NO343103B1 - Stabile salter av S-adenosylmetionin og fremgangsmåter for fremstilling derav - Google Patents
Stabile salter av S-adenosylmetionin og fremgangsmåter for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO343103B1 NO343103B1 NO20100192A NO20100192A NO343103B1 NO 343103 B1 NO343103 B1 NO 343103B1 NO 20100192 A NO20100192 A NO 20100192A NO 20100192 A NO20100192 A NO 20100192A NO 343103 B1 NO343103 B1 NO 343103B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- same
- acid
- salts
- h2so4
- hcl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 title claims description 95
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 title claims description 89
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 28
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 28
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 8
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 5
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCS(O)(=O)=O VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- SQASAHFPWITLNX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;sulfo hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SQASAHFPWITLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelse angår nye salter av Sadenosylmetionin (SAMe) med forbedret stabilitet og som inneholder i det minste 70 vekt% SAMe.
Description
S-adenosylmetionin (SAMe) er fysiologisk donor av metylgrupper tilstede i enhver levende organisme og anvendes i enzymatiske transmetyleringsreaksjoner.
Slike forbindelser er derfor av betydelig biologisk viktighet og blir hovedsakelig brukt klinisk som et antidepressivt middel.
Med ”SAMe” er det ment å indikere både den racemiske blanding og de enkle diastereomere (RS)-(+)-S-adenosyl-L-metionin [(RS)-(+)-SAMe)] og (SS)-(+)-S-adenosyl-L-metionin [(SS)-(+)-SAMe)], også i blandinger forskjellig fra den racemiske blanding.
Vanskeligheten ved å anvende S-adenosylmetionin som medikament og/eller kostholdsprodukt er imidlertid kjent, siden det er ekstremt ustabilt ved temperaturer over 0<o>C eller i nærvær av fuktighet, både i form av degradering av den aktive ingrediensen som summen av de to diastereomerene og som følge av omdanning av aktiv (SS)-(+)-S-adenosyl-L-metionin til inaktiv (RS)-(+)-S-adenosyl-L-metionin (racemisering av forbindelsen).
SAMe svarer til den følgende formel:
SAMe deltar i et stort antall metabolske prosesser som er fundamentalt viktige for det menneskelige legemet og mangel på denne forbindelsen ligger til grunn for mange organiske funksjonsfeil.
Selv om den biologiske viktigheten av dette produktet har vært kjent over i lengre tid, har mulighetene for å undersøke og anvende forbindelsen som et medikament og/eller et diettprodukt kun nylig utviklet, hovedsakelig som følge av forbindelsens ekstreme ustabilitet ved temperaturer over 0<o>C.
I 1975 ble et tilstrekkelig stabilt SAMe-salt vellykket fremstilt ved 25<o>C (US 3 893 999), etterfulgt senere av andre salter med god stabilitet også ved 45<o>C (US 3 954 726 og US 4057 686).
Nærmere bestemt beskriver US 3893 999 tri-p-toluensulfonatet av SAMe, US 3 954 726 beskriver disulfat-di-p-toluensulfonatet av SAMe, US 4 057 686 beskriver en gruppe SAMe-salter som samlet kan anses som SAMe. 4RSO3H eller SAMe ·3RSO3H der RSO3H angir en disulfonsyreekvivalent som delvis kan erstatte ekvivalenter av svovelsyre.
US patentsøknad nr. 20020010147 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av salter av (SS,RS)-SAMe der den saltbehandlede diastereomeren RS(+)-SAMe er tilstede i en mye mindre mengde enn den saltbehandlende diastereomeren SS(+)-SAMe.
WO 2007/004244 A1 beskriver stabile salter av metyldonorer, så som SAMe og betainer med fytinsyre.
Det har nå overraskende blitt funnet at salter av SAMe med en forbedret stabilitet over tid kan oppnås gjennom saltbehandling av SAMe med 0,5-2,0 mol/mol av en sterk uorganisk syre med en syredissosiasjonskonstant (pKa) på mindre enn 2,5 tilsatt 0,5-1,0 mol/mol av et oksid og/eller salt. Nevnte oksid og/eller salt er fortrinnsvis valgt blant kalsiumoksid, magnesiumoksid, kalsiumklorid, magnesiumklorid, kalsiumsulfat, magnesiumsulfat og/eller en blanding derav.
Nevnte salter av SAMe ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis en høy prosent SAMe. Mer foretrukket er prosenten av SAMe i de foran nevnte salter i det minste 70 vekt%, og enda mer foretrukket i området 75-90 %.
Salter av SAMe som inneholder mindre mengder syre, oksid og/eller salt er uakseptabelt for terapeutiske anvendelser siden de er utsatt for degraderingsfenomen. Det har faktisk blitt oppdaget hvordan nærværet av selv små prosent degraderingsprodukter er uakseptabelt, ikke bare fordi det medfører tap av aktivitet, men ikke minst siden det forårsaker dannelse av metabolitter som har vist seg å være toksiske. Formålet med den foreliggende oppfinnelse er derfor SAMesalter som har den følgende generelle formel (I).
hvor
HX er en sterk mineralsyre med en syredissosiasjonskonstant (pKa) på mindre enn 2,5 valgt fra saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, fosforsyrling, disulfonsyre og/eller 1,4-butandisulfonsyre;
n og m er uavhengig i området 0,5-2,0;
Y er et kalsiumoksid, magnesiumoksid, kalsiumklorid, magnesiumklorid, kalsiumsulfat, magnesiumsulfat og/eller en blanding derav.
Eksempler på SAMe-salter ifølge den foreliggende oppfinnelse svarer fortrinnsvis til de generelle formlene (II) og (III):
hvor
HX er en sterk mineralsyre med en syredissosiasjonskonstant (pKa) på mindre enn 2,5 valgt fra saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, fosforsyrling, disulfonsyre og/eller 1,4-butandisulfonsyre;
Y er kalsiumoksid, magnesiumoksid, kalsiumklorid, magnesiumklorid, kalsiumsulfat, magnesiumsulfat og/eller en blanding derav.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse svarer pKa til de foran nevnte syrer til de følgende verdier:
HCl pKa < 0,5; H2SO4pKa1< 0,5, pKa2=1,92 (2<o>ioniserings- eller dissosiasjonskonstant); H3PO4pKa1< 0,5; pKa2= 2,12 (2<o>ioniserings- eller dissosiasjonskonstant), pKa3= 2,3 (3<o>ioniserings- eller dissosiasjonskonstant).
Den forbedrede stabiliteten til saltene av SAMe ifølge den foreliggende oppfinnelse svarer også direkte til størrelsen og formen på produktet i tørkefasen. Dette fordi formen og størrelsen på det endelige pulveret influerer hygroskopisiteten til produktet som bestemmer stabiliteten til produktet i den grad at jo nærmere hygroskopisitetsverdien kommer null, jo større stabilitet har SAMe-saltene.
Nærmere bestemt er partikkelstørrelsen til saltene ifølge den foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis i området 20-500 μm, mer foretrukket i området 50-300 μm, og partiklene har fortrinnsvis oval eller sfærisk form, mer foretrukket sfærisk form. Tørkefasen til produktet ifølge den foreliggende oppfinnelse skjer gjennom en lyofiliseringspassasje, innledet av en frysepassasje ved hjelp av ultralydsprayavkjøling. Nevnte nedfrysning utføres fortrinnsvis i henhold til fremgangsmåten beskrevet i US 707636.
SAMe-saltene som beskrevet heri inneholder videre en høy prosent av den aktive diastereomeren (SS)-(+)-adenosyl-L-metionin av SAMe.
Nevnte prosent av (SS)-(+)-S-adenosyl-L-metionin er fortrinnsvis i det minste 80 vekt%, mer foretrukket i området 85-95 % beregnet i forhold til summen av de to diastereomerene.
Et ytterligere formål ved den foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av i det minste saltene med formel (I)
HX er en sterk mineralsyre med en syredissosiasjonskonstant (pKa) på mindre enn 2,5 valgt fra saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, fosforsyrling, disulfonsyre og/eller 1,4-butandisulfonsyre;
n og m er uavhengig i området 0,5-2,0;
Y er et kalsiumoksid, magnesiumoksid, kalsiumklorid, magnesiumklorid, kalsiumsulfat, magnesiumsulfat og/eller en blanding derav for fremstillingen av et medikament for behandlingen av depressive tilstander.
De følgende eksempler angis for å bedre forståelsen av oppfinnelsen uten at disse på noen måte skal oppfattes begrensende for rammen av oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1
I to 100 ml aliquoter destillert vann, ble 40 g SAMe løst og som inneholdt henholdsvis 0,5 eller 2,0 mol svovelsyre.
De oppnådde løsningene ble filtrert på 0,2 μm-filtre til de var fullstendig transparente. Til aliquotløsningene fremstilt på denne måten ble henholdsvis 0,5 eller 1,0 mol magnesiumoksid tilsatt og igjen filtrert på et 0,2 μm filter.
De to saltene som var fremstilt på denne måten ble utsatt for rask nedfrysning ved hjelp av sprayavkjølingsmetoden og deretter utsatt for lyofilisering.
På en slik måte ble to produkter oppnådd med den følgende sammensetning:
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 Mg2SO4· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 Mg2SO4· 0,4 H2O.
Saltene har et hvitt krystallinsk utseende med granulometri i området 50-300 μm og fortrinnsvis sfærisk form. De er ekstremt løselige i vann opptil omtrent 60 mg/ml.
Tynnsjiktkromatografi med høy oppløsning viser at produktet er fritt for enhver urenhet.
Tabell 1 viser de analytiske data for de ovenfor nevnte salter.
Eksempel 2
To vannholdige løsninger inneholdende SAMe og svovelsyre ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Til de vannholdige løsningene fremstilt på denne måten ble henholdsvis 0,5 eller 1,0 mol magnesiumklorid tilsatt og igjen filtrert på et 0,20 μm filter.
De to saltene fremstilt på denne måten ble utsatt for rask nedfrysning med spraynedkjølingsmetoden og deretter lyofilisert som i eksempel 1.
På en slik måte ble seks produkter oppnådd med følgende sammensetning:
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 Mg2Cl2· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 Mg2Cl2· 0,4 H2O.
Saltene har et hvitt krystallinsk utseende med granulometri i området 50-300 μm og perfekt sfærisk form. De er ekstremt løselige i vann opptil omtrent 60 mg/ml.
Tynnsjiktskromatografi med høy oppløsning viser at produktet er fritt for enhver urenhet.
Tabell 1 viser de analytiske data for de foran nevnte to salter.
Eksempel 3
To vannholdige løsninger som inneholder SAMe og svovelsyre ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
De to vannholdige løsningene oppnådd på denne måten blir henholdsvis tilsatt 0,5 eller 1,0 CaCl2og med én gang igjen filtrert på et 0,20 μm filter.
Løsningen ble deretter fryst og lyofilisert ved hjelp av spraynedkjøling og deretter utsatt for lyofilisering.
På en slik måte ble seks produkter oppnådd med følgende sammensetninger:
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 CaCl2· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 CaCl2· 0,4 H2O.
Saltene har et hvitt krystallinsk utseende med granulometri i området 50-300 μm og perfekt sfærisk form. De er ekstremt løselige i vann opptil omtrent 60 mg/ml.
Tynnsjiktkromatografi med høy oppløsning viser at produktet er fritt for enhver urenhet.
Tabell 1 viser de analytiske data for de foran nevnte to salter.
Eksempel 4
I to 100 ml aliquoter destillert vann ble 40 g SAMe som inneholder henholdsvis 0,5 eller 2,0 mol saltsyre løst.
De oppnådde løsningene ble filtrert på 0,20 μm filtre til de var fullstendig transparente. Til de vannholdige løsningene fremstilt på denne måten ble henholdsvis 0,5 eller 1,0 mol magnesiumsulfat tilsatt og én gang til filtrert på et 0,20 μm filter.
De to saltene fremstilt på denne måten ble utsatt for rask frysing ved hjelp spraynedkjøling og deretter lyofilisering.
På en slik måte ble de to produktene oppnådd med følgende sammensetning:
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 Mg2SO4· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 Mg2SO4· 0,4 H2O.
Saltene har et hvitt krystallinsk utseende med granulometri i området 50-300 μm og perfekt sfærisk form. De er ekstremt løselige i vann opptil omtrent 60 mg/ml.
Tynnsjiktskromatografi med høy oppløsning viser at produktet er fritt for enhver urenhet.
Tabell 1 viser de analytiske data for de foran nevnte to salter.
Eksempel 5
To vannholdige løsninger inneholdende SAMe og svovelsyre fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4.
Til de vannholdige løsningene fremstilt på denne måten ble 0,5 eller 1,0 mol magnesiumklorid tilsatt og igjen ble løsningen filtrert på et 0,20 μm filter.
Løsningen ble deretter frosset og lyofilisert ved hjelp av spraynedkjøling og deretter lyofilisering.
På en slik måte ble seks produkter oppnådd med følgende sammensetninger:
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 Mg2Cl2· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgCl2· 0,4 H2O.
Saltene har et hvitt krystallinsk utseende med granulometri i området 50-300 μm og perfekt sfærisk form. De er ekstremt løselige i vann opptil omtrent 60 mg/ml.
Tynnsjiktkromatografi med høy oppløsning viser at produktet er fritt for enhver urenhet.
Tabell 1 viser de analytiske data for de foran nevnte to salter.
Eksempel 6
To vannholdige løsninger inneholdende SAMe og svovelsyre fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4.
Til de vannholdige løsningene fremstilt på denne måten ble 0,5 eller 1,0 mol kalsiumklorid tilsatt og igjen ble løsningen filtrert på et 0,20 μm filter.
Løsningen ble frosset og lyofilisert ved hjelp av spraynedkjøling og påfølgende lyofilisering.
På en slik måte ble seks produkter oppnådd med følgende sammensetninger:
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 CaCl2· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 CaCl2· 0,4 H2O.
Saltene har et hvitt krystallinsk utseende med granulometri i området 50-300 μm og perfekt sfærisk form. De er ekstremt løselige i vann opptil omtrent 60 mg/ml.
Tynnsjiktskromatografi med høy oppløsning viser at produktet er fritt for enhver urenhet.
Tabell 1 viser de analytiske data for de to foran nevnte salter.
I de følgende tabellene 2-13 vises prosentverdier som ble oppnådd i stabilitetstestene utført på produktene i eksempel 1-6. Stabilitetstestene ble utført i varmeapparat med termostat ved 40<o>C og 75 % relativ fuktighet (tabell 2-7) så vel som 25<o>C og 60 % relativ fuktighet (tabell 8-13), hvor prøvene ble oppbevart i varmeforseglede aluminium/aluminiumbeholdere ifølge de følgende kriterier:
% aktiv ingrediens ble bestemt for hvert prøvepunkt som ble analysert.
Tabell 2
Eksempel 1
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 Mg2SO4· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 Mg2SO4· 0,4 H2O.
Tabell 3
Eksempel 2
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 MgCl2og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 Mg2Cl2
Tabell 4
Eksempel 3
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 CaCl2og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 CaCl2
Tabell 5
Eksempel 4
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 MgSO4og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgSO4
Tabell 6
Eksempel 5
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 MgSO4og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgCl4
Tabell 7
Eksempel 6
SAMe · 0,5 HCl · 2,0 CaCl2og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 CaCl2
Tabell 8
Eksempel 1
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 Mg2SO4· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 Mg2SO4· 0,4 H2O.
Tabell 9
Eksempel 2
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 MgCl2og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 MgCl2
Tabell 10
Eksempel 3
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 CaCl2og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 CaCl2
Tabell 11
Eksempel 4
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 MgSO4og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgSO4
Tabell 12
Eksempel 5
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 MgCl2og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgSO2
Tabell 13
Eksempel 6
SAMe · 0,5 HCl · 2,0 CaCl2og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 CaCl2
I de følgende tabeller 14-25 angis prosentverdier for degradering av den aktive stereoisomeren S,S beregnet ved 40<o>C og 75 % fuktighet (tabell 14-19) og ved 25<o>C og 65 % fuktighet.
Tabell 14
Eksempel 1
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 Mg2SO4· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 Mg2SO4· 0,4 H2O.
Tabell 15
Eksempel 2
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 MgCl2· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 MgCl2
Tabell 16
Eksempel 3
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 CaCl2og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 CaCl2
Tabell 17
Eksempel 4
SAMe · 0,5 HCl1· 0,5 MgSO4og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgSO4
Tabell 18
Eksempel 5
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 MgCl2og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgSO2
Tabell 19
Eksempel 6
SAMe · 0,5 HCl · 2,0 CaCl2og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 CaCl2
Tabell 20
Eksempel 1
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 Mg2SO4· 0,4 H2O og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 Mg2SO4· 0,4 H2O
Tabell 21
Eksempel 2
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 MgCl2og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 MgCl2
Tabell 22
Eksempel 3
SAMe · 0,5 H2SO4· 0,5 CaCl2og SAMe · 2,0 H2SO4· 1,0 CaCl2
Tabell 23
Eksempel 4
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 MgSO4og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgSO4
Tabell 24
Eksempel 5
SAMe · 0,5 HCl · 0,5 MgCl2og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 MgSO2
Tabell 25
Eksempel 6
SAMe · 0,5 HCl · 2,0 CaCl2og SAMe · 2,0 HCl · 1,0 CaCl2
Claims (8)
- PATENTKRAV 1. Salt av S-adenosylmetionin (SAMe) med formel (I):hvor HX er en sterk mineralsyre med en syredissosiasjonskonstant (pKa) på mindre enn 2,5 valgt fra saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, fosforsyrling, disulfonsyre, og/eller 1,4-butandisulfonsyre; n og m er uavhengig et tall i området 0,5-2,0; Y er et kalsiumoksid, magnesiumoksid, kalsiumklorid, magnesiumklorid, kalsiumsulfat, magnesiumsulfat og/eller en blanding derav.
- 2. Salt ifølge krav 1, hvori Y er MgCl.
- 3. Salt ifølge krav 1, hvori Y er CaCl2.
- 4. Salt ifølge hvilket som helst av de foregående krav i form av ovale eller sfæriske partikler.
- 5. Salt ifølge hvilket som helst av de foregående krav som har partikkelstørrelse i området 20-500 mm.
- 6. Salt ifølge krav 5, hvor partikkelstørrelsen er i området 50-300 mm.
- 7. Salt ifølge hvilket som helst av de foregående krav som omfatter i det minste 70 vekt% SAMe, fortrinnsvis fra 75-90 %.
- 8. Anvendelse av i det minste ett salt ifølge kravene 1-7 for fremstillingen av et medikament for behandlingen av depresjonstilstander.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001374A ITMI20071374A1 (it) | 2007-07-10 | 2007-07-10 | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
| PCT/IT2007/000736 WO2009008019A1 (en) | 2007-07-10 | 2007-10-22 | Stable salts of s-adenosylmethionine and process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20100192L NO20100192L (no) | 2010-02-08 |
| NO343103B1 true NO343103B1 (no) | 2018-11-05 |
Family
ID=39639465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20100192A NO343103B1 (no) | 2007-07-10 | 2010-02-08 | Stabile salter av S-adenosylmetionin og fremgangsmåter for fremstilling derav |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8258115B2 (no) |
| EP (1) | EP2170920B1 (no) |
| JP (2) | JP2010533165A (no) |
| KR (1) | KR101455208B1 (no) |
| CN (1) | CN101730704B (no) |
| AU (1) | AU2007356297B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0721887B8 (no) |
| CA (1) | CA2707344C (no) |
| CY (1) | CY1116266T1 (no) |
| DK (1) | DK2170920T3 (no) |
| ES (1) | ES2536402T3 (no) |
| IT (1) | ITMI20071374A1 (no) |
| NO (1) | NO343103B1 (no) |
| NZ (1) | NZ582149A (no) |
| PL (1) | PL2170920T3 (no) |
| PT (1) | PT2170920E (no) |
| RS (1) | RS54021B1 (no) |
| SI (1) | SI2170920T1 (no) |
| WO (1) | WO2009008019A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2824807T3 (es) * | 2013-01-16 | 2021-05-13 | Hebert Sam E Llc | Sales de indol-3-propionato estables de S-adenosil-L-metionina |
| WO2015028927A1 (en) * | 2013-08-25 | 2015-03-05 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic diseases |
| WO2016185413A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Nestec S.A. | Modified release formulations |
| CN106349311B (zh) * | 2016-08-23 | 2018-04-13 | 北京金阳利康医药有限公司 | 从酵母发酵液中提取s‑腺苷蛋氨酸的方法 |
| IT201700074957A1 (it) * | 2017-07-04 | 2019-01-04 | Gnosis Spa | Sale di (ss)-adenosil metionina con inositolo esafosfato e procedimento per ottenerlo |
| IT202000030914A1 (it) | 2020-12-15 | 2022-06-15 | Mario Antonio Basile | Composizione farmaceutica solida di ademetionina e cannabidiolo e procedimento per ottenerla |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007004244A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Maria De Luca | Salts or complexes of methyl donors with phytic acid or its derivatives and method for the synthesis thereof |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3330729A (en) | 1963-10-04 | 1967-07-11 | Goodrich Co B F | Sustained release tablet containing medicament admixed in a waterinsoluble acrylic acid cross-linked polymer and selected basic magnesium or calcium diluent |
| JPS4845950A (no) * | 1971-10-13 | 1973-06-30 | ||
| IE37913B1 (en) | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
| IE39517B1 (en) | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| CA1187388A (en) | 1978-09-20 | 1985-05-21 | American Monitor Corporation | Stabilization of working reagent solutions containing nadh, nadph, and/or enzymes, and the use of such stabilized reagents in enzymes or substrate assays |
| JPS5817392B2 (ja) * | 1978-11-10 | 1983-04-06 | 大阪瓦斯株式会社 | 微粒子状凍結物製造装置 |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| JPS5699797A (en) * | 1980-01-10 | 1981-08-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | S-adenosyl-l-methionine-containing composition and its preparation |
| IT1137892B (it) * | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
| IT1139974B (it) | 1981-09-11 | 1986-09-24 | Bioresearch Srl | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
| JPS5849397A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物およびその製造法 |
| JPS60181095A (ja) | 1984-02-27 | 1985-09-14 | Nippon Zeon Co Ltd | Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有組成物及びその製造法 |
| US4704365A (en) | 1986-02-24 | 1987-11-03 | Abbott Laboratories | Composition and method for stabilization of dinucleotides |
| JPS6327424A (ja) | 1986-07-17 | 1988-02-05 | Shionogi & Co Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
| DE3721721C1 (de) | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
| EP0421581A1 (en) | 1989-10-03 | 1991-04-10 | Warner-Lambert Company | Chewable spray dried spheroidal microcapsules and wax coated microcapsules and methods for preparing same |
| US6451341B1 (en) | 1990-02-05 | 2002-09-17 | Thomas J. Slaga | Time release formulation of vitamins, minerals and other beneficial supplements |
| FR2695804B1 (fr) | 1992-09-18 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Nutrition Animal | Compositions nutritives ou médicamenteuses pour l'administration aux ruminants à base de chitosane. |
| US5332727A (en) | 1993-04-29 | 1994-07-26 | Birkmayer U.S.A. | Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions |
| GB2341798B (en) | 1998-09-25 | 2001-03-14 | Brian Whittle Associates Ltd | Nutritional and pharmaceutical compositions comprising desiccants |
| CA2386206A1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Luigi Diolaiti | Method and system for cooling and effecting a change in state of a liquid mixture |
| IT1318535B1 (it) * | 2000-05-25 | 2003-08-27 | Chementecno Srl | Processo per la preparazione di sali farmaceuticamente accettabili di(ss,rs)-s-adenosil-l-metionina. |
| US20020132780A1 (en) | 2001-01-12 | 2002-09-19 | Heisey Matthew Thomas | Low carbohydrate compositions, kits thereof, and methods of use |
| US20030069202A1 (en) | 2000-06-02 | 2003-04-10 | Kern Kenneth Norman | Compositions, kits, and methods for promoting defined health benefits |
| US6759395B2 (en) | 2000-12-18 | 2004-07-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. | Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same |
| WO2002102823A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Stable salts of s-adenosyl-l-methionine (same) and the process for their preparation |
| CN100436466C (zh) | 2001-08-10 | 2008-11-26 | 株式会社林原生物化学研究所 | 海藻糖或麦芽糖醇和金属离子化合物的缔合物 |
| ITMI20012462A1 (it) | 2001-11-22 | 2003-05-22 | Gnosis Srl | Processo per la preparazione di compresse comprendenti s-adenosilmetionina |
| US20050090512A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Kurt-Reiner Geiss | Method of treating extreme physical or mental stress using L-theanine to obtain accelerated regeneration |
-
2007
- 2007-07-10 IT IT001374A patent/ITMI20071374A1/it unknown
- 2007-10-22 PT PT78497054T patent/PT2170920E/pt unknown
- 2007-10-22 SI SI200731645T patent/SI2170920T1/sl unknown
- 2007-10-22 EP EP07849705.4A patent/EP2170920B1/en active Active
- 2007-10-22 ES ES07849705.4T patent/ES2536402T3/es active Active
- 2007-10-22 CA CA2707344A patent/CA2707344C/en active Active
- 2007-10-22 AU AU2007356297A patent/AU2007356297B2/en active Active
- 2007-10-22 WO PCT/IT2007/000736 patent/WO2009008019A1/en active Application Filing
- 2007-10-22 KR KR1020107000693A patent/KR101455208B1/ko active IP Right Review Request
- 2007-10-22 JP JP2010515664A patent/JP2010533165A/ja active Pending
- 2007-10-22 PL PL07849705T patent/PL2170920T3/pl unknown
- 2007-10-22 RS RS20150334A patent/RS54021B1/en unknown
- 2007-10-22 CN CN2007800536892A patent/CN101730704B/zh active Active
- 2007-10-22 BR BRPI0721887A patent/BRPI0721887B8/pt active IP Right Grant
- 2007-10-22 NZ NZ582149A patent/NZ582149A/en unknown
- 2007-10-22 DK DK07849705.4T patent/DK2170920T3/en active
- 2007-10-22 US US12/665,808 patent/US8258115B2/en active Active
-
2010
- 2010-02-08 NO NO20100192A patent/NO343103B1/no unknown
-
2014
- 2014-09-09 JP JP2014183360A patent/JP2015028043A/ja active Pending
-
2015
- 2015-05-13 CY CY20151100420T patent/CY1116266T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007004244A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Maria De Luca | Salts or complexes of methyl donors with phytic acid or its derivatives and method for the synthesis thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20100192L (no) | 2010-02-08 |
| KR101455208B1 (ko) | 2014-10-28 |
| ES2536402T3 (es) | 2015-05-25 |
| PL2170920T3 (pl) | 2015-07-31 |
| CA2707344A1 (en) | 2009-01-15 |
| AU2007356297B2 (en) | 2012-05-24 |
| BRPI0721887B1 (pt) | 2019-06-25 |
| EP2170920B1 (en) | 2015-03-11 |
| JP2015028043A (ja) | 2015-02-12 |
| CA2707344C (en) | 2014-12-16 |
| US8258115B2 (en) | 2012-09-04 |
| DK2170920T3 (en) | 2015-05-11 |
| BRPI0721887A2 (pt) | 2014-03-25 |
| SI2170920T1 (sl) | 2015-06-30 |
| ITMI20071374A1 (it) | 2009-01-11 |
| CN101730704B (zh) | 2013-08-14 |
| PT2170920E (pt) | 2015-07-06 |
| WO2009008019A1 (en) | 2009-01-15 |
| KR20100032893A (ko) | 2010-03-26 |
| BRPI0721887B8 (pt) | 2021-05-25 |
| JP2010533165A (ja) | 2010-10-21 |
| NZ582149A (en) | 2012-02-24 |
| AU2007356297A1 (en) | 2009-01-15 |
| EP2170920A1 (en) | 2010-04-07 |
| CY1116266T1 (el) | 2017-02-08 |
| US20100184715A1 (en) | 2010-07-22 |
| CN101730704A (zh) | 2010-06-09 |
| RS54021B1 (en) | 2015-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO343103B1 (no) | Stabile salter av S-adenosylmetionin og fremgangsmåter for fremstilling derav | |
| US9822057B2 (en) | Solid forms of treprostinil | |
| JP6218204B2 (ja) | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 | |
| FI3269717T4 (fi) | Farmaseuttisen yhdisteen NXL104:n polymorfiset ja pseudopolymorfiset muodot | |
| KR100593428B1 (ko) | 조페노프릴 칼슘염의 제조방법 | |
| JP7012725B2 (ja) | アセチルサリチル酸リジン・グリシン粒子の改良された合成 | |
| CN109734580A (zh) | 曲前列尼尔钠盐新晶型及制备方法 | |
| AU2010299393A1 (en) | Maleic acid salt and crystal thereof | |
| KR20160142578A (ko) | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 | |
| US20140228311A1 (en) | Crystallization of idarubicin hydrochloride | |
| US9346726B2 (en) | Process for producing compositions rich in crystals of mannitol in delta form, compositions and crystals obtained and uses thereof | |
| WO2019179346A1 (zh) | 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 | |
| CA3141164C (en) | New crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor | |
| WO2015078845A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine | |
| CA3018321A1 (en) | Novel crystalline form of eluxadoline | |
| RU2662923C2 (ru) | Способ получения калия оротата | |
| US20170190742A1 (en) | Composition of cyclic peptide compound, preparation method for same, and uses thereof | |
| ES2645295T3 (es) | Proceso para la preparación de un derivado sulfatado de 3,5-diyodo-O-[3-yodofenil]-L-tirosina | |
| CN107074744B (zh) | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 | |
| KR20160000993A (ko) | 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물 | |
| CN108348484A (zh) | 阳离子甾体抗微生物盐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: OSLO PATENTKONTOR AS, HOFFSVEIEN 1A, 0275 OSLO |