IT202000030914A1 - Composizione farmaceutica solida di ademetionina e cannabidiolo e procedimento per ottenerla - Google Patents

Composizione farmaceutica solida di ademetionina e cannabidiolo e procedimento per ottenerla Download PDF

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
Composizione farmaceutica solida di ademetionina e cannabidiolo e procedimento per ottenerla
Campo dell?invenzione
L?invenzione riguarda una composizione farmaceutica solida per uso orale, il procedimento per ottenerla e le formulazioni farmaceutiche, nutraceutiche e veterinarie che la contengono.
Background dell?invenzione
Ademetionina (S,S-adenosil-L-metionina), in commercio come Samyr?, ? un farmaco per i disturbi del sistema nervoso centrale ed in particolare degli stati depressivi; viene anche utilizzata nella cura delle malattie infiammatorie, per esempio nelle osteoartriti. Ademetionina ? anche disponibile in integratori nutrizionali, sia per l?uomo che per gli animali.
La molecola di S-adenosil-L-metionina ? uno ione caratterizzato da forte instabilit? chimica, sono stabili solo i sui sali con acidi forti. In commercio si trova il sale misto solfato/p-toluensolfato, in cui il 50-55% ? ademetionina ione, mentre il 45-50% ? costituito dai due acidi. ? fortemente igroscopico e deliquescente, il che costituisce un problema nelle lavorazioni industriali: devono essere effettuate in ambiente fortemente deumidificato, tipicamente con umidit? relativa (RH) inferiore al 20%. Esistono anche preparati che mescolano il principio attivo con eccipienti, per esempio disidratanti, come riportato in EP2170920.
Il cannabidiolo (CBD) ? un prodotto vegetale, contenuto nella Cannabis sativa, nota sia come coltivazione industriale che per uso voluttuario. Il CBD non ha propriet? stupefacenti e viene generalmente estratto dalle variet? di canapa non stupefacente (canapa industriale), oppure ottenuto per sintesi chimica. Gli effetti psicotropi della canapa indiana (marijuana) sono invece attribuibili al delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Negli estratti ottenuti dalla canapa sono normalmente presenti anche altre sostanze a struttura terpenica, dette cannabinoidi (o fitocannabinoidi), che non hanno qui importanza.
In pratica, i preparati commerciali di CBD si possono suddividere in due gruppi:
1) estratti di canapa purificati, di solito in forma di olio, estratto fluido o estratto secco. Possono contenere altri fitocannabinoidi ma hanno un basso contenuto di THC;
2) cannabidiolo puro, in forma di polvere amorfa o di solido cristallino. Nel CBD puro la presenza di THC e altri cannabinoidi ? assolutamente trascurabile. Il CBD viene attualmente assunto per il trattamento di varie patologie, in particolare come coadiuvante nelle terapie antitumorali, per il miglioramento dell?appetito e per contrastare gli effetti psicotropi del THC. Il cannabidiolo puro ? in commercio negli USA come Epidiolex<(R)>, mentre in Italia il CBD ? presente nel farmaco Sativex<(R)>, una soluzione etanolica di CBD e THC in parti pressoch? uguali. La composizione del Sativex ? ovviamente estranea ai fini del brevetto, data la rilevante presenza di THC.
La somministrazione di ademetionina e cannabidiolo in associazione tra loro non ? finora nota. Un?analisi degli impieghi sia della ademetionina che del CBD si trova per esempio in Levine et al, Brain Behaviour and Immunity, vol. 85, pag. 152-161, marzo 2020, che valuta i due principi attivi (oltre ad un terzo) separatamente e non in somministrazione associata.
L?associazione di ademetionina e CBD nella stessa forma farmaceutica presenta notevoli problemi tecnici, data la forte acidit? ed igroscopicit? della ademetionina, che ? molto solubile in acqua, e la presenza di CBD, che invece ? solubile in olio ed ha un assorbimento enterico molto basso.
Un ulteriore problema ? la elevata acidit? dei sali di ademetionina: ? noto infatti che il cannabidiolo non ? stabile e d? degradazione in presenza di acidi
63, 4, 422-427, 2012). Inoltre, la degradazione del CBD in ambiente acido porta alla formazione di THC (
1.1, 102-112, 2016). Questo ? un problema per la conservazione dei formulati di CBD: nel tempo, oltre al calo del principio attivo (CBD), possono sviluppare la presenza di THC e quindi attivit? stupefacente.
Si tratta quindi di combinare due principi attivi con caratteristiche opposte tra loro: ademetionina ? stabile solo in ambiente fortemente acido, CBD ? instabile in ambiente acido. E? quindi difficile evitare la degradazione dei principi attivi.
Inoltre, volendo una formulazione priva di attivit? stupefacente, ? necessario evitare la formazione di THC durante tutto il periodo di conservazione della formulazione (shelf-life), che pu? arrivare a tre anni.
La nuova invenzione risolve i problemi di stabilit? e di incompatibilit? dei due principi attivi.
Descrizione dell?invenzione
La combinazione in terapia di ademetionina e di CBD potrebbe essere di grande utilit? nel trattamento di varie patologie, in particolare di quelle legate al sistema nervoso, per esempio nei casi di depressione, ansia, disordini del sonno. Inoltre, nelle infiammazioni osteoarticolari potrebbe essere utile associare l?efficacia terapeutica a lungo termine della ademetionina con l?immediato beneficio del CBD nel trattamento del dolore associato. Sfortunatamente, tale formulazione non ? stata fino ad ora sviluppata, a causa dei problemi tecnici sopra descritti.
Si ? ora ottenuta una composizione solida, stabile e priva di attivit? stupefacente, formata da un sale di ademetionina ed una soluzione di cannabidiolo in un grasso: tale composizione supera le difficolt? tecniche di preparazione delle forme farmaceutiche usuali quali compresse, capsule e granulati orosolubili, e contemporaneamente migliora la stabilit? di entrambi i principi attivi. Consente quindi la somministrazione contemporanea di ademetionina e di cannabidiolo in un?unica formulazione farmaceutica. Inoltre, consente una buona elasticit? nei dosaggi, in quanto i due principi attivi possono essere formulati in proporzioni ampiamente variabili. Inoltre, presenta il vantaggio addizionale di essere poco igroscopico.
Nella sua forma di realizzazione preferita, l?invenzione consiste in una composizione avente, complessivamente:
- contenuto di ademetionina, espresso come ademetionina-ione, compreso tra il 10% ed il 55% del peso totale;
- contenuto di cannabidiolo tra 1% e 40% del peso totale;
- contenuto di grassi inferiore al 30% del peso totale.
Ai fini dell?invenzione si possono usare sia gli estratti di canapa purificati che il cannabidiolo puro, ottenuto per estrazione o per sintesi chimica. Non ? richiesto un elevato livello di purezza dei preparati di cannabidiolo, basta adeguare la quantit? di preparato in base al contenuto in principio attivo (cannabidiolo), purch? il contenuto di THC sia inferiore ai limiti di legge.
Vantaggiosamente, la composizione pu? comprendere anche altri componenti quali fosfolipidi, surfattanti, lubrificanti, edulcoranti, aromi e altri eccipienti farmaceuticamente accettati.
Nella forma di realizzazione preferita, la composizione si presenta in forma solida come granulato; in una forma particolarmente preferita, detto granulato ? caratterizzato da un contenuto di umidit? inferiore al 5.0%. In una possibile forma di realizzazione, detto granulato viene dosato in confezioni stick-pack, oppure in capsule. In una ulteriore forma di realizzazione dell?invenzione, detto granulato viene utilizzato per la preparazione di compresse, semplici o filmate.
In ulteriori forme di realizzazione, detto granulato pu? contenere altri principi attivi: per esempio acidi grassi insaturi omega-3/6/9, vitamine liposolubili come vitamina A, vitamina E, ascorbil-palmitato, caroteni, o altri estratti vegetali, ed in particolare: camomilla, biancospino, valeriana, iperico, t?.
In una possibile forma di realizzazione, l?invenzione consiste nel processo per ottenere una composizione stabile di ademetionina e di materia grassa. In un ulteriore aspetto, l?invenzione consiste nel processo per essiccare detta composizione.
Il procedimento dell?invenzione comprende:
a) dosare la materia grassa;
b) dosare il cannabidiolo,
c) dosare eventuali altri principi attivi e/o eccipienti;
d) sciogliere nella materia grassa i composti dosati ai punti b) e c), eventualmente scaldando fino a fusione; e) dosare l?ademetionina;
f) mescolare l?ademetionina con la miscela ottenuta al punto d);
g) mantenere in agitazione per un tempo sufficiente a omogenare la miscela;
h) raffreddare la composizione al di sotto della temperatura di fusione della materia grassa;
i) opzionalmente, vagliare il composto ottenuto per garantire omogeneit? di granulometria.
I procedimenti sopra descritti possono essere eseguiti qualsiasi ordine di successione.
Opzionalmente, la lavorazione ? effettuata a temperatura uguale o superiore a 64?C, punto di fusione del cannabidiolo.
Preferibilmente, per un migliore essiccamento del granulato, si effettua la fase g) sottovuoto, a temperatura uguale o superiore a 20?C.
In una ulteriore forma di realizzazione, si pu? omettere il punto b), mescolando ademetionina con materia grassa ed eventuali altri principi attivi o eccipienti. Detto procedimento ? particolarmente utile per ottenere composizioni stabili e secche di ademetionina e materia grassa, prive di CBD.
I seguenti esempi illustrano l?invenzione in maggior dettaglio.
Definizioni
Per materia grassa si intende un grasso o una miscela di grassi approvati per uso alimentare o farmaceutico come, ad esempio: olio vegetale, burro animale o vegetale, margarine o altri grassi idrogenati, trigliceridi purificati, mono- o di-gliceridi degli acidi grassi. Preferibilmente, detta materia grassa ha un punto di fusione compreso tra 30?C e 80?C, pi? preferibilmente tra 35?C e 70?C.
Per eccipiente farmaceuticamente accettabile si intende un eccipiente utile per la preparazione di una formulazione farmaceutica e generalmente considerato sicuro, non tossico e somministrabile all?uomo ed agli animali.
Esempio 1
Prove preliminari di studio delle formulazioni: un sale di ademetionina ? stato mescolato con varie materie grasse, valutando poi la stabilit? del principio attivo.
Per ogni esperimento sono stati utilizzati 485 g di sale misto solfato/p-toluensulfonato con il 51.5% (p/p) di ademetionina-ione, corrispondenti a 250 grammi di principio attivo, mescolando con i componenti riportati in Tabella 1.
Tabella 1 Composizioni di ademetionina e materia grassa
La stearina ? una miscela di acidi oleico e stearico purificati, MCT (medium chain triglycerides) ? una miscela di trigliceridi a media catena, purificati.
Il procedimento generale di lavorazione comprende: a) dosare la materia grassa e scaldarla fino a fusione; b) dosare gli eccipienti;
c) sciogliere gli eccipienti nella materia grassa fusa; d) dosare il sale di ademetionina;
e) mescolare la soluzione ottenuta al punto c) con l?ademetionina;
f) mantenere in agitazione per circa 30 minuti;
g) raffreddare la composizione sotto i 30?C.
Nel caso della prova F ? stato sufficiente scaldare a 45?C, nelle altre prove a 60/70?C; nella prova E non ? stato necessario scaldare.
Tutte le composizioni sono poi state vagliate su setaccio con rete in acciaio da 500 micron.
Tutti i preparati si sono dimostrati poco igroscopici, scorrevoli e facilmente lavorabili; la stabilit? della ademetionina, come riportato di seguito, ? pi? che soddisfacente.
Esempio 2
Si ? preparata la composizione comprendente:
ademetionina 250 g
CBD 20 g stearina 50 g lecitina di soia 10 g
Per ademetionina si ? utilizzato il sale dell?esempio 1 (480 g), per cannabidiolo si ? utilizzato un prodotto puro cristallino con CBD 98% p/p (20.4 g). Si ? eseguito il procedimento dell?esempio 1, dosando il CBD e la lecitina di soia nell?acido stearico fuso.
Si ? ottenuta una polvere bianca contenente ademetionina (come ione) 44.1% in peso e CBD 3.6% in peso; il THC ? risultato assente.
Esempio 3
Operando come descritto nell?esempio 2, si ? preparata la composizione comprendente:
ademetionina 250 g
CBD 40 g
acido stearico 20 g fosfatidilserina 30 g lecitina di soia 10 g Ademetionina ? stata aggiunta alla miscela fusa di acido stearico, lecitina di soia e fosfatidilserina. Si ? ottenuta una polvere bianca con ademetionina (ione) 42.8% p/p, CBD 6.7% p/p, THC assente.
Esempio 4
Operando come descritto nell?esempio 2, si ? preparata la composizione comprendente:
ademetionina 250 g
CBD 10 g
acido stearico 20 g fosfatidilserina 30 g sucresteri 10 g
Sono stati utilizzati 13 g di estratto oleoso di canapa raffinato per distillazione, con CBD 77% e THC inferiore a 0.2%, in peso.
Si ? ottenuta una polvere bianca con ademetionina 44.7%p/p e CBD 1.8%p/p, THC <0.05%p/p.
Esempio 5
Operando come descritto nell?esempio 2, si ? preparata la composizione comprendente:
ademetionina 250 g
CBD 25 g
olio vegetale 49.5 g fosfatidilserina 30 g sucresteri 10 g
E? stato utilizzato un preformulato al 46% (p/p) di ademetionina stabilizzata con calcio ossido e calcio cloruro (543 g); per CBD si ? utilizzato il distillato descritto nell?esempi 4 (32.5 g). L?olio vegetale utilizzato ? una miscela di olio di oliva extra-vergine, ricco in polifenoli, e di olio di lino, ricco di acidi grassi polinsaturi (omega-3/6/9).
Si ? ottenuta una polvere biancastra con ademetionina ione 37.5%, CBD 3.7%, acido alfa-linoleico 3.7%, tracce di THC inferiore a 0.1% (tutte le percentuali in peso).
Esempio 6
Operando come descritto nell?esempio 2, si ? preparata la composizione comprendente:
ademetionina 152 g
CBD 150 g
stearina 50 g trigliceridi a media catena 134 g
olio vegetale 30 g fosfatidilcolina 30 g
Si sono utilizzati 330 g di ademetionina stabilizzata e 200 g di CBD distillato gi? descritti nell?esempio 5. Si ? ottenuta una polvere biancastra con ademetionina ione 20% e CBD 20%, THC circa 0.05% (% in peso).
Esempio 7 Stabilit? di ademetionina nelle composizioni.
Le composizioni preparate secondo gli esempi precedenti sono state poste in barattoli di vetro scuro in armadi con controllo di temperatura e umidit? relativa (+40?C e 75% RH), verificando periodicamente il contenuto in principi attivi. La stabilit? della materia prima viene utilizzata come riferimento.
Tabella 2: stabilit? di ademetionina nelle composizioni
Adm stabilizzata: ademetionina stabilizzata con essiccanti inorganici (vedi esperimento 5).
% ione residuo: contenuto in principio attivo a tre mesi in percentuale rispetto al tempo zero.
I risultati mostrano come il preparato dell?esempio 1 lettera C e le composizioni degli esperimenti 2, 4 e 5 siano pi? stabili della ademetionina solfato/ptoluensolfato. La stabilit? delle composizioni 2 e 4 ? analoga a quella del preformulato di ademetionina con essiccanti inorganici usato per l?esperimento 5. Inoltre, tutti i granulati ottenuti sono poco igroscopici e possiedono una buona scorrevolezza.
La miscelazione con una materia grassa ha dato delle composizioni di ademetionina e materia grassa, con o senza cannabidiolo, stabili e facilmente utilizzabili.
Esempio 8 Stabilit? di cannabidiolo nelle composizioni
Le composizioni descritte nell?esempio 7 sono state analizzate anche per il contenuto in CBD e THC. Come riferimento si ? utilizzata una miscela in parti uguali di ademetionina solfato/p-toluensolfato e cannabidiolo puro, mescolati in assenza di materia grassa.
Tabella 3: contenuto di CBD e di THC nelle composizioni
CBD residuo: contenuto in principio attivo a tre mesi, in percentuale rispetto al tempo zero.
I risultati mostrano come il cannabidiolo nelle composizioni sopra descritte sia stabile, mentre si degrada nella miscela di riferimento. Inoltre, il contenuto di THC nelle composizioni ? sempre inferiore allo 0,5% in peso, mentre nella miscela di riferimento aumenta significativamente.
Esempio 9 Preparazione di capsule
La composizione dell?esempio 2 ? stata utilizzata (con gli opportuni eccipienti) per la preparazione di capsule, dosando circa 567 mg per capsula per ottenere un dosaggio medio di:
ademetionina 250 mg
CBD 20 mg
silice colloidale anidra 3 mg
magnesio stearato 10 mg
Il riempimento delle capsule (misura doppio zero) ? stato effettuato con macchina riempitrice in ambiente deumidificato ad umidit? relativa 40-45%, senza incontrare difficolt? o inconvenienti.
Esempio 10 Preparazione di compresse.
Le composizioni degli esempi 2, 4 e 5 sono state utilizzate per la preparazione di compresse con una macchina a punzone, lavorando in ambiente al 40-45%RH. Per singola compressa, sono stati dosati:
ademetionina 250 mg
CBD 10 - 40 mg cellulosa microcristallina 70 mg
silice colloidale anidra 3 mg
magnesio stearato 10 mg
Si sono ottenute compresse semplici di durezza adeguata secondo gli standard di Farmacopea Europea.
Le compresse preparate come sopra sono state sottoposte a filmatura in bassina utilizzando un copolimero di acido metacrilico pari a circa 45 mg per compressa. Si sono ottenute compresse filmate aventi un profilo di rilascio corrispondente alle indicazioni di gastroresistenza della Farmacopea Europea.
Le compresse della composizione 5 si sono rigonfiate e deformate, mentre tutte le altre risultano stabili.
Esempio 11 Essiccamento delle composizioni di ademetionina e materia grassa
Si ? operato come descritto nell?esempio 1, con gli stessi eccipienti, ma la fase di mescolamento ? stata effettuata sottovuoto, inizialmente a caldo per poi scendere (in 60 minuti) fino a temperatura ambiente. Tabella 4: umidit? residua nelle composizioni
KF: umidit? residua in % p/p secondo Karl-Fisher. I dati mostrano come, effettuando il processo sottovuoto, si possa ottenere una composizione con umidit? residua inferiore rispetto all?ademetionina di partenza.
Esempio 12 Essiccamento delle composizioni con CBD Si ? operato come descritto nell?esempio 3, ma la fase di mescolamento dei principi attivi ? stata effettuata sottovuoto, come descritto nell?esempio 11. I campioni prelevati durante la lavorazione hanno dato e analisi riportate in tabella.
Tabella 5: umidit? residua nelle composizioni di ademetionina e CBD
KF: umidit? residua in % p/p secondo Karl-Fisher. I dati mostrano come, effettuando il processo sottovuoto, si possa ottenere un essiccamento della composizione di ademetionina, cannabidiolo e materia grassa.

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI
    1 Composizione farmaceutica per uso orale comprendente ademetionina, cannabidiolo ed almeno una materia grassa farmaceuticamente accettabile.
  2. 2 La composizione della rivendicazione 1, in cui detta materia grassa ha punto di fusione uguale o superiore a 30?C, preferibilmente compreso tra 30?C e 70?C.
  3. 3 La composizione delle rivendicazi 1 o 2, in cui ademetionina ? presente in quantit? compresa tra 20% e 50% del peso complessivo della composizione, cannabidiolo ? presente in quantit? compresa tra 1% e 20% del peso complessivo della composizione, e la materia grassa ? inferiore o uguale al 35% del peso complessivo della composizione.
  4. 4 La composizione secondo qualsiasi rivendicazione precedente, in cui il rapporto in peso tra ademetionina e cannabidiolo ? compreso tra 25:1 e 1:1.
  5. 5 La composizione secondo qualsiasi rivendicazione precedente, ulteriormente caratterizzata da un contenuto in tetraidrocannabinolo inferiore a 0,5%, preferibilmente inferiore a 0.1%, del peso complessivo della composizione.
  6. 6 La composizione secondo qualsiasi rivendicazione precedente, comprendente inoltre almeno un emulsionante farmaceuticamente accettabile.
  7. 7 Composizione farmaceutica per uso orale comprendente ademetionina ed almeno una materia grassa, preferibilmente detta materia grassa avente punto di fusione compreso tra 30?C e 70?C.
  8. 8 Formulazioni farmaceutiche in forma di compressa, compressa rivestita, capsula, stick-pack, contenenti le composizioni delle rivendicazioni da 1 a 7.
  9. 9 Metodo per preparare una composizione farmaceutica, comprendente i passi di:
    a) dosare almeno una materia grassa,
    b) dosare cannabidiolo,
    c) sciogliere cannabidiolo nella materia grassa, d) dosare ademetionina,
    e) mescolare ademetionina con la miscela ottenuta al passo c).
  10. 10 Metodo secondo la rivendicazione 9, in cui ademetionina viene mescolata con una materia grassa fusa.
  11. 11 Metodo per preparare la composizione della rivendicazione 7, comprendente i passi di:
    a) dosare almeno una materia grassa farmaceuticamente accettabile,
    b) dosare ademetionina,
    c) opzionalmente, riscaldare la materia grassa fino alla sua fusione,
    d) mescolare ademetionina con la materia grassa.
  12. 12 Metodo di essiccamento di ademetionina mediante granulazione sottovuoto in miscela con almeno una materia grassa farmaceuticamente accettabile.
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