JPH0643425B2 - ビンポセチンのくえん酸塩及びそれを含む薬剤 - Google Patents
ビンポセチンのくえん酸塩及びそれを含む薬剤Info
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- JPH0643425B2 JPH0643425B2 JP60037740A JP3774085A JPH0643425B2 JP H0643425 B2 JPH0643425 B2 JP H0643425B2 JP 60037740 A JP60037740 A JP 60037740A JP 3774085 A JP3774085 A JP 3774085A JP H0643425 B2 JPH0643425 B2 JP H0643425B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、(+)−ビンポセチンの新規なくえん酸塩及び
それを含有する薬剤に関する。
それを含有する薬剤に関する。
(+)−ビンポセチンのくえん酸塩は次式(I) （これらの式でＥｔはエチル基を表わす） に相当する。
ビンポセチン〔（３α，１６α）−エブルナメニン−１
４−カルボン酸エチル〕は、ビンカミンから半合成によ
つて得られるエブルナン系のアルカロイドである（スペ
イン国特許第４０８，１８０号及びフランス国特許第２
４６８６０５号を参照）。ビンポセチンは、脳の循環と
関連する一連の有益な薬理学的性質を示し、特に頭蓋骨
内の血管抵抗に作用する（Drug Res.1026、10(1976）を
参照）。
４−カルボン酸エチル〕は、ビンカミンから半合成によ
つて得られるエブルナン系のアルカロイドである（スペ
イン国特許第４０８，１８０号及びフランス国特許第２
４６８６０５号を参照）。ビンポセチンは、脳の循環と
関連する一連の有益な薬理学的性質を示し、特に頭蓋骨
内の血管抵抗に作用する（Drug Res.1026、10(1976）を
参照）。
ビンポセチンの作用下では血圧及び心臓の活動がわずか
に低下し、したがつてビンポセチンは高血圧症を伴なう
脳の病気に適用される。ビンポセチンは脳の酸素付与を
向上させ、脳細胞の無酸素血症に対する許容性を改善さ
せる。また、ビンポセチンは、その生化学的作用によつ
て、組織内のＡＭＰ酸、セロトニン及びＡＴＰ酸の濃度
を増大させ、脳の機能を助長する。また、それはグルコ
ースの好気性及び嫌気性代謝を増大させる。
に低下し、したがつてビンポセチンは高血圧症を伴なう
脳の病気に適用される。ビンポセチンは脳の酸素付与を
向上させ、脳細胞の無酸素血症に対する許容性を改善さ
せる。また、ビンポセチンは、その生化学的作用によつ
て、組織内のＡＭＰ酸、セロトニン及びＡＴＰ酸の濃度
を増大させ、脳の機能を助長する。また、それはグルコ
ースの好気性及び嫌気性代謝を増大させる。
ビンポセチンの作用を増大させ且つその吸収を容易にさ
せるビンポセチンの塩を製造する気に至らせたのは上記
の点にある。しかして、グルコースの代謝に加わる酸か
ら一連の塩を製造したが、このうちから薬理学的性質、
組織による迅速な吸収及び水溶液中への非常に高い溶解
度（これらのことが経口、点滴又は注射用製剤の製造を
可能にする）の点からビンポセチンのくえん酸塩(I)が
単離された。
せるビンポセチンの塩を製造する気に至らせたのは上記
の点にある。しかして、グルコースの代謝に加わる酸か
ら一連の塩を製造したが、このうちから薬理学的性質、
組織による迅速な吸収及び水溶液中への非常に高い溶解
度（これらのことが経口、点滴又は注射用製剤の製造を
可能にする）の点からビンポセチンのくえん酸塩(I)が
単離された。
ビンポセチンのくえん酸塩(I)及びビンポセチンのりん
酸塩(II)の薬理学的性質は良好な結果でもつて治療に用
いられた。下記の表は、ビンポセチンのくえん酸塩によ
つて得られた結果を要約する。
酸塩(II)の薬理学的性質は良好な結果でもつて治療に用
いられた。下記の表は、ビンポセチンのくえん酸塩によ
つて得られた結果を要約する。
この化合物の作用の研究においては、脳の血液流量（内
部頸動脈）及び血管抵抗が記録され、計算された。これ
らの化合物は犬に静脈内（i.v.）及び動脈内（i.a.）投
与したが、これからDL50値が計算された。上記の表に示
した結果は、1.0の任意の値を与えたビンポセチンと対
比させたものである。くえん酸塩(I)について得られた
相対値は向上する一方で、その毒性は低い。血圧及び脳
の循環に対する作用の研究には動物の体重１Kgにつき１
〜４mgの静脈内投与量が投与された。
部頸動脈）及び血管抵抗が記録され、計算された。これ
らの化合物は犬に静脈内（i.v.）及び動脈内（i.a.）投
与したが、これからDL50値が計算された。上記の表に示
した結果は、1.0の任意の値を与えたビンポセチンと対
比させたものである。くえん酸塩(I)について得られた
相対値は向上する一方で、その毒性は低い。血圧及び脳
の循環に対する作用の研究には動物の体重１Kgにつき１
〜４mgの静脈内投与量が投与された。
得られた結果は、ビンポセチンのくえん酸塩(I)が脳の
循環を有効的に増大させ、ビンポセチン塩基と比較して
明らかに減少した毒性を示し、ビンポセチンのくえん酸
塩がビンポセチン塩基よりも毒性が1.5倍低いことを示
している。
循環を有効的に増大させ、ビンポセチン塩基と比較して
明らかに減少した毒性を示し、ビンポセチンのくえん酸
塩がビンポセチン塩基よりも毒性が1.5倍低いことを示
している。
さらに、ビンポセチンは水に不溶性の物質であつて、こ
のことが経口、点滴又は注射投与用に使用できる水溶液
の製造を困難にしていたが、ビンポセチンのくえん酸塩
(I)は水溶液に可溶であり、このことから経口投与が可
能となる。
のことが経口、点滴又は注射投与用に使用できる水溶液
の製造を困難にしていたが、ビンポセチンのくえん酸塩
(I)は水溶液に可溶であり、このことから経口投与が可
能となる。
本発明に従うビンポセチンのくれん酸塩(I)の製造法
は、(+)−ビンポセチンをくえん酸のアルコール又は含
水アルコール溶液と反応させることによつて特徴づけら
れる。この方法によれば、反応溶液が、激しくかきまぜ
ながら、２０℃程度の温度に５〜１０分間保持される。
この期間中及び反応がアルコール媒体中で行われるとき
は、溶液はその初期容積の半分まで濃縮され、０℃程度
の温度に冷却した後にビンポセチンのくえん酸塩の沈殿
が得られ、次いで洗浄され、風乾される。
は、(+)−ビンポセチンをくえん酸のアルコール又は含
水アルコール溶液と反応させることによつて特徴づけら
れる。この方法によれば、反応溶液が、激しくかきまぜ
ながら、２０℃程度の温度に５〜１０分間保持される。
この期間中及び反応がアルコール媒体中で行われるとき
は、溶液はその初期容積の半分まで濃縮され、０℃程度
の温度に冷却した後にビンポセチンのくえん酸塩の沈殿
が得られ、次いで洗浄され、風乾される。
また、(+)−ビンポセチンのくえん酸塩は、(+)−ビンポ
セチンをりん酸のアルコール又は含水アルコール溶液と
反応させてそのりん酸塩とし、次いでこれをりん酸のナ
トリウム又はカリウム塩と反応させることによって製造
することもできる。
セチンをりん酸のアルコール又は含水アルコール溶液と
反応させてそのりん酸塩とし、次いでこれをりん酸のナ
トリウム又はカリウム塩と反応させることによって製造
することもできる。
これらの方法の利点は、これらが簡単で安価な態様で且
つ良好な収率でもつて治療目的の(+)−ビンポセチンの
くえん酸塩(I)の製造を可能にする点にある。
つ良好な収率でもつて治療目的の(+)−ビンポセチンの
くえん酸塩(I)の製造を可能にする点にある。
他の利点及び特徴は、下記の実施例により明らかとなろ
う。これらの例は本発明を何ら限定するものではない。
う。これらの例は本発明を何ら限定するものではない。
例１ ２ｇのくえん酸を５００ｍの無水エタノールに溶解
し、この溶液に２ｇの(+)−ビンポセチンを加えた。こ
の混合物を１０分間かきまぜ、その後その溶液を初期容
積の半分まで濃縮し、この溶液を０℃に冷却してくえん
酸塩の沈殿を形成させ、これを２ｍの無水アルコール
で洗い、光を避けて風乾させた。この生成物は、１９４
〜１９５℃の融点を持つ(+)−ビンポセチンのくえん酸
塩(I)であつた（収率９０％）。
し、この溶液に２ｇの(+)−ビンポセチンを加えた。こ
の混合物を１０分間かきまぜ、その後その溶液を初期容
積の半分まで濃縮し、この溶液を０℃に冷却してくえん
酸塩の沈殿を形成させ、これを２ｍの無水アルコール
で洗い、光を避けて風乾させた。この生成物は、１９４
〜１９５℃の融点を持つ(+)−ビンポセチンのくえん酸
塩(I)であつた（収率９０％）。
例２ ２ｇのくえん酸を５０ｍの無水エタノールと５０ｍ
の蒸留水に溶解した。この溶液に２ｇの(+)−ビンポセ
チンを加えた。この溶液を２０℃の温度でホモジナイズ
し、pHを５〜5.5に調節した。この含水アルコール溶液
のpHを５〜5.1に保持しながらその溶液を蒸留水によつ
て１０００ｍの容積にした。この溶液を２４時間放置
し、その後過した。この溶液の2.5ｍは、推奨され
る治療薬用量に相当する５mgの(+)−ビンポセチン塩基
を含有する。
の蒸留水に溶解した。この溶液に２ｇの(+)−ビンポセ
チンを加えた。この溶液を２０℃の温度でホモジナイズ
し、pHを５〜5.5に調節した。この含水アルコール溶液
のpHを５〜5.1に保持しながらその溶液を蒸留水によつ
て１０００ｍの容積にした。この溶液を２４時間放置
し、その後過した。この溶液の2.5ｍは、推奨され
る治療薬用量に相当する５mgの(+)−ビンポセチン塩基
を含有する。
例３ 0.66ｇのくえん酸ナトリウムを５０ｍの蒸留水に溶解
し、この溶液に1.28ｇの(+)−ビンポセチンのりん酸塩
(II)を加えた。この混合物を、５０ｍの無水エタノー
ルを加えながら２０℃に５分間かきまぜた。二つの物質
が溶解した後、溶液を真空過し、そのpHを測定し、5.
1に調節した。この溶液のpHを５〜5.1に保持しながらそ
の溶液を蒸留水によつて５００ｍの容積にした。この
溶液の2.5ｍは、推奨される治療用薬量に相当する５m
gの(+)−ビンポセチン塩基を含有する。
し、この溶液に1.28ｇの(+)−ビンポセチンのりん酸塩
(II)を加えた。この混合物を、５０ｍの無水エタノー
ルを加えながら２０℃に５分間かきまぜた。二つの物質
が溶解した後、溶液を真空過し、そのpHを測定し、5.
1に調節した。この溶液のpHを５〜5.1に保持しながらそ
の溶液を蒸留水によつて５００ｍの容積にした。この
溶液の2.5ｍは、推奨される治療用薬量に相当する５m
gの(+)−ビンポセチン塩基を含有する。
例４ ２ｇのりん酸（８５％）を５０ｍのエタノール（９９
％）に溶解し、この溶液に２ｇの純(+)−ビンポセチン
を加えた。この溶液を６０℃の温度に加熱し、この温度
を５分間保持した。反応終了後、溶液を０℃に冷却して
りん酸塩の沈殿を生じさせ、沈殿を過した。沈殿をエ
タノールで洗い、６０℃で真空乾燥した。２３１〜２３
３℃の融点を持つ2.3ｇのりん酸塩(II)が得られた。
％）に溶解し、この溶液に２ｇの純(+)−ビンポセチン
を加えた。この溶液を６０℃の温度に加熱し、この温度
を５分間保持した。反応終了後、溶液を０℃に冷却して
りん酸塩の沈殿を生じさせ、沈殿を過した。沈殿をエ
タノールで洗い、６０℃で真空乾燥した。２３１〜２３
３℃の融点を持つ2.3ｇのりん酸塩(II)が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/265 9356−4Ｈ
Claims (4)
- 【請求項１】次式(I) （この式でＥｔはエチル基を表わす） に相当する(+)−ビンポセチンのくえん酸塩。
- 【請求項２】式(I)の(+)ビンポセチンのくえん酸塩から
なる脳循環改善薬。 - 【請求項３】経口用滴剤の形態とした特許請求の範囲第
２項記載の脳循環改善薬。 - 【請求項４】注射投与用の形態にした特許請求の範囲第
２項記載の脳循環改善薬。
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| ES530837A ES8604393A1 (es) | 1984-03-21 | 1984-03-21 | Procedimiento para la preparacion del citrato del (+) (3x, 16x)-eburnamenina-14-carboxilato de metilo |
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1987
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