JPS5843995A - 安定なs−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物 - Google Patents
安定なs−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物Info
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- JPS5843995A JPS5843995A JP57145582A JP14558282A JPS5843995A JP S5843995 A JPS5843995 A JP S5843995A JP 57145582 A JP57145582 A JP 57145582A JP 14558282 A JP14558282 A JP 14558282A JP S5843995 A JPS5843995 A JP S5843995A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本Il―は昇温下でかつ実際上−期限に極めて安定であ
る8−アテノシルメチオニン(8ムM)塩の新しい種類
にかんする。
る8−アテノシルメチオニン(8ムM)塩の新しい種類
にかんする。
虐−アデノシルメチオニンがすべての生物に存在する自
然起源の生成物でありそれFi特定の酵素により活発に
合成され、次の弐に相当することが知られている: SAM tj八人間生体にとって基本的に重要な大多数
の代謝方−に参加し、パ従ってその欠乏は多くの有機的
機能不全の基礎にかかわっこの生成物の生物学的重要性
は数十−間知られているが翫これをテストし薬物として
利用する可能性扛0℃をこえる温寂での極めて不安定の
丸め最近になって始めて出てきえ。
然起源の生成物でありそれFi特定の酵素により活発に
合成され、次の弐に相当することが知られている: SAM tj八人間生体にとって基本的に重要な大多数
の代謝方−に参加し、パ従ってその欠乏は多くの有機的
機能不全の基礎にかかわっこの生成物の生物学的重要性
は数十−間知られているが翫これをテストし薬物として
利用する可能性扛0℃をこえる温寂での極めて不安定の
丸め最近になって始めて出てきえ。
仁れにかんし、1975*になって本出願人が2S℃で
十分に安定であるSAM塩(UllF 3.893.
999) lIイーi[45u−t”jL好な安定性
を有するいくつかの塩を製造することに成功した(U8
F 3.954.716/197@/ナラトルエンス
ル小ネ−)1述べ、U8P3、9B4.7H$/197
gは8AM ジサルフエートゾ/4ラトルエンスルホネ
ー)1述ぺ、又はU8P 4,057,686/19
77は8AM・4B80mH又u 8 AM ・3 R
80sH(CCテ1801Hは硫酸根により部分的に置
換されうるスルホン酸基を示す)として示されうるHA
M塩めグループを述べている。
十分に安定であるSAM塩(UllF 3.893.
999) lIイーi[45u−t”jL好な安定性
を有するいくつかの塩を製造することに成功した(U8
F 3.954.716/197@/ナラトルエンス
ル小ネ−)1述べ、U8P3、9B4.7H$/197
gは8AM ジサルフエートゾ/4ラトルエンスルホネ
ー)1述ぺ、又はU8P 4,057,686/19
77は8AM・4B80mH又u 8 AM ・3 R
80sH(CCテ1801Hは硫酸根により部分的に置
換されうるスルホン酸基を示す)として示されうるHA
M塩めグループを述べている。
出願人は先行技術の下でつくられ九BAM塩(即ちモノ
クロライド及びジサル7エートン嬬せいぜい40℃に維
持され丸ならば時と共に安定性が制限されえとき、何故
特定のクレームされ九塩のみが安定であるかtI!羽で
きないし、まえ何故トリパラドルエンスルホネートが2
S℃まで安定であるがジナルフエートジ/ヤツトルエン
スルホネートが4s℃までも安定であるかを鴫明できな
いと述べている。
クロライド及びジサル7エートン嬬せいぜい40℃に維
持され丸ならば時と共に安定性が制限されえとき、何故
特定のクレームされ九塩のみが安定であるかtI!羽で
きないし、まえ何故トリパラドルエンスルホネートが2
S℃まで安定であるがジナルフエートジ/ヤツトルエン
スルホネートが4s℃までも安定であるかを鴫明できな
いと述べている。
今や全く予期せざることに、8AMがpKが15未満の
強鉱酸の4〜6モルで塩化(salifyJ される
とき安定な8AM塩が得られることを見出し、本発明に
到達し九。
強鉱酸の4〜6モルで塩化(salifyJ される
とき安定な8AM塩が得られることを見出し、本発明に
到達し九。
と<K、驚ろくべきことに、SAMがpKzs未満の酸
で塩化されるならば、塩が5モルの酸を有するとき最夫
の安定性の塩が得られることが見出され良。
で塩化されるならば、塩が5モルの酸を有するとき最夫
の安定性の塩が得られることが見出され良。
酸の4又1lt6モルを含む塩は安定性を有するが、そ
れは禾だ良好とはいえ、確かに低い。
れは禾だ良好とはいえ、確かに低い。
酸の1〜B4Eル會含む塩はそれらが減成現象を現わす
という点で治療用途には絶対に受入れられないものであ
る。
という点で治療用途には絶対に受入れられないものであ
る。
本発明による新しい塩はすべて人間の治療に応用される
ので、滅成し九生成物が少量のパーセントですら存在す
れば受入れられないことが強調されねばな1らない、何
故ならそれは活性の相当するロス管意味するのみでなく
1ま喪そしてとくにそれは僅かに毒性がありま友生物学
的方法に干渉する性質t−有することが判明し九代謝産
物が生成されることを示すからである。
ので、滅成し九生成物が少量のパーセントですら存在す
れば受入れられないことが強調されねばな1らない、何
故ならそれは活性の相当するロス管意味するのみでなく
1ま喪そしてとくにそれは僅かに毒性がありま友生物学
的方法に干渉する性質t−有することが判明し九代謝産
物が生成されることを示すからである。
また、新しいHAM塩の安定性は直wlI境の極性によ
り影響され、か(してとくに存在する水分の量により影
響され、その丸めこの水分toに近い値まで減少させる
手段が見出され、これは本発明の別の主題で4ある。
り影響され、か(してとくに存在する水分の量により影
響され、その丸めこの水分toに近い値まで減少させる
手段が見出され、これは本発明の別の主題で4ある。
本発明による塩は下記の一般式に相当する:(式中X1
ipKが2.5未満の強鉱酸の酸部分、lは4.5又は
6であるン。
ipKが2.5未満の強鉱酸の酸部分、lは4.5又は
6であるン。
実さいに、X1jHα、Ha804又はH,PO,の置
基のみであり% HNQs及びHα04の黴はその毒性
の喪め治療上受入れられない。まえHlr及び旧はそれ
らが8AM の脱メチル化を始めるので使用できないこ
とが見出され九。
基のみであり% HNQs及びHα04の黴はその毒性
の喪め治療上受入れられない。まえHlr及び旧はそれ
らが8AM の脱メチル化を始めるので使用できないこ
とが見出され九。
本発明による新しい塩を調與する丸め使用される酸は次
のpK値を有する: Hα : PK<a5 HJOa: pK<α5(第1段) : pK=1.9
2 (第2段)Is POs : p K=2.12
(第1段)とくに本斃@にょる新しい塩は次の生成物t
−影形成る: (式中Xdα−11/2C8O4−)又#1HtPCk
−テJbるン。
のpK値を有する: Hα : PK<a5 HJOa: pK<α5(第1段) : pK=1.9
2 (第2段)Is POs : p K=2.12
(第1段)とくに本斃@にょる新しい塩は次の生成物t
−影形成る: (式中Xdα−11/2C8O4−)又#1HtPCk
−テJbるン。
これらの新しい塩は種々の治療分野で友とえば後追する
とおりヘパトーfロテクターとして有用であることが判
明した。
とおりヘパトーfロテクターとして有用であることが判
明した。
これらは次の本質的工程よりなる方法で製造され、各工
程はすべて絶対的に一定であり再現性のある薬剤的に純
粋な生成物をうる目的のため臨界的である: a)粗8AM塩の槙縮水S箪を既知゛の方法によりつく
り: b)クロマトグラフにより、IIIIIl!イオン交換
**カラムを通過させることにより上記溶液を精製し: e) IIAM を所定の酸の希釈水浴液で溶出させ
: d)溶出液を滴定し、酸容量を存在する8AMに対する
厳密に化学量@量比に調整し:・〕 溶出IIt−濃縮
し: t)凍結乾燥。
程はすべて絶対的に一定であり再現性のある薬剤的に純
粋な生成物をうる目的のため臨界的である: a)粗8AM塩の槙縮水S箪を既知゛の方法によりつく
り: b)クロマトグラフにより、IIIIIl!イオン交換
**カラムを通過させることにより上記溶液を精製し: e) IIAM を所定の酸の希釈水浴液で溶出させ
: d)溶出液を滴定し、酸容量を存在する8AMに対する
厳密に化学量@量比に調整し:・〕 溶出IIt−濃縮
し: t)凍結乾燥。
工程(&)でつくられ九永溶液は明らかに可溶性の8A
M塩を含むことができる、というのはアニオンはカラム
による次工程で消去され従って方法の後の工程に干渉し
ない、一般に濃縮と8AM g)酵母からの抽出を含む
通常の方法ではSAM イオンとS04″−イオンを含
む溶液が得られる。
M塩を含むことができる、というのはアニオンはカラム
による次工程で消去され従って方法の後の工程に干渉し
ない、一般に濃縮と8AM g)酵母からの抽出を含む
通常の方法ではSAM イオンとS04″−イオンを含
む溶液が得られる。
すべての場合、溶液のpiltf6〜7K、好ましくは
6.5に調整される。
6.5に調整される。
クロマトグラフによる精製工程(b)は好ましくはアン
パライトIRC50又はアン;ぐ−ライトCG5Gによ
り行なわれる。
パライトIRC50又はアン;ぐ−ライトCG5Gによ
り行なわれる。
工程(e)の溶出は好ましくは所定の酸の0.1N水爵
液で行なわれる。
液で行なわれる。
溶出液の摘足(工程d)が存在する、酸の量が所定−@
C4,5又は6)より少ないことを示すならは、これは
通常の場合であるが、そのとIFi欠乏に正確に相当す
る酸のtは濃縮された市販の水治液の形で添加さ′れる
。しかし、それがもし過剰の酸が存在することを示すな
らば、これ1fOH−型の強塩基イオン交換樹脂たとえ
ばアンバーライトIRA−401で溶液を処理すること
により消去される。
C4,5又は6)より少ないことを示すならは、これは
通常の場合であるが、そのとIFi欠乏に正確に相当す
る酸のtは濃縮された市販の水治液の形で添加さ′れる
。しかし、それがもし過剰の酸が存在することを示すな
らば、これ1fOH−型の強塩基イオン交換樹脂たとえ
ばアンバーライトIRA−401で溶液を処理すること
により消去される。
工vi(・)では溶出液が次の凍結乾燥のため最□適の
値に即ち50ないし100!i//を好ましくは’y
og7tの値まで濃縮される。
値に即ち50ないし100!i//を好ましくは’y
og7tの値まで濃縮される。
最後の凍結乾燥は通常方法により行われ、100−純粋
の完全に結晶性塩が婦られる。
の完全に結晶性塩が婦られる。
凍結乾燥は適蟲な不活性物質の存在、下で行なわれると
生成物は残存水分が一層少なく、従つで一層安定である
。
生成物は残存水分が一層少なく、従つで一層安定である
。
とくに製造された塩が注射用薬剤の用途に用いられる場
合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下で行なわれるべ
きである。しかしもし塩が経口錠剤の処方に使用される
ならば、凍結乾燥は粉末珪酸の存在下で行われるべきで
ある。
合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下で行なわれるべ
きである。しかしもし塩が経口錠剤の処方に使用される
ならば、凍結乾燥は粉末珪酸の存在下で行われるべきで
ある。
新しい生成物を一層客島に再現性とする丸めいくつかの
実さい的製造例が単に説明の目的の丸めに下記に示され
る。
実さい的製造例が単に説明の目的の丸めに下記に示され
る。
、実施例1
エチ゛ルアセテート11ozと水110J!tシエレン
ク(エンナイモロジア、29.283(19@8))に
従ってIIAM(688jl/Ik) を含有するイー
ストtoof+Kll境気温で加えた。
ク(エンナイモロジア、29.283(19@8))に
従ってIIAM(688jl/Ik) を含有するイー
ストtoof+Kll境気温で加えた。
30、分間はげしく攪拌した後、(LS6NIl[酸5
oozt加え、更に1時間半攪拌をつづけえ。
oozt加え、更に1時間半攪拌をつづけえ。
混合物を一過し残液を水洗し8AM4.40.If/A
(これは出発原料中に存在するものの99.5−に相轟
する〕を含む溶液14004を得え。
(これは出発原料中に存在するものの99.5−に相轟
する〕を含む溶液14004を得え。
丸。
沈澱物を攪拌し乍ら、メタノール中のamのINS液の
621に111境気温で溶解させ良。
621に111境気温で溶解させ良。
不溶性物質のこん跡t−−別し九後、アセトン5ooz
t加ええ。
t加ええ。
沈澱物を完全に沈降させ喪後、上fIl液を傾1させ不
一性残渣を少量のアセトンで洗浄しえ。
一性残渣を少量のアセトンで洗浄しえ。
沈澱−を蒸留水5oozにとかし脱色チャーコール2に
4を加え拠金−を一過し丸。
4を加え拠金−を一過し丸。
Lのカラ五を用意して注意深く蒸留水で洗浄しえ。
氷酢酸4.8kを攪拌し乍ら先きに得られ九本溶液に添
加しついで2 N NaOHをpIIが68となる迄加
え良。
加しついで2 N NaOHをpIIが68となる迄加
え良。
水溶液t400tlbの速さで樹脂カッ五に通し、これ
はその方法の間一定に維持されえ。
はその方法の間一定に維持されえ。
蒸留水200t、Q、IMe@1600を及び蒸留水七
更に2001次々に通過させ九。
更に2001次々に通過させ九。
8ムM tO,INWl*400tで溶出し喪。
得られた溶出液4001は8AM 4Kgを食み真空
下で601に濃縮させた。
下で601に濃縮させた。
αsbのチャコールを加え、混合−tP遇する。溶液を
滴定する。
滴定する。
次の組成t−有する生jiE@6.511が得られる。
8AM 6111;H2SO437,511:HIO
Ls11塩は結晶性外観を有し水には2〇−以上の程寂
まで可溶性であり無色の溶I[t−生成するが、通常の
有機溶媒には不溶性である。
Ls11塩は結晶性外観を有し水には2〇−以上の程寂
まで可溶性であり無色の溶I[t−生成するが、通常の
有機溶媒には不溶性である。
Anal、Bia@に@z4−16−28(1971)
による薄層クロマトグラフィは生成物が不純物を全く含
まないことt示す。
による薄層クロマトグラフィは生成物が不純物を全く含
まないことt示す。
117表は分析を示すが仁れは次式の化合物と一致する
: CnHt*N5O118m!5H11i104 ”α5
HtO新しい化合物はまた、ニトチンアiド及びクアニ
ジン酢酸と8AVの酵素的メチル化にもとづく酵素法に
より同定され九(G、 L、カントニ、J、Bi・1.
Ch@&1819、÷45(1951):Q、デラホ
バ、B、ム、ジエメエイノン、8.II。
: CnHt*N5O118m!5H11i104 ”α5
HtO新しい化合物はまた、ニトチンアiド及びクアニ
ジン酢酸と8AVの酵素的メチル化にもとづく酵素法に
より同定され九(G、 L、カントニ、J、Bi・1.
Ch@&1819、÷45(1951):Q、デラホ
バ、B、ム、ジエメエイノン、8.II。
Zユデ、Il、 H,リチャード、J、 A11. C
h@w。
h@w。
8@*、$1.3e75(1959))。
凍結乾燥前に8AMに対するモル比t3:1に上げる如
きIl教の一定量を加えることを除いて上記方法を同様
にくり返すとき、塩RAM・3HJOi・αtU*Oが
得られ七〇′分析データは纂7表に示される。
きIl教の一定量を加えることを除いて上記方法を同様
にくり返すとき、塩RAM・3HJOi・αtU*Oが
得られ七〇′分析データは纂7表に示される。
同様に凍結乾燥前にHas 04 / s Ayモル比
を2=1に低下させることにより塩SAM・2H180
4・α4H20が得られその分析データは第7表に示さ
れる。
を2=1に低下させることにより塩SAM・2H180
4・α4H20が得られその分析データは第7表に示さ
れる。
実施例2
100tのイソブチルアルコールにとかしえビクロロン
11!11.5Kfを実施例1と同じ原料及び方法管用
いる酵母の溶解により得られる溶H’rootに加える
。
11!11.5Kfを実施例1と同じ原料及び方法管用
いる酵母の溶解により得られる溶H’rootに加える
。
一夜放置後、生成沈澱物を遠心分離する。
沈澱物をエタノール中研酸IN溶液の31を中に攪拌下
壌境気瀉で溶解させる、少量の不嬉性物を一過したあと
、2SOtのジエチルエーテルを溶液に加える。
壌境気瀉で溶解させる、少量の不嬉性物を一過したあと
、2SOtのジエチルエーテルを溶液に加える。
放置後、混合物t−濾過し固体を少量のエーテルで洗浄
し、真空乾燥する。1ii1体を水4001にとかし脱
色チャコール1ctt−加え混合物をF遇する。氷酢酸
を加え、pBを6,5に調整し溶液を′実施例1のとお
りアンパライトIRC50カラムに通す。
し、真空乾燥する。1ii1体を水4001にとかし脱
色チャコール1ctt−加え混合物をF遇する。氷酢酸
を加え、pBを6,5に調整し溶液を′実施例1のとお
りアンパライトIRC50カラムに通す。
8AM ’la I Nt!II!200 tテカラム
から溶出させる。真空下で3OLの容積に濃縮する。活
性巌α25麺を加え混合物をV遇する。
から溶出させる。真空下で3OLの容積に濃縮する。活
性巌α25麺を加え混合物をV遇する。
溶液を滴定し、濃縮塩@tHα/SAMモル比が5:1
となるまで充分な量で加える。溶液を凍結乾燥する。
となるまで充分な量で加える。溶液を凍結乾燥する。
次の組成を有する生成物28麺かえられる=SAM 6
7.611:Hff3(LielH,015Is塩は結
晶性の外観てあり水には20−以上可溶性でhり無色の
溶液を生成する0通常の有機溶媒に、ti可溶性が低い
。
7.611:Hff3(LielH,015Is塩は結
晶性の外観てあり水には20−以上可溶性でhり無色の
溶液を生成する0通常の有機溶媒に、ti可溶性が低い
。
実施例1のとおりの薄層りOw)グラフィゝは生成物が
不純物を何ら含んでいないことを示す。
不純物を何ら含んでいないことを示す。
分析データはI/R7表に示され次式の生成物と一致す
る: C1,H,N・0.S・5Hα 新しい化合物はまえ実施例1記載の酵素方法により同定
される。
る: C1,H,N・0.S・5Hα 新しい化合物はまえ実施例1記載の酵素方法により同定
される。
実施例1の操作によりことなる塩化度管有する塩とくに
次の塩をうろことができる:8ムM・4Hα拳α4H1
0 ■rM”6Hα−(L7HffiO その分析データFi第7表に示される。
次の塩をうろことができる:8ムM・4Hα拳α4H1
0 ■rM”6Hα−(L7HffiO その分析データFi第7表に示される。
実施例3
実施例1記載の製造をく9返し喪、但し無発熱性のマン
ニトール4.75に4を凍結乾燥前にS濠に加ええ、S
*を常法により凍結乾燥し九。
ニトール4.75に4を凍結乾燥前にS濠に加ええ、S
*を常法により凍結乾燥し九。
凍結乾燥支持体としてマンニトールの添加によりα1チ
の残存水分を有する生成物が得られる。この方法でえら
れる生成物は注射用薬剤層に使用するのに適している。
の残存水分を有する生成物が得られる。この方法でえら
れる生成物は注射用薬剤層に使用するのに適している。
実施例4
実施例1の方法を(り返す、アエロゾル(11末珪@)
4に4’に凍結乾燥−に溶液に加えて生成するコロイメ
ル懸濁液を凍結乾燥する。
4に4’に凍結乾燥−に溶液に加えて生成するコロイメ
ル懸濁液を凍結乾燥する。
凍結乾燥支持体としてアエロゾルの添加により残存水分
α2チの生成物かえられる。
α2チの生成物かえられる。
こうして得られた生成物は経口用タブレットとして使用
するに適している。
するに適している。
実施例5
実施例2の方法をくり返す、但しQ、IN塩酸の代りに
リン酸のa1M溶液で8AMを溶出する。
リン酸のa1M溶液で8AMを溶出する。
凍結乾燥前に濃縮りン置の充分童會加えHa P 04
/ 8ムM−1ニル比’i5 : 1とする。次の組
l1tt有する生成物4.26LIが得られる:51A
M”44.411G:HsPO*54.61G*HmO
IlG分析分析タt−纂7表に示し次式の生成物と一致
する: CtsHaN@0@S・5 Is P 04・α5Ht
O実施例1による薄層クロマトグラフィは生成−が不純
物を何ら含まないことを示す・新しい化合物は又実施例
1記載の酵素法により同定される。
/ 8ムM−1ニル比’i5 : 1とする。次の組
l1tt有する生成物4.26LIが得られる:51A
M”44.411G:HsPO*54.61G*HmO
IlG分析分析タt−纂7表に示し次式の生成物と一致
する: CtsHaN@0@S・5 Is P 04・α5Ht
O実施例1による薄層クロマトグラフィは生成−が不純
物を何ら含まないことを示す・新しい化合物は又実施例
1記載の酵素法により同定される。
実施例の操作上行うことによりことなる塩化にの基音と
く′に次のatうることがで咎る:S AM ” 4
)is P Oa ” a4 HIO8AM ・ f
kH* PO4’ 0.フH,0その分析データは
sI7表に示される。
く′に次のatうることがで咎る:S AM ” 4
)is P Oa ” a4 HIO8AM ・ f
kH* PO4’ 0.フH,0その分析データは
sI7表に示される。
安定性テストが上記の方法でえられ九塩について、生I
E物t4$’cにコント0−#Llオープン中におき所
定時間での残存塩のz4−センテージta定することに
より行われえ。
E物t4$’cにコント0−#Llオープン中におき所
定時間での残存塩のz4−センテージta定することに
より行われえ。
テストは既知の方法(U8? 2.969.353)に
より得られた8AM−nliα塩(mtjl、1.2.
3であるプと比較してまた既知の万fi(西独出II
1.803.117B )により得られ九SAM・1&
804塩(mはα5、l及びり、S)と比較して行われ
良。
より得られた8AM−nliα塩(mtjl、1.2.
3であるプと比較してまた既知の万fi(西独出II
1.803.117B )により得られ九SAM・1&
804塩(mはα5、l及びり、S)と比較して行われ
良。
次の表は所定の時間における分解塩の/f −センテー
ジを示す: 表 1 表 2 」L−し 8AM、L5Ha80<、rr IC1表 4 8AM、2HC1,mH*sOa 詣示され良峙関における残留SムMノ臂−セ/テーヅは
以下に記載される新規な方法によ*a定され良、この方
法にふれば8ムMが全ての可能な減成生成物から完全に
分離されるのて鍛大精度のm足が保証される。
ジを示す: 表 1 表 2 」L−し 8AM、L5Ha80<、rr IC1表 4 8AM、2HC1,mH*sOa 詣示され良峙関における残留SムMノ臂−セ/テーヅは
以下に記載される新規な方法によ*a定され良、この方
法にふれば8ムMが全ての可能な減成生成物から完全に
分離されるのて鍛大精度のm足が保証される。
これ一対しs Dov@x 50イオン交換樹脂の分析
力ツムによる従来の方法(S+hl・Bk andD@
Palma 二 J、Biol、Chsm、22
9(1957) )においては減成生成物特にメチル
チオアデノシンからの8AMの分離が完全″t′Lなく
、従って8AMの安定性tIIPFfjiiする111
にエラーが生じ、実際より良好に表現されていた。
力ツムによる従来の方法(S+hl・Bk andD@
Palma 二 J、Biol、Chsm、22
9(1957) )においては減成生成物特にメチル
チオアデノシンからの8AMの分離が完全″t′Lなく
、従って8AMの安定性tIIPFfjiiする111
にエラーが生じ、実際より良好に表現されていた。
本発明におけるHAM m定法FiHPLCの使用によ
るものである。
るものである。
用いられ喪分析条件:
力シム PARTI8TOL 10 SCX−Z5X2
50m溶出11 HPLCに対し20%のメタノ2
ルを含む−4の11M4’ffアンモニウム 流 量 1 m/分 SAM保持時間 約400秒 表1.2.3及び4のデータから、酸の5蟲量を含む時
に8AM塩が最大の安定性tもつことが明らかである。
50m溶出11 HPLCに対し20%のメタノ2
ルを含む−4の11M4’ffアンモニウム 流 量 1 m/分 SAM保持時間 約400秒 表1.2.3及び4のデータから、酸の5蟲量を含む時
に8AM塩が最大の安定性tもつことが明らかである。
4又は6当量の塩は良好な安定性tVするが、低いll
当量の塩は不安定性の故に実用には供し得ない。
当量の塩は不安定性の故に実用には供し得ない。
pK < ′LS の酸を使用する限りは安定性は同
じノ臂ターンを示すこと4h明らかである0、酸の4〜
6当童を含むPK>15の讃で塩を作ることは不可能で
あった。
じノ臂ターンを示すこと4h明らかである0、酸の4〜
6当童を含むPK>15の讃で塩を作ることは不可能で
あった。
実施例3及び4に従い凍結乾燥支持体の存在下で製造さ
れた塩についても同じ方法で安定性テストが行われた。
れた塩についても同じ方法で安定性テストが行われた。
その測定結果は以下の表5及び6に示される。支持体の
存在−b″′r一連結乾燥が行われる場金の塩の総合的
安定性とともに水分量の急激な減少が明らかである。
存在−b″′r一連結乾燥が行われる場金の塩の総合的
安定性とともに水分量の急激な減少が明らかである。
表 5
8ムM−5110
表6
8ムM−1SH*1I04
ill 511M” 5HC1lkU JIAM” !
5HtSOat1広範−のl[薬品スクリーニング試験
でテストされ、全ての場合において、8ムMに結合する
アニオンに無関係の極めて興味ある活性及び毒性を示し
良、新規塩の活性は、メチル基のドナーとして、リピト
°(lipid)、フロチド(pr@tideJ及びグ
ルシド(g1mcid*Jの代謝の基礎的反応に作用す
る数多くのトランスメチラーヤ酵素の天然基質として働
(組織に解放される8ムM+イオンのキヤ・譬シティに
実質的に依存している仁とが確立された。
5HtSOat1広範−のl[薬品スクリーニング試験
でテストされ、全ての場合において、8ムMに結合する
アニオンに無関係の極めて興味ある活性及び毒性を示し
良、新規塩の活性は、メチル基のドナーとして、リピト
°(lipid)、フロチド(pr@tideJ及びグ
ルシド(g1mcid*Jの代謝の基礎的反応に作用す
る数多くのトランスメチラーヤ酵素の天然基質として働
(組織に解放される8ムM+イオンのキヤ・譬シティに
実質的に依存している仁とが確立された。
かくして、仁の新規塩の重畳性は、45℃までの温度で
絶対的に安定なS−アデノシルメチオニンを作り、従っ
て8AM”Kより活性体される生物学的プロセスで干渉
する有毒減成生成物の形成の危険性なしに人体の組織に
おけるトランスメチル化活゛性t1001G利用で―る
という点にもとづいている。
絶対的に安定なS−アデノシルメチオニンを作り、従っ
て8AM”Kより活性体される生物学的プロセスで干渉
する有毒減成生成物の形成の危険性なしに人体の組織に
おけるトランスメチル化活゛性t1001G利用で―る
という点にもとづいている。
毒性
マウスにおける急性毒性がしらべられ、次の値が両方の
塩について得られる: 経ロ投与によるLDSO>3g/に4 静脈内投与によるLDSOLxl/麺 許容度及び慢性毒性テストがウィスター及びス!ラダー
ドウリイストックのねずみについて生成I#!J11日
当り20w/h12月間投与することにより行われ喪、
処理のJIJIKさいし樵々の器官や組織には病理学的
変化は見られなかつ九。
塩について得られる: 経ロ投与によるLDSO>3g/に4 静脈内投与によるLDSOLxl/麺 許容度及び慢性毒性テストがウィスター及びス!ラダー
ドウリイストックのねずみについて生成I#!J11日
当り20w/h12月間投与することにより行われ喪、
処理のJIJIKさいし樵々の器官や組織には病理学的
変化は見られなかつ九。
胚子奇形発生テストが兎について行われた。
最大の治療投与量よ#710倍多い塩の投4量が与えら
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又は奇形
作用は見られなかった。
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又は奇形
作用は見られなかった。
200q/〜までの静脈投与量は兎における尭熱性倣候
を生じなシつた。
を生じなシつた。
兎やねずみにおける4o叩/〜の静脈投与Filii動
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計トレーI
スに何の変化も生じなかつ九。
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計トレーI
スに何の変化も生じなかつ九。
筋肉内注射の局部許容度は投与を30〜60日間くり返
しfc後で4、ま丸見の外耳の周辺静脈における静脈内
注射の局部許容f#iすぐれてい*。
しfc後で4、ま丸見の外耳の周辺静脈における静脈内
注射の局部許容f#iすぐれてい*。
JJ埋作用
ねずみについて行われ喪一連のテストは新しい塩がハン
ドラーに準拠する過脂買−過蛋白質ダイエットによりl
ie起される肝脂肪症において及び区IDd@+シΩ呼
〆−を投与すbと1龜ですら急性T−剃シ+々性中毒及
び他の毒性(S乃゛・・て 薬剤により誘起される脂pastにかなpの保躾的及び
分解的作用1奏することが判明し良。
ドラーに準拠する過脂買−過蛋白質ダイエットによりl
ie起される肝脂肪症において及び区IDd@+シΩ呼
〆−を投与すbと1龜ですら急性T−剃シ+々性中毒及
び他の毒性(S乃゛・・て 薬剤により誘起される脂pastにかなpの保躾的及び
分解的作用1奏することが判明し良。
たとえばトリトンSによ?誘起される、ねずみにおける
実験的過脂肪血症では新しい塩は用いられた投与量、即
ち10+v/に4(8AM”で表現して)Kかんして、
脂肪欠乏血症活性の他の薬剤の場合より一層強力であっ
た。
実験的過脂肪血症では新しい塩は用いられた投与量、即
ち10+v/に4(8AM”で表現して)Kかんして、
脂肪欠乏血症活性の他の薬剤の場合より一層強力であっ
た。
コレステロール及びフルクトーズに富むダイエツトによ
りアテローム性動脈硬化症とされた鶏において105w
/bの量で新しい塩を非経口投与するとコレステa−ル
血症をへらし胸部及び腹部大動脈及びまた脳基部の小さ
い血管にかんするコントロールにおいて遭遇する病巣を
有利に軽減する。
りアテローム性動脈硬化症とされた鶏において105w
/bの量で新しい塩を非経口投与するとコレステa−ル
血症をへらし胸部及び腹部大動脈及びまた脳基部の小さ
い血管にかんするコントロールにおいて遭遇する病巣を
有利に軽減する。
リン脂質代謝物にかんして、補償されない脂肪症のねず
入の肝組織で7オスフアチノルコリン量が増大すること
が実験的に見出された。7オス7アチジルコリンの明ら
かな増量は又β/αリポプロティン比により生ずる実験
的変量における血液内のα−リポデロテインの消費によ
り決定された。
入の肝組織で7オスフアチノルコリン量が増大すること
が実験的に見出された。7オス7アチジルコリンの明ら
かな増量は又β/αリポプロティン比により生ずる実験
的変量における血液内のα−リポデロテインの消費によ
り決定された。
これらすべてのテストは脂質代謝の変化にゆ
おける新[7い塩の治療的効果を明らかに示した。
ねずみについて行われた別の一連のテストによりll’
f/駒の投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯蔵グリコー
ゲンの累積を生じこれは組轍化学的方法及び定量分析の
両方により実証されることが判明した。アロキサンによ
り11発され喪実験的糖尿病において、血糖値を通常に
戻すbのに必l!なインシュリン量は8AM IF)α
5q/bに蟲量な投与によジかなり減少された。
f/駒の投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯蔵グリコー
ゲンの累積を生じこれは組轍化学的方法及び定量分析の
両方により実証されることが判明した。アロキサンによ
り11発され喪実験的糖尿病において、血糖値を通常に
戻すbのに必l!なインシュリン量は8AM IF)α
5q/bに蟲量な投与によジかなり減少された。
この一連のテストは本尭明による新しい化合物のダルシ
ト代謝に対する明瞭な積極的作用を実証した。
ト代謝に対する明瞭な積極的作用を実証した。
最後に、実験的にノ・イ/7’イスプロテインミアを誘
発させ喪ねずみを8AM x□v/hの量で部層しえ
、この生成物it夾質的にアルプ4ノ ずンレペルを増加させることにより全蛋白症値を通常に
戻し、かくて著しい蛋白質−化作用活性金示すことが見
出された。
発させ喪ねずみを8AM x□v/hの量で部層しえ
、この生成物it夾質的にアルプ4ノ ずンレペルを増加させることにより全蛋白症値を通常に
戻し、かくて著しい蛋白質−化作用活性金示すことが見
出された。
この及び他の類似のテストは単純蛋白質代謝の機能不全
における新し1生成物の治癒的な力を証明した。
における新し1生成物の治癒的な力を証明した。
要するに、前述の薬理学テスト及び新しい塩の活性を人
間の生体のすべてのレベルで探究させることができた多
くの他のテストニ本とづいて、新しい生成物の活性が、
急性及び慢性の肝臓中毒の場合における肝臓学で、抗抑
うつ症とし、て神経学でまた変形関節炎の場ff VC
おける骨学で臨床的に確立された。
間の生体のすべてのレベルで探究させることができた多
くの他のテストニ本とづいて、新しい生成物の活性が、
急性及び慢性の肝臓中毒の場合における肝臓学で、抗抑
うつ症とし、て神経学でまた変形関節炎の場ff VC
おける骨学で臨床的に確立された。
人間の治療の多くの他の分野での活性が研究中℃りる。
新しい塩は経E」によt)あるいvJ筋力内又は静脈内
注射rCより投与きれる、 他の可能な投与形態は生薬、接眼装置、アエUゾル用の
献体aするいは局次応用のたt・の形態である。
注射rCより投与きれる、 他の可能な投与形態は生薬、接眼装置、アエUゾル用の
献体aするいは局次応用のたt・の形態である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 a)次の式、 (式中XFipにが25未満の強鉱献の酸基、m #i
4.5又は6であるンの8−アデノシルメチオニン(S
AM)塩。 (2)次の式 (式tp x Fi(1−11/2 (B 04− )
X if ampo4− テある〕のIIIJJ記載
の埴。 く勘 次の武 (je中XFi0”−11/2 (S O4−″〕又は
HxPQ、−Jのlll1項記戦0塩。 (4) 次式 (式中XFi(j”−1L’2 (Boa −)X #
iHI PO4−)の#lI1項記載の塩。 (ω 次式 F1a、S又1d6であるλの8−7−ノシルメチオエ
ン(1M)$1の製造方法において、粗8AM塩の―細
氷溶液を弱酸イオン交換―脂 、カラ五を通過させて精
製し、そのSAM を所定のH1ll!の希釈水S*で
溶出させ、所定の塩に相当する化学量論量を正確に達成
するため必:g!な上記酸の量を溶出液に加え、ついで
これt−−細し、高純覆基管凍結乾燥により分離するこ
と1に特徴とする、上記方法。 (6)8ムM水溶液の−を・ないし7、好ましくは6.
sに調整する第5項の方法・ (η tieイオン交換樹脂がアンバーライトIRC5
0又はアンバーライトCG50であるaS項の方法。 01) @離削として用いるHXIl#1mlがαI
Nの#1度である第5項の方法。 ―) 化学量論量にかんするmx*の不足が工業的濃縮
水溶液の形で溶出液に加えられる第rh項の方法。 (2)溶出液が化学量論量にかんして過剰のHX酸を含
むと1 この過剰が強塩基イオン交換l1liにより消
去される第5項の方法。 (2)溶出液が8ムM 50ないし100I/Aの鏝
変に―縮されるlIs項の方法。 (2)凍結乾燥が不活性物質、好ましくはマンニトール
又は粉末珪酸の存在下で行なわれる醜5項の方法。 OB) 活性成分として、式 (式中XはpKが25未満の強鉱酸の酸基、論は4.5
又嬬6である)の塩と治療°学的に受入れられる賦形剤
及び希釈剤とを混合゛してなる治療活性組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT23603/81A IT1137892B (it) | 1981-08-24 | 1981-08-24 | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
IT23603A/81 | 1981-08-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5843995A true JPS5843995A (ja) | 1983-03-14 |
JPH0149274B2 JPH0149274B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=11208488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57145582A Granted JPS5843995A (ja) | 1981-08-24 | 1982-08-24 | 安定なs−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0073376B2 (ja) |
JP (1) | JPS5843995A (ja) |
AR (1) | AR231453A1 (ja) |
AT (1) | ATE16394T1 (ja) |
AU (1) | AU552466B2 (ja) |
CA (1) | CA1201434A (ja) |
CZ (1) | CZ279834B6 (ja) |
DD (1) | DD210455A1 (ja) |
DE (1) | DE3267295D1 (ja) |
DK (1) | DK149861C (ja) |
ES (1) | ES515191A0 (ja) |
FI (1) | FI72525C (ja) |
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HU (1) | HU186108B (ja) |
IL (1) | IL66584A0 (ja) |
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NZ (1) | NZ201679A (ja) |
PL (1) | PL137816B1 (ja) |
PT (1) | PT75454B (ja) |
YU (1) | YU42793B (ja) |
ZA (1) | ZA825971B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2010533165A (ja) * | 2007-07-10 | 2010-10-21 | グノーシス ソシエタ ペル アチオニ | S−アデノシルメチオニンの安定な塩およびその調製のための方法 |
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IT1169774B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Composizioni terapeutiche iniettabili contenenti sali stabili della s-adenosil-l-metionina |
IT1169772B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Composizioni terapeutiche per uso orale contenenti sali stabili della s-adenosil-l-metionina |
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US6255295B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
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- 1981-08-24 IT IT23603/81A patent/IT1137892B/it active
-
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- 1982-08-16 US US06/408,682 patent/US4543408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-17 ZA ZA825971A patent/ZA825971B/xx unknown
- 1982-08-19 AU AU87405/82A patent/AU552466B2/en not_active Ceased
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