KR20100032893A - 안정적인 s-아데노실메티오닌의 염 및 이를 제조하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정성이 증가되고, SAMe를 적어도 70 중량%를 함유하는 새로운 S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염에 대한 것이다.
Description
S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine, 이하 SAMe라고 함)은 모든 생명체 내의 메틸 그룹(methyl groups)의 생리학적인 공여체로 효소적인 트랜스메틸화(transmethylation) 반응에 사용된다.
따라서, 이러한 물질은 생물학적으로 상당히 중요한 역할을 하며, 항우울제(anti-depressive)로서 임상에서 필수적으로 사용되고 있다.
SAMe는 라세미 혼합물 및 라세미 혼합물과 다른, 단일 부분입체이성질체(diastereoisomers)인 (RS)-(+)-S-아데노실-L-메티오닌 [(RS)-(+)-SAMe)] 및 (SS)-(+)-S-adenosyl-L-methionine [(SS)-(+)-SAMe)]의 혼합물을 모두 나타낸다.
이것은 0℃ 이상의 온도 또는 수분의 존재에 대해 극도로 불안정하기 때문에, 상기 두 부분입체이성질체의 합으로서 표시된 활성 성분의 분해 및, 활성 (SS)-(+)-S-아데노실-L-메티오닌의 불활성 (RS)-(+)-S-아데노실-L-메티오닌으로의 변환(상기 기질의 라세미화)으로 인해서 약물 및/또는 식이요법 제품으로 S-아데노실메티오닌을 사용하기가 어려운 것으로 알려져 있다.
SAMe는 다음의 화학식에 상응한다.
SAMe는 인체에서 기초적으로 중요한 다수의 대사 프로세스에 참여하며, 따라서 이것이 부족하면 많은 장기들의 이상을 일으킬 수 있다.
상기 이 산물의 생물학적인 중요성이 오랜 기간 동안 알려져 있었지만, 0℃를 넘는 온도에서는 이의 극단적인 불안정성 때문에 이를 약물(drug) 및/또는 식이제품으로 사용하고 실험할 가능성은 최근에야 이루어졌다.
1975년에 이르러서야 25℃에서도 충분히 안정한 SAMe 염이 마련되었으며(US3893999), 이후 45℃에서 우수한 안정성을 갖는 다른 염이 마련되었다(US3954726 및 US4057686).
더욱 상세하게는 US3893999는 SAMe의 트리-p-톨루엔설포네이트(tri-p-toluensulphonate)를 개시하였으며, US3954726은 SAMe의 디설페이트 디-P-톨루엔설포네이트를 개시하였으며, US4057686은 전반적으로 SAMe로 표시될 수 있는 SAMe염의 그룹이 개시되어 있다. RSO3H가 디술폰산(disulphnic acid) 등가물인 4RSO3H 또는 SAMe 3RSO3H은 상기 황산의 등가물로 부분적으로 치환이 가능하다.
미국 특허 출원 No. 20020010147은 염화 부분입체이성질체 RS(+) SAMe가 염화 부분입체 이성질체 SS(+) SAMe에 비해 훨씬 적은 양으로 존재하는 (SS,RS)-SAM의 염을 마련하는 프로세스를 개시하였다.
본 발명의 목적은 시간이 경과해도 안정성이 높은 SAMe을 제공하는 것이다.
옥사이드 및/또는 염 1몰당 SAMe가 0.5 내지 1.0 몰(moles)이 첨가된, 산 해리 상수(pKa)가 2.5 미만인 무기 강산 1몰당 0.5 내지 2.0 몰(moles)의 SAMe를 염화함으로써, 시간이 경과해도 안정성이 높은 SAMe의 염을 얻을 수 있음을 발견하였다. 상기 옥사이드 및/또는 염은 바람직하게는 산화 칼슘, 산화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 황산 칼슘, 황산 마그네슘 및/또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
본 발명에 따른 상기 SAMe의 염은 바람직하게는 SAMe의 함량(%)이 높은 것이다. 더욱 바람직하게는 상기의 염 내 상기 SAMe의 퍼센트(%) 함량은 적어도 70 중량%인 것이며, 더욱 바람직하게는 75 내지 90 중량%의 범위 내인 것이다.
산, 옥사이드 및/또는 염의 함량이 낮은 SAMe의 염은 분해 현상이 나타나므로 치료적인 용도로는 사용할 수 없다.
분해된 제품은, 활성을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 독성을 일으키는 대사물질의 형성원인이 되기 때문에 매우 소량이라 하더라도 사용될 수 없다. 따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식(I)을 갖는 SAMe 염이다.
(I)
여기에서,
HX는 무기 강산으로 산 해리 상수(pKa)가 2.5 미만인 것이며;
n 및 m 은 각각 독립적으로 0.5 내지 2.0이 범위내인 것이고;
Y는 산화 칼슘, 산화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 황산 칼슘, 황산 마그네슘 및/또는 이들의 혼합물이고;
바람직하게는, HX는 염산, 황산, 인산, 아인산, 디술폰산 및/또는 1,4 부탄디술폰산에서 선택된다.
본 발명에 따른 SAMe 염은 바람직하기로는 예를 들어 다음 화학식 (II) 및 (III)에 대응하는 것이다.
(II)
(III)
여기에서,
HX는 무기 강산으로 산 해리 상수(pKa)가 2.5 미만인 것이며;
Y는 산화 칼슘, 산화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 황산 칼슘, 황산 마그네슘 및/또는 이들의 혼합물이다.
바람직하게는, HX는 염산, 황산, 인산, 아인산, 디술폰산 및/또는 1,4 부탄디술폰산에서 선택된다.
본 발명에 따라서, 상기 산의 pKa는 다음 값에 상응한다.
HCl pKa < 0.5; H2SO4 pKa1 < 0.5, pKa2=1.92 (2°이온화 또는 해리 상수); H3PO4 pKa1 < 0.5, pKa2 =2.12 (2°이온화 또는 해리 상수), pKa3 = 2.3 (3°이온화 또는 해리 상수).
본 발명의 상기 SAMe 염의 안정성 증가는 또한 건조 단계에서 상기 제품 자체의 크기 및 모양과 직접 관련이 있다. 상기 최종 분말의 형태 및 크기는 상기 제품의 흡습성(hygroscopicity)에 영향을 미치는데, 이것은 흡습성 수치가 0에 가까울수록 SAMe 염의 안정성이 커지기 때문에, 이러한 범위에서 이의 안정성을 결정한다.
특히, 본 발명에 따른 상기 염의 입자의 크기는 바람직하게는 20㎛ 내지 500㎛의 범위 내인 것이며, 더욱 바람직하게는 50㎛ 내지 300㎛의 범위내인 것이고, 상기 입자는 바람직하게는 타원형(oval) 또는 구형인 것이고, 더욱 바람직하게는 구형인것이다.
본 발명에 따른 상기 제품의 건조 단계는 초음파 분사 냉각((ultrasonic spray cooling)에 의해 냉동 후 동결건조(lyophilisation)를 통해 이루어진다.
상기 냉동은 바람직하게는 US707636에 개시된 방법에 따라 수행된다.
본 발명에 따른 SAMe의 염은 또한 상기 SAMe의 활성 부분입체이성질체인 (SS)-(+)-S-아데노실-L-메티오닌이 다량(%) 함유된 것이다.
상기 (SS)-(+)-S-아데노실-L-메티오닌의 양(%)은, 상기 두 부분입체 이성질체의 합에 대해 계산된 것으로, 바람직하게는 적어도 80 중량%인 것이고, 더욱 바람직하게는 85 내지 95 중량%의 범위내인 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 우울증 치료를 위한 치료제 제조용으로의 화학식 (I)의 염의 용도이다.
nHX mY
(I)
HX는 무기 강산으로 산 해리 상수(pKa)가 2.5 미만인 것이며;
n 및 m은 각각 독립적으로 0.5 내지 2.0의 범위 내인 것이고;
Y는 산화 칼슘, 산화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 황산 칼슘, 황산 마그네슘 및/또는 이들의 혼합물이다.
바람직하게는, HX는 염산, 황산, 인산, 아인산, 디술폰산 및/또는 1,4 부탄디술폰산에서 선택된다.
다음의 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기위해 제공되는 것이며, 이를 한정하는 용도로 사용되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 SAMe 염은 안정성이 증가되는 효과가 있다.
실시예
1
각 100ml 분량의 증류수 두 개에 각각 황산 0.5몰을 함유하는 SAMe 40g 및 황산 2.0몰을 함유하는 SAMe 40g을 용해시켰다.
상기 얻어진 용액들을 0.20 ㎛ 필터로 여과하여 투명하게 하였다.
이렇게 준비된 수용액에 산화 마그네슘을 각각 0.5몰 또는 1.0몰을 첨가하고, 이를 다시 0.20 ㎛필터로 여과하였다.
이렇게 준비된 두 염을 분사 냉각 방법을 이용해서 급속 냉동시키고 이후 동결건조하였다.
이러한 방법에 있어서, 다음의 조성을 갖는 두 제품이 얻어졌다.
SAMe . 0.5 H2SO4 . 0.5 Mg2SO4 . 0.4 H2 O 및 SAMe . 2.0 H2SO4 . 1.0 Mg2SO4 . 0.4 H2 O.
상기 염은 입도분석에 따르면 50㎛ 내지 300㎛의, 바람직하게는 구형의, 흰 결정체를 갖는다. 이들은 용해도가 높아 물에 대해 약 60mg/㎖의 용해도를 갖는다.
상기 고해상도 박막 크로마토그래피는 상기 제품에 불순물이 없다는 것을 보여준다.
표 1은 상기 두 염의 분석 데이터이다.
실시예
2
실시예 1에 기재된 상기 방법에 따라 SAMe 및 황산을 함유하는 두 수용액을 준비하였다.
상기와 같이 준비된 상기 수용액에 염화 마그네슘 0.5 또는 1.0몰을 각각 첨가하고, 0.20㎛의 필터로 다시 한번 여과하였다.
상기와 같이 준비된 상기 두 염을 실시예 1과 같이 분사 냉각 방법을 이용해서 급속 냉동시키고 이후 동결건조하였다.
이러한 방법으로, 다음의 조성을 갖는 6개의 제품을 얻었다.
SAMe . 0.5 H2SO4 . 0.5 MgCl2 . 0.4 H2O 및 SAMe . 2.0 H2SO4 . 1.0 MgCl2 . 0.4 H2O.
상기 염은 입도분석에 따르면 50㎛ 내지 300㎛의, 바람직하게는 구형의, 흰 결정체를 갖는다. 이들은 용해도가 높아 물에 대해 약 60mg/㎖의 용해도를 갖는다.
상기 고해상도 박막 크로마토그래피는 상기 제품에 불순물이 없다는 것을 보여준다.
표 1은 상기 두 염의 분석 데이터이다.
실시예
3
실시예 1에 따른 방법에 따라, SAMe 및 황산을 함유하는 두 수용액을 준비하였다.
이렇게 준비된 상기 수용액에 0.5 또는 1.0 몰의 염화칼슘(CaCl2)를 각각 첨가하고, 이를 다시 한번 0.20㎛의 필터로 여과하였다.
다음으로 상기 용액을 분사 냉각으로 냉동시키고 후속적으로 동결건조하였다.
이러한 방법으로 하기의 조성을 갖는 6개의 제품을 얻었다.
SAMe . 0.5 H2SO4 . 0.5 CaCl2 . 0.4 H2 O 및 : SAMe . 2.0 H2SO4 . 1.0 CaCl2 . 0.4 H2O.
상기 염은 입도분석에 따르면 50㎛ 내지 300㎛의, 바람직하게는 구형의, 흰 결정체를 갖는다. 이들은 용해도가 높아 물에 대해 약 60mg/㎖의 용해도를 갖는다.
상기 고해상도 박막 크로마토그래피는 상기 제품에 불순물이 없다는 것을 보여준다.
표 1은 상기 두 염의 분석 데이터이다.
실시예
4
각 100ml 분량의 증류수 두 개에 각각 황산 0.5몰을 함유하는 SAMe 40g 및 황산 2.0몰을 함유하는 SAMe 40g을 용해시켰다.
상기 얻어진 두 용액들을 0.20㎛ 필터로 여과하여 투명하게 하였다.
이렇게 준비된 상기 수용액에 황산 마그네슘을 각각 0.5몰 또는 1.0몰을 첨가하고, 이를 다시 0.20㎛ 필터로 여과하였다.
이렇게 준비된 상기 두 염을 분사 냉각 방법을 이용해서 급속 냉동시키고 이후 동결건조하였다.
이러한 방법으로, 하기의 조성을 갖는 두 제품을 얻었다.
SAMe . 0.5 HCl . 0.5 Mg2SO4 . 0.4 H2O 및 SAMe . 2.0 HCl . 1.0 Mg2SO4 . 0.4 H2O.
상기 염은 입도분석에 따르면 50㎛ 내지 300㎛의, 바람직하게는 구형의, 흰 결정체를 갖는다. 이들은 용해도가 높아 물에 대해 약 60mg/㎖의 용해도를 갖는다.
상기 고 해상도 박막 크로마토그래피는 상기 제품에 불순물이 없다는 것을 보여준다.
표 1은 상기 두 염의 분석 데이터이다.
실시예
5
실시예 4와 같은 방법으로 SAMe 및 황산을 함유하는 두 수용액을 준비하였다.
이렇게 준비된 수용액에 0.5 또는 1.0 몰의 염화 마그네슘을 첨가하고, 이를 다시 한번 0.20㎛의 필터로 여과하였다.
그런 다음 상기 용액을 분사 냉각으로 냉각하고 후속적으로 동결건조하였다.
이러한 방법으로, 하기의 조성을 갖는 6개의 제품을 얻었다.
SAMe . 0.5 HCl . 0.5 MgCl2 . 0.4 H2O 및 SAMe . 2.0 HCl . 1.0 MgCl2 . 0.4 H2O.
상기 염은 입도분석에 따르면 50㎛ 내지 300㎛의, 바람직하게는 구형의, 흰 결정체를 갖는다. 이들은 용해도가 높아 물에 대해 약 60mg/㎖의 용해도를 갖는다.
상기 고 해상도 박막 크로마토그래피는 상기 제품에 불순물이 없다는 것을 보여준다.
표 1은 상기 두 염의 분석 데이터이다.
실시예
6
실시예 4와 같은 방법으로 SAMe 및 황산을 함유하는 두 수용액을 준비하였다.
이렇게 준비된 수용액에 0.5 또는 1.0 몰의 염화 칼슘을 첨가하고, 이를 다시 한번 0.20㎛의 필터로 여과하였다.
상기 용액을 분사냉각으로 냉동시키고 후속적으로 동결건조하였다.
이러한 방법으로, 하기의 조성을 갖는 6개의 제품을 얻었다.
SAMe . 0.5 HCl . 0.5 CaCl2 . 0.4 H2O 및 SAMe . 2.0 HCl . 1.0 CaCl2 . 0.4 H2O.
상기 염은 입도분석에 따르면 50 내지 300㎛의, 바람직하게는 구형의, 흰 결정체를 갖는다. 이들은 용해도가 높아 물에 대해 약 60mg/ml의 용해도를 갖는다.
상기 고해상도 박막 크로마토그래피는 상기 제품에 불순물이 없다는 것을 보여준다.
표 1은 상기 두 염의 분석 데이터이다.
SAMe 의 염 | 실시예 | % SAMe | % 산 | % 옥사이드 /염 |
SAMe . 0.5 H 2 SO 4 . 0.5MgSO 4 . 0.4 H 2 O | 실시예 1 | 78.6 | 9.7 | 11.7 |
SAMe . 2.0 H 2 SO 4 . 1.0MgSO 4 . 0.4 H 2 O | 실시예 1 | 56.0 | 27.4 | 16.6 |
SAMe . 0.5 H 2 SO 4 . 0.5MgCl . 0.4 H 2 O | 실시예 2 | 80.5 | 9.9 | 9.6 |
SAMe . 2.0 H 2 SO 4 . 1.0MgCl 2 .0.4 H 2 O | 실시예 2 | 57.7 | 28.5 | 13.7 |
SAMe . 0.5 H 2 SO 4 . 0.5CaCl 2 . 0.4 H 2 O | 실시예 3 | 71.2 | 8.8 | 20.0 |
SAMe . 2.0 H 2 SO 4 . 1.0CaCl 2 . 0.4 H 2 O | 실시예 3 | 56.4 | 27.9 15.7 | |
SAMe . 0.5 HCl . 0.5MgSO 4 . 0.4 H 2 O | 실시예 4 | 83.6 | 3.9 | 12.5 |
SAMe . 2.0 HCl . 1.0MgSO 4 .0.4 H 2 O | 실시예 4 | 75.0 | 13.9 | 11.9 |
SAMe . 0.5 HCl . 0.5MgCl 2 . 0.4 H 2 O | 실시예 5 | 85.8 | 4.0 | 10.2 |
SAMe . 2.0 HCl . 1.0MgCl 2 . 0.4 H 2 O | 실시예 5 | 70.3 | 13.0 | 16.7 |
SAMe . 0.5 HCl . 0.5CaCl 2 . 0.4 H 2 O | 실시예 6 | 84.3 | 4.0 | 11.7 |
SAMe . 2.0 HCl . 1.0CaCl 2 . 0.4 H 2 O | 실시예 6 | 68.2 | 12.6 | 19.2 |
하기 표 2 내지 13에 있어서, 상기 % 값은 실시예 1 내지 6의 제품에 대해 수행된 안정성 실험에서 얻어진 것이다.
상기 안정성 시험은, 상기 시료는 다음의 기준에 따른 열봉합 알루미늄/알루미늄 백(bag)에 보존하면서, 75% R.H. 및 40℃의 조건인(표 2 내지 7), 그리고 25℃ 및 60% R.H.의 조건인(표 8 내지 13) 서모스탯 히터(thermostated heaters)에서 수행되었다.
상기 활성 성분 %는 고려되는 모든 샘플링 시점에서 결정되었다.
수분 % K.F. | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
0.57 | 0.57 | 0.65 | 0.96 | 1.40 | 2.18 |
0.34 | 0.33 | 0.44 | 0.61 | 1.02 | 1.59 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
0.61 | 0.36 | 0.70 | 1.16 | 1.66 | 2.45 |
0.52 | 0.19 | 0.34 | 0.82 | 1.12 | 1.87 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
0.23 | 0.48 | 0.76 | 1.48 | 1.98 | 3.99 |
0.35 | 0.17 | 0.42 | 0.92 | 1.52 | 2.70 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
0.82 | 0.48 | 0.78 | 1.54 | 1.98 | 2.78 |
0.52 | 0.27 | 0.49 | 0.67 | 1.46 | 1.62 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
0.54 | 0.56 | 0.87 | 1.45 | 1.99 | 2.67 |
0.44 | 0.27 | 0.45 | 1.14 | 1.45 | 1.89 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
0.45 | 0.66 | 0.86 | 1.63 | 1.97 | 2.96 |
0.34 | 0.36 | 0.59 | 0.95 | 1.37 | 2.20 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360 일 % | 720일 % |
0.57 | 0.23 | 0.45 | 0.65 | 0.87 | 0.99 |
0.34 | 0.14 | 0.28 | 0.45 | 0.69 | 0.92 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360 일 % | 720일 % |
0.61 | 0.12 | 0.25 | 0.35 | 0.57 | 0.79 |
0.52 | 0.10 | 0.18 | 0.25 | 0.49 | 0.62 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360 일 % | 720일 % |
0.23 | 0.23 | 0.35 | 0.57 | 0.78 | 0.99 |
0.35 | 0.16 | 0.29 | 0.35 | 0.68 | 0.82 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360 일 % | 720일 % |
0.82 | 0.31 | 0.46 | 0.77 | 0.94 | 1.19 |
0.52 | 0.19 | 0.28 | 0.41 | 0.65 | 0.87 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360 일 % | 720일 % |
0.54 | 0.35 | 0.43 | 0.76 | 0.90 | 1.07 |
0.44 | 0.17 | 0.37 | 0.58 | 0.74 | 0.98 |
수분 % K.F. | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360 일 % | 720일 % |
0.45 | 0.21 | 0.42 | 0.67 | 0.84 | 1.06 |
0.34 | 0.13 | 0.25 | 0.48 | 0.64 | 0.97 |
다음 표 14 내지 25에 있어서, 상기 % 값은 활성 입체이성질체 S,S의 분해를 나타낸 것으로, 각각 40℃ 및 75% R.H인 조건(표 14 내지 19),및 25℃ 및 65 R.H인 조건에서 계산되었다.
T= 0 | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
98.2 | 90.8 | 88.8 | 85.6 | 82.6 | 78.6 |
97.5 | 91.3 | 89.4 | 84.1 | 81.3 | 75.8 |
T= 0 | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
98.2 | 89.8 | 86.8 | 83.6 | 80.6 | 77.6 |
97.2 | 89.3 | 85.3 | 83.3 | 89.3 | 75.3 |
T= 0 | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
98.2 | 89.8 | 86.8 | 83.6 | 80.6 | 77.6 |
97.2 | 89.3 | 85.3 | 83.3 | 79.3 | 75.3 |
T= 0 | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
98.9 | 92.8 | 87.8 | 84.6 | 89.6 | 72.6 |
98.0 | 89.9 | 87.9 | 83.0 | 79.1 | 73.3 |
T= 0 | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
98.9 | 92.5 | 89.8 | 84.5 | 82.6 | 76.6 |
97.4 | 92.9 | 87.8 | 83.4 | 82.1 | 78.2 |
T= 0 | 30 일 % | 60일 % | 90일 % | 120일 % | 180일 % |
97.6 | 92.3 | 91.8 | 85.4 | 83.6 | 80.6 |
97.9 | 92.3 | 88.9 | 85.4 | 82.5 | 79.2 |
T= 0 | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360일 % | 720일 % |
98.2 | 97.8 | 96.8 | 95.6 | 92.6 | 88.6 |
97.5 | 97.3 | 96.4 | 94.1 | 91.3 | 89.8 |
T= 0 | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360일 % | 720일 % |
98.2 | 97.8 | 96.8 | 93.6 | 90.6 | 87.6 |
97.2 | 96.3 | 95.3 | 93.3 | 91.0 | 88.0 |
T= 0 | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360일 % | 720일 % |
98.2 | 97.8 | 96.7 | 93.6 | 90.8 | 88.6 |
97.2 | 95.9 | 94.9 | 93.8 | 91.2 | 87.8 |
T= 0 | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360일 % | 720일 % |
98.9 | 97.8 | 95.8 | 94.3 | 91.6 | 88.2 |
98.0 | 86.5 | 95.6 | 93.0 | 91.1 | 88.2 |
T= 0 | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360일 % | 720일 % |
98.9 | 96.5 | 94.8 | 93.7 | 92.6 | 89.5 |
97.4 | 96.6 | 95.7 | 94.7 | 92.5 | 88.0 |
T= 0 | 30 일 % | 90 일 % | 180 일 % | 360일 % | 720일 % |
97.6 | 96.3 | 95.5 | 94.4 | 93.1 | 91.6 |
97.9 | 96.3 | 95.4 | 94.2 | 92.6 | 89.8 |
Claims (9)
- 제1항에 있어서,
상기 무기 강산은 염산, 황산, 인산, 아인산, 디술폰산 및/또는 1,4부탄디술폰산 중에서 선택되는 것인, S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염. - 제1항에 있어서,
상기 Y는 염화마그네슘인, S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염.
- 제1항에 있어서,
상기 Y는 염화칼슘(CaCl2)인, S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염은 입자의 형태가 타원형 또는 구형인 S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염은 입자의 크기가 20㎛ 내지 500㎛의 범위내인 것인 S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염.
- 제6항에 있어서,
상기 입자의 크기는 50㎛ 내지 300㎛의 범위인 것인, S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 70중량%, 바람직하게는 75 내지 90 중량%의 SAMe를 함유하는, S-아데노실메티오닌(SAMe)의 염.
- 우울증 치료용 치료제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
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JPH11302196A (ja) | アズレンスルホン酸ナトリウム含有製剤 |
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