ES2645295T3 - Proceso para la preparación de un derivado sulfatado de 3,5-diyodo-O-[3-yodofenil]-L-tirosina - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la preparación de una forma sulfatada de una hormona tiroidea que tiene la fórmula II (T3S) según la siguiente reacción:**Fórmula** en la que: M es un metal alcalino, preferentemente Na; que comprende las etapas de: a) sulfatación de un compuesto de fórmula I con ácido clorosulfónico (CSA) en presencia de dimetilacetamida (DMAC); b) salificación para dar un compuesto de fórmula II, en una disolución acuosa de una sal inorgánica de metal alcalino; c) purificación del compuesto de fórmula II por cromatografía sobre matriz polimérica aromática macrorreticular y elución con una mezcla de polaridad decreciente de agua y un disolvente orgánico.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de un derivado sulfatado de 3,5-diyodo-O-[3-yodofenil]-L-tirosina CAMPO DE LA INVENClON
El campo de la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de derivados sulfatados de hormonas tiroideas o sales de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
La hormona tiroidea tri-yodotironina (3,5-diyodo-O-[3-yodofenil]-L-tirosina o T3) es la hormona tiroidea metabolicamente mas activa. Al igual que la tiroxina (T4), es fisiologicamente producida por la tiroides y almacenada junto con ella, bajo la forma de una tiroglobulina, un precursor de glucoprotema. En promedio, una molecula de tiroglobulina contiene tres o cuatro restos T4 y, como maximo, un resto T3. La produccion de TSH activa la proteolisis de tiroglobulina mediante las enzimas catepsina D, B y L con la liberacion de las hormonas tiroideas T3 y T4. Sin embargo, la generacion de T3 no se limita a este mecanismo: en realidad, en los tejidos perifericos, la tiroxina se transforma en tri-yodotironina (el 80 % de la tri-yodotironina es producida perifericamente por la tiroxina y el 20 % se produce dentro de la glandula tiroidea).
La importancia de T3 es no solo la debida al hecho de ser la hormona tiroidea mas activa. En realidad, a este respecto, se conocen diversas afecciones patologicas que se producen por su deficiencia. En particular, por ejemplo, en tejido nervioso durante el desarrollo embrionario y la infancia, la deficiencia de T3 da lugar a una reduccion en el crecimiento de la corteza cerebral y cerebelosa, proliferacion de axones, migracion de celulas, mielinizacion, ramificacion de dendritas y genesis de sinapsis. Como resultado de la deficiencia de T3 en las etapas iniciales de la vida, se observa un retraso en el desarrollo del sistema nervioso, seguido de un deficit cognitivo y motor, que puede producir un cuadro clmico denominado cretinismo. Tambien se ha demostrado en adultos por PET cerebral que, cuando se reducen los niveles de tri-yodotironina, la circulacion sangumea dentro del cerebro y el metabolismo cerebral de la glucosa son mas bajos. Estos datos pueden explicar el deficit psicomotor en los individuos hipotiroideos.
Ademas de los efectos observados en el tejido nervioso, tambien son conocidos aquellos en el tejido oseo, donde la osificacion endocondral es estimulada por tri-yodotironina, haciendo asf el hueso linealmente mas largo a traves de la maturacion de los centros de hueso de la epffisis. Aunque no es necesario despues del nacimiento para el crecimiento lineal de hueso, la tri-yodotironina es esencial para el apropiado desarrollo de huesos del feto.
Ademas, los efectos de T3 en los tejidos de la epidermis han sido confirmados, donde la tri-yodotironina no solo toma parte en su maduracion y de anejos cutaneos, sino tambien en la degradacion de los mismos, promoviendo asf la regeneracion celular. Por tanto, tanto el exceso como la deficiencia de esta hormona pueden producir problemas dermatologicos.
Por tanto, la hormona tiroidea T3 puede considerarse definitivamente una hormona pleiotropica, con efectos bien documentados, ademas de los anteriormente mencionadas, en el tejido sangumeo, donde aumenta la produccion de eritropoyetina y, por consiguiente, la hemopoyesis; en tejidos adiposos, donde promueve la maduracion de pre- adipocitos a adipocitos, aumenta la lipolisis de acidos grasos y finalmente tambien regula el metabolismo del colesterol.
El hipotiroidismo, muy frecuentemente generado por patologfas autoinmunitarias, es bastante comun: en realidad, la prevalencia en las personas italianas es aproximadamente del 1,5 % entre las mujeres y del 1 % entre los hombres. Se trata farmacologicamente de una forma satisfactoria mediante terapias de sustitucion, basadas principalmente en levo-tiroxina sintetica (T4), el farmaco de eleccion debido a la muy corta semivida de la forma mas activa, es decir, T3, que, por este motivo, no puede ser rutinariamente usada.
Sin embargo, tambien la terapia con levo-tiroxina muestra algunas desventajas conectadas al hecho de que mientras que se restaura el eutiroidismo plasmatico, el tisular no siempre lo hace. El estudio de alternativas farmacologicas, tales como las que pueden proponerse basandose en la actividad de T3 tiromimetico descrita en el documento EP 1560575 B, podna representar una alternativa deseable a los presentes tratamientos de eleccion.
Sin embargo, hasta donde participa la T3S, parece que el principal obstaculo se representa por las dificultades encontradas por una smtesis a gran escala. En realidad, hasta ahora ha sido posible producir T3S solo a una escala de laboratorio.
A este respecto, se ha descrito la preparacion de T3S a partir de T3 por medio de agentes de sulfatacion, por ejemplo acido sulfurico concentrado (H2SO4) o acido clorosulfonico (CSA) en gran exceso, por ejemplo en el documento US2970165 y Biochim. Biophys. Acta, 33, 461 (1959), que describe la preparacion de T3S a partir de T3 en forma solida, por medio de la adicion directa de acido sulfurico concentrado, a bajas temperaturas.
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Endocrinology, Vol. 117, No. 1, 1-7 (1985) y Endocrinology, Vol. 117, No. 1, 8-12 (1985) preven la smtesis de T3S a partir de T3 por medio de la adicion con enfriamiento de una disolucion de acido clorosulfonico (CSA) en dimetilformamida, seguido de una etapa de purificacion a traves de Sephadex LH-20.
Hasta ahora, sin embargo, ninguno de los procesos del estado de la tecnica puede ser aumentado de escala para la produccion de gramos del producto final en una forma pura, principalmente debido a que los procedimientos de purificacion informados necesitan volumenes extremadamente altos.
Ventajosamente, ahora se ha encontrado que la reaccion de sulfatacion a partir de tri-yodotironina con acido clorosulfonico (CSA) como agente de sulfatacion, en presencia de DMAC, ofrece altas velocidades de conversion. Ademas, la purificacion puede llevarse a cabo con volumenes mas pequenos que los informados en los procesos del estado de la tecnica conocidos. Con el tiempo, el producto T3S puede purificarse hasta los niveles requeridos para su uso clmico tanto para la calidad como la cantidad necesarias (cientos de gramos), tambien en condiciones aplicables en una escala industrial.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una sal mono-cationica de 3,5-diyodo-O-[3- yodo-4-(sulfooxi)fenil]-L-tirosina de formula II (T3S), a partir de 3,5-diyodo-O-(4-hidroxi-3-yodofenil)-L-tirosina de formula I o una sal de la misma, segun el esquema:
imagen1
en el que M es un metal alcalino, preferentemente Na, que comprende las etapas de:
a) sulfatacion del compuesto de formula I o de las sales del mismo con acido clorosulfonico (CSA) en presencia de dimetilacetamida (DMAC) como disolvente;
b) salificacion del derivado sulfatado obtenido en a) para dar el compuesto de formula II (T3S) anadiendo la mezcla de reaccion obtenida en a) a una disolucion acuosa de un sal inorganica de metal alcalino, preferentemente un sodio mono-cationico, incluso mas preferentemente NaHCO3.
Segun una realizacion particularmente preferida, el compuesto de formula I (T3) se obtiene por medio de la yodacion de un compuesto de formula III (T2):
imagen2
con un agente de yodacion, preferentemente con NaI y I2, en presencia de una amina alifatica, seleccionada preferentemente de mono-alquil (C1-C4)-aminas alifaticas lineales, entre las que se prefiere etilamina.
La adicion del agente de yodacion se lleva a cabo en presencia de un disolvente acuoso, preferentemente agua, a una temperatura preferentemente mas baja de 25 °C. Preferentemente, el agente de yodacion esta presente a una relacion molar comprendida entre 0,9 y 1,1 moles/mol de compuesto III (T2).
Asf, el proceso para la preparacion de T3S comprende la preparacion de T3 por medio de la yodacion de T2 en las condiciones anteriormente descritas y entonces su sulfatacion con acido clorosulfonico en dimetilacetamida, como mejor se describe en la descripcion detallada.
Ademas, el principio activo, T3S, puede formularse en composiciones farmaceuticas, preferentemente solidas, en las que T3S, en una forma de polvo, se mezcla con un agente de dilucion y luego se anaden un agente de flujo, un agente lubricante, preferentemente dibehenato de glicerol, y un agente disgregante, preferentemente croscarmelosa o los derivados de la misma, a la mezcla, comprendiendo su tamizado y su mezcla adicional con la mezcla de dilucion el principio activo.
Asf, segun este aspecto, el proceso comprende una etapa donde el diluyente, por ejemplo celulosa microcristalina, se anade en una o mas fracciones, su mezcla, entonces la preparacion de una mezcla que comprende un agente de
flujo, preferentemente dibehenato de glicerol, un agente lubricante, preferentemente estearato de magnesio o de cinc, s^lice coloidal hidratada, dioxido de silicio coloidal y preferentemente tambien un agente disgregante, preferentemente croscarmelosa o los derivados de la misma; comprendiendo entonces su tamizado y su mezcla adicional con la mezcla el principio activo junto con el diluyente. Excipientes, estabilizadores y diluyentes adicionales 5 (tales como, por ejemplo, carbonato calcico) pueden entonces anadirse y mezclarse durante un tiempo variable.
Segun un aspecto adicional, puede prepararse un comprimido por el proceso anteriormente descrito, que comprende T3S como principio activo en una cantidad comprendida de 1 a 1000 |jg y que comprende los siguientes diluyentes, excipientes, deslizantes y lubricantes: carbonato calcico, dibehenato de glicerol, sal de croscarmelosa sodica, sflice coloidal hidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina. Cantidades para una unica dosificacion se dan 10 en la tabla a continuacion:
Cantidad por comprimido
Carbonato calcico
20-40 mg
Dibehenato de glicerol
2-15 mg
Sal de croscarmelosa sodica
1-10 mg
Sflice coloidal hidratada
0,1-5 mg
Estearato de magnesio
0,01-2 mg
Celulosa microcristalina
Al menos 30 mg
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Es objeto de la presente invencion un proceso para la preparacion de una forma sulfatada de la hormona tiroidea T3, 3,5-diyodo-O-[3-yodo-4-(sulfooxi)fenil]-L-tirosina (T3S), que tiene la formula II como una sal mono-cationica, a partir 15 de 3,5-diyodo-O-[4-hidroxi-3-yodofenil]-L-tirosina de formula I o a partir de un derivado salificado de la misma:
imagen3
en la que M es un metal alcalino, preferentemente Na, que comprende las etapas de:
a) sulfatacion del compuesto de formula I (T3) con acido clorosulfonico (CSA) en presencia de dimetilacetamida (DMAC) como disolvente,
20 b) salificacion del derivado sulfatado obtenido en a) para dar el compuesto de formula II. La salificacion se
obtiene generalmente por medio de la adicion de la mezcla de reaccion obtenida en a) a una disolucion acuosa de una sal inorganica de metal alcalino, preferentemente una sal de sodio, incluso mas preferentemente Na2CO3 o NaHCO3.
Con el fin de la presente invencion, por T3S se indica el compuesto de formula II que comprende o bien la forma 25 sulfatada de tri-yodotironina o bien las sales mono-cationicas de la misma (compuesto de Formula II).
La etapa a) se lleva a cabo anadiendo CSA a una suspension de T3 en DMAC con enfriamiento, mientras que se
mantiene la disolucion con agitacion vigorosa.
La temperatura se mantiene a valores mas bajos de aproximadamente 10 °C, mas preferentemente comprendidos entre -10 °C y 8 °C, mas preferentemente entre -8 °C y 6 °C, incluso mas preferentemente entre -5 °C y 5 °C.
30 La adicion de CSA a la suspension se hace lentamente, preferentemente en un periodo de tiempo comprendido de 30 a 60 min dependiendo de la cantidad de los reactivos empleados y preferentemente bajo una atmosfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de nitrogeno o argon.
Segun una realizacion preferida, la relacion molar entre CSA y T3 es mayor que 4, preferentemente comprendida de
4,5 a 10, incluso mas preferentemente comprendida de 7 a 9. Incluso mas preferentemente comprendida de 7,5 a 35 8,5 moles de CSA/mol de T3. La concentracion de T3 en DMAC, expresada como moles de T3/l de DMAC,
comprende de 0,06 a 0,15 mol/l, mas preferentemente de 0,12 a 0,14 mol/l. De esto resulta que la relacion entre
CSA y disolvente puede estar comprendida de 0,35 a 1,28 moles de CSA/l de DMAC, preferentemente de
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aproximadamente 0,8 a 1,15 mol/l, incluso mas preferentemente de aproximadamente 0,96 a 1,1 moles de CSA/l de DMAC.
Despues de anadir CSA, la mezcla se dejo reaccionar durante un periodo de tiempo no superior a 4-5 horas, generalmente sin enfriamiento, dejando que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente (20-25 °C).
La sulfatacion se completa generalmente, bajo las condiciones descritas, cuando mas del 85 %, preferentemente mas del 90 %, incluso mas preferentemente mas del 95 % de T3 se ha convertido en T3S.
Segun una realizacion particularmente preferida, la etapa a) del proceso preve la adicion de CSA a una disolucion de T3 en DMAC a una concentracion de 0,12-0,14 moles de T3/l de DMAC, con una relacion preferida de aproximadamente 8 moles de CSA por mol de T3, a una temperatura comprendida de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C, en un periodo de tiempo de 30-40 min. Al final de la adicion, el enfriamiento se detiene generalmente y la temperatura se deja aumentar hasta temperatura ambiente (comprendida de aproximadamente 15 a 25 °C), durante no mas de 4-5 horas, preferentemente no mas de 2-3 horas.
La mezcla de sulfatacion se anade entonces segun la etapa de salificacion b), a una disolucion acuosa de una sal alcalina inorganica, preferentemente mono-cationica, en la que Na es el cation particularmente preferido, en una cantidad tal como para neutralizar el acido clorosulfonico presente.
La salificacion se lleva a cabo preferentemente con una disolucion acuosa de carbonato sodico (Na2CO3) o hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO3), en cantidades en funcion de la cantidad de acido clorosulfonico usada en la etapa anterior, y al menos suficientes para neutralizar el pH de la disolucion resultante. En general, cuando se usa Na2CO3, es suficiente una cantidad de aproximadamente 1,5 moles por mol de CSA. Segun esta realizacion, la concentracion de la disolucion de Na2CO3 es aproximadamente 0,7 mol/l de disolucion. Bajo tales condiciones se obtiene un pH de disolucion despues de la extincion comprendido entre 6,5 y 7,5.
Segun esta realizacion, la sal mono-cationica correspondiente del compuesto T3S obtenido tiene la formula II, en la que M es preferentemente Na.
La adicion de la mezcla de reaccion segun la etapa b) se lleva a cabo en un periodo de tiempo que es variable, normalmente comprendido de 1 h y 3 h, mientras que se mantiene una temperatura mas baja de 30 °C.
El compuesto T3S de formula II, obtenido en disolucion como una sal mono-cationica segun la etapa b) anteriormente descrita, se purifica por cromatograffa, en segun una etapa c) adicional. La cromatograffa va previamente y opcionalmente precedida de precipitacion y/o filtracion, por ejemplo gravimetrica o a vado, de la mezcla de reaccion obtenida en b), con el objetivo de reducir parte de las sales inorganicas que se forman como subproductos.
La cromatograffa (c) se lleva a cabo en una resina adsorbente de tipo polfmero, una matriz polimerica aromatica
TM TM TM
macrorreticular. Ejemplos de resinas preferidas son XAD Amberlites , incluso mas preferentemente Amberlite XAD™ 1600.
Como es muy conocido, antes de su uso, la resina se activa por medio de procedimientos conocidos en la tecnica, tales como, por ejemplo, lavados con agua, acetona o similares (para una referencia general, vease Rohm y Haas en "Laboratory Column Procedures and Testing of Amberlite and Duolite Polymeric Adsorbents", seccion "Preparation of Resins"). Segun el proceso de la invencion, la resina se activa preferentemente con el disolvente seleccionado para la siguiente elucion (es decir, acetona o una mezcla de agua/acetona).
T3S se eluye de la resina por una mezcla de disolventes de elucion con un gradiente decreciente de polaridad, a partir de la mezcla que tiene polaridad mas alta. Segun una realizacion preferida, dicha mezcla de elucion es al principio agua, seguido de diluciones sucesivas con un disolvente organico polar adecuado, en relaciones redprocas adecuadas.
Mezclas de elucion preferidas se representan por agua/acetonitrilo y agua/acetona en relaciones comprendidas de 1:0 a 0,7:0,3. Preferentemente, la mezcla de elucion se representa por una mezcla de agua y acetona en una relacion comprendida de 1:0 a 0,85:0,15 y la tasa de elucion a traves de la columna esta generalmente comprendida de 0,9 a 1,1 volumenes de columna/h.
Las fracciones eluidas de la columna y que contienen el producto final con un nivel de pureza superior al 95 %, mas preferentemente superior al 96 %, 98 %, 99 % (medido por metodos analfficos muy conocidos en la tecnica, tales como por ejemplo deteccion UV y analizado por analisis de HPLC), se recogen juntas y el principio activo puede aislarse evaporando el disolvente, es decir, a vado por liofilizacion o por otros metodos conocidos.
Sin embargo, segun una realizacion preferida, las fracciones eluidas se concentran, por ejemplo, por evaporacion parcial a vado hasta una concentracion de aproximadamente 10 g/kg de disolucion.
A esta concentracion, el pH de la disolucion se ajusta a valores inferiores a 6,5, preferentemente comprendidos de
5,5 a 6,5, anadiendo un disolucion diluida de acido inorganico fuerte, preferentemente un acido seleccionado entre
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acido sulfurico y acido clorhudrico, siendo el acido clorhudrico particularmente preferido, y utilizado en forma diluida a una concentracion comprendida de 0,9 a 1,1 N.
La disolucion se concentra adicionalmente aproximadamente 10-15 veces y la T3S puede aislarse como un solido, por ejemplo, por liofilizacion, secado por pulverizacion o, preferentemente, tratarse con un disolvente organico, preferentemente de un tipo polar que va a aislarse en forma solida y luego opcionalmente adicionalmente micronizarse.
Asf, segun esta realizacion preferida, el compuesto de formula II se afsla en una forma solida mediante tratamiento con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en: acetona, acetonitrilo y alcoholes C1-C4. Sin embargo, pueden emplearse otros disolventes, que estan seleccionados de entre: alcanos aromaticos, eteres, disolventes clorados, esteres, dimetilformamida, nitrometano, sulfoxido de dimetilo, 2-metoxietanol, o mezclas de los mismos, que permiten obtener una sal en forma solida, y aislable.
Asf, en detalle, despues de la cromatograffa y concentracion de las fracciones que contienen T3S hasta una concentracion de aproximadamente 10 g/kg de disolucion, ajuste del pH a valores mas bajos que 6,5, preferentemente comprendidos de 5,5 a 6,5, y adicionalmente evaporacion hasta una concentracion del compuesto de formula II comprendida de 170 a 500 g/kg de suspension o gel, la disolucion concentrada se trata con un disolvente organico. Preferentemente, dicho disolvente es un disolvente organico polar seleccionado de entre: acetona, alcoholes inferiores, tales como, por ejemplo, etanol, propanol, isopropanol, y similares, y acetonitrilo, siendo la acetona particularmente preferida.
La adicion de acetona a la disolucion concentrada de T3S se produce a una temperatura comprendida de 20 a 25 °C, dejando preferentemente la mezcla con agitacion durante 1-3 h a una temperatura comprendida de 0 a 25 °C, con el fin de dejar que la forma solida de la sal de T3S mono-cationica precipite completamente.
La adicion del disolvente a la suspension se produce segun proporciones conocidas: cuando se usa acetona, se anade en una cantidad comprendida entre 1-11 g de acetona/g de T3S, a una temperatura comprendida de 2025 °C.
El derivado mono-cationico de formula II, o mas preferentemente la sal de sodio del mismo, se obtiene asf en forma solida despues de la separacion de la fase lfquida de la solida, por ejemplo por filtracion, con una pureza por HPLC superior al 95 %, mas preferentemente superior al 96 %, 98 % o incluso >99 %.
Asf, en su conjunto, el proceso segun la invencion permite obtener el aislamiento del producto final (T3S) con altos rendimientos (rendimiento global: >60 %) y con un alto nivel de pureza (HPLC >99 %).
En realidad, ventajosamente, con los procesos del estado de la tecnica, ya en la mezcla de sulfatacion a) en presencia de DMAC la cantidad de subproductos es inferior al 10 %, generalmente inferior al 7 %.
El alto porcentaje de conversion en la reaccion de sulfatacion y la posterior salificacion permiten entonces obtener un producto en forma pura por una etapa cromatografica industrialmente aplicable y con volumenes limitados.
T3S se separa eficientemente de los otros subproductos y tiene alta pureza (>99 %) incluso cuando se prepara en cientos de gramos, convirtiendo asf el uso de este derivado de tri-yodotironina en practica clmica posible.
Con el fin de preparar formulaciones para uso clmico, T3S, en forma solida y con una pureza de hasta el 99 %, se microniza preferentemente adicionalmente, por ejemplo bajo presion de nitrogeno, para reducir el tamano de partfcula.
Particularmente se prefiere un tamano de partfcula mas pequeno de 25 pm (al menos el 90 %, mas preferentemente al menos el 95 % de las partfculas con dimensiones inferiores a 25 pm), que resulta estable durante al menos un mes cuando se somete a ensayos de estabilidad acelerada en una camara climatica.
Por tanto, segun un aspecto preferido de la invencion, el proceso comprende la micronizacion del solido T3S en una forma pura, dando partfculas del tamano anteriormente definido y el uso de las mismas para preparar formulaciones solidas, para administracion por via oral.
Segun este aspecto, despues de la micronizacion, T3S se formula junto con componentes adicionales adecuados en mezcla en polvos, opcionalmente tambien bajo forma granular o microgranular, preferentemente formulado como comprimidos o pfldoras obtenidos mediante compresion directa de la mezcla en polvo.
La formulacion T3S en forma solida, o mas preferentemente en comprimidos, se proporciona anadiendo, al principio activo micronizado (o principios cuando este preferentemente en combinacion con levo-tiroxina), en primer lugar una parte de la cantidad del diluyente final necesario, preferentemente el 30, 40, o preferentemente al menos el 50 % del diluyente, y mezclarlos para dar la mezcla a).
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El diluyente preferido es celulosa o los derivados de la misma, por ejemplo celulosa microcristalina. Otros agentes de dilucion adecuados son caolm, almidon o sales inorganicas alcalinas tales como carbonato de magnesio o calcico. Particularmente se prefiere carbonato calcico, mas preferentemente en asociacion con celulosa microcristalina.
La mezcla a) se mezcla entonces con una mezcla b) que comprende componentes adicionales, en general: un agente deslizante, un agente lubricante y un agente disgregante, comprendiendo su tamizado y su mezcla sucesiva con la mezcla a) el principio activo.
Entre los agentes disgregantes, particularmente se prefiere croscarmelosa o sus derivados. Otros agentes utiles para este fin son crospovidona, polimetacrilatos, maltodextrinas, glicolato sodico de almidon, almidon pregelatinizado, alginato de sodio.
Entre agentes deslizantes, particularmente se prefiere dibehenato de glicerol. Otros deslizantes utilizables son: fosfato de calcio tribasico, talco, almidon o derivados del mismo.
Entre los agentes lubricantes se prefieren particularmente estearato de magnesio o de cinc, sflice coloidal hidratada, dioxido de silicio coloidal. Excipientes, estabilizadores y diluyentes adicionales (tales como, por ejemplo, carbonato calcico) pueden ser sucesivamente anadidos y mezclados durante un tiempo variable. La mezcla final se mide entonces y los comprimidos se preparan preferentemente por compresion directa.
T3S esta presente en las unidades de dosificacion solidas en cantidades comprendidas de 1 a 1000 |jg, mas preferentemente de 2,5 a 500 jg, incluso mas preferentemente de 5 a 250 jg, como el unico principio activo, o en combinacion con otros principios activos, preferentemente T4 (levo-tiroxina). Segun esta realizacion, T4 esta presente en cantidades comprendidas de 1 a 800 jg, o de 5-400 jg, mas preferentemente de 10-200 jg. Por consiguiente, entonces, en el proceso de preparacion de comprimidos que comprenden tanto T3 como T4 como principios activos, estos se mezclan con el (los) diluyente(s) preferido(s) en mezcla a) y se mezclan ademas con los otros componentes, a su vez pre-mezclados, como se ha descrito anteriormente.
En el proceso segun la invencion, todos los reactivos que incluyen T3 (compuesto de formula I) estan comercialmente disponibles.
Sin embargo, segun una realizacion particularmente preferida, T3 se prepara por yodacion de un compuesto de formula III (3,5-diyodo-tironina, Levoditi, o T2):
imagen4
con un agente de yodacion, preferentemente NaI e I2, en presencia de una amina alifatica, seleccionada preferentemente de entre las mono-alquil (CrC4)-aminas alifaticas lineales, de entre las que la preferida es etilamina. T2 se prepara preferentemente como se ha descrito.
La adicion del agente de yodacion se lleva a cabo en presencia de un disolvente acuoso, preferentemente agua, a una temperatura preferentemente mas baja de 25 °C.
Preferentemente, el agente de yodacion esta presente a una relacion molar comprendida de 0,9 a 1,1 moles/mol de compuesto III (T2).
Despues de la yodacion, se afsla T3, preferentemente por filtracion, como sal de sodio, luego se convierte en la forma de acido por re-suspension en agua y acidificacion con un acido, preferentemente acido acetico o acido sulfurico.
La forma de acido se afsla, preferentemente por filtracion, otra vez se resuspende en agua para eliminar las sales y se filtra.
T3, como solido humedo, se suspende en N,N-dimetilacetamida, la suspension se seca y se somete a la reaccion de sulfatacion.
Segun una realizacion preferida, la relacion molar entre CSA y T3 es mayor que 4, preferentemente comprendida de
4.5 a 10, incluso mas preferentemente comprendida de 7 a 9. Incluso mas preferentemente comprendida de 7,5 a
8.5 moles de CSA/mol de T3. La concentracion de T3 en DMAC, expresada como moles de T3/l de DMAC, comprende de 0,10 a 0,15 mol/l, mas preferentemente de 0,12 a 0,14 mol/l. De esto resulta que la relacion entre CSA y el disolvente puede estar comprendida de 0,58 a 1,28 moles de CSA/l de DMAC, preferentemente de 0,89 a 1,15 mol/l, incluso mas preferentemente de 0,96 a 1,09 moles de CSA/l de DMAC.
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Despues de anadir CSA, la mezcla se dejo reaccionar durante un periodo de tiempo no superior a 4-5 horas, generalmente sin enfriamiento, permitiendo que la temperatura aumentara hasta temperatura ambiente.
La sulfatacion se completa generalmente, en las condiciones descritas, cuando mas del 85 %, preferentemente mas del 90 %, incluso mas preferentemente mas del 95 %, de T3 se ha convertido en T3S.
Segun una realizacion particularmente preferida, la etapa a) del proceso preve la adicion de CSA a una disolucion de T3 en DMAC a una concentracion de 0,12-0,14 moles de T3/l de DMAC, con una relacion preferida de aproximadamente 8 moles de CSA por mol de T3, a una temperatura comprendida de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C, en un periodo de tiempo de 30-40 min. Al final de la adicion, el enfriamiento se detiene generalmente y la temperatura se deja aumentar hasta temperatura ambiente (comprendida de aproximadamente 15 a 25 °C), durante no mas de 4-5 horas, preferentemente no mas de 2-3 horas.
La mezcla de sulfatacion se anade entonces segun la etapa de salificacion b), a una disolucion acuosa de una sal alcalina inorganica, preferentemente di-cationica, en la que Na es un cation particularmente preferido, en una cantidad tal como para neutralizar el presente acido clorosulfonico.
La salificacion se lleva a cabo preferentemente con una disolucion acuosa de Na2CO3 o NaHCO3, en cantidades en funcion de la cantidad de acido clorosulfonico usado, al menos suficientes para neutralizar el pH de la disolucion resultante. En general, cuando se usa Na2CO3, una cantidad de sal de al menos 1,5 moles por mol de CSA es suficiente. Cuando, segun un aspecto particularmente preferido, la sal de metal alcalino inorganica es Na2CO3, su concentracion final es al menos 0,7 mol/l de disolucion. En tales condiciones, despues de la extincion, se obtiene un pH de la disolucion comprendido de 6,5 a 7,5.
Segun esta realizacion, la sal mono-cationica correspondiente del compuesto T3S obtenido tiene la formula II, en la que M es preferentemente Na.
La adicion de la mezcla de reaccion segun la etapa b) se lleva a cabo en un periodo de tiempo que es variable, normalmente comprendido de 1 h a 3 h, mientras que se mantiene una temperatura inferior a 30 °C.
El compuesto T3S de formula II se obtuvo en disolucion como una sal mono-cationica segun las etapas b) y c) como se describieron anteriormente.
El proceso segun la invencion describe por primera vez, segun el mejor conocimiento del solicitante, la preparacion de T3S a partir de o bien T3 o bien T2, a una pureza de al menos el 95 %, mas preferentemente de al menos el 96 %, 98 % o >99 %, para uso clmico.
La invencion se describe ahora por los siguientes ejemplos que son solo explicativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion.
SECCION EXPERIMENTAL
Ejemplo 1. Preparacion de T3S en DMAC
Todas las cantidades de los materiales de partida se expresan con referencia a 100 g de T3.
Se suspendio 3,5-diyodo-O-(4-hidroxi-3-yodofenil)-L-tirosina (100 g; 0,154 moles) en DMAC (2,0 l) bajo una atmosfera de nitrogeno y se agito vigorosamente con el fin de evitar la precipitacion del solido. Despues de enfriarse hasta -5 °C, se anadio gota a gota CSA (142,2 g; 1,229 moles) en 40 min mientras que la temperatura se mantema entre -5 5 °C. Al final de la adicion, se detuvo el enfriamiento y la mezcla de reaccion se dejo con agitacion durante
aproximadamente 4 h. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en 1,5 h, en una disolucion acuosa con agitacion de bicarbonato sodico (335,5 g; 3,994 moles en agua, 4,5 l). Al final de la adicion, a partir de la disolucion asf obtenida se observo con tiempo la precipitacion de un solido cristalino como una mezcla de sales inorganicas. Un
TM TM
solido tal se separo por filtracion, entonces la disolucion obtenida se purifico en Amberlite XAD 1600 por medio de elucion con mezclas de agua/acetona que tienen polaridad decreciente recogiendo el eluato en fracciones. Las fracciones que conteman el producto que tema un nivel de pureza apropiado se evaporaron a vacfo hasta una concentracion de 10 g/kg. El pH de tal suspension se ajusto a 6,2 con HCl 1N. La suspension se concentro adicionalmente hasta una relacion de aproximadamente 1:3 de solido y agua residual. Tal residuo se trato con acetona con enfriamiento durante 2 h, luego se separo por filtracion y se lavo con acetona. El producto se seco a 40 °C a vacfo. Se obtuvieron 74 g de T3S como un solido blanco. Rendimiento en base anhidra: 62 %.
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Ejemplo 2. Preparacion de T3S a partir T2 (Levoditi)
La reaccion esquematica se presenta continuacion:
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Todas las cantidades de materiales de partida se expresan para 1 kg de Levoditi.
Se cargaron yodo (aprox. 0,48 kg, fuente: SQM), NaI (aprox. 0,65 kg, fuente: Ajay - SQM) y agua en un reactor a 1822 °C y se agito hasta disolucion completa. La mezcla de yodacion resultante se mantuvo con agitacion a temperatura ambiente hasta uso.
Se cargaron Levoditi obtenido a partir de L-tirosina segun el proceso descrito en: Chalmers, J. R. et al. A. J. Chem. Soc. 1949, 3424-3433), NaI (aprox. 0,32 kg) y agua en otro reactor y se anadio 70 % de monoetilamina.
La mezcla de yodacion se anadio a la mezcla de reaccion.
La suspension obtenida se agito durante al menos 6 h a 18-22 °C, luego se enfrio a 0 °C en 1 h, se agito durante 34 h y se filtro. La torta se lavo con agua.
El solido humedo se suspendio en agua y se anadio acido acetico a la mezcla y se agito. La suspension se filtro y la torta se lavo con agua.
El solido humedo se resuspendio en agua, se agito, se filtro y se lavo con agua.
La torta se suspendio entonces en DMAC (aprox. 12,15 kg) y la suspension se seco destilando a vado.
La suspension se enfrio a 5-10 °C y, en atmosfera de nitrogeno, se anadio lentamente CSA (aprox. 1,54 kg) y la temperatura se mantuvo por debajo de 15 °C.
La disolucion se calento a 18-22 °C en 1 h y se mantuvo durante otra hora, entonces se anadio a un reactor que contema una disolucion de Na2CO3 (aprox. 2,27 kg) en agua (aprox. 29,02 kg), previamente preparada, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C.
La disolucion se purifico en una columna de Amberlite XAD 1600 (12,5 l) por elucion de agua (87,5 l) y mezclas de agua/acetona (125 l) con polaridad decreciente a partir de 95:5 a 70:30. Se recogieron las fracciones con alta pureza por HPLC y se destilaron a vado hasta que se logro la composicion deseada (aprox. 0,04 kg de T3S/l de suspension).
La suspension se enfrio a 40 °C y se anadio etanol (aprox. 5,22 kg), obteniendose una disolucion.
La mezcla se enfrio a 0 °C en 2 h, causando la precipitacion, se agito durante otra hora y entonces se filtro. La torta se lavo con mezcla de etanol/agua a temperatura ambiente.
El solido humedo se seco a aproximadamente 40 °C a vado.
Se obtuvieron 0,98 kg de sal de sodio de sulfato de T3 puro (% de area de HPLC > 99 %) como un solido blanco. Rendimiento global a partir de T2 (en base anhidra): 68,5 %.
Ejemplo 3. Preparacion de comprimidos de T3S
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Se pre-mezclo el principio activo, tambien en combinacion con diferentes cantidades de levo-tiroxina, durante quince minutes con 50 % del contenido de la celulosa microcristalina.
A esta pre-mezcla se anadieron los siguientes componentes en este orden: dibehenato de glicerol, sflice coloidal hidratada, croscarmelosa sodica, estearato de magnesio y carbonato calcico (previamente tamizado a traves de un tamiz de luz / malla limpia de 0,6 mm), junto con el 50 % restante de la celulosa microcristalina, mezclando durante 20 minutos adicionales.
La uniformidad de la distribucion del principio activo en la mezcla se comprobo muestreando a partir de seis puntos de la mezcladora; la prueba mostro que el principio activo (o los principios activos) se distribman uniformemente dentro de la mezcla, tambien en el caso de la formulacion con levo-tiroxina.
Entonces se comprimio la mezcla de polvos por medio de una prensa rotatoria de comprimidos equipada con un punzon plano redondo y los comprimidos se sometieron a pruebas para friabilidad, tiempos de disgregacion y la distribucion de principio o principios activos.
Los resultados de las pruebas realizadas en el proceso de mezcla y compresion confirmaron la reproducibilidad de ambos de ellos, para dosificaciones de T3S comprendidas de 25 a 200 |jg. Ademas, mostraron que los comprimidos asf obtenidos teman parametros correspondientes a los requisitos proporcionados por la Farmacopea Europea oficial (VI Ed.).
Composicion de comprimidos
Sal de Na de T3S
20,6 jg (corresp. a 20 jg de T3S)
Carbonato calcico
30 mg
Dibehenato de glicerol
5 mg
Sal de croscarmelosa sodica
3,5 mg
Sflice coloidal hidratada
2 mg
Estearato de magnesio
0,5 mg
Celulosa microcristalina
Hasta 110 mg
Los comprimidos preparados como se describio antes se usaron en ensayos clmicos de fase I en individuos tiroidectomizados, que muestran que pueden usarse como terapia de reemplazo de la hormona tiroidea (vease el documento US 2011/0245342).
En realidad, se mostro que T3S se absorbfa (cruzando la barrera gastrointestinal), se encontro en suero despues de la administracion por via oral y se convirtio en T3 clmicamente activo de un modo relacionado con la dosis. Los niveles de T3 en suero fueron todavfa detectables 48 h despues de la administracion de dosis unica.
Ejemplo comparativo: Smtesis de T3S en DMF y ensayos de elucion.
HO k.v OOOII HO(SO k_; COO-1
imagen6
La reaccion se llevo a cabo segun el esquema anterior, en DMF. Brevemente: se disolvio T3 (40 mg) en etanol amoniacal.
Esta disolucion se evaporo bajo una corriente de nitrogeno.
Al residuo, se anadieron 2 ml de una disolucion caliente de acido clorosulfonico (obtenido mezclando 2,5 ml de acido clorosulfonico al 99 % y 8 ml de N,N-DMF). Posteriormente, se dejo que la mezcla alcanzara temperatura ambiente con agitacion y la reaccion continuo durante la noche.
La mezcla se diluyo con agua (5 ml) y luego se eluyo sobre una columna de Sephadex LH-20 (5 ml), obteniendose la fraccion A. La elucion continuo con HCl 0,1 N (5 ml), obteniendose la fraccion B.
Estas fracciones volvieron a cargarse en la columna y se purificaron por elucion en serie de HCl 0,1 N (aprox. 4 ml), agua y etanol absoluto.
Sin embargo, se usaron cinco cantidades diferentes de agua y etanol absoluto para la purificacion. Los rendimientos de T3S y las purezas obtenidas por estas cinco condiciones han sido resumidos en la Tabla B.
5 Tabla B: Ensayos de purificacion
Ensayo
H2O EtOH abs. Sulfato de T3 de fracciones acuosas Sulfato de T3 de fracciones alcoholicas
(ml)
(ml)
Cantidad (mg) Pureza(a) (%) Rendimiento (%) Cantidad (mg) Pureza (a)(b) (%) Rendimiento(c) (%)
1
5 10 1,0 100 2,2 35 80 62,3
2
50 100 2,5 100 5,6 30 80 53,4
3
125 125 8,0 100 17,8 30 75 50,1
4
No registrado 100 No registrado No registrado - 30 75 50,1
5
40 10 No registrado No registrado - 10 50 11,1
20
No registrado No registrado - 20 70 31,2
(a) Pureza por RMN 'H.'
(b) De los analisis, el producto es una mezcla de T3S y T3.
(c) Los rendimientos se calculan en el contenido de sulfato de T3.
La Tabla B muestra que cuando la smtesis se lleva a cabo en las condiciones descritas anteriormente y se usa DMF como disolvente, puede lograrse alta conversion, pero el rendimiento global es bastante bajo.

Claims (16)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de una forma sulfatada de una hormona tiroidea que tiene la formula II (T3S) segun la siguiente reaccion:
    imagen1
    en la que:
    M es un metal alcalino, preferentemente Na; que comprende las etapas de:
    a) sulfatacion de un compuesto de formula I con acido clorosulfonico (CSA) en presencia de dimetilacetamida (DMAC);
    b) salificacion para dar un compuesto de formula II, en una disolucion acuosa de una sal inorganica de metal alcalino;
    c) purificacion del compuesto de formula II por cromatograffa sobre matriz polimerica aromatica macrorreticular y elucion con una mezcla de polaridad decreciente de agua y un disolvente organico.
  2. 2. El proceso segun la reivindicacion 1, en el que dicha sal inorganica es una sal de sodio.
  3. 3. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la relacion molar entre CSA y el compuesto
    de formula I comprende de 4 a 10, preferentemente comprende de 7 a 9.
  4. 4. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que en la etapa a) la concentracion del
    compuesto de formula I en DMAC comprende de 0,060 a 0,090 mol/l de DMAC.
  5. 5. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la reaccion de sulfatacion en la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente comprendida de -10 °C a 8 °C.
  6. 6. El proceso segun la reivindicacion 5, en el que la sulfatacion en la etapa a) se deja producir durante al menos 2 horas.
  7. 7. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la salificacion segun la etapa b) se lleva a cabo en una disolucion acuosa de NaHCO3.
  8. 8. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicha etapa c) va opcionalmente precedida por una etapa de filtracion.
  9. 9. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicha mezcla de polaridad decreciente es una mezcla de agua y un disolvente polar en una relacion comprendida de 1,0:0 a 0,7:0,3.
  10. 10. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 8-9, en el que despues de la elucion, la disolucion se concentra hasta al menos 10 g del compuesto de formula II/kg, y la disolucion se lleva a valores de pH comprendidos de 5,5 a 6,5.
  11. 11. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto de formula II se obtiene como un solido despues del tratamiento con un disolvente polar organico.
  12. 12. El proceso segun la reivindicacion 11, en el que dicho disolvente organico polar esta seleccionado de: acetona, etanol, isopropanol y acetonitrilo.
  13. 13. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, en el que el compuesto de formula II en la forma solida se microniza adicionalmente.
  14. 14. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, que comprende ademas mezclar el solido y/o la forma micronizada del compuesto de formula II, opcionalmente en combinacion con levo-tiroxina (T4), con al menos un diluyente seleccionado del grupo que consiste en: celulosa o un derivado de la misma, caolm, almidon y sales alcalinas inorganicas seleccionadas de: carbonato calcico y de magnesio.
  15. 15. El proceso segun la reivindicacion 14, en el que la mezcla del compuesto de formula II y el diluyente, en la que el diluyente es celulosa microcristalina, se mezcla ademas con al menos un agente deslizante seleccionado del grupo
    12
    que consiste en: dibehenato de glicerol, fosfato de calcio tribasico, talco, almidon y derivados del mismo, al menos un disgregante seleccionado del grupo que consiste en: croscarmelosa o derivados de la misma, crospovidona, poli(acrilatos de metilo), maltodextrina, glicolato sodico de almidon, almidon pregelatinizado, alginato de sodio, y opcionalmente, un agente lubricante seleccionado del grupo que consiste en: estearato de magnesio, estearato de 5 cinc, sflice coloidal hidratada y dioxido de silicio coloidal, y entonces se formula en comprimidos por compresion directa de la mezcla.
  16. 16. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el reactivo de formula I se obtiene por yodacion de una 3',5 di-yodotironina (T2) con un agente de yodacion, preferentemente una mezcla que comprende 12/NaI, en un medio acuoso y en presencia de una amina alifatica.
    10
ES12712124.2T 2011-04-08 2012-04-05 Proceso para la preparación de un derivado sulfatado de 3,5-diyodo-O-[3-yodofenil]-L-tirosina Active ES2645295T3 (es)

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