만의 중량 평균 분자량을 갖고, 덱스트린의 90%는 3,500 Da 미만의 분자량을 갖는다.
특정 바람직한 실시예에서, 최고 분자량을 갖는 상기 덱스트린의 10% 비율은 4,000 Da 미만의 평균 분자량을 갖고, 덱스트린의 90%는 3,000 Da 미만의 분자량을 가지며, 최저 분자량을 갖는 덱스트린의 10% 비율은 800 Da 이상의 중량 평균 분자량을 갖는다. 이러한 분자량 분포를 갖는 덱스트린은 적절한 점성도를 보이고, 철과 안전하고 안정하게 결합된 착물을 제공한다.
(d) 단계에서, 수용액으로서 정제되고 수소화된 덱스트린은 적어도 하나의 수용성 제2철 염과 결합되며, 바람직한 예로는 염화 제2철이 있다.
(e) 단계에서, 염기는 제2철 수산화물을 형성하기 위해, 바람직하게는 pH가 8.5를 넘도록 결과물인 용액에 첨가된다.
결과물인 염기성 용액은 제2철 수산화물을 덱스트린과 결합된 제2철 옥시수산화물로 전환하기 위하여 (f) 단계에서 가열되고, 바람직하게는 가열은 용액이 검은색 또는 암갈색 콜로이드 용액이 될 때까지 85℃를 초과하는 온도에서 수행되고, 중화 후에 여과되고, 하나 이상의 안정화제가 첨가된다. 상기 안정화제를 첨가하기 이전에, 용액은 여과, 가열 및 막 처리법을 사용하여 추가적인 정제 및 안정화를 겪을 수도 있다.
마지막으로, 바람직한 실시예에서, 결과물인 염기성 용액은 건조되어서, 안정한 분말로서 철-덱스트린 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 주사용 액체가 중간 건조단계 없이 정제된 용액으로부터 생산될 수 있도록, 건조 과정은 생략될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 본 발명의 제 1 양태에 따른 화합물의 사용은 동물 또는 인간 피험자의 철-결핍성 빈혈증의 예방 또는 치료를 위한 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있는 치료용 조성물의 제조를 위해 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 수소화 올리고당이 제공되며, 상기 수소화 올리고당은 3,000 Da 미만의 중량 평균 분자량 및 2.9 중량% 이하의 이량체 당류 함량, 바람직하게는 0.5 중량% 이하의 단량체 함량을 갖는다. 상기 올리고당은 본 발명의 제 1 양태에 따른 철 올리고당 화합물의 생산에 있어서 중간체이다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 방법은 본 발명의 이전의 양태에 따른 상기 중간체 수소화 올리고당을 제조하기 위해 제공되며, 상기 방법은:
(a) 분자량을 감소시키기 위해 다당류를 가수 분해하는 단계,
(b) 알데히드 작용기를 알콜기로 전환하기 위해 결과물인 올리고당을 수소화하는 단계, 및
(c) 정제물이 3,000 Da 이하의 중량 평균 분자량을 갖도록 분자량에 따라 수소화 올리고당을 분별하는 단계를 포함하며,
상기 (c) 단계는 340 및 800 Da 사이의 차단 값을 갖는 하나 이상의 막 처리법에 의한 정제 과정을 포함하되, 상기 정제 과정은 올리고당의 정제물 중의 이량체 당류의 함량이 수소화 올리고당의 총 중량에 대하여 2.9 중량% 이하로 감소될 때까지 지속된다. 바람직하게는, 상기 정제는 올리고당의 정제물 중의 단량체 함량이 0.5 중량% 이하로 감소될 때까지 지속된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 방법은 본 발명의 p 1 양태에 따른 화합물을 함유하는 주사용 액체를 생산하기 위해 제공되며, 상기 방법에 있어서 건조한 분말로서 철 올리고당 화합물은 수성 배지에 용해되며, 필요하다면 pH는 조정되고, 선택적으로 안정화제가 첨가되고, 상기 주사용 액체는 앰플 또는 유리병 안에 채우기 전에 여과하여 살균되거나 상기 앰플 또는 유리병 안에 채운 후에 오토클레이브 처리하여 살균된다.
대안적으로, 상기 화합물을 함유하는 액체는 정제되고, 철 함량 및 pH에 관해 조정되고, 앰플 또는 유리병 안에 채우기 전에 여과하여 살균되거나 상기 앰플 또는 유리병 안에 채운 후에 오토클레이브 처리하여 살균된다.
본 발명에 따른 철 올리고당 화합물은 매우 수용성이며, 이런 성질은 많은 양의 철을 함유하는 주사용 액체의 제조가 가능하게 한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 인간에게 투여하기에 적합한 주사용 액체가 제공되며, 상기 주사용 액체는 1 내지 20%(w/v)의 철을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예는 동물에게 투여하기에 적합한 주사용 액체를 제공하며, 상기 주사용 액체는 10 내지 30%(w/v)의 철을 포함한다.
본 발명에 따른 철 올리고당 화합물 용액은 용액의 실질적인 물리적 변화 없이 오토클레이브 처리함으로써 살균될 수 있다. 따라서, 용액은 착물의 분자량 또는 용액의 점성도의 어떤 현저한 변화도 없이 오토클레이브 처리될 수 있다.
철 올리고당 화합물의 수용액은 0.2 내지 0.5 미크론 필터를 통한 여과, 오토클레이브 처리와 같은 임의의 승인된 보존 기술을 사용하여 살균 조건 또는 방부제의 첨가 하에서 보존될 수 있다. 방부제의 예로서, 0.5% 페놀이 언급될 수 있다.
반면에, 오토클레이브 처리는 본 발명에 따른 화합물 수용액을 보존하기 위한 선호되는 방법이다. 특히 선호되는 것은 121 내지 135℃에서 5 내지 40분간 오토클레이브 처리하는 것이다.
본 발명에 따른 철 올리고당 화합물 수용액은 우수한 안정성을 보이고, 겔화(gellification) 또는 침전에 의한 저장에 의해 저하의 영향을 받기 쉽지 않다.
이제, 본 발명은 이어지는 제한되지 않는 실시예에 의해 설명될 것이다.
도 1은 반감기에 따른 이량체 함량(%)을 그래프로 도시한 것이다.
실시예
덱스트란의 가수분해 및 가수화
5,000 Da 미만의 차단 값을 갖는 막을 투과하는 것으로 수집된 기-가수분해된(pre-hydrolysed) 덱스트란의 양은 95℃, pH 1.5에서 더 가수분해된다.
가수분해는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 모니터링되고, 가수분해되는 물질의 분자량이 소정의 값, 즉 700 내지 1,400 Da의 중량 평균 분자량을 갖는 것으로 추정되는 경우에 냉각시킴으로써 가수분해는 종료된다.
가수분해에서, 저분자량 덱스트란이 생산될 뿐만 아니라, 글루코오스 및 이소-말토오스도 생성된다. 가수분해시에, 이당류 함량은 7 내지 8 중량%이다.
냉각 및 중화 후에, 단량체 및 이량체의 양은 340 내지 800 Da의 차단값을 갖는 막 처리법에 의해 감소된다. 용액 중의 단당류 및 이당류의 농도는 겔 투과 크로마토그래피에 의해 모니터링되고, 분별은 이량체 농도가 2.9 중량% 이하 그리고 단량체 농도가 0.5 중량% 이하가 될 때까지 진행된다.
이후에, 덱스트란의 함량은 선광성에 의해 결정되고, 환원당의 양은 소모기이 시약(Somogyi's reagent)을 사용하여 결정했다. 환원 능력을 3% 미만으로 낮추기 위하여, 수소화붕소 나트륨은 염기성 pH에서 용액에 첨가된다. 수소화붕소 나트륨:분별된 덱스트란의 응용 비율은 1:34.7이다.
용액은 pH 7.0 미만으로 중화되고, 이후에 탈이온화된다. 평균 분자량 및 분자량 분포는 색층분석으로 결정된다. 크로마토그래피는 소정의 조건 즉, 덱스트란의 90 중량%가 2,700 Da 미만의 분자량을 갖고, 최고 분자량을 갖는 덱스트란의 10 중량% 비율의 중량 평균 분자량(Mw)이 3,200 Da 미만인 소정의 조건을 충족시키는 것을 밝힌다. 탈이온화 이후에 덱스트란의 최종 수율은 최초 기-가수분해된 덱스트란의 양에 관하여 약 50%이다.
철- 덱스트란의 합성
상기에 의해 생산되는 덱스트란 120 Kg은 150 Kg의 FeCl3, 6H2O와 함께 18% 용액으로 혼합된다. 교반된 혼합물에, 포화 수용액으로 93 Kg의 Na2CO3를 첨가했으며, 그 뒤 pH는 농축된 수성 NaOH(27 %(w/v)) 24 리터를 사용하여 10.5로 증가된다.
이에 따라 수득된 혼합물은 검은색 또는 암갈색의 콜로이드 용액이 될 때까지 100℃보다 높은 온도로 가열된다. 냉각시킨 후에, 용액은 pH 5.8을 얻기 위해 농축된 염산 12 리터를 사용하여 중화된다. 여과 후에, 용액은 5%(w/v) 철을 함유하는 용액에 기초하여 계산된 용액 중의 염소 함량이 0.55% 미만이 될 때까지 막 처리법을 사용하여 정제된다.
만일 용액의 염소 함량이 등장액을 얻기 위한 소정의 양보다 적을 경우에, 염화 나트륨은 첨가되고, pH는 최종적으로 5.6으로 조정되고, 용액은 0.45 μm(또는 대안적으로 0.2 μm) 막 필터를 통해 여과된다.
용액은 분무 건조되고, 철-덱스트란 분말은 시판을 위해 준비되거나 추가적인 가공을 위해 준비된다.
분무 건조에 대한 대안으로서, 용액은 상술한 바와 같이 10%(w/v)의 철 함량을 갖는 주사용 액체의 직접적인 생산을 위해 사용될 수 있다.
주사용 또는 주입용 액체를 생산하기 위해 철-덱스트란 분말을 사용하는 경우에, 분말은 수성 배지에 재용해되고, pH는 확인되고, 필요하다면 조정되고, 용액은 여과에 의해 살균된 후에 앰플 또는 유리병 안에 채워진다. 대안적으로, 살균은 앰플 또는 유리병에 채워진 후에 오토클레이브 처리에 의해 이루어질 수 있다.
이량체의 함량에 따른 철 올리고당 화합물의 안정성의 분석
이당류의 다른 함량을 갖는 철 올리고당 화합물들을 가수분해의 비율 및 겉보기 분자량에 관하여 분석했으며, 가수분해의 비율 및 겉보기 분자량 둘 모두는 각각의 화합물의 특성을 나타낸다.
산성 용액(0.24 M HCl; 0.9% NaCl)에서 FeOOH 및 올리고당의 화합물로부터의 Fe3+의 가수분해 속도는 철의 생리학적 방출 속도와 상관관계가 있는 것으로 추정된다. 그러므로, 반감기(t1 /2)에 의해 드러나는 가수분해 속도는 조사되는 화합물의 중요한 파라미터이다.
Fe3 +의 가수분해를 287.3 nm의 흡광도로 측정했다.
그 밖에, 철 올리고당의 내열성은 겉보기 분자량(Mp)의 기능이라는 것을 발견했다. 따라서, 만일 시험 용액으로서 3달 동안 고온에서 저장하는 것에 대하여 겉보기 분자량이 160,000 Da을 현저하게 초과하는 경우에, 이러한 화합물은 만족스럽지 않은 정도로 불안정하다.
결과는 표 1에 도시된다.
철 올리고당 화합물 번호 올리고당 중의 이량체의 양 t1 /2/시간 Mp/Da 3달 동안 고온에서 보관한 후에 평가
1 0.5% 25.5 133,490 안정
2 0.75% 21.7 149,532 안정
3 0.75% 22.5 146,353 안정
4 1.6% 21.6 138,053 안정
6 1.6% 18.3 145,250 안정
7 2.0% 20.9 150,983 안정
8 2.0% 20.3 142,664 안정
9 3.0% 12.1 152,516 불안정
10 5.0% 12.2 185,433 불안정
11 8.0% 9.7 215,143 불안정
표 1에 나타나는 바와 같이, 올리고당 중의 이량체의 양이 3% 미만인 경우에, 겉보기 분자량은 소정의 범위, 즉, 약 130 kD 내지 약 160 kD에 있다. 동일한 위력은 반감기에 의해 나타나듯이 가수분해의 속도에도 적용된다. 반감기(t1 /2)는 t=0에서의 흡광도에 비해 흡광도의 값이 반이 되는데 걸리는 시간으로 정의된다.
상기 표 1에서 도시되는 결과는 두 개의 세트로 정렬될 수 있다. 이 결과를 t1/2 대 이량체 함량의 그래프로 도시하면, 도 1이 된다. 두 개의 세트에 알맞는 두 개의 직선은 3.5 중량%의 이량체 함량과 12.6 시간의 t1 /2에서 교차점을 보인다.

Claims (35)

  1. 수소화 덱스트란은 3,000 Da 미만의 중량 평균 분자량(Mw)을 가지며, 제2철 옥시수산화물과 안정하게 결합된 상기 수소화 덱스트란을 포함하는 철 덱스트란 화합물에 있어서, 상기 수소화 덱스트란 중의 이량체 당류의 함량은 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 2.9 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수소화 덱스트란 중의 단량체 당류의 함량은 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 0.5 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 수소화 덱스트란은 500 내지 3,000 Da의 중량 평균 분자량(Mw), 500 Da을 초과하는 수 평균 분자량(Mn)을 갖는 수소화 덱스트란이며, 상기 덱스트란의 90 중량%는 3,500 Da 미만의 분자량을 갖고, 최대 분자량을 갖는 덱스트란의 10 중량% 비율의 중량 평균 분자랑(Mw)는 4,500 Da 미만인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    중량 평균 분자량(Mw)은 1,600 Da 이하이고, 수 평균 분자량(Mn)은 1,600 Da 이하인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물의 겉보기 분자량(Mp)은 120,000 내지 180,000 Da이며, 상기 겉보기 분자량은 제2철 옥시수산화물을 갖는 안정한 용액 중의 수소화 덱스트란 분말 400 g(분말 중의 철(Fe)의 양은 25 중량%임)을 1,000 ml 물에 용해시킴으로써 제조된 오토클레이브처리된 수용액 상에서 측정된 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 철 덱스트란 화합물 중의 철(Fe)의 양은 0 중량% 초과 50 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 수소화 덱스트란 중의 이량체 당류의 함량은 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 2.5 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 수소화 덱스트란 중의 이량체 당류의 함량은 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 2.3 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물
  10. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 유효량, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 철 결핍성 빈혈증을 치료하기 위한 조성물.
  11. 철 덱스트란 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 분자량을 감소시키기 위하여 덱스트란을 가수 분해하는 단계,
    (b) 알데히드 작용기를 알콜기로 전환하기 위해 결과물인 덱스트란을 수소화하는 단계,
    (c) 정제물이 3,000 Da 이하의 중량 평균 분자량을 갖도록 분자량에 따라 수소화 덱스트란을 분별하는 단계,
    (d) 결과물인 분별된 수소화 덱스트란을 수용액으로 적어도 하나의 수용성 제2철 염과 혼합하는 단계,
    (e) 제2철 수산화물을 형성하도록 결과물인 수용액에 염기를 첨가하는 단계, 및
    (f) 제2철 수산화물을 상기 덱스트란과 결합된 제2철 옥시수산화물로 변형하기 위해 결과물인 염기성 용액을 가열하는 단계를 포함하며,
    상기 (c) 단계는 340 및 800 Da 사이의 차단 값(cut-off value)을 갖는 하나 이상의 막 처리법에 의한 정제 과정을 포함하되, 상기 정제 과정은 덱스트란의 정제물 중의 이량체 당류의 함량이 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 2.9 중량% 이하로 감소될 때까지 지속되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 정제는, 덱스트란의 정제물 중의 단량체 당류의 함량이 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 0.5 중량% 이하로 감소될 때까지 지속되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 덱스트란은 2,700 Da을 초과하는 분자량의 덱스트란을 제지하기에 충분한 차단 값을 갖는 하나 이상의 막 처리법에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 (e) 단계에서의 결과물 용액은 상기 염기를 첨가하여 pH가 10을 초과하도록 조정되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 (f) 단계에서 가열은 용액이 검은색 또는 암갈색 콜로이드 용액이 될 때까지 100℃를 초과하는 온도에서 수행되며, 중화 후에 필터를 통해 여과되며, 그 뒤에 하나 이상의 시트르산염이 첨가되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    상기 결과물 용액은 철 덱스트란 화합물을 안정한 분말로서 얻기 위해 건조되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 철 덱스트란 화합물 중의 철(Fe)의 양은 0 중량% 초과 50 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제 11 항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서 수소화는 수용액 중의 수소화붕소 나트륨을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  26. 제 11 항에 있어서,
    상기 (f) 단계에서 안정화는 하나 이상의 유기 히드록시산 염의 첨가에 의해 달성되며, 이때 상기 하나 이상의 유기 히드록시산 염은 시트르산염들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  27. 삭제
  28. 3,000 Da 미만의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 수소화 덱스트란에 있어서, 상기 수소화 덱스트란은 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 2.9 중량% 이하의 이량체 당류 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 수소화 덱스트란.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 수소화 덱스트란에서 단량체 당류의 함량은 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 0.5 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 수소화 덱스트란.
  30. 수소화 덱스트란을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 분자량을 감소시키기 위해 덱스트란을 가수 분해하는 단계,
    (b) 알데히드 작용기를 알콜기로 전환하기 위해 결과물인 덱스트란을 수소화하는 단계, 및
    (c) 정제물이 3,000 Da 이하의 중량 평균 분자량을 갖도록 분자량에 따라 수소화 덱스트란을 분별하는 단계를 포함하며,
    상기 (c) 단계는 340 및 800 Da 사이의 차단 값을 갖는 하나 이상의 막 처리법에 의한 정제 과정을 포함하되, 상기 정제 과정은 덱스트란의 정제물 중의 이량체 당류의 함량이 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 2.9 중량% 이하로 감소될 때까지 지속되는 것을 특징으로 하는 수소화 덱스트란의 제조 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 정제는 덱스트란의 정제물 중의 단량체 당류 함량이 수소화 덱스트란의 총 중량에 대하여 0 중량% 초과 0.5 중량% 이하로 감소될 때까지 지속되는 것을 특징으로 하는 철 덱스트란 화합물 제조 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 주사용 액체를 생산하는 방법에 있어서, 건조한 분말의 화합물이 수성 배지에 용해되며; 상기 주사용 액체는 앰플 또는 유리병 안에 채우기 전에 여과하여 살균되거나 상기 앰플 또는 유리병 안에 채운 후에 오토클레이브 처리하여 살균되는 것을 특징으로 하는 주사용 액체 생산 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 주사용 액체를 생산하는 방법에 있어서, 상기 화합물을 함유하는 주사용 액체는 정제되고, 철 함량 및 pH에 관해 조정되고, 앰플 또는 유리병 안에 채우기 전에 여과하여 살균되거나 상기 앰플 또는 유리병 안에 채운 후에 오토클레이브 처리하여 살균되는 것을 특징으로 하는 주사용 액체 생산 방법.
  34. 제 32 항에 있어서,
    건조한 분말의 화합물이 수성 배지에 용해된 후 pH가 조정되는 것을 특징으로 하는 주사용 액체를 생산하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    pH가 조정된 후 시트르산염이 첨가되는 것을 특징으로 하는 주사용 액체를 생산하는 방법.
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