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“COMPOSTO, E, USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO”
S-adenosilmetionina (SAMe) é doador fisiológico de grupos metila presentes em todo organismo vivo e utilizado em reações de transmetilação enzimática.
Tal substância consequentemente tem um papel de importância biológica considerável, e é essencial e clinicamente usada como um anti- depressivo.
Por “SAMe”, é intencionado indicar tanto a mistura racêmica quanto os diastereoisômeros únicos (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)- (+)-SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], também em diferentes misturas da mistura racêmica.
A dificuldade de usar S-adenosilmetionina como medicamento e/ou produto dietético é entretanto conhecida, visto que ele é extremamente instável nas temperaturas acima de 0o C ou na presença de umidade, tanto como degradação do ingrediente ativo intencionado como a soma dos dois diastereoisômeros quanto como a transformação de (SS)-(+)-S-adenosil-L- metionina ativo em (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina inativo (racemização da substância).
SAMe corresponde a seguinte fórmula:
- OOCHCCHCH2-
NH9
O SAMe participa em um grande número de processos metabólicos de importância fundamental para o corpo humano, e sua deficiência consequentemente é a base de muitos maus funcionamentos orgânicos.
Mesmo se a importância biológica deste produto foi conhecida durante um longo tempo, a possibilidade para examiná-lo e usá-lo como um medicamento e/ou produto dietético desenvolveu-se recentemente, sobretudo devido a sua instabilidade extrema em temperaturas acima de 0o C.
Apenas em 1975 existiu um sal de SAMe suficientemente estável sucessivamente preparado a 25° C. (US3 893999), seguido posteriormente por outros sais com boa estabilidade também a 45° C. (US3954726 e US4057686).
Mais especificamente, US3 893999 descreve tri-p- toluensulfonato de SAMe, US3954726 descreve di-p-toluenossulfonato de dissulfato de SAMe, US4057686 descreve um grupo de sais de SAMe que pode ser indicado especialmente como SAMe 4RS03H ou SAMe 3RSO3H em 15 que o RSO3H indica um ácido dissulfônico equivalente que pode substituir parcialmente os equivalentes de ácido sulfurico.
O pedido de patente US N0 20020010147 descreve um processo para preparar sais de (SS5RS)-SAM em que o diastereoisômero salificado RS(+) SAMe está presente em uma quantidade muito inferior do que o diastereoisômero salificado SS(+) SAMe.
Foi agora surpreendentemente descoberto que sais de SAMe tendo uma estabilidade melhorada com o passar do tempo são obtidos salificando-se o SAMe com 0,5 a 2,0 mol/mol de um ácido inorgânico forte com uma constante de dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5 25 adicionado com 0,5 a 1,0 mol/mol de um óxido e/ou sal. O dito óxido e/ou sal é preferivelmente selecionado dentre óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes.
Os ditos sais de SAMe de acordo com a presente invenção 10
preferivelmente contêm uma porcentagem alta de SAMe. Mais preferivelmente, a porcentagem de SAMe nos sais supracitados é de pelo menos 70 % em peso, e ainda mais preferivelmente está na faixa de 75 a 90 %.
Os sais de SAMe que contêm quantidades menores de ácido, óxido e/ou sal são inaceitáveis para o uso terapêutico, visto que eles são submetidos a fenômenos de degradação.
De fato foi observado como a presença mesmo de pequenas porcentagens de produtos de degradação é inaceitável, não apenas visto que ela leva à perda de atividade, mas também e sobretudo visto que ela causa a formação de metabólitos que resultaram ser tóxico.
O objetivo da presente invenção são consequentemente sais de SAMe tendo a seguinte fórmula geral (I).
NH2
- OOCHCCHCH2-
NH2
nHX * mY
onde
HX é um ácido mineral forte tendo uma constante de
dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5;
nem estão independentemente na faixa de 0,5 a 2,0;
Y é um óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes;
Preferivelmente, HX é um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido dissulfônico e/ou ácido 1,4 butanodissulfônico.
Exemplos de sais de SAMe de acordo com a presente invenção
preferivelmente correspondem as seguintes fórmulas gerais (II) e (IIII):
WH2
- 00CHCCHCH2-
NH,
0.5HX * 0,5Y
00CHCCHCH2-
NH2
(H)
NH2
•2HX * IY
onde
HX é um ácido mineral forte tendo constante de dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5;
Y é óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes.
Preferivelmente, HX é um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido dissulfônico e/ou ácido 1,4 butanodissulfônico.
De acordo com a presente invenção, a pKa dos ácidos supracitados correspondem aos seguinte valores:
HCl pKa < 0,5; H2SO4 pKai < 0,5, pKa2 = 1,92 (2o ionização ou dissociação constante); H3 PO4 pKaj < 0,5, pKa2 = 2,12 (2o ionização ou dissociação constante), pKa3 = 2,3 (3o ionização ou dissociação constante).
A estabilidade melhorada dos sais de SAMe da presente invenção também está diretamente correlacionada com o tamanho e forma do produto propriamente dito na fase de secagem. Isto porque a forma e tamanho do pó final influencia a higroscopicidade do produto, que determina a 15 estabilidade do SAMe à medida em que quanto mais o valor de higroscopicidade aproxima de zero, maior é a estabilidade do sal de SAMe.
Em particular, os tamanhos de partícula do sal de acordo com a presente invenção estão preferivelmente na faixa de 20 a 500 μπι, mais preferivelmente na faixa de 50 a 300 μπι, e as partículas estão preferivelmente em forma oval ou esférica, mais preferivelmente esférica.
A fase de secagem do produto de acordo com a presente invenção ocorre através de uma passagem de liofilização, precedida por uma passagem de congelamento resfriando-se por pulverização ultra-sônica.
O dito congelamento é preferivelmente realizado de acordo com o método descrito na US707636.
Os sais de SAMe de acordo com a presente invenção além disso contêm uma alta porcentagem do diastereoisômero ativo, (SS)-(+)-S- adenosil-L-metionina, do SAMe.
A dita porcentagem de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina é preferivelmente pelo menos 80 % em peso, mais preferivelmente na faixa de 85 a 95 % calculada com respeito à soma dos dois diastereoisômeros.
Um outro objetivo da invenção é o uso de pelo menos dos sais
da fórmula (I):
<0
HX é um ácido mineral forte tendo uma constante de
dissociação de ácido (pKa) de menos do que 2,5;
nem estão independentemente na faixa de 0,5 a 2,0;
Y é um óxido de cálcio, óxido de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio e/ou uma mistura destes para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados depressivos.
Preferivelmente, HX é um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido dissulfônico e/ou ácido 1,4 butanodissulfônico.
Os seguintes exemplos estão presentes de modo a entender
melhor a invenção, sem limitá-la em qualquer modo.
EXEMPLOS Exemplo 1
Em duas alíquota de 100 mL de água destilada, 40 gramas de SAMe foram dissolvidas contendo respectivamente 0,5 ou 2,0 mol de ácido sulfurico.
As soluções obtidas foram filtradas em filtros de 0,20 μπι até a transparência total.
As soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de
óxido de magnésio foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 μιη.
Os dois sais desse modo preparados foram submetidos a congelamento rápido com o método de resfriamento por pulverização e subsequentemente submetido a liofilização.
Em um tal modo, dois produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe .
2,0 H2SO4 . 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O.
Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 μπι e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais
supracitados.
Exemplo 2
As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfurico foram preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 1.
Λ
As soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de cloreto de magnésio foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 μιη.
Os dois sais desse modo preparados foram submetidos a congelamento rápido com o método de resfriamento por pulverização e liofilização subsequente como no exemplo 1. Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 MgCl2 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 .
1.0 MgCl2. 0,4 H2O.
Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 μιη e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais
supracitados.
Exemplo 3
As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfurico são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 1.
As soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de CaCl2 foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 μιη.
A solução depois foi congelada e liofilizada resfriando-se por pulverização e subsequentemente submetida à liofilização.
Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 CaCl2 . 0,4 H2O e: SAMe . 2,0 H2SO4 .
1.0 CaCl2 . 0,4 H2O.
Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 μπι e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais
supracitados.
Exemplo 4 Em duas alíquota de 100 mL de água destilada, 40 gramas de SAMe foram dissolvidas contendo respectivamente 0,5 ou 2,0 mol de ácido clorídrico.
As soluções obtidas foram filtradas em filtros de 0,20 μπι até a transparência total.
As soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de sulfato de magnésio foram respectivamente adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 μπι.
Os dois sais desse modo preparados foram submetidos a congelamento rápido resfriando-se por pulverização e subsequente liofilização.
Em um tal modo, dois produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 HCl. 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O.
Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 μπι e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais
supracitados.
Exemplo 5
As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfurico são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 4.
As soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de cloreto de magnésio foram adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de 0,20 μιη.
A solução depois foi congelada e liofilizada resfriando-se por pulverização e subsequentemente liofilizada. Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgCl2 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 HCl . 1,0 MgCl2. 0,4 H2O.
Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 μπι e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais
supracitados.
Exemplo 6
As duas soluções aquosas contendo SAMe e ácido sulfurico são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 4.
As soluções aquosas desse modo preparadas, 0,5 ou 1,0 mol de cloreto de cálcio são adicionados e mais uma vez filtradas em um filtro de
0,20 μπι.
A solução foi congelada e liofilizada resfriando-se por pulverização e subsequentemente liofilizada.
Em um tal modo, seis produtos foram obtidos com as seguintes composições: SAMe . 0,5 HCl . 0,5 CaCl2 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 HCl . 1,0 CaCl2 . 0,4 H2O.
Os sais têm um aspecto branco cristalino com granulometria na faixa de 50 a 300 μπι e forma perfeitamente esférica. Eles são extremamente solúveis em água até cerca de 60 mg/mL.
A cromatografia em camada delgada de resolução alta, mostra que o produto está livre de qualquer impureza.
A Tabela 1 relata os dados analíticos dos dois sais
supracitados. Tabela I
Sal de SAMe Exemplo % de SAMe % de Ácido % de Oxido/Sal SAMe . 0,5 H2SO4 . Ex. 1 78,6 9,7 11,7 0,5 MgSO4 . 0,4 H2O SAMe . 2,0 H2SO4 . Ex. 1 56,0 27,4 16,6 1,0 MgSO4 . 0,4 H2O SAMe . 0,5 H2SO4 . Ex. 2 80,5 9,9 9,6 0,5 MgCl. 0,4 H2O SAMe . 2,0 H2SO4 . Ex. 2 57,7 28,5 13,7 1,0 MgCl2 . 0,4 H2O SAMe . 0,5 H2SO4 . Ex. 3 71,2 8,8 20,0 0,5 CaCl2 . 0,4 H2O SAMe . 2,0 H2SO4 . Ex. 3 56,4 27,9 15,7 1,0 CaCl2 . 0,4 H2O SAMe . 0,5 HCl . 0,5 Ex. 4 83,6 3,9 12,5 MgSO4 . 0,4 H2O SAMe . 2,0 HCl . 1,0 Ex. 4 75,0 13,9 11,9 MgSO4 .0,4 H2O SAMe . 0,5 HCl . 0,5 Ex. 5 85,8 4,0 10,2 MgCl2 . 0,4 H2O SAMe . 2,0 HCl . 1,0 Ex. 5 70,3 13,0 16,7 MgCl2 . 0,4 H2O SAMe . 0,5 HCl . 0,5 Ex. 6 84,3 4,0 11,7 CaCl2 . 0,4 H2O SAMe. 2,0 HCl . 1,0 Ex. 6 68,2 12,6 19,2 CaCl2 . 0,4 H2O 5
10
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 0,57 0,57 0,65 0,96 1,40 2,18 0,34 0,33 0,44 0,61 1,02 1,59 Nas seguintes Tabelas 2 a 13, a porcentagem dos valores são relatados que foram obtidos nos testes de estabilidade realizados nos produtos dos exemplos 1 a 6. Os testes de estabilidade foram realizados em aquecedores com termostato a 40°C e 75 % de R.H (tabelas 2 a 7) assim como 25° C e 60 % de R.H. (tabelas 8 a 13), preservando as amostras em sacos de alumínio/alumínio selados por calor de acordo com os seguintes critérios:
a % de ingrediente ativo foi determinada para cada ponto de amostragem tomado sob consideração.
Tabela 2
Exemplo 1
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O. Tabela 3
Exemplo 2
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 0,61 0,36 0,70 1,16 1,66 2,45 0,52 0,19 0,34 0,82 1,12 1,87 Tabela 4
Exemplo 3
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 CaCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 0,23 0,48 0,76 1,48 1,98 3,99 0,35 0,17 0,42 0,92 1,52 2,70 Tabela 5
Exemplo 4
SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgSO4
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 0,82 0,48 0,78 1,54 1,98 2,78 0,52 0,27 0,49 0,67 1,46 1,62 Tabela 6
Exemplo 5
SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 0,54 0,56 0,87 1,45 1,99 2,67 0,44 0,27 0,45 1,14 1,45 1,89 Tabela 7
Exemplo 6
SAMe . 0,5 HCl. 2,0 CaCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 CaCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 0.45 0,66 0,86 1,63 1,97 2,96 0,34 0,36 0,59 0,95 1,37 2,20 Tabela 8
Exemplo 1
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O.
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 0,57 0,23 0,45 0,65 0,87 0,99 0,34 0,14 0,28 0,45 0,69 0,92 20
Tabela 9 Exemplo 2
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 0,61 0,12 0,25 0,35 0,57 0,79 0,52 0,10 0,18 0,25 0,49 0,62 Tabela 10
Exemplo 3
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 CaCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 0,23 0,23 0,35 0,57 0,78 0,99 0,35 0,16 0,29 0,35 0,68 0,82 Tabela 11
Exemplo 4
SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgSO4
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 0,82 0,31 0,46 0,77 0,94 1,19 0,52 0,19 0,28 0,41 0,65 0,87 Tabela 12
Exemplo 5
SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 0,54 0,35 0,43 0,76 0,90 1,07 0,44 0,17 0,37 0,58 0,74 0,98 Tabela 13
Exemplo 6
SAMe . 0,5 HCl. 2,0 CaCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 CaCl2
% de Umidade K.F. % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 0,45 0,21 0,42 0,67 0,84 1,06 0,34 0,13 0,25 0,48 0,64 0,97 Nas seguintes Tabelas 14 a 25, os valores em porcentagem são
relatados da degradação do estereoisômero ativo S,S calculados a 40° C e 75 % de R.H. (Tabelas 14 a 19) e a 25° C e 65 % de R.H.
Tabela 14
Exemplo 1
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 Mg2SO4 . 0,4 H2O e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 Mg2SO4 . 0,4 H2O. T = O % era 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 98,2 90,8 88,8 85,6 82,6 78,6 97,5 91,3 89,4 84,1 81,3 75,8 Tabela 15
Exemplo 2
SAM . 0,5 H2SO4 . 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCl2
T = O % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 98,2 89,8 86,8 83,6 80,6 77,6 97,2 89,3 85,3 83,3 89,3 75,3 Tabela 16
Exemplo 3
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 CaCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCl2
H % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias Il O 98,2 89,8 86,8 83,6 80,6 77,6 97,2 89,3 85,3 83,3 79,3 75,3 Tabela 17
Exemplo 4
SAMe . 0,5 HC1. 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgSO4
T = O % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 98,9 92,8 87,8 84,6 89,6 72,6 98,0 89,9 87,9 83,0 79,1 73,3 Tabela 18
Exemplo 5
SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgCl2
H % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias Il O 98,9 92,5 89,8 84,5 82,6 76,6 97,4 92,9 87,8 83,4 82,1 78,2 Tabela 19
Exemplo 6
SAMe . 0,5 HCl. 2,0 CaCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 CaCl2
T = O % em 30 dias % em 60 dias % em 90 dias % em 120 dias % em 180 dias 97,6 92,3 91,8 85,4 83,6 80,6 97,9 92,3 88,9 85,4 82,5 79,2 Tabela 20
Exemplo 1
SAMe. 0,5 H2SO4.0,5 Mg2SO4.0,4 H2O e SAMe. 2,0 H2SO4.1,0 Mg2SO4.0,4 H2
T = O % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 98,2 97,8 96,8 95,6 92,6 88,6 97,5 97,3 96,4 94,1 91,3 89,8 Tabela 21 Exemplo 2
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 MgCl2
T = O % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 98,2 97,8 96,8 93,6 90,6 87,6 97,2 96,3 95,3 93,3 91,0 88,0 Tabela 22
Exemplo 3
SAMe . 0,5 H2SO4 . 0,5 CaCl2 e SAMe . 2,0 H2SO4 . 1,0 CaCl2
T = O % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 98,2 _ 97,8 96,7 93,6 90,8 88,6 97,2 95,9 94,9 93,8 91,2 87,8 Tabela 23
Exemplo 4
SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgSO4 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgSO4
T = O % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 98,9 97,8 95,8 94,3 91,6 88,2 98,0 86,5 95,6 93,0 91,1 88,2 Tabela 24
Exemplo 5
SAMe . 0,5 HCl. 0,5 MgCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 MgCl2
T = O % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias 98,9 96,5 94,8 93,7 92,6 89,5 97,4 96,6 95,7 94,7 92,5 88,0 Tabela 25
Exemplo 6
SAMe . 0,5 HCl. 2,0 CaCl2 e SAMe . 2,0 HCl. 1,0 CaCl2
H % em 30 dias % em 90 dias % em 180 dias % em 360 dias % em 720 dias Il o 97,6 96,3 95,5 94,4 93,1 91,6 97,9 96,3 95,4 94,2 92,6 89,8