JP2010533165A - Ｓ−アデノシルメチオニンの安定な塩およびその調製のための方法 - Google Patents

Ｓ−アデノシルメチオニンの安定な塩およびその調製のための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、改善された安定性を有し、および少なくとも７０重量％のＳＡＭｅを含有するＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の新規の塩に関する。

Description

Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）は、あらゆる生物中に存在し、酵素的メチル基転移反応に利用される、メチル基の生理的供与体である。
したがって、当該物質は、生物学的に相当に重要な役割を有し、抗うつ剤として本質的に臨床的に用いられる。
用語「ＳＡＭｅ」は、ラセミ体、（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ］および（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ］の単一のジアステレオ異性体の両方を示すことが意図され、同様にラセミ体以外の混合物中のジアステレオ異性体を示すことも意図される。
しかしながら、薬剤および／または食餌製品としてＳ−アデノシルメチオニンを用いることの困難性が知られている。なぜなら、２つのジアステレオ異性体の合計として意図される活性成分の分解、および活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンから不活性な（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンへの転換（物質のラセミ化）のために、Ｓ−アデノシルメチオニンは、０℃より高い温度において、または湿気の存在下で極度に不安定であるからである。
ＳＡＭｅは、以下の式に相当する
Figure 2010533165
ＳＡＭｅは、人体中の基本的重要性を有する多数の代謝プロセスに関与し、したがって、その欠乏は、多くの器官の機能不全を引き起こす。
この製品の生物学的重要性は長年にわたって知られていたものの、特に０℃より高い温度での極度の不安定性のために、それを薬剤および／または食餌製品としての試験および使用の可能性は最近になって開発されてきたに過ぎない。
１９７５年になって、２５℃において充分に安定なＳＡＭｅ塩の調製が成功し（特許文献１参照）、その後に、４５℃においても良好な安定性を有する他の塩の調製が続いて行われた（特許文献２および３参照）
より詳細には、特許文献１はＳＡＭｅのトリｐ−トルエンスルホン酸塩を記載しており、特許文献２はＳＡＭｅのジｐ−トルエンスルホン酸塩を記載しており、特許文献３は全体としてＳＡＭｅ・４ＲＳＯ3ＨまたはＳＡＭｅ・３ＲＳＯ3Ｈ（式中、ＲＳＯ3Ｈは等量の硫酸を部分的に置換することができるジスルホン酸を示す）として表わすことができるＳＭＡｅ塩を記載している。
米国特許出願公開第２００２／００１０１４７号明細書は、塩化されているジアステレオ異性体（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅが、塩化されているジアステレオ異性体（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅよりも遙かに少ない量で存在する、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭの塩を調製するための方法を記載している（特許文献４参照）。
米国特許第３８９３９９９号明細書 米国特許第３９５４７２６号明細書 米国特許第４０５７６８６号明細書 米国特許出願公開第２００２／００１０１４７号明細書 米国特許第０７０７６３６号明細書
驚くべきことには、０．５〜１．０モル／モルの酸化物および／または塩が添加されている０．５〜２．０モル／モルの２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する無機強酸を用いて、ＳＡＭｅを塩化することによって、長期にわたって改善された安定性を有するＳＡＭｅの塩が得られることを見いだした。前記酸化物および／または塩は、好ましくは、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物の中から選択される。
本発明による前記ＳＡＭｅの塩は、好ましくは、高パーセンテージのＳＡＭｅを含有する。前述の塩中のＳＡＭｅのパーセンテージは、より好ましくは少なくとも７０重量％であり、さらにより好ましくは７５〜９０重量％の範囲内である。
より少ない量の酸、酸化物および／または塩を含有するＳＡＭｅの塩は、治療用途において許容不能である。なぜなら、それらは分解現象を受けるからである。
実際、何故にたとえ少量の分解生成物の存在であっても許容不能であるかという点を強調する。なぜなら、それは活性の喪失をもたらすのみならず、特に、最終的に毒性となる代謝産物の形成をもたらすからである。
したがって、本発明の目的は、以下の一般式（Ｉ）を有するＳＡＭｅ塩である。
Figure 2010533165
（式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
ｎおよびｍは、独立的に０．５〜２．０の範囲内であり；
Ｙは酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である。）
好ましくは、ＨＸは、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択される。
本発明によるＳＡＭｅ塩の例は、好ましくは、以下の一般式（II）および（III）に相当する。
Figure 2010533165
（式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
Ｙは酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である。）
好ましくは、ＨＸは、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択される。
本発明によれば、前記酸のｐＫａは、以下の値に相当する。
ＨＣｌ ｐＫａ＜０．５；
Ｈ2ＳＯ4 ｐＫａ1＜０．５、ｐＫａ2＝１．９２（第２イオン化定数すなわち第２解離定数）；
Ｈ3ＰＯ4 ｐＫａ1＜０．５、ｐＫａ2＝２．１２（第２イオン化定数すなわち第２解離定数）、ｐＫａ3＝２．３（第３イオン化定数すなわち第３解離定数）；
本発明のＳＡＭｅの塩の改善された安定性は、同様に、乾燥段階における生成物自身の寸法および形状に直接的に相関する。これは、最終粉末の寸法および形状が、生成物の吸湿性に影響するからである。吸湿性の値が０により接近すると、ＳＡＭｅの塩の安定性がより大きくなるという範囲において、吸湿性が生成物の安定性を決定する。特に、本発明による塩の粒子の寸法は、好ましくは２０〜５００μｍの範囲内、より好ましくは５０〜３００μｍの範囲内であり、それら粒子は、好ましくは卵形または球形の形態にあり、より好ましくは球形である。本発明による生成物の乾燥段階は、超音波噴霧冷却による凍結通路を前段とする凍結乾燥通路を通して実施される。前記凍結は、好ましくは米国特許第７０７６３６号明細書に記載される方法によって実施される（特許文献５参照）。
さらに、本発明によるＳＡＭｅの塩は、高パーセンテージのＳＡＭｅの活性ジアステレオ異性体（（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン）を含有する。
（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの前記パーセンテージは、２つのジアステレオ異性体の合計に基づいて計算され、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは８５〜９５重量％である。
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）を有する塩の少なくとも１つのうつ状態の治療のための薬剤の調製のための使用である。
Figure 2010533165
（式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
ｎおよびｍは、独立的に０．５〜２．０の範囲内であり；
Ｙは酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である。）
好ましくは、ＨＸは、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択される。
以下の実施例は、本発明を何ら限定することなしに、本発明をより良好に理解するためのものである。
（実施例１）
２つの１００ｍＬの蒸留水中に、それぞれ０．５モルまたは２．０モルの硫酸を含有させて、４０ｇのＳＡＭｅを溶解させた。
得られた溶液を、透明性が得られるまで０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
以上のように調製した水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの酸化マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
以上のように得られた２つの塩を噴霧冷却法を用いる急速冷凍にかけ、続いて凍結乾燥にかけた。
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５Ｈ2ＳＯ4・０．５ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０Ｈ2ＳＯ4・１．０ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ）を有する２つの生成物が得られた。
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
（実施例２）
実施例１に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの塩化マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
実施例１と同様に、以上のように得られた２つの塩を噴霧冷却法を用いる急速冷凍にかけ、続いて凍結乾燥にかけた。
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５Ｈ2ＳＯ4・０．５ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０Ｈ2ＳＯ4・１．０ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
（実施例３）
実施例１に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルのＣａＣｌ2を添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
次に、それらの溶液を噴霧冷却し、引き続いて凍結乾燥にかけることにより、凍結および凍結乾燥させた。
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５Ｈ2ＳＯ4・０．５ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０Ｈ2ＳＯ4・１．０ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
（実施例４）
２つの１００ｍＬの蒸留水中に、それぞれ０．５モルまたは２．０モルの塩酸を含有させて、４０ｇのＳＡＭｅを溶解させた。
得られた溶液を、透明性が得られるまで０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
以上のように調製した水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの硫酸マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
以上のように得られた２つの塩を噴霧冷却法を用いる急速冷凍にかけ、続いて凍結乾燥にかけた。
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５ＨＣｌ・０．５ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０ＨＣｌ・１．０ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ）を有する２つの生成物が得られた。
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
（実施例５）
実施例４に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの塩化マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
次に、それらの溶液を、噴霧冷却し、引き続いて凍結乾燥することにより、凍結および凍結乾燥させた。
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５ＨＣｌ・０．５ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０ＨＣｌ・１．０ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
（実施例６）
実施例４に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの塩化カルシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
それらの溶液を、噴霧冷却し、引き続いて凍結乾燥することにより、凍結および凍結乾燥させた。
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５ＨＣｌ・０．５ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０ＨＣｌ・１．０ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
Figure 2010533165
以下の第２表〜第１３表において、実施例１〜６の生成物に対して実施した安定性試験において得られたパーセンテージ値を報告する。安定性試験は、以下の基準に従う熱シールされたアルミニウム／アルミニウム袋中に試料を保持し、４０℃および７５％ＲＨ（第２表〜第７表）ならびに２５℃および６０％ＲＨ（第８表〜第１３表）のサーモスタットを備えた加熱器中で実施した。
検討された全てのサンプリング点において、活性成分％を測定した。
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
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Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
以下の第１４表〜第２５表において、４０℃および７５％ＲＨ（第１４表〜第１９表）ならびに２５℃および６５％ＲＨにおいて計算された活性立体異性体Ｓ，Ｓの分解のパーセンテージ値を報告する。
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165
Figure 2010533165

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010533165
     （式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
    ｎおよびｍは、独立的に０．５〜２．０の範囲内の数であり；
    Ｙは、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である）
    を有するＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の塩。
  2. 前記鉱酸が、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の塩。
  3. ＹがＭｇＣｌ2であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
  4. ＹがＣａＣｌ2であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
  5. 卵形または球形の粒子の形態にあることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の塩。
  6. ２０〜５００μｍの範囲内の粒子の寸法を有することを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の塩。
  7. ５０〜３００μｍの範囲内の粒子の寸法を有することを特徴とする請求項６に記載の塩。
  8. 少なくとも７０重量％、好ましくは７５〜９０重量％のＳＡＭｅを含むことを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の塩。
  9. うつ状態の治療のための薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれに記載の少なくとも１つの塩の使用。
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