JPH0149274B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
本発明は昇温下でかつ実際上無期限に極めて安
定であるS―アデノシルメチオニン(SAM)塩
の新しい種類にかんする。 S―アデノシルメチオニンがすべての生物に存
在する自然起源の生成物でありそれは特定の酵素
により活発に合成され、次の式に相当することが
知られている: SAMは人間の生体にとつて基本的に重要な大
多数の代謝方法に参加し、従つてその欠乏は多く
の有機的機能不全の基礎にかかわつてくる。 この生成物の生物学的重要性は数十年間知られ
ているが、これをテストし薬物として利用する可
能性は0℃をこえる温度での極めて不安定のため
最近になつて始めて出てきた。 これにかんし、1975年になつて本出願人が25℃
で十分に安定であるSAM塩(USP3893999)続
いて45℃で良好な安定性を有するいくつかの塩を
製造することに成功した(USP3954726/1976及
び同4057686/1977)。 とくにUSP3893999/1975にはSAMトリパラ
トルエンスルホネートが記載されており、
USP3954726/1976にはSAMジサルフエートジ
パラトルエンスルホネートが記載されており、さ
らにまた、USP4057686/1977にはSAM・
4RSO3H又はSAM・3RSO3H(ここでRSO3Hは
硫酸基により部分的に置換されていてもよいスル
ホン酸基を示す)として示すことができる一群の
SAM塩が記載されている。 しかしながら、これらの特許文献では、従来技
術すなわち、モノクロライドあるいはジサルフエ
ートなどにより製造されたSAMの塩が、せいぜ
い4℃に保持された場合において限られた安定性
を示すだけであるという理由は明らかにすること
はできないとされ、また、ジサルフエートジパラ
トルエンスルホネートが45℃まで安定であるのに
対し、トリパラトルエンスルホネートが25℃まで
でのみ安定であるという理由も明らかにすること
はできないとしている。 今や全く予期せざることに、SAMがpKが2.5
未満の強鉱酸の4〜6モルで塩化(salify)され
るとき安定なSAM塩が得られることを見出し、
本発明に到達した。 とくに、驚ろくべきことに、SAMがpK2.5未
満の酸で塩化されるならば、塩が5モルの酸を有
するとき最大の安定性の塩が得られることが見出
された。 酸の4又は6モルを含む塩は安定性を有する
が、それは未だ良好とはいえ、確かに低い。酸の
1〜3モルを含む塩はそれらが減成現象を現わす
という点で治療用途には絶対に受入れられないも
のである。 本発明による新しい塩はすべて人間の治療に応
用されるので、減成した生成物が少量のパーセン
トですら存在すれば受入れられないことが強調さ
れねばならない。何故ならそれは活性の相当する
ロスを意味するのみでなく、またそしてとくにそ
れは僅かに毒性がありまた生物学的方法に干渉す
る性質を有することが判明した代謝産物が生成さ
れることを示すからである。 また、新しいSAM塩の安定性は直接環境の極
性により影響され、かくしてとくに存在する水分
の量により影響され、そのためこの水分を0に近
い値まで減少させる手段が見出され、これは本発
明の別の主題でもある。 式中XはCl-、1/2(SO4 --)またはH2PO4 --
であり、nは4、5または6である〕。 実さいに、XはHCl、H2SO4又はH3PO4の酸基
のみであり、HO3及びHClO4の酸はその毒性の
ため治療上受入れられない。またHBr及びHIは
それらがSAMの脱メチル化を始めるので使用で
きないことが見出された。 本発明による新しい塩を調製するため使用され
る酸は次のpK値を有する: HCl:pK<0.5 H2SO4:pK<0.5(第1段);pK=1.92(第2
段) H3PO4:pK=2.12(第1段) とくに本発明による新しい塩は次の生成物を形
成する: (式中XはCl-、1/2(SO4 --)又はH2PO4 -で
ある)。 これらの新しい塩は種々の治療分野でたとえば
後述するとおりヘパトープロテクターとして有用
であることが判明した。 これらは次の本質的工程よりなる方法で製造さ
れ、各工程はすべて絶対的に一定であり再現性の
ある薬剤的な純粋な生成物をうる目的のため臨界
的である: a) 粗SAM塩の濃縮水溶液を既知の方法によ
りつくり: b) クロマトグラフイにより、弱酸イオン交換
樹脂カラムを通過させることにより上記溶液を
精製し: c) SAMを所定の酸の希釈水溶液で溶出さ
せ: d) 溶出液を滴定し、酸容量を存在するSAM
に対する厳密に化学量論量比に調整し: e) 溶出液を濃縮し: f) 凍結乾燥 工程(a)でつくられた水溶液は明らかに可溶性の
SAM塩を含むことができる、というのはアニオ
ンはカラムによる次工程で消去され従つて方法の
後の工程に干渉しない。一般に濃縮とSAMの酵
母からの抽出を含む通常の方法ではSAM+イオン
とSO4 --イオンを含む溶液が得られる。 すべての場合、溶液のPHは6〜7に、好ましく
は6.5に調整される。 クロマドグラフによる精製工程(b)は好ましくは
アンバライトIRC50又はアンバーライトCG5
0により行なわれる。 工程(c)の溶出は好ましくは所定の酸の0.1N水
溶液で行なわれる。 溶出液の滴定(工程d)が存在する酸の量が所
定量(4.5又は6)より少ないことを示すならば、
これは通常の場合であるが、そのときは欠乏に正
確に相当する酸の量は濃縮された市販の水溶液の
形で添加される。しかし、それがもし過剰の酸が
存在することを示すならば、これはOH-型の強
塩基イオン交換樹脂たとえばアンバーライトIRA
―401で接溶液を処理することにより消去される。 工程(e)では溶出液が次の凍結乾燥のため最適の
値に即ち50ないし100g/好ましくは70g/
の値まで濃縮される。 最後の凍結乾燥は通常方法により行われ、100
%純粋の完全に結晶性塩が得られる。 凍結乾燥は適当な不活性物質の存在下で行なわ
れると生成物は残存水分が一層少なく、従つて一
層安定である。 とくに製造された塩が注射用薬剤の用途に用い
られる場合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下
で行なわれるべきである。しかしもし塩が経口錠
剤の処方に使用されるならば、凍結乾燥は粉末珪
酸の存在下で行われるべきである。 新しい生成物を一層容易に再現性とするためい
くつかの実さい的製造例が単に説明の目的のため
に下記に示される。 実施例 1 エチルアセテート110と水110を、シユレン
ク(エンサイモロジア、29、283(1965))に従つ
てSAM(6.88g/Kg)を含有するイースト900Kg
に環境気温で加えた。 30分間はげしく撹拌した後、0.35N硫酸500
を加え、更に1時間半撹拌をつづけた。 混合物を過し残渣を水洗しSAM4.40g/
(これは出発原料中に存在するものの99.5%に相
当する)を含む溶液1400を得た。 ピクロロン酸23Kgのメチルエチルケトン250
中の溶液を撹拌し乍ら上記溶液に加えた。 一晩放置後、沈澱物を遠心分離し水洗した。 沈澱物を撹拌し乍ら、メタノール中の硫酸の
IN溶液の62に環境気温で溶解させた。不溶性
物質のこん跡を別した後、アセトン500を加
えた。 沈澱物を完全に沈降させた後、上澄液を傾瀉さ
せ不溶性残渣を少量のアセトンで洗浄した。 沈澱物を蒸留水800にとかし脱色し脱色チヤ
ーコール2Kgを加え混合物を過した。 H+型のアンバライトIRC50樹脂200のカラム
を用意して注意深く蒸留水で洗浄した。 氷酢酸4.8Kgを撹拌し乍ら先きに得られた水溶
液に添加しついで2N NaOHをPHが6.5となる迄
加えた。 水溶液を400/hの速さで樹脂カラムに通し、
これはその方法の間一定に維持された。 蒸留水200、0.1M酢酸1600及び蒸留水を更
に200次々に通過させた。 SAMを0.1N硫酸400で溶出した。得られた
溶出液400はSAM4Kgを含み真空下で60に濃
縮させた。 0.5Kgのチヤコールを加え、混合物を過する。
溶液を滴定する。 濃縮硫酸を、H2SO4/SAMモル比が25:1と
なるまで加え、ついで溶液を凍結乾燥する。 次の組成を有する生成物6.5Kgが得られる。 SAM+61%;H2SO437.5%;H2O1.5% 塩は結晶性外観を有し水には20%以上の程度ま
で可溶性であり無色の溶液を生成するが、通常の
有機溶媒には不溶性である。 Anal.Biochem.4.16―28(1971)による薄層ク
ロマトグラフイは生成物が不純物を全く含まない
ことを示す。 第7表は分析を示すがこれは次式の化合物と一
致する: C15H22N6O5S・2.5H2SO4・0.5H2O 新しい化合物はまた、ニトチンアミド及びクア
ニジン酢酸とSAMの酵素的メチル化にもとづく
酵素法により固定された(G.L.カントニ、J.Biol.
Chem.189、745(1951);G.デラホバ、B.A.ジエメ
エイソン、S.H.ミユデ、H.H.リチヤード、J.
Am.Chem.Soc.81、3975(1959))。 凍結乾燥前にSAMに対するモル比を3:1に
上げる如き硫酸の一定量を加えることを除いて上
記方法を同様にくり返すとき、塩SAM・
3H2SO4・0.7H2Oが得られその分析データは第7
表に示される。 同様に凍結乾燥前にH2SO4/SAMモル比を
2:1に低下させることにより塩SAM・
2H2SO4・0.4H2Oが得られその分析データは第7
表に示される。 実施例 2 100のイソブチルアルコールにとかしたピク
ロロン酸1.5Kgを実施例1と同じ原料及び方法を
用いる酵母の溶解により得られる溶液700に加
える。 一夜放置後、生成沈澱物を遠心分離する。 沈澱物をエタノール中硫酸IN溶液の31中に
撹拌下環境気温で溶解させる。少量の不溶性物質
を過したあと、250のジエチルエーテルを溶
液に加える。 放置後、混合物を過し固体を少量のエーテル
で洗浄し、真空乾燥する。固体を水400にとか
し脱色チヤコール1Kgを加え混合物を過する。
氷酢酸を加え、PHを6.5に調整し溶液を実施例1
のとおりアンバライトIRC50カラムに通す。 SAMを0.1N塩酸200カラムから溶出させる。
真空下で30の容積に濃縮する。活性炭0.25Kgを
加え混合物を過する。溶液を滴定し、濃縮塩酸
をHC/SAMモル比が5:1となるまで充分な
量で加える。溶液を凍結乾燥する。 次の組成を有する生成物2.8Kgがえられる: SAM+67.6%;HCl30.9%;H2O1.5% 塩は結晶性の外観であり水には20%以上可溶性
であり無色の溶液を生成する。通常の有機溶媒に
は可溶性が低い。 実施例1のとおりの薄層クロマトグラフイは生
成物が不純物を何ら含んでいないことを示す。 分析データは第7表に示され次式の生成物と一
致する: C15H22N6O5S・5HCl 新しい化合物はまた実施例1記載の酵素方法に
より同定される。 実施例1の操作によりことなる塩化度を有する
塩とくに次の塩をうることができる: SAM・4HCl・0.4H2O SAM・6HCl・0.7H2O その分析データは第7表に示される。 実施例 3 実施例1記載の製造をくり返した、但し無発熱
性のマンニトール4.75Kgを凍結乾燥前に溶液に加
えた。溶液を常法により凍結乾燥した。 凍結乾燥支持体としてマンニトールの添加によ
り0.1%の残存水分を有する生成物が得られる。
この方法でえられる生成物は注射用薬剤型に使用
するのに適している。 実施例 4 実施例1の方法をくり返す。アエロジル(粉末
珪酸)4Kgを凍結乾燥前に溶液に加えて生成する
コロイダル懸濁液を凍結乾燥する。 凍結乾燥支持体としてアエロジルの添加により
残存水分0.2%の生成物がえられる。 こうして得られた生成物は経口用タブレツトと
して使用するに適している。 実施例 5 実施例2の方法をくり返す、但し0.1N塩酸の
代りにリン酸の0.1M溶液でSAMを溶出する。 凍結乾燥前に濃縮リン酸の充分量を加え
H3PO4/SAMモル比を5:1とする。次の組成
を有する生成物4.2Kgが得られる: SAM+44.4%;H3PO454.6%;H2O1% 分析データを第7表に示し次式の生成物と一致
する: C15H22N6O5S・5H3PO4・0.5H2O 実施例1による薄層クロマトグラフイは生成物
が不純物を何ら含まないことを示す。 新しい化合物は又実施例1記載の酵素法により
同定される。 実施例の操作を行うことによりことなる塩化度
の塩をとくに次の塩をうることができる: SAM・4H3PO4・0.4H2O SAM・6H3PO4・0.7H2O その分析データは第7表に示される。
定であるS―アデノシルメチオニン(SAM)塩
の新しい種類にかんする。 S―アデノシルメチオニンがすべての生物に存
在する自然起源の生成物でありそれは特定の酵素
により活発に合成され、次の式に相当することが
知られている: SAMは人間の生体にとつて基本的に重要な大
多数の代謝方法に参加し、従つてその欠乏は多く
の有機的機能不全の基礎にかかわつてくる。 この生成物の生物学的重要性は数十年間知られ
ているが、これをテストし薬物として利用する可
能性は0℃をこえる温度での極めて不安定のため
最近になつて始めて出てきた。 これにかんし、1975年になつて本出願人が25℃
で十分に安定であるSAM塩(USP3893999)続
いて45℃で良好な安定性を有するいくつかの塩を
製造することに成功した(USP3954726/1976及
び同4057686/1977)。 とくにUSP3893999/1975にはSAMトリパラ
トルエンスルホネートが記載されており、
USP3954726/1976にはSAMジサルフエートジ
パラトルエンスルホネートが記載されており、さ
らにまた、USP4057686/1977にはSAM・
4RSO3H又はSAM・3RSO3H(ここでRSO3Hは
硫酸基により部分的に置換されていてもよいスル
ホン酸基を示す)として示すことができる一群の
SAM塩が記載されている。 しかしながら、これらの特許文献では、従来技
術すなわち、モノクロライドあるいはジサルフエ
ートなどにより製造されたSAMの塩が、せいぜ
い4℃に保持された場合において限られた安定性
を示すだけであるという理由は明らかにすること
はできないとされ、また、ジサルフエートジパラ
トルエンスルホネートが45℃まで安定であるのに
対し、トリパラトルエンスルホネートが25℃まで
でのみ安定であるという理由も明らかにすること
はできないとしている。 今や全く予期せざることに、SAMがpKが2.5
未満の強鉱酸の4〜6モルで塩化(salify)され
るとき安定なSAM塩が得られることを見出し、
本発明に到達した。 とくに、驚ろくべきことに、SAMがpK2.5未
満の酸で塩化されるならば、塩が5モルの酸を有
するとき最大の安定性の塩が得られることが見出
された。 酸の4又は6モルを含む塩は安定性を有する
が、それは未だ良好とはいえ、確かに低い。酸の
1〜3モルを含む塩はそれらが減成現象を現わす
という点で治療用途には絶対に受入れられないも
のである。 本発明による新しい塩はすべて人間の治療に応
用されるので、減成した生成物が少量のパーセン
トですら存在すれば受入れられないことが強調さ
れねばならない。何故ならそれは活性の相当する
ロスを意味するのみでなく、またそしてとくにそ
れは僅かに毒性がありまた生物学的方法に干渉す
る性質を有することが判明した代謝産物が生成さ
れることを示すからである。 また、新しいSAM塩の安定性は直接環境の極
性により影響され、かくしてとくに存在する水分
の量により影響され、そのためこの水分を0に近
い値まで減少させる手段が見出され、これは本発
明の別の主題でもある。 式中XはCl-、1/2(SO4 --)またはH2PO4 --
であり、nは4、5または6である〕。 実さいに、XはHCl、H2SO4又はH3PO4の酸基
のみであり、HO3及びHClO4の酸はその毒性の
ため治療上受入れられない。またHBr及びHIは
それらがSAMの脱メチル化を始めるので使用で
きないことが見出された。 本発明による新しい塩を調製するため使用され
る酸は次のpK値を有する: HCl:pK<0.5 H2SO4:pK<0.5(第1段);pK=1.92(第2
段) H3PO4:pK=2.12(第1段) とくに本発明による新しい塩は次の生成物を形
成する: (式中XはCl-、1/2(SO4 --)又はH2PO4 -で
ある)。 これらの新しい塩は種々の治療分野でたとえば
後述するとおりヘパトープロテクターとして有用
であることが判明した。 これらは次の本質的工程よりなる方法で製造さ
れ、各工程はすべて絶対的に一定であり再現性の
ある薬剤的な純粋な生成物をうる目的のため臨界
的である: a) 粗SAM塩の濃縮水溶液を既知の方法によ
りつくり: b) クロマトグラフイにより、弱酸イオン交換
樹脂カラムを通過させることにより上記溶液を
精製し: c) SAMを所定の酸の希釈水溶液で溶出さ
せ: d) 溶出液を滴定し、酸容量を存在するSAM
に対する厳密に化学量論量比に調整し: e) 溶出液を濃縮し: f) 凍結乾燥 工程(a)でつくられた水溶液は明らかに可溶性の
SAM塩を含むことができる、というのはアニオ
ンはカラムによる次工程で消去され従つて方法の
後の工程に干渉しない。一般に濃縮とSAMの酵
母からの抽出を含む通常の方法ではSAM+イオン
とSO4 --イオンを含む溶液が得られる。 すべての場合、溶液のPHは6〜7に、好ましく
は6.5に調整される。 クロマドグラフによる精製工程(b)は好ましくは
アンバライトIRC50又はアンバーライトCG5
0により行なわれる。 工程(c)の溶出は好ましくは所定の酸の0.1N水
溶液で行なわれる。 溶出液の滴定(工程d)が存在する酸の量が所
定量(4.5又は6)より少ないことを示すならば、
これは通常の場合であるが、そのときは欠乏に正
確に相当する酸の量は濃縮された市販の水溶液の
形で添加される。しかし、それがもし過剰の酸が
存在することを示すならば、これはOH-型の強
塩基イオン交換樹脂たとえばアンバーライトIRA
―401で接溶液を処理することにより消去される。 工程(e)では溶出液が次の凍結乾燥のため最適の
値に即ち50ないし100g/好ましくは70g/
の値まで濃縮される。 最後の凍結乾燥は通常方法により行われ、100
%純粋の完全に結晶性塩が得られる。 凍結乾燥は適当な不活性物質の存在下で行なわ
れると生成物は残存水分が一層少なく、従つて一
層安定である。 とくに製造された塩が注射用薬剤の用途に用い
られる場合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下
で行なわれるべきである。しかしもし塩が経口錠
剤の処方に使用されるならば、凍結乾燥は粉末珪
酸の存在下で行われるべきである。 新しい生成物を一層容易に再現性とするためい
くつかの実さい的製造例が単に説明の目的のため
に下記に示される。 実施例 1 エチルアセテート110と水110を、シユレン
ク(エンサイモロジア、29、283(1965))に従つ
てSAM(6.88g/Kg)を含有するイースト900Kg
に環境気温で加えた。 30分間はげしく撹拌した後、0.35N硫酸500
を加え、更に1時間半撹拌をつづけた。 混合物を過し残渣を水洗しSAM4.40g/
(これは出発原料中に存在するものの99.5%に相
当する)を含む溶液1400を得た。 ピクロロン酸23Kgのメチルエチルケトン250
中の溶液を撹拌し乍ら上記溶液に加えた。 一晩放置後、沈澱物を遠心分離し水洗した。 沈澱物を撹拌し乍ら、メタノール中の硫酸の
IN溶液の62に環境気温で溶解させた。不溶性
物質のこん跡を別した後、アセトン500を加
えた。 沈澱物を完全に沈降させた後、上澄液を傾瀉さ
せ不溶性残渣を少量のアセトンで洗浄した。 沈澱物を蒸留水800にとかし脱色し脱色チヤ
ーコール2Kgを加え混合物を過した。 H+型のアンバライトIRC50樹脂200のカラム
を用意して注意深く蒸留水で洗浄した。 氷酢酸4.8Kgを撹拌し乍ら先きに得られた水溶
液に添加しついで2N NaOHをPHが6.5となる迄
加えた。 水溶液を400/hの速さで樹脂カラムに通し、
これはその方法の間一定に維持された。 蒸留水200、0.1M酢酸1600及び蒸留水を更
に200次々に通過させた。 SAMを0.1N硫酸400で溶出した。得られた
溶出液400はSAM4Kgを含み真空下で60に濃
縮させた。 0.5Kgのチヤコールを加え、混合物を過する。
溶液を滴定する。 濃縮硫酸を、H2SO4/SAMモル比が25:1と
なるまで加え、ついで溶液を凍結乾燥する。 次の組成を有する生成物6.5Kgが得られる。 SAM+61%;H2SO437.5%;H2O1.5% 塩は結晶性外観を有し水には20%以上の程度ま
で可溶性であり無色の溶液を生成するが、通常の
有機溶媒には不溶性である。 Anal.Biochem.4.16―28(1971)による薄層ク
ロマトグラフイは生成物が不純物を全く含まない
ことを示す。 第7表は分析を示すがこれは次式の化合物と一
致する: C15H22N6O5S・2.5H2SO4・0.5H2O 新しい化合物はまた、ニトチンアミド及びクア
ニジン酢酸とSAMの酵素的メチル化にもとづく
酵素法により固定された(G.L.カントニ、J.Biol.
Chem.189、745(1951);G.デラホバ、B.A.ジエメ
エイソン、S.H.ミユデ、H.H.リチヤード、J.
Am.Chem.Soc.81、3975(1959))。 凍結乾燥前にSAMに対するモル比を3:1に
上げる如き硫酸の一定量を加えることを除いて上
記方法を同様にくり返すとき、塩SAM・
3H2SO4・0.7H2Oが得られその分析データは第7
表に示される。 同様に凍結乾燥前にH2SO4/SAMモル比を
2:1に低下させることにより塩SAM・
2H2SO4・0.4H2Oが得られその分析データは第7
表に示される。 実施例 2 100のイソブチルアルコールにとかしたピク
ロロン酸1.5Kgを実施例1と同じ原料及び方法を
用いる酵母の溶解により得られる溶液700に加
える。 一夜放置後、生成沈澱物を遠心分離する。 沈澱物をエタノール中硫酸IN溶液の31中に
撹拌下環境気温で溶解させる。少量の不溶性物質
を過したあと、250のジエチルエーテルを溶
液に加える。 放置後、混合物を過し固体を少量のエーテル
で洗浄し、真空乾燥する。固体を水400にとか
し脱色チヤコール1Kgを加え混合物を過する。
氷酢酸を加え、PHを6.5に調整し溶液を実施例1
のとおりアンバライトIRC50カラムに通す。 SAMを0.1N塩酸200カラムから溶出させる。
真空下で30の容積に濃縮する。活性炭0.25Kgを
加え混合物を過する。溶液を滴定し、濃縮塩酸
をHC/SAMモル比が5:1となるまで充分な
量で加える。溶液を凍結乾燥する。 次の組成を有する生成物2.8Kgがえられる: SAM+67.6%;HCl30.9%;H2O1.5% 塩は結晶性の外観であり水には20%以上可溶性
であり無色の溶液を生成する。通常の有機溶媒に
は可溶性が低い。 実施例1のとおりの薄層クロマトグラフイは生
成物が不純物を何ら含んでいないことを示す。 分析データは第7表に示され次式の生成物と一
致する: C15H22N6O5S・5HCl 新しい化合物はまた実施例1記載の酵素方法に
より同定される。 実施例1の操作によりことなる塩化度を有する
塩とくに次の塩をうることができる: SAM・4HCl・0.4H2O SAM・6HCl・0.7H2O その分析データは第7表に示される。 実施例 3 実施例1記載の製造をくり返した、但し無発熱
性のマンニトール4.75Kgを凍結乾燥前に溶液に加
えた。溶液を常法により凍結乾燥した。 凍結乾燥支持体としてマンニトールの添加によ
り0.1%の残存水分を有する生成物が得られる。
この方法でえられる生成物は注射用薬剤型に使用
するのに適している。 実施例 4 実施例1の方法をくり返す。アエロジル(粉末
珪酸)4Kgを凍結乾燥前に溶液に加えて生成する
コロイダル懸濁液を凍結乾燥する。 凍結乾燥支持体としてアエロジルの添加により
残存水分0.2%の生成物がえられる。 こうして得られた生成物は経口用タブレツトと
して使用するに適している。 実施例 5 実施例2の方法をくり返す、但し0.1N塩酸の
代りにリン酸の0.1M溶液でSAMを溶出する。 凍結乾燥前に濃縮リン酸の充分量を加え
H3PO4/SAMモル比を5:1とする。次の組成
を有する生成物4.2Kgが得られる: SAM+44.4%;H3PO454.6%;H2O1% 分析データを第7表に示し次式の生成物と一致
する: C15H22N6O5S・5H3PO4・0.5H2O 実施例1による薄層クロマトグラフイは生成物
が不純物を何ら含まないことを示す。 新しい化合物は又実施例1記載の酵素法により
同定される。 実施例の操作を行うことによりことなる塩化度
の塩をとくに次の塩をうることができる: SAM・4H3PO4・0.4H2O SAM・6H3PO4・0.7H2O その分析データは第7表に示される。
【表】
安定性テストが上記の方法でえられた塩につい
て、生成物を45℃にコントロールしたオーブン中
におき所定時間での残存塩のパーセンテージを測
定することにより行われた。 テストは既知の方法(USP2969353)により得
られたSAM・nHCl塩(nは1、2、3である)
と比較してまた既知の方法(西独出願1803978)
により得られたSAM・nH2SO4塩(nは0.5、1
及び1.5)と比較して行われた。 次の表は所定の時間における分解塩のパーセン
テージを示す:
て、生成物を45℃にコントロールしたオーブン中
におき所定時間での残存塩のパーセンテージを測
定することにより行われた。 テストは既知の方法(USP2969353)により得
られたSAM・nHCl塩(nは1、2、3である)
と比較してまた既知の方法(西独出願1803978)
により得られたSAM・nH2SO4塩(nは0.5、1
及び1.5)と比較して行われた。 次の表は所定の時間における分解塩のパーセン
テージを示す:
【表】
【表】
【表】
【表】
指示された時間における残留SAMパーセンテ
ージは以下に記載される新規な方法により測定さ
れた。この方法によればSAMが全ての可能な減
成生成物から完全に分離されるので最大精度の測
定が保証される。 これに対し、Dowex50イオン交換樹脂の分析
カラムによる従来の方法(Schlenk and De
Palma:J.Biol.Chem.229(1957))においては減
成生成物特にメチルチオアデノシンからのSAM
の分離が完全ではなく、従つてSAMの安定性を
評価する際にエラーが生じ、実際より良好に表現
されていた。 本発明におけるSAM測定法はHPLCの使用に
よるものである。 用いられた分析条件: カラム PARTISTOL 10 SCX―2.5×250mm 溶出液 HPLCに対し20%のメタノールを含む PH4の0.1Mギ酸アンモニウム 流 量 1ml/分 SAM保持時間 約400秒 表1、2、3及び4のデータから、酸の5当量
を含む時にSAM塩が最大の安定性をもつことが
明らかである。4又は6当量の塩は良好な安定性
を有するが、低い酸当量の塩は不安定性の故に実
用には供し得ない。 pK<2.5の酸を使用する限りは安定性は同じパ
ターンを示すことも明らかである。 酸の4〜6当量を含むpK>2.5の酸で塩を作る
ことは不可能であつた。 実施例3及び4に従い凍結乾燥支持体の存在下
で製造された塩についても同じ方法で安定性テス
トが行われた。 その測定結果は以下の表5及び6に示される。
支持体の存在下で凍結乾燥が行われる場合の塩の
総合的安定性とともに水分量の急激な減少が明ら
かである。
ージは以下に記載される新規な方法により測定さ
れた。この方法によればSAMが全ての可能な減
成生成物から完全に分離されるので最大精度の測
定が保証される。 これに対し、Dowex50イオン交換樹脂の分析
カラムによる従来の方法(Schlenk and De
Palma:J.Biol.Chem.229(1957))においては減
成生成物特にメチルチオアデノシンからのSAM
の分離が完全ではなく、従つてSAMの安定性を
評価する際にエラーが生じ、実際より良好に表現
されていた。 本発明におけるSAM測定法はHPLCの使用に
よるものである。 用いられた分析条件: カラム PARTISTOL 10 SCX―2.5×250mm 溶出液 HPLCに対し20%のメタノールを含む PH4の0.1Mギ酸アンモニウム 流 量 1ml/分 SAM保持時間 約400秒 表1、2、3及び4のデータから、酸の5当量
を含む時にSAM塩が最大の安定性をもつことが
明らかである。4又は6当量の塩は良好な安定性
を有するが、低い酸当量の塩は不安定性の故に実
用には供し得ない。 pK<2.5の酸を使用する限りは安定性は同じパ
ターンを示すことも明らかである。 酸の4〜6当量を含むpK>2.5の酸で塩を作る
ことは不可能であつた。 実施例3及び4に従い凍結乾燥支持体の存在下
で製造された塩についても同じ方法で安定性テス
トが行われた。 その測定結果は以下の表5及び6に示される。
支持体の存在下で凍結乾燥が行われる場合の塩の
総合的安定性とともに水分量の急激な減少が明ら
かである。
【表】
【表】
塩SAM・5HCl及びSAM・2.5H2SO4は広範囲
の医薬品スクリーニング試験でテストされ、全て
の場合において、SAMに結合するアニオンに無
関係の極めて興味ある活性及び毒性を示した。新
規塩の活性は、メチル基のドナーとした、リピド
(lipid)、プロチド(protide)及びグルシド
(glucide)の代謝の基礎的反応に作用する数多く
のトランスメチラーゼ酵素の天然基質として働く
組織に解放されるSAM+イオンのキヤパシテイに
実質的に依存していることが確立された。 かくして、この新規塩の重要性は、45℃までの
温度で絶対的に安定なS―アデノシルメチオニン
を作り、従つてSAM+により活性化される生物学
的プロセスで干渉する有毒減成生成物の形成の危
険性なしに人体の組織におけるトランスメチル化
活性を100%利用できるという点にもとづいてい
る。 毒 性 マウスにおける急性毒性がしらべられ、次の値
が両方の塩について得られる: 経口投与によるLD50>3g/Kg 静脈内投与によるLD50 1.1g/Kg 許容度及び慢性毒性テストがウイスター及びス
プラグードウリイストツクのねずみについて生成
物を1日当り20mg/Kg12月間投与することにより
行われた。処理の終りにさいし種々の器官や組織
には病理学的変化は見られなかつた。 胚子奇形発生テストが兎について行われた。最
大の治療投与量より10倍多い塩の投与量が与えら
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又
は奇形作用は見られなかつた。 200mg/Kgまでの静脈投与量は兎における発熱
性微候を生じなかつた。 兎やねずみにおける40mg/Kgの静脈投与は頚動
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計ト
レースに何の変化も生じなかつた。 筋肉内注射の局部許容度は投与を30〜60日間く
り返した後でも、また兎の外耳の周辺静脈におけ
る静脈内注射の局部許容度はすぐれていた。 薬理作用 ねずみについて行われた一連のテストは新しい
塩がハンドラーに準拠する過脂質一過脂質一過蛋
白質ダイエツトにより誘起される肝脂肪症におい
て及びSAM+を10mg/Kgを投与するときですら急
性アルコール性中毒及び他の毒性薬剤により誘起
される脂肪症において非常にかなりの保護的及び
分解的作用を奏することが判明した。 たとえばトリトンSにより誘起される、ねずみ
における実験的過脂肪血症では新しい塩は用いら
れた投与量、即ち10mg/Kg(SAM+で表現して)
にかんして、脂肪欠乏血症活性の他の薬剤の場合
より一層強力であつた。 コレステロール及びフルクトーズに富むダイエ
ツトによりアテローム性動脈硬化症とされた鶏に
おいて10mg/Kgの量で新しい塩を非経口投与する
とコレステロール血症をへらし胸部及び腹部大動
脈及びまた脳基部の小さい血管にかんするコント
ロールにおいて遭遇する病巣を有利に軽減する。 リン脂質代謝物にかんして、補償されない脂肪
症のねずみの肝組織でフオスフアチジルコリン量
が増大することが実験的に見出された。フオスフ
アチジルコリンの明らかな増量は又β/αリポプ
ロテイン比により生ずる実験的変量における血液
内のα―リポプロテインの消費により決定され
た。 これらすべてのテストは脂質代謝の変化におけ
る新しい塩の治ゆ的効果を明らかに示した。 ねずみについて行われた別の一連のテストによ
り1mg/Kgの投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯
蔵グリコーゲンの累積を生じこれは組織化学的方
法及び定量分析の両方により実証されることが判
明した。アロキサンにより誘発された実験的糖尿
病において、血糖値を通常に戻すのに必要なイン
シユリン量はSAM+の0.5mg/Kgに当量な投与に
よりかなり減少された。 この一連のテストは本発明による新しい化合物
のグルシド代謝に対する明瞭な積極的作用を実証
した。 最後に、実験的にハイポデイスプロテインミア
を誘発させたねずみをSAM10mg/Kgの量で処理
した。この生成物は実質的にアルブミンレベルを
増加させることにより全蛋白血症値を通常に戻
し、かくて著しい蛋白質同化作用活性を示すこと
が見出された。 この及び他の類似のテストは単純蛋白代謝の機
能不全における新しい生成物の治癒的な力を証明
した。 要するに、前述の薬理学テスト及び新しい塩の
活性を人間の生体のすべてのレベルで探究させる
ことができた多くの他のテストにもとづいて、新
しい生成物の活性が、急性及び慢性の肝臓中毒の
場合における肝臓学で、抗抑うつ症として神経学
でまた変形関節炎の場合における骨学で臨床的に
確立された。 人間の治療の多くの他の分野での活性が研究中
である。 新しい塩は経口によりあるいは筋肉内又は静脈
内注射により投与される。 他の可能な投与形態は坐薬、接眼装置、アエロ
ゾル用の液体あるいは局所応用のための形態であ
る。
の医薬品スクリーニング試験でテストされ、全て
の場合において、SAMに結合するアニオンに無
関係の極めて興味ある活性及び毒性を示した。新
規塩の活性は、メチル基のドナーとした、リピド
(lipid)、プロチド(protide)及びグルシド
(glucide)の代謝の基礎的反応に作用する数多く
のトランスメチラーゼ酵素の天然基質として働く
組織に解放されるSAM+イオンのキヤパシテイに
実質的に依存していることが確立された。 かくして、この新規塩の重要性は、45℃までの
温度で絶対的に安定なS―アデノシルメチオニン
を作り、従つてSAM+により活性化される生物学
的プロセスで干渉する有毒減成生成物の形成の危
険性なしに人体の組織におけるトランスメチル化
活性を100%利用できるという点にもとづいてい
る。 毒 性 マウスにおける急性毒性がしらべられ、次の値
が両方の塩について得られる: 経口投与によるLD50>3g/Kg 静脈内投与によるLD50 1.1g/Kg 許容度及び慢性毒性テストがウイスター及びス
プラグードウリイストツクのねずみについて生成
物を1日当り20mg/Kg12月間投与することにより
行われた。処理の終りにさいし種々の器官や組織
には病理学的変化は見られなかつた。 胚子奇形発生テストが兎について行われた。最
大の治療投与量より10倍多い塩の投与量が与えら
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又
は奇形作用は見られなかつた。 200mg/Kgまでの静脈投与量は兎における発熱
性微候を生じなかつた。 兎やねずみにおける40mg/Kgの静脈投与は頚動
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計ト
レースに何の変化も生じなかつた。 筋肉内注射の局部許容度は投与を30〜60日間く
り返した後でも、また兎の外耳の周辺静脈におけ
る静脈内注射の局部許容度はすぐれていた。 薬理作用 ねずみについて行われた一連のテストは新しい
塩がハンドラーに準拠する過脂質一過脂質一過蛋
白質ダイエツトにより誘起される肝脂肪症におい
て及びSAM+を10mg/Kgを投与するときですら急
性アルコール性中毒及び他の毒性薬剤により誘起
される脂肪症において非常にかなりの保護的及び
分解的作用を奏することが判明した。 たとえばトリトンSにより誘起される、ねずみ
における実験的過脂肪血症では新しい塩は用いら
れた投与量、即ち10mg/Kg(SAM+で表現して)
にかんして、脂肪欠乏血症活性の他の薬剤の場合
より一層強力であつた。 コレステロール及びフルクトーズに富むダイエ
ツトによりアテローム性動脈硬化症とされた鶏に
おいて10mg/Kgの量で新しい塩を非経口投与する
とコレステロール血症をへらし胸部及び腹部大動
脈及びまた脳基部の小さい血管にかんするコント
ロールにおいて遭遇する病巣を有利に軽減する。 リン脂質代謝物にかんして、補償されない脂肪
症のねずみの肝組織でフオスフアチジルコリン量
が増大することが実験的に見出された。フオスフ
アチジルコリンの明らかな増量は又β/αリポプ
ロテイン比により生ずる実験的変量における血液
内のα―リポプロテインの消費により決定され
た。 これらすべてのテストは脂質代謝の変化におけ
る新しい塩の治ゆ的効果を明らかに示した。 ねずみについて行われた別の一連のテストによ
り1mg/Kgの投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯
蔵グリコーゲンの累積を生じこれは組織化学的方
法及び定量分析の両方により実証されることが判
明した。アロキサンにより誘発された実験的糖尿
病において、血糖値を通常に戻すのに必要なイン
シユリン量はSAM+の0.5mg/Kgに当量な投与に
よりかなり減少された。 この一連のテストは本発明による新しい化合物
のグルシド代謝に対する明瞭な積極的作用を実証
した。 最後に、実験的にハイポデイスプロテインミア
を誘発させたねずみをSAM10mg/Kgの量で処理
した。この生成物は実質的にアルブミンレベルを
増加させることにより全蛋白血症値を通常に戻
し、かくて著しい蛋白質同化作用活性を示すこと
が見出された。 この及び他の類似のテストは単純蛋白代謝の機
能不全における新しい生成物の治癒的な力を証明
した。 要するに、前述の薬理学テスト及び新しい塩の
活性を人間の生体のすべてのレベルで探究させる
ことができた多くの他のテストにもとづいて、新
しい生成物の活性が、急性及び慢性の肝臓中毒の
場合における肝臓学で、抗抑うつ症として神経学
でまた変形関節炎の場合における骨学で臨床的に
確立された。 人間の治療の多くの他の分野での活性が研究中
である。 新しい塩は経口によりあるいは筋肉内又は静脈
内注射により投与される。 他の可能な投与形態は坐薬、接眼装置、アエロ
ゾル用の液体あるいは局所応用のための形態であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式、 〔式中XはCl-、1/2(SO4 --)またはH2PO4 -
であり、nは4、5又は6である〕で示されるS
―アデノシルメチオニン(SAM)塩。 2 次式 (式中XはCl-、1/2(SO4 --)またはH2PO4 -
である)で示される特許請求の範囲第1項記載の
塩。 3 次式 (式中XはCl-、1/2(SO4 --)またはH2PO4 -
である)で示される特許請求の範囲第1項記載の
塩。 4 次式 (式中XはCl-、1/2(SO4 --)またはH2PO4 -
である)で示される特許請求の範囲第1項記載の
塩。 5 次式 (式中XはCl-、1/2(SO4 --)またはH2PO4 -
であり、nは4、5又は6である)で示されるS
―アデノシルメチオニン(SAM)塩の製造方法
において、粗SAM塩の濃縮水溶液を弱酸イオン
交換樹脂カラムを通過させて精製し、そのSAM
を所定のHX酸の希釈水溶液で溶出させ、所定の
塩に相当する化学量論量を正確に達成するため必
要な量で上記酸を溶出液に加え、ついでこの溶液
を濃縮し、高純度の塩を凍結乾燥により分離する
ことを特徴とする、上記方法。 6 SAM水溶液のPHを6ないし7、好ましくは
6.5に調整する特許請求の範囲第5項記載の方法。 7 弱酸イオン交換樹脂がアンバーライトIRC50
又はアンバーライトCG50である特許請求の範囲
第5項記載の方法。 8 溶出剤として用いるHX酸溶液が0.1Nの濃度
である特許請求の範囲第5項記載の方法。 9 化学量論量にかんして不足量のHX酸を工業
的濃縮水溶液の形で溶出液に加える特許請求の範
囲第5項記載の方法。 10 溶出液が化学量論量にかんして過剰のHX
酸を含むとき、この過剰量を強塩基イオン交換樹
脂により排除する特許請求の範囲第5項記載の方
法。 11 溶出液をSAM50ないし100g/の濃度に
濃縮する特許請求の範囲第5項記載の方法。 12 凍結乾燥を不活性物質、好ましくはマンニ
トール又は粉末状珪酸の存在の下で行なう特許請
求の範囲第5項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT23603/81A IT1137892B (it) | 1981-08-24 | 1981-08-24 | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
IT23603A/81 | 1981-08-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5843995A JPS5843995A (ja) | 1983-03-14 |
JPH0149274B2 true JPH0149274B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=11208488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57145582A Granted JPS5843995A (ja) | 1981-08-24 | 1982-08-24 | 安定なs−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4543408A (ja) |
EP (1) | EP0073376B2 (ja) |
JP (1) | JPS5843995A (ja) |
AR (1) | AR231453A1 (ja) |
AT (1) | ATE16394T1 (ja) |
AU (1) | AU552466B2 (ja) |
CA (1) | CA1201434A (ja) |
CZ (1) | CZ279834B6 (ja) |
DD (1) | DD210455A1 (ja) |
DE (1) | DE3267295D1 (ja) |
DK (1) | DK149861C (ja) |
ES (1) | ES515191A0 (ja) |
FI (1) | FI72525C (ja) |
GR (1) | GR76862B (ja) |
HU (1) | HU186108B (ja) |
IL (1) | IL66584A0 (ja) |
IT (1) | IT1137892B (ja) |
NO (1) | NO153370C (ja) |
NZ (1) | NZ201679A (ja) |
PL (1) | PL137816B1 (ja) |
PT (1) | PT75454B (ja) |
YU (1) | YU42793B (ja) |
ZA (1) | ZA825971B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007132831A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたs-アデノシル-l-メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及び経口摂取用組成物 |
WO2008090905A1 (ja) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたs-アデノシル-l-メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及びその成型された組成物 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1169772B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Composizioni terapeutiche per uso orale contenenti sali stabili della s-adenosil-l-metionina |
IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
IT1169774B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Composizioni terapeutiche iniettabili contenenti sali stabili della s-adenosil-l-metionina |
JPS6279792A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-13 | Showa Sangyo Kk | 注射用原料結晶ぶどう糖の製造方法 |
FR2623396B1 (fr) * | 1987-11-25 | 1990-03-30 | Sanofi Sa | Utilisation de l'ademetionine contre le vieillissement de la peau |
US6492349B1 (en) | 1993-03-31 | 2002-12-10 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue |
US6255295B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
IT1317920B1 (it) * | 2000-10-20 | 2003-07-15 | Univ Roma | S-adenosilmetionina e suoi derivati per il trattamento e laprevenzione della malattia di alzheimer. |
US6649753B2 (en) | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
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