SA03240440B1 - أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy وايثوكسي ethoxy اميدين amidine وعمليات الحصول عليها - Google Patents
أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy وايثوكسي ethoxy اميدين amidine وعمليات الحصول عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA03240440B1 SA03240440B1 SA3240440A SA03240440A SA03240440B1 SA 03240440 B1 SA03240440 B1 SA 03240440B1 SA 3240440 A SA3240440 A SA 3240440A SA 03240440 A SA03240440 A SA 03240440A SA 03240440 B1 SA03240440 B1 SA 03240440B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- salt
- acid salts
- mentioned
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 147
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 93
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 51
- -1 ethoxy amidine compounds Chemical class 0.000 title description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 title description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 251
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 7
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 abstract description 2
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 abstract description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 64
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 35
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 33
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 30
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 30
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 23
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 21
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 13
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000004340 gradient COSY Methods 0.000 description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSUGKJDSATWCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(2-fluoroethoxy)benzaldehyde Chemical compound FCCOC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 KFSUGKJDSATWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJXFKAAHNWGWCF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound NCC1=CC(F)=C(C#N)C(F)=C1 BJXFKAAHNWGWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUHIECZUTZAADK-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(CN=[N+]=[N-])=CC(F)=C1C#N SUHIECZUTZAADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRLYGRLEBKCYPY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(S(O)(=O)=O)=C1 IRLYGRLEBKCYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- YKPJCGLEIYYUEP-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-2,6-difluorophenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=C(F)C=C(C#N)C=C1F YKPJCGLEIYYUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMSBBELFYSUAOR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 BMSBBELFYSUAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YAASIAJQWPPXNF-MDTVQASCSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O YAASIAJQWPPXNF-MDTVQASCSA-N 0.000 description 1
- BDPIMQUCNNSLJH-NXMOJJSNSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N BDPIMQUCNNSLJH-NXMOJJSNSA-N 0.000 description 1
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KIHWDBKCEXVRTL-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=C(C#N)C=CC(=C1F)CO KIHWDBKCEXVRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1F GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHJUKWDHBXQOU-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-[methylsulfanyl(methylsulfinyl)methyl]benzonitrile Chemical compound CSC(S(C)=O)C1=CC(F)=C(C#N)C(F)=C1 LNHJUKWDHBXQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUOLCSUKMUVDOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1C#N TUOLCSUKMUVDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical class OC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVVWUCXMBDGHQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 YNVVWUCXMBDGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHODGINZNYIFEH-UHFFFAOYSA-M 3-fluoropropane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCCF JHODGINZNYIFEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GZDGNOUOQLKPEV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)CCO.CC(C)CCO GZDGNOUOQLKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLUKQQSWABKDH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 ZGLUKQQSWABKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000269420 Bufonidae Species 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IFWIPIIEUYCNFG-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)[N] Chemical compound C[Si](C)(C)[N] IFWIPIIEUYCNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100406385 Caenorhabditis elegans ola-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037681 Protein FEV Human genes 0.000 description 1
- 101710198166 Protein FEV Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100095563 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SEO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010039766 YO 1 compound Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUIADNQEGQWBJ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 NMUIADNQEGQWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- XHAQCKVAKVRSAU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CCCCS(O)(=O)=O XHAQCKVAKVRSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HYPOAWFOVILOKC-UHFFFAOYSA-N butyl acetate ethylbenzene Chemical compound C(C)(=O)OCCCC.C(C)C1=CC=CC=C1 HYPOAWFOVILOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- DBGJFYSCVLVXCM-UHFFFAOYSA-N chloroform 1,4-xylene Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C)C.C(Cl)(Cl)Cl DBGJFYSCVLVXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- VCWWPLNPYOTMKS-UHFFFAOYSA-N ethanol methanol toluene Chemical compound C(C)O.C(C)O.CO.CO.C1(=CC=CC=C1)C.C1(=CC=CC=C1)C VCWWPLNPYOTMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical group CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N hexane;hydron;chloride Chemical class Cl.CCCCCC HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003864 humus Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical class ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isopentyl alcohol Natural products CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M methoxyazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CO[NH3+] SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-M pentane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCS([O-])(=O)=O RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N tris(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSC(SC)SC YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
الملخص: يتم توفير أملاح حمض acid مضافة مقبولة صيدلانيا -pharmaceutically acceptable من مركبات الصيغة I ،حيث أنR1 تمثل 2-alkyl C1 المستبدل بواسطة واحد أو اكثر من بدائل fluoro و R2 تمثل 2-alkyl Cl و n تمثل صفر أو ١ أو ٢ ، وتعتبر مثل تلك الأملاح مفيدة اعتبارها (prodrugs) لمثبطات تنافسية competitve inhibitors من بروتيازات شبيهة بالتريبسين trypsin-like proteases ؛ مثل الثرومبين thrombin ، وهكذا ، على وجهالتخصيص ، في علاج حالات مرضية حيث تكون هناك حاجة للثرومبين ( على سبيل المثال وجود تجلط ) أو كمضادات للتجلط antithrombotic .18 ،
Description
Y _ ب أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy و ايثوكسي ethoxy أميدين amidine و عمليات الحصول lle الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بأملاح جديدة للمركبات التي تثبط 3 thrombin (pas بعد الإعطاء لمرضى من فصيلة الثدييات وبتركيبات صيدلانية محتوية على مثل تلك الأملاح وبعملية للحصول على تلك الأملاح . ْ ٠ في صياغة تركيبات العقار ؛ من المهم لمادة العقار أن تكون على هيئة من الممكن تداولها و معالجتها بسهولة ؛ يعتبر هذا مهما ليس فقط من وجهة نظر الحصول على عملية تصنيع متاحة تجارياً ؛ لكن أيضاً من وجهة نظر التصنيع التالي للصياغات الصيدلانية المتضمنة Sal) الفعال. علاوة على ذلك ؛ في تصنيع تركيبات العقار ؛ من المهم تحقيق تركيز في البلازما يعتمد عملية ٠ ومستمر وثابت للعقار بعد الإعطاء لأحد المرضى . كما أن الثبات الكيميائي chemical stability وثبات الحالة الصلدة solid state stability وعمر الصلاحية للمواد الفعالة تعتبر كذلك عوامل مهمة جد . من المفضل أن مادة العقار ؛ والتركيبات المحتوية عليه أن تكون قادرة على ان تكون مخزنة بفاعلية خلال فترات من الزمن مقبولة ؛
ov دون إظهار تغير كبير في الخصائص الفيزيقية الكيمائية للمكون الفعال ( مثلاً تركيبته الكيميائية . ) كثافته وامتصاصه للرطوبة وقابليته للذوبان علاوة على ذلك ؛ من المهم كذلك أن تكون الصياغة قادرة على إمداد عقار على هيئة يكون فيها . نقياً كيميائياً قدر الإمكان ٠ سوف يقدر الشخص الماهر من الناحية النموذجية اذا كان عقار ما يمكن الحصول عليه بسهولة على هيئة ثابتة ؛ مثلاً هيئة بلورية crystalline ثابتة ؛ من الممكن ان يحقق المزايا ؛ من حيث 0 . سهولة التداول وسهولة تحضير صياغات صيدلانية مناسبة ودرجة اكبر للقابلية للتذاوب . . . solvate يعتمد عليها . : يكشف طلب براءة الاختراع الدولية رقم ١7( PCT/SEO1/02657 / £2160 بتاريخ أولوية ١ ٠ ديسمبر Your ؛ المودعة في Ve نوفمبر You) ؛ المطبوعة في “ يونية ٠007 ) عن عدد من مركبات التي ؛ او يتم استقلابها للمركبات إلسى مركبات التي تكون ؛ مثبطات تنافسية competitve inhibitors من بروتيازات شبيهة بالتريبسين trypsin-like proteases ¢ مثل الثرومبين thrombin . تعتبر المركبات الثلاثة التالية من بين تلك المركبات التي تم الكشف عنها تحديداً . (a) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe): ١٠ 0 Fe
HO N=
L Yo / NH, 0 cl OCHF,
— _ مثل هذا المركب يتم الاشارة اليه في السياق بعد ذلك كمركب م . (b) Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF) (OMe): CH J 0 HO F No انل" NH, / 0 F Cl OCHF, مثل هذا المركب يتم الاشارة إليه في السياق بعد ذلك كمركب 5 ؛ و Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe): © 0*) CH ®[ 0 : : 0 لم HO | N NH, / 0 Cl OCH,CH,F مثل هذا المركب يتم الاشارة إليه في السياق بعد ذلك كمركب © . ثم تدوين الاختصارات في نهاية هذا المواصفة . يتم استقلاب مركبات methoxyamidine هدو 3و © بعد الأعطاء الفموي oraland 5 | أو ٠ اللامعوي parenteral إلى مركبات الاميدين الحرة Free amidine لقد وجدت المركبات الأخيرة مثبطات ثرومبين فعالة inhibitors of thrombin .
_— oS —
يتم وصف العمليات الخاصة بتصنيع مركبات A و 3 و © في الأمثلة ١١و ؛و le) YY
التوالي ) لطلب براءة الاختراع الدولية رقم PCT/SE01/02657 .
لم يتم الكشف عن املاح مقبولة صيدلانياً محددة للمركبات A و 3 و © في PCT/SE01/02657
. فضلاً عن ذلك ؛ لم تتوفر معلومات تتعلق بالاشكال البلورية للمركبات A و 3و © ؛ وعلى
٠ وجه الخصوص الأملاح منها التي من الممكن تحضيرها.
وصف عام للاختر اع
وفقا لمظهر اول للاختراع ؛ يتم توفير أملاح حمض مضافة مقبول صيدلانياً لمركب الصيغة 1 . (Fn N — 0 2 0 HO / N 1 NH, / 0 cl OR!
حيث أن :
. alkyl ير B&R? و fluoro المستبدل بواسطة واحد أو اكثر من بدائل alkyl الع تمثل وز ٠ " مثل تلك الأملاح يتم الإشارة إليها في السياق بعد ذلك باعتبارها ١ أو ١ و « تمثل صفر أو ! مركبات الأختراع تذاوب » hydrate « solvate ان مركبات الاختراع من الممكن ان تكون على هيثة تذاوب قد تكون التذاوبات . hydrate Jie ؛ solvate مختلطة او ؛ يفضل لا تذاوب hydrate] solvate
alkyl alcohols مقثل + organic solvents أو اكثر من المذيبات العضوية easly Solvates Vo
Yao.
ketones 4 ( iso-propanol أو ethanol أو methanol المثال Jaw مثلا مزع ) ( على ( أو خلائط منها . أضافة إلى ذلك يتم تضمين (ethyl acetate Jia) esters أو ( acetone مثل ( . ايضاً مماثلات كيميائية لمركبات الاختراع تتضمن أملاح حمض مضافة المفضلة املاح حمص مضافة غير عضوية ؛ مثل تلك الاملاح : 0ت من sulphuric acid, nitric acid, phosphoric acid and hydrohalic acids corganic acids تتضمن أملاح حمض مضافة اكثر تفضيلاً تلك الاملاح من الأحماض العضوية : مثل تلك الأملاح من تلك الأملاح من « dimethylphosphoric acid; saccharinic acid; cyclohexylsulfamic acid : Ji) carboxylic acids) - maleic acid, fumaric acid, aspartic acid, succinic acid, malonic acid, acetic acid, benzoic acid, terephthalic acid, hippuric acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, pamoic acid, hydroxybenzoic acid : مثل ) hydroxy acids وما شابه ) وتلك الأملاح من : بما فيها ( salicylic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid Vo
L- (-)-malic acid and, D, L- malic acid), gluconic acid (including D-gluconic acid), glycolic acid, ascorbic acid, lactic acid
_ Vv —_
D-glutamic, ) بما فيها glutamic acid : J) amino acids الأملاح من Aigo (Ald وما بما ) lysine و ( arginine —L بما فيها ) arginine ( L-glutamic, and D, L-glutamic, acids وما شابه ) ؛ وعلى وجه التغخصيص glycine (L-lysine and L-lysine hydrochloride فيها فيها ؛ Lay 1,2-ethanedisulfonic acid مثل ( sulfonic acids الاملاح من و ( 1S- (+)-10-camphorsulfonic acid and (+/-)- camphorsulfonic acids ° و ( n- propanesulfonic acid 5 فيها Lay ) propanesulfonic acid و ethanesulfonic acid butanesulfonic acid, a pentanesulfonic acid, a toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-xylenesulfonic acid, 2- mesitylenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acids و (5- naphthalenesulfonic acid and 1-naphthalenesulfonic acid بما فيها ) benzenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acids, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 3- ٠١ hydroxyethanesulfonic acid . ( وما شابه alkanesulfonic acids Ci. تتضمن الأملاح المفضلة على وجه الخصوص تلك الاملاح من : مثلا ) propanesulfonic acid و ethanesulfonic acid مثل ( Cia مثلاً ) المستبدلة اختياريا مثلا بواحدة او أكثر من arylsulfonic و ققاعة ) n-propanesulfonic acid م .benzenesulfonic acid Jie ) C12 alkyl مجموعات
A — — تتضمن الأملاح المفضلة على وجه الخصوص الإضافية تلك الأملاح من alkanesulfonic acids Cig (مثلا ethanesulfonic acid Ji » (C14 و propanesulfonic acid (مثلا : arylsulfonic acids ) n- propanesulfonic acid مستبدلة اختياريا ( مثلا بواحده او اكثر من مجموعات alkyl بر ) مقثل benzenesulfonic acid و aryldisulfonic acids المستبدلة ° اختيارياً ) Yea بواحدة أو اكثر من مجموعات C1 alkyl ) مقل 1,5-naphthalenedisulfonic acid ( و (hemi-1, 5-naphthalenedisulfonic acid . تتضمن المركبات المفضلة للصيغة T تلك المركبات التي فيها : نج تل -OCHF; أر OCH,CH,F BGR ميثيل Jin صفر أو ١ . ٠ تتضمن مركبات اكثر تفضيلاً للصيغة 1 تلك المركبات التي فيها 8 تمثل صفر أو تلك المركبات التي فيها «- تمثل 7 ؛ بحيث يتم الاستعانة باثنان من ذرات fluoro الواقعة sal الموقع ؟ و ١ ( مثلاً اثنان من المواقع المستقيمة بالنسبة لنقطة ترابط حلقة البنزين benzene ring بمجموعة - (-NH-CH, . تتضمن المركبات المفضلة على وجه الخصوص للصيغة 1 مركب B ومركب C وعلى وجه ١٠ التحديد مركب م . من الممكن صناعة مركبات الاختراع بواسطة أي طريقة من طرق الأساليب الفنية ؛ التي قد تتضمن إضافة مقدار مناسب من الحمض ذو الصلة لمركب ما من الصيغة 1 في شكل قاعدة حرة free base ؛ مثلا وفقا لما هو موصوف هنا في السياق Lad بعد ؛ تحويل أحد الأملاح إلى أخر
— q — ( في حالة اذا ما وجد اختلاف في قيم pha الخاصة بالاحماض ذات الصلة ومستويات القابلية للذوبان للأملاح المناظرة ) و الكروماتوجرافية الزوجية للايون ion pair chromatography . وفقا لمظهر أضافى للاختراع ؛ يتم توفير عملية لتحضير مركب للاختراع وتتضمن العملية إضافة حمض ما إلى مركب ما للصيغة I © تكون النسب المتكافئة للصور النقية المناسبة للحمض إلى قاعدة حرة free base المدي pe, Yo 0,) إلى © : ١ مثلاً 45 : ٠,76 إلى 1,70 : ١ بما فيها 50 ١: إلى ١:١ . من الممكن تحضير مركبات الصيغة 1 بواسطة العمليات المتتالية ( تم كذلك ادماج المعلومات ذات الصلة هنا في السياق من طلب براءة الاختراع الدولية رقم PCT/SE01/02657 (7/ م11 بتاريخ اولوية ١ ديسمبر ١٠ ( مودعة في Ye نوفمبر ١. منشورة في ١ يونيو oY ثم ( .
I التقارن لمركب الصيغة (i) ys 0
HO
OH
Il
Cl OR’ 11 تكون وفقا لما تم تعريفها في السياق من قبل مع مركب ما للصيغة R! حيث أن (Fa مي | 0
ANN
NH, 0 :
١. حيث أن « و 182 يكونا وفقا لما تم تعريفه من قبل ؛ على سبيل المثال في وجود عامل تقارن (مثلا أو (TBT أو PyBOP او HATU أر HBTV أر DCC أو EDC 5 DMF في oxalyl chloride organic و ) DIPEA و 2,4,6 - collidine TEA § DMAP § pyridine قاعدة مناسبة ) مثلا . ( DMF أو EtOAc أو acetonitrile أو dichloromethane مناسب ) مثا solvent . التقارن لمركب الصيغة ( ii) ٠ 0
HO N
OH Iv 0 cl OR! . 7 حيث أن 18 تكون معرفة وفقا لما هو مذكور من قبل مع مركب الصيغة (Fa + N—OR?2
H,N , v
NH, تحت ظروف وفقا لما هو Dac حيث أن « و 182 يكونان معرفين وفقا لما هو مذكور من قبل بعالية أو ( I) و موصوف في العملية المجموعة 082 ؛ Yay تفاعل مشتق محمي لمركب مناظر لمركب الصيغة 1 ؛ باستتثاء ¢ انه ) ii) يكون المشتق Sa ¢ ( مناظر free amidine تكون موجودة ) أي مركب اميدين حر H ذرة VI المحمي هو ؛ على سبيل المثال ؛ مركب للصيغة
— \ \ — Fn | 00088 0 HO | الا 1 N NH, ] 0 081 0 Cus أن 82 تمثل ؛ على سبيل المثال ¢ benzyl §-CHoCH,-Si(CH3)s 5 ل8 و « يكونان وفقا لما تم تعريفه في السياق من قبل ؛ أو Blas كيميائي منه ؛ مع مركب الصيغة ]771 . VII م07
© حيث ان 82 تكون معرفة وفقا لما هو مذكور في السياق من قبل أو أملاح حمض مضافة die ؛ على سبيل المثال بين درجة حرارة الغرفة ودرجة الانحسار في وجود organic solvent مناسب ( مثلاً THF أو CHyCN أو DMF أو DMSO ) « متبوعاً بإزالة المجموعة C(O)OR? تحت الظروف المعروفة لأولئك ذوى المهارة في هذا المجال Sta) بالتفاعل مع QF أو Mil) TFA وفقا لما هو موصوف فيما بعد ) .
. متاحة باستخدام الاساليب الفنية المعروفة و/ أو النموذجية IT وتكون مركبات الصيغة ٠ . 1 الصيغة
باب0 vill cl OR! حيث أن 81 تكون معرفة وفقا لما هو مذكور في السابق مع ١*٠
(أ) مركب الصيغة IX R"CN IX حيث أن " تمثل H أو (CH3)3S1 « مثلاً في ian حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة ) مثلا أقل من ٠٠١ درجة مئوية ) في وجود organic solvent مناسب ( مثلا chloroform أو methylene chloride ٠ ) وحسب الضرورة ؛ في وجود قاعدة مناسبة ( مثلاً TEA ) 4/5 نظام مادة حفازة ) مكلذ benzylammonium chloride أو zinc iodide او باستخدام مادة حفازة تشيرال ؛ مثلاً وفقا لما هو موصوف في المراجعات الكيميائية ) 1999( 029 4ت ) ose بالتحلل بالماء تحت ظروف تكون معروفة لأولئك ذوي المهارة في المجال ( مثلاً وفقا لما هو موصوف في السياق من قبل ) . ٠ (ب) NaCN أو KON « مثلاً في وجود و1107150 وماء ؛ متبوعاً بالتحلل بالماء . (ج) «chloroform مثلاً في درجة حرارة مرتفعة ( Ha اعلى من درجة حرارة الغرفة لكن اقل من ٠٠١ درجة مئوية ) في وجود organic solvent مناسب (chloroform Mi) وحسب الحاجة ؛ في وجود نظام مادة حفازة مناسبة ) benzylammonium chloride Nia ( ¢ متبوعاً بالتحلل بالماء . Vo )3( مركب X all ¢ ON M X Y40.
حيث أن 4 تمثل مغنيسيوم أو Li ؛ متبوعا بانشقاق مؤكسد ( مثلاً التحلل بالأوزون أو بوجود مادة حفازة catalysed من osmium أو ruthenium ( تحت ظروف تكون معروفة جيد SLAY ذوي المهارة في هذا المجال . أو (ه) tris (methylthio) methane تحت ظروف تكون معروفة لاولئك ذوي المهارة في هذا © المجال ؛ متبوعا بالتحلل بالماء في وجود Ma 0ع11 و HBF; . Shy : عن ذلك ؛ من الممكن تحضير مركبات الصيغة IT بالاكسدة لمركب الصيغة XT . OH HO Xl Cl or! أو مشتق منه الذي يتم حمايته اختياريا في مجموعة هيدروكسيل ثانوية secondary hydroxyl ؛ حيث أن R' تكون معروفة وفقا للسياق السابق ¢ في وجود عامل اكسدة oxidising agent ٠ - مناسب ( مثلا مجموعة مؤتلفة من عامل مؤكسد اساسي حر free radical oxidant مناسب ) مثل ale hypochlorite salt 5 ) TEMPO ( مثل (sodium hypochlorite تحت ظروف معروفة لاؤلئك TEN المهارة في هذا المجال ¢ على سبيل المثال في بين ١١- درجة isa ودرجة حرارة الغرفة ؛ في وجود مذيب مناسب (مثلا ماء أر acetone أو خليط منهما ) و ملح مناسب ( مثلا هاليد فلز قلوي potassium bromide Jie alkali metal halide ) وقاعدة مناسبة vo ( مثلا كربونات فلز قلوي alkali metal carbonate أو hydrogen carbonate مقثل ٠ ) sodium hydrogen carbonate
١ - : - في صياغة مركبات الصيغة 11 ؛ سوف يقدر الشخص الماهر انه من الممكن تحضير صيغة enantiomeric من خلال أي طريقة من طرق الاساليب الفتية للفصل Mie » enantiomeric عن طريق خطوة enantiospecific derivatisation الفعالة . من المكن تحقيق هذا ؛ مثلاً ٠ من خلال عملية انزيمية . تتضمن مثل تلك العمليات الانزيمية ؛ على سبيل المثشال ؛ الاسترة Dal هه transesterification لمجموعة 0-011 بين درجة حرارة للغرفة ودرجة حرارة الانحسار reflux temperature ) مثلا بين £0 درجة مئوية و 15 درجة مئوية ) في وجود انزيم مناسب ) مثل Lipose PS Amano ( و vinyl acetate Mie ) #3 ester ( ومذيب ملائم (مثاد methyl (“tert-butyl ether من الممكن بعد ذلك فصل | الايسومر المشتق derivatised isomer مسن الايسومر الغير متفاعل unreacted isomer باستخدام الاساليب الفنية للفصل التقليدية ( على
سبيل المثال الفصل الكروماتوجرافي chromatography ( من الممكن فصل المجموعات المضافة إلى مركبات الصيغة ATI مثل خطوة derivatisation تلك سوا قبل أي تفاعلات ; في أي مرحلة لاحقة في تخليق مركبات الصيغة 1 . من الممكن ازالة المجموعات الاضافية باستخدام الاساليب الفنية التقليدية ( Da لازالة esters المجموعة 0-3 .؛ من التحلل بالماء تحت ظروف الانحسار المعروف لدى اولئك ذوي المهارة في هذا ١ _المجال ( مثلا في بين درجة حرارة الغرفة والانحسار في وجود قاعدة مناسبة ( مكلا NaOH ) ومذيب مناسب ( مثلاً MeOH ؛ ماء أو خلائط منها ) . من الممكن تحضير مركبات الصيغة IIT بتقارن (S)-azetidine-2-carboxylic acid بمركب للصيغة 7 ؛ كما تم تعريفها في السياق السابق ؛ على سبيل المثال في ظل ظروف مماثلة لتلك الموصوفة هنا في السياق لفصل مركبات الصيغة I
— مج \ — من الممكن تحضير مركبات الصيغة VI بتفاعل مركب مناظر للصيغة ]1 ؛ كما تم تعريفه هنا 3 N—COOR?2 00 اللا / 1 N NH, / 0 حيث أن « و 82 يكونان وفقا لما تم تعريفهما في السياق السابق ؛ مثلاً تحت ظروف مماثلة لتلك 0 الموصوفة بتخليق مركبات الصيغة 1 . بديلاً عن ذلك ؛ من الممكن تحضير مركبات الصيغة VI بتفاعل مركب مناظر لمركب الصيغة 1 ؛ باستثناء بدلاً من مجموعة OR, ؛ توضع ذرة 11 ( أي مركب اميدين حر free amidine مناظر ) مع مركب للصيغة 701 . L'COOR® XII ٠ حيث أن 11 تمثل مجموعة مقادرة مناسبة halo J-tec أو nitrophenyl ( مكلا 4 (nitrophenyl و Ra تكون معرفة وفقا لما هي مذكور في السياق ¢ Dia في درجة حرارة الغرفة أو قريبة منها في وجود قاعدة مناسبة ( مثلا NaOH ؛ على سبيل المثال في محلول مائي ) 5 organic solvent مناسب ( ٠ ) methylene chloride Ms تعتبر مركبات الصيغة VIII متاحة باستخدام الاساليب الفنية المعروفة و/ أو النموذجية ¢ على vo سبيل المثال من الممكن تحضيرها بواسطة
— 9 3 — 0 معدنة metallation ) اشراب بالمعدن ( ) حيث سيكون المعدن ؛ على سبيل المثال ؛ فلز قلوي alkali metal مثل Li أو يفضل فلز ثنائي التكافؤ (Mg Jie divalent metal من مركب الصيغة XIV Hal XIV Cl OR’ نِِ حيث أن Jud Hal ذرة halogen مختارة من Cl و <[و1 و R1 تكون معروفة وفقا لما هو مذكور في السابق ؛ متبوعاً بالتفاعل مع مصدر مناسب من مجموعة . formyl ( مثل 18 N, (dimethylformamide ٠ ؛ على سبيل المثال في ظل الظروف الموصوفة في السياق Led بعد . (i) اختزال مركب الصيغة XV 6ب XV Cl OR’ ٠ حيث أن 8 تكون معروفة وفقا لما هو موصوف من قبل في وجود عامل اختزال مناسب ( مثلاً DIBAL-H ) أو iii) ( اكسدة oxidation مركب الصيغة XVI OH XVI Cl OR!
حيث أن تكون معرفة وفقا لما هو موصوف بالسياق من قبل في وجود عامل اكسدة oxidising agent مناسب pyridinium chlorochromate 5 MnO; Mis) ¢ مركب مؤتلف من . ( DMSO في pyridine ء أو مركب معتمد من و50 oxalyl chloride s DMSO من الممكن تحضير مركبات الصيغة 701 بتفاعل 0 (S)-azetidine-2carboxylic مع مركب . 12711 هه للصيغة
F
(Fn n—COOR? /
HN XVII
NH, حيث أن « و 182 يكون معرفين وفقا لما هو مذكور في السياق السابق ؛ مثلا تحت ظروف مماثلة لتلك الموصوفة هنا في السياق من قبل تخليق مركب الصيغة 1 . تعتبر مركبات الصيغ IX 5 VII 5 V 5 و7201 XI 5 017و sXV 5 717و (5 )- ٠ _ازيتيدين-7-حمض كربوكسيليك سوا متاحة تجارياً أو معروفة في المراجع الاكاديمية Sas of الحصول عليها سواء بعملية مماظة للعمليات الموصوفة في السياق ¢ او بواسطة اجراءات التخليق التقليدية ٠ وفقا للاساليب التقنية النموذجية ٠ من مواد بداء التفاعل المتاحة بسهولة باستخدام مفاعلات مناسبة وظروف تفاعل ملائمة . من الممكن تحضير صور الاميدين الحرة Free amidine المكافئة من مركبات الصيغة ] باسلوب ممائل للعمليات الموصوفة هنا في السياق ا لأجل تحضير مركبات الصيغة 1 . لقد وجدنا ان هذه المركبات المحددة للاختراع لها ميزة انه من الممكن تحضيرها في ia .crystalline متبلورة ١1*٠6
وفقا لمظهر اضافي للاختراع ؛ يتم توفير مركب للاختراع يكون بصفة جوهرية في هيئة متبلورة .crystalline على الرغم من ذلك وجد أنه من الممكن انتاج مركبات الاختراع في صور تكون متبلورة crystalline بنسبة اكبر من Av 7 " متبلورة جوهرياً ai" substantially crystalline م تضمين الاختراع صور متبلورة crystalline ( هيئات متبلورة (partially crystalline بنسبة اكبر من ٠١ 7 ؛ يفضل اكبر من 770 ؛ يفضل ؛ بدرجة اكبر 4٠0 7 ( مثلا اكبر من أي من ٠ أو (as dA dvs de : وفقا لمظهر اضافي للاختراع يتم كذلك تضمين مركب للاختراع تكون على هيئة متبلورة partially crystalline جوهريا . ونقصد 'متبلور جوهرياً partially crystalline " الهيئفة التي ٠ تكون متبلورة crystalline بنسبة © / أو بين JX glo سوف يتم تحديد درجة ( مئوية ) للتبلور من قبل الشخص ذو المهارة باستخدام انكسار Aad) اكس في المسحوق . يمكن كذلك استخدام الاساليب A dll الأخرى ؛ مثل الرئين النووي المغنطيسي للحالة الصلدة و FT- IR, Raman ,1018 وقياس حرارة التصوير التفاصسيلي differential scanning calorimetry ) 050 وقياس الحرارة المجهرية microcalorimetry . Ga ١ الممكن تحسين درجة الثبات لمركبات الاختراع ؛ وعلى وجه الخصوص المركبات المتبلورة crystalline compounds الخاصة بالاختراع عند مقارنتها بالمركبات التي تم الكشف عنها في PCT/SE01/02657 . يتضمن المصطلح " ثبات stability " كما هو معرف هنا في السياق ثبات كيميائي chemical stability و ثبات الحالة الصلدة .
١١ - ِ - ان المقصود ب SUE كيميائي chemical stability " انه من الممكن تخزين مركبات الاختراع في هيئة معزولة (في صورة معزولة )أو في صورة صياغة فيها يتم توفير مزج مع حوامل او مخففات او مواد مساعدة مقبولة صيدلانياً ( على سبيل المثال على هيئة معايرة جرعة فموية ؛ مثل قرص ؛ كبسولة ؛ إلى اخره ) ؛ في ظل ظروف تخزين عادية ؛ مع درجة ضئيلة من ٠ الانحلال أو التحلل الكيميائي . ان المقصود ب "ثبات الحالة الصلدة solid state stability " انه من المحتمل تخزين مركبات الاختراع في هيئة صلدة معزولة أو في هيئة صياغة صلدة فيها يتم توفير مزيج مع حوامل carriers أو مخففات diluents أو مواد مساعدة adjuvants مقبولة صيدلانياً . ( على سبيل المثال في شكل معايرة جرعات فموية مثل الاقراص ؛ الكبسولات ؛ إلى اخره ) ٠ تحت ظروف تخزين عادية ؛ بدرجة غير جوهرية من التحول للصورة الصلدة ( على سبيل المثال التبلور sale) ¢ crystallisation التبلور recrystallisation « تحول طول الحالة الصلدة hydration ull ¢ solid state phase transition ؛ ازالة الماء dehydration ؛ اضافة المذيبات ¢solvatisation ازالة المذيبات desolvatisation ) . تتضمن امثلة " ظروف التخزين العادية " درجات الحرارة oe تتراوح بين Arm و +.ه Ne درجة مثوية ( يفضل بين صفر و 50 درجة مئوية وبدرجة مفضلة اكثر درجة حرارة الغرفة ١5 Jie إلى Ve درجة مئوية ) ومستويات ضغط بين ١١ و * بار ( يفضل في مستوي الضغط الجوي ) ومستويات رطوبة نسبية بين © و 7958 ( يفضل ٠١ إلى 20 72)/ أو التعرض لمقياس 460 اللكس ( وحدة ضوء ) من الأشعة فوق البنفسجية essa مرئي ؛ لفترات ممتدة ( أي اكثر من او تعادل ستة شهور ) . في ظل مثل تلك الظروف ؛ سوف توجد ٠ مركبات الاختراع اقل من ١5 7 ) بدرجة اكثر تفضيلاً اقل من ٠١ 7 ؛ وعلى وجه الخصوص
اقل من ٠ Lo التحلل / الانحلال الكيميائي أو تحول الحالة الصلدة ؛ حسب الملائم . سوف يقدر الشخص الماهر أن المذكور بعالية هو الحدود العليا والدنيا لكل من درجة الحرارة ومستوى الضغط والرطوبة النسبية التي Ji اقصى الحدود لظروف التخزين العادية ¢ وسوف يتم تجربة صور مؤتلفة معينة لهذه الحدود القصوي اثناء التخزين العادي Wa) عند درجة حرارة ds 5 ومستوى ضغط ٠,١ بار ) . تتضمن المركبات المفضلة للاختراع ؛ تلك التي من الممكن تحضيرها في هيئثة بلورية crystalline ؛ املاح حمض C1-6 ( مفلاً C2-6 مقثل J alkanesulfonic acids ) C2-4 ethanesulfonic acid و propanesulfonic acid ( على سبيل المثال حمض n- propanesulfonic arylsulfonic acids 5 ( acid المستبدلة اختيارياً ¢ مثل .benzenesulfonic acid ٠ : قد يكون من الممكن تبلور املاح crystallise salts المركب A و 3 و © مع وجود او بدون وجود نظام مذيب Sie ) solvent system قد يتم التبلور من الانصهار ؛ تحت ظروف حرجة بشكل فائق أو أن يتحقق ذلك بالتكرير بالتسخين للمادة الصلبة ثم تكثيف البخار المنبعث منها ) . على الرغم من ذلك يفضل حدوث التبلور من نظام مذيب solvent system مناسب . ان نظم المذيب ADL) solvent systems التي من الممكن استخدامها في عملية تبلور قد تكون vo غير متجانسة او متجانسة ولذلك قد تتضمن واحد أو اكثر من المذيبات العضوية organic solvents ¢ مثل lower alkyl acetates 01-6 الخطية او المتفرغة ¢ ethyl acetate (fie و ethyl acetate, iso-propyl acetate and butyl acetate « النوع المنخفض lower من alkyl (Jie alcohols 01-6 خطية أو متفرغة ¢ مثل : ashexan-1-ol,3-methylbutan-1-ol,pentan- 1-01, pentan-2-ol, 4-methyl-2-pentanol and 2- methyl-1-propanol, methanol, ethanol, n- propanol, iso-propanol and butanol Y.
vy — (n-butanol Jie ) و alkanes Mie ) aliphatic hydrocarbons 05-8 الخطية أو المتفرغة ¢ مثل (pentane, n-heptane and iso-octane « aromatic hydrocarbons benzene, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene ) مثلا (benzene, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene الكانتات المشبعة بال chloroform Jia )chlorinated alkanes ° و SM ) dialkyl « ( dichloromethane ketones (di-CI 6 alkyl ) متا acetonitrile, « (acetone, methyl iso-butyl ketone dimethylformamide, dialkyl ethers ) مثلاً diethyl ether, di-iso-propy! ether,di-n- propyl! (ether, di-n-butyl ether and tert-butyl methyl ether ¢ و/أو مذيبات مائية “aqueous solvents ٠ مثل الماء . من الممكن استعمال خلائط من المذيبات المذكورة بعالية . 0٠ أن الاملاح المختلفة قد يكون لها مستويات مختلفة من التذواب في أي مذيب مفترض في أي درجة حرارة مفترضة . في هذا السياق ؛ قد تكون مركبات الاختراع ALE للذوبان بسهولة في مذيبات معينة ( بما فيها بعض المذيبات المذكورة بعالية ) فضلاً عن امكانية ان تكون اقل تذاوب 068 _في مذيبات اخرى . أن المذيبات التي فيها مركبات الاختراع قابلة للذوبان بدرجة ضعيفة من الممكن اطلاق عليها مصطلح " مضادات المذيبات antisolvents " . ve أن المذيبات المناسبة التي فيها تمر مركبات الاختراع من الممكن أن تكون قابلة للذوبان بسهولة تتشضمن alkyl alcohols ) مثل ethanol s methanol و iso-propanol ) ¢ من الممكن الاستعانة ب lower alkyl acetates (مثل ethyl acetate و (iso-propyl acetate lower dialkyl ketones ) مثل Jw) aliphatic hydrocarbons 5 (methyl iso-butyl ketone - benzene, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene ( n-heptane iso-octane aromatic hydrocarbons ٠ ٠ ( مثل la licks ( toluene مضادات مذيب antisolvents .
من الممكن تحقيق تبلور لمركبات الاختراع من نظام solvent system cada مناسب بواسطة تحقيق اشباع فائق في نظام مذيب Ls solvent system متضمناً مركب الاختراع ) Mie بواسطة التبريد ؛ بواسطة تبخير المذيب و/أو عن طريق اضافة مضاد المذيب 06017602ا0ة ) ٠ من المفضل ان يتم توفير المركبات البلورية crystalline compounds للاختراع ( وعلى وجه ه الخصوص مركبات بلورية م crystalline compounds 3 و © ) بواسطة واحده من الطرق pany )1( تحضير مركب ما للاختراع بشكل غير متبلور ؛ يليه الاذابة لذلك الملح في نظام مذيب solvent system ملام ؛ مثل مذيب قطبي polar solvent ( على Jaw المثال lower alkyl alcohol « أو lower alkyl acetates أو lower dialkyl ketone 4 خلائط من هذه ٠ المذيبات ) ويلي ذلك التبلور ( اختيارياً من الممكن ان يبدء بالنثر ) . من الممكن اجراء التبلور في هذه الطريقة باذابة مركب الاختراع في مذيب ما فيه يكون قابل للذوبان بسهولة ) Sia lower alkyl alcohol ( « متبوعاً باضافة مضاد المذيب lower alkyl Sa ) antisolvent acetates أو (lower di alkyl ketone او باذابة المركب في خليط من مذيب فيه يكون قابل للذوبان بسهولة ومضاد مذيب antisolvent ويلي ذلك التبلور أو (Y) ١ التبلور ( أو الترسيب ) بالتفاعل ؛ الذي يتضمن اضافة كمية مناسبة من حمض إلى مركب الصيغة 1 وعلى ذلك سوا . )1( الترسيب المباشر ¢ Yee من نظام solvent system cule الذي يتضمن مضاد مذيب antisolvent ) مثلاً lower dialkyl ketone 0 lower alkyl acetates أو hydrocarbon ( أو
(ب) الإضافة التالية لمضاد مذيب antisolvent مناسب لتسهيل التبلور ( مثلاً تكوين مركب الاختراع في مذيب فيه يكون قابل للذوبان بسهولة ) Le sii « ( lower alkyl alcohol Js بإضافة مضاد مذيب acetate Se ( antisolvent أى hydrocarbon sl lower alkyl ketone ) . في ايا من العملتين )1( ( ب) ؛ من الممكن مبدئياً الاستعانة بحمض و/ أو قاعدة بالإضافة إلى ٠ نظام المذيب المناسب ؛ وفي SS من العملتين (أ) و (ب) ؛ من الممكن بدء التبلور ull crystallisation . في حالة العملية (i) بعالية ؛ قد تتضمن المذيبات المفضلة iso- 3 methyl iso-butyl ketone ethyl acetate 3 propanol و iso-propyl acetate وخلائط منها . في حالة العملية i) ( بعالية ؛ يكون الإداء معتمداً على الملح المستخدم : ٠ () قد تتضمن المذيبات المفضلة لأجراء التبلور " المباشر JS" من iso-propanol أو iso-propyl acetate أو n-butyl acetate أو toluene أو يفضل methyl iso-butyl ketone أو ethyl acetate « و (ب) عندما يستخدم sll مضاد مذيب antisolvent » فأن المذيبات المفضلة هي التي فيها تكون مركبات الاختراع قابلة للذوبان بسهولة وقد تتضمن methanol أو ethanol أو ؛» على نحو Vo مفضل ؛ iso-propanol ؛ وقد تتضمن مضادات المذيب المفضلة methyl iso-butyl ketone أو n-butyl acetate أو toluene أو iso-octane أو n-heptane أو يأفضل ethyl acetate أو iso-propyl acetate .
في أي عملية (i) أو (i) سوف يقدر الشخص ذو المهارة انه بعد تكون الملح ؛ من الممكن ازالة
جزء على الأقل من المذيب ( المذيبات) ؛ ويعاد اذابة الخيط الناتج قبل اجراء التبلور وفقا لما هو
موصوف هنا في السياق .
عندما يكون المركب البلوري Crystalline Compound المتشكل للاختراع ٠ عبارة عن ملح
ethanesulfonate © للمركب A + و
١( ) العملية التي تتم هي العملية (ز) ؛ فأن الملح الغير متبلور قد يكون على هيئة ملاط في أي
: و + ethyl acetate 5. iso-propanol من Jada أو methyl iso-butyl ketone من
(Y) العملية التي تتم هي العملية (نة ) من الممكن تحقيق أي تبلور مباشر بإضافة
ethanesulfonic acid + اختيارياَ في شكل محلول في ٠ methyl iso-butyl ketone إلى محلول ٠ للمركب A في methyl iso-butyl ketone . بديلاً من ذلك ؛ من الممكن اضافة
ethanesulfonic acid الى محلول المركب A في 150-21008001 ؛ Lig ذلك من الممكن اضافة
. antisolvent كمضاد مذيب ethyl acetate
عندما يكون المركب البلوري Crystalline Compound للاختراع المزمع تكوينه عبارة عن
oid) ؛ و ©) العملية التي تتم هي العملية () فان الملح A للمركب n- propanesulfonate salt ؛ أو في iso-propyl acetate و iso-propanol متبلور قد يكون على هيئة ملاط في خليك من ١
ethyl acetate y iso-propanol «¢ و
(TD) العملية التي هي عملية (ii) 438 من الممكن اضافة propanesulfonic acid —n الى محلول
المركب A في 150-0008001 ؛ ويلي ذلك اضافة ethyl acetate او so-propyl على هيثفة
مضاد مذيب antisolvent .
— Y م
عندما يكون المركب البلوري Crystalline Compound للاختراع الذي سوف يتم تشكيله هو
: ء؛ و A للمركب benzenesulfonate salt
)1 ) العملية التي هي عملية )( ؛ فان الملح الغير متبلور قد يكون على هيئة ملاط في
ethyl acetate او methyl iso-butyl ketone او iso-propyl acetate ؛ و ( ب ) Lexie العملية © التي تتم هي عملية (ii) ¢ فانه من الممكن اضافة benzenesulfonic acid الى محلول المركب A
في ethyl acetate ¢ وبعد ذلك يتم اضافة كمية صغيرة من is0-propanol ول لتسهيل التحول
الى المادة البلورية . بديلاً عن ذلك ¢ من الممكن اضافة benzenesulfonic acid الى مطول
. antisolvent كمضاد مذيب ethyl acetate ذلك اضافة Lig iso-propanol في A المركب
وفقا لمظهر اضافي للاخترا ع + يثم توفير عملية لتحضير مركب بلوري للاخترا 2 التي تتضمن
: . ملائم solvent system تبلور مركب الاختراع من نظام مذيب ٠
تعتمد مستويات درجة حرارة واوقات التبلور على الملح الذي سوف يتم تبلوره وتركيز ذلك
الملح وكذلك نظام المذيب الذي يتم الاستعانة به .
علاوة على ذلك من الممكن بدء التبلور و/أو تحقيقها بواسطة احد الاساليب النموذجية ؛ مثلاً ؛
مع او بدون النثر ببلوارت المركب البلوري Crystalline Compound المناسب الخاص
. بالاختراع yo
تحتوي مركبات الاختراع التي هي عبارة عن ان hydrate على ما يزيد عن IY ويفضل IY
وعلى نحو اكثر تفضيلا 71 وعلى نحو اكثر تفضيلا 70.5 ( وزن / وزن ) ماء ؛ سواء كان
الماء مرتبط ( ماء بلورات او بشكل اخر ) او غير مرتبط .
— Y 4 —
من الممكن بسهولة تحديد خصائص الصور البلورية المختلفة لمركبات الاختراع باستعمال
طرق الانكسار لاشعة اكس بالمسحوق (XRPD) ؛ مثلاً وفقاً لما تم وصفه في السياق فيما
بعد .
من dal ضمان ان هيئة بلورية crystalline معينة يتم تحضيرها في غياب الاشكال البلورية seed crystals الاخرى ؛ يفضل ان تتم عمليات التبلور بواسطة نثر بنوايا و/أو بلورات البذور ٠
للشكل البلوري المرغوب فيه في غياب تمام جوهريا لبلورات النوايا و/أو بلورات البذور . من
الممكن تحضير بلورات البذور للمركب المناسب ؛ مثلاً عن طريق التبخير evaporated البطئ
للمذيب من جزء من محلول ملح مناسب .
من الممكن عزل مركبات الاختراع باستخدام الاساليب الفنية التي تعتبر معروفة جيداً لذوي ٠ المهارة في المجال ؛ Sie التصفيق ( صب السائل من sles لآخر حتى يصفو ) أو للفرز بالطرد
. ٠ المركزي
من الممكن تجفيف المركبات باستخدام الاساليب الفنية النموذجية .
يمكن تحقيق تنقية اضافية مركبات الاختراع باستخدام الاساليب الفنية التي تعتبر معروفة لذوي
المهارة في هذا المجال . على سبيل JE من الممكن ازالة الشوائب عن طريق اعادة التبلور ve على تركيز الملح في المحلول وعلى نظام المذيب المستخدم .
عندما تكون مركبات الاختراع متبلورة او معاد تبلورها ؛ وفقاً لما هو موصوف هنا في السياق ؛
فان الملح الناتج من الممكن ان يكون في الصورة التي لها ثبات كيميائي chemical stability
محسن و/أو ثبات محسن في الحالة الصلدة ؛ كما هو مذكور هنا في السياق من قبل .
المستحضرات الصيدلانية واستخدامتها الطبية
من الممكن اعطاء مركبات الاختراع بطريق لا معوي او بطريق alll الى المرضى من الثدييات ( بما فيها الانسان ) وبعد ذلك من الممكن استقلابه في الجسم لكي يشكل مركبات التي تعتبر فعالة عقاقيريا ( أي تعمل باعتبارها " prodrugs " للمركبات الفعالة active compounds ) . هكذا تعتبر مركبات الاختراع مفيدة لانها يتم استقلابها في الجسم بعد الاعطاء الفموي ٠ له administration او اللدمعوي parenteral لتشكيل مركبات التي تتمتع بفاعلية عقاقيرية Sal وفقاً لمظهر اخر للاختراع يتم توفير مركبات الاختراع للاستعمال كمستحضرات صيدلانية . على وجه الخصوص > يتم استقلاب مركبات الاختراع بعد الاعطاء لتشكل مثبطات فعالة : للثرومبين ؛ على سبيل المثال ؛ كما يمكن شرحه في الاختبارات الموصوفة في ؛ من بين اشياء gal ٠ طلب براءة الاختراع الدولية رقم 02657 / PCT / SEOL « علاوة على طلبات براءات الاختراع الدولية Y | ولا 6 ٠ ١ لا لام و Yo 5 ٠ 4 وهنا في السياق تم ادماج الاكتشافات ذات الصلة في تلك الوثائق . المقصود ب thrombin prodrug" " هي المركبات التي تشكل ar fe ثرومبين thrombin inhibitor » بكمية يمكن الكشف عنها بالتجربة وخلال فترة محددة مسبقاً ) Se حوالي Vo ساعة ( بعد الاعطاء الفموي oral administration او اللامعوي .parenteral هكذا من المتوقع ان تكون مركبات الاختراع مفيدة في تلك الحالات المرضية حيث يكون مطلوب تثبيط thrombin و/أو الحالات المرضية Cus يوصي باستخدام علاج مضاد للتجلط «antithrombotic بما فيها الاتي :
ا -
العلاج treatment و/أو الوقاية prophylaxis من الجلطة thrombosis وفرط القابلية للتجلط في hypercoagulability in blood al و/أو انسجة الحيوانات tissues of animals بما Led الانسان . من المعروف ان فرط القابلية للتجلط قد يؤدي الى امراض التجلط . في الحالات المرضية المصاحبة لامراض فرط القابلية للتجلط وامراض التجلط thrombo-embolic diseases التي ٠ .من الممكن ذكرها وتتضمن مقاومة البروتين المنشط acquired activated protein © المورثة ض او المكتسبة ؛ مثل Jag عامل V ( عامل (V Leiden وأوجه النقص المورثة والمكتسبة في مضاد thrombin ]11 وبروتين © وبروتين 5 والعامل المساعد ]1 لل heparin . وتتضمن الحالات المرضية الاخرى المعزوفة بانها تصاحب فرط القابلية للتجلط hypercoagulability ّ| ومرض التجلط thrombo-embolic disease الاجسام المضادة لمضادات فسفوليبد antiphospholipid ٠ بالدورة الدموية antibodies ( مضاد التجلط Lupus anticoagulant ونقص خلايا ثرومبو thrombocytopenia المستحث بال heparin وعيوب انحلال الليفين علاوة على متلازمة التجلط ( Via الاوعية المنشرة (DIS) disseminated intravascular coagulation
) والجروح الوعائية vascular injury عموماً ( نتيجة لاجراء جراحة ) . علاج الحالات المرضية حيث يوجد فرط غير Lge se فيه للثرومبين بدون وجود دلائل على vo الاصابة بفرط القابلية للتجلط ¢ مثلاً في امراض الضمور العصبي Jie bulimia nervosa مرض
الزهيمر Alzheimer's disease . تتضمن حالات الامراض المحددة التي مكن الممكن ذكرها العلاج و/أو الوقاية من التجلط الوعائي DVT Se ) venous thrombosis ( والانسداد الرئوي pulmonary embolism والتجلط الشرياني Mie ) arterial thrombosis في الاحتشاء القلبي العضلي myocardial infarction « ٠ الذبحة الصدرية الغير مستقرة unstable angina ¢ الصدمة الدماغية بسبب التجلط thrombosis-
ول — based stroke والتجلط المحيطي (peripheral arterial thrombosis التجلط embolism الجسمي systemic من اذيني القلب اثناء الاختلال الاذيني atrium during atrial Me ( fibrillation الاختلال الاذيني غير الصمامي (non-valvular atrial fibrillation او من التجلط thrombosis من البطين الايسر left ventricle بعد الاحتشاء العضلي الجداري transmural myocardial infarction ٠ او التجلط الذي يسببه توقف القلب الاحتقاني congestive heart failure والوقاية من معاودة الاتسداد prophylaxis of re-occlusion ) مفلا التجلط (thrombosis بعد انحلال التجلط 2005 والتقويم الوعائي الجراحي اللمعي عن طريق الجلد (PTA) percutaneoustrans-luminal angioplasty وعمليات التحويل الابهري الاكليبلي coronary bypass operations ومنع اعادة الانسداد بعد الجراحة الميكروسكوبية re- thrombosis after microsurgery ٠ والجراحة الوعائية vascular surgery بصفة عامة . تتضمن الاستخدامات الاضافية الوقاية prophylactic treatment و/أو علاج تجلط وعائي منتشر disseminated intravascular coagulation تسببه البكتريا bacteria او الجروح المتعددة multiple trauma او التسمم intoxication او أي al لخرى any other mechanism « علاج بمضاد التجلط anticoagulant treatment عندما يكون الدم على تلامس مع اسطح الاجسام ١ _ الغريبة في الجسم Jie الترقيع vascular grafts Slo sll والقوالب الوعائية vascular stents والقسطرة الوعائية vascular catheters والصمامات البديلة الميكانيكية والبيولوجية mechanical and biological prosthetic valves او أي جهاز طبي والعلاج بمضاد التجلط antithrombotic عندما يكون في تلامس مع الاجهزة الطبية خارج الجسم مثلاً اثناء الجراحة القلبية الوعائية during cardiovascular surgery باستخد ay al القلب و الرئة a heart-lung machine او في ديلزة ٠ الدم haemodialysis ؛ الوقاية من و/أو علاج متلازمة الاجهاد التنفسي التلقائي prophylactic treatment of idiopathic وانسداد الرئوي respiratory distress syndrome لدي oO.
ارس البالغين و التليف الرثوي pulmonary fibrosis بعد التعرض للاشعاع او العلاج الكيميائي radiation or chemotherapy » الصدمة الانتانية septic shock وانتان الدم septicemia والاستجابات الالتهابية «inflammatory responses التي تتضمن ؛ على سبيل المثال لا الحصر ء الأوديما edema ؛ التصلب العصيدي الحاد والمزمن acute or chronic atherosclerosis ¢ مقل ba eo الشريان التاجي coronary arterial disease وتكون انسدادت التصلب العصيدي atherosclerotic plaques ومرض الشريان الدماغي cerebral arterial disease والاحتشاء 0 الدماغي cerebral infarction والتجلط الدماغي cerebral thrombosis والتجلط الدماغي cerebral embolism ومرض الشريان المحيطي ض peripheral arterial disease والفاقة الدموية الاحتباسية 196086018 والذبحة angina ( بما فيها :
٠ | الذبحة الغير مستقرة unstable angina ) وتلف معاودة التضيق بعد عمليات التقويم الوعائي الجراحي المعي عن طريق الجلد restenosis after percutaneous trans-luminal angioplasty
. coronary artery bypass surgery وجراحة التحويل الاأبهري الاكليلني (PTA) في bia thrombin l/s inhibit trypsin التريبسين Jain قد تكون مركبات الاختراع التي هكذا يوصي ياستخدام مركبات الاختراع في كلا treatment of pancreatitis علاج البنكرياس
ve _من العلاج والوقاية من هذه الحالات المرضية. وفقاً لمظهر اضافي للاختراع الحالي ؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالة مرضية حيث يكون تثبيط thrombin مطلوب وتتضمن الطريقة تلك اعطاء مقدار فعال علاجياً من مركبات الاختراع الى شخص ما يعاني من ؛ او عرضة ؛ مثل تلك الحالة المرضية . من المعتاد انه سوف يتم اعطاء مركبات الاختراع بطريق الفم orally ؛ بالوريد intravenously ٠ ء تحت الوريد subcutaneously ¢ بتجويف الفم buccally ¢ بالمستقيم rectally ¢ بالجلد dermally
لاسا ؛ بالانف nasally ؛ بالقصبة الهوائية tracheally « بالشعب الهوائية bronchially « أو بأي طريقة لا معوية اخرى او عن طريق الاستتشاق via inhalation ¢ في هيثة مستحضرات صيدلانية متضمنة مركب الاختراع في هيئة معايرة جرعات مقبولة صيدلانياً . اعتماداً على الاضطراب disorder والمريض الذي سوف يتم علاجه وطريقة الاعطاء ؛ من ٠ الممكن اعطاء التركيبات بجرعات متنوعة . من الممكن كذلك دمج و/أو الاعطاء المشترك لمركبات الاختراع مع أي واحد او اكثر من العوامل المضادة للتجلط بآلية Jad مختلفة ؛ مثل واحد او اكثر من العوامل التالية : عوامل مضادة لتصفح الدم حمض اسيتيل ساليسيلك antiplatelet agents acetylsalicylic acid و ticlopidine | و clopidogrel ؛ مستقبلة thromboxane و/أو cul hia ثينقان. synthetase inhibitors ٠ ¢ مضادات مستقبلة مولد الليفين fibrinogen receptor antagonists ¢ نظائر بروستاسيكلين prostacyclin mimetics ¢ مثبطات فسفودايستيراز phosphodiesterase inhibitors ٠» مضادات ADP - receptor(P,T) ؛ ومثبطات كربوكسي بيبتيراز inhibitors of U carboxypeptidase المعروف اختصاراً ب (0©©). من الممكن تضمين مركبات الاختراع و/أو الاعطاء معاً مع عوامل انحلال التجلط مثل واحد او oe اكثر من منشط مولد البلازمنيو بالانسجة tissue plasminogen activator . ( طبيعي او مأشوب او معدل ( urokinase » streptokinase ء prourokinase ؛ المركب المنشط المكون من مولد anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex (APSAC) ومنشطات مولد بلازمينو بالغدة اللعابية بالحيوان animal salivary gland plasminogen activators « وما شابه » في علاج امراض التجلط treatment of thrombotic diseases على وجه التخصيص الاحتشاء ٠ العضلي القلبي .particular myocardial infarction
— ب _ وفقا لمظهر اضافي للاختراع يتم توفير صياغة متضمنة مركب للاختراع ؛ في مزيج مع مساعد او مخفف او حامل carrier مقبول صيدلانياً . تتراوح الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع في علاج الانسان من حوالي ٠,001 الى أ pale / كيلو جرام من وزن الجسم عند الاعطاء الفموي و nv, un ١ 0.0 ملجم / كجم © من وزن الجسم عند الاعطاء اللامعوي ؛ مستبعد وزن أي ايون مضاد للحمض . لتجنب الشك ؛ كما هو مستخدم هنا في السياق فان مصطلح " علاج ' يتضمن العلاج المعتاد من : الاصابة و/أو العلاج الوقائي . 0
تتمتع مركبات الاختراع بميزة انها قد تكون اكثر فاعلية ؛ اقل سمية ؛ اطول مدى من الفاعلية ؛ مدى اوسع من الفاعلية ؛ اكثر فعالية ؛ ينتج عنها اقل الاعراض الجانبية ؛ من الممكن
. ةيحاتالا أعلى من حيث Sa) امتصاصها بسهولة اكثر ؛ و/أو اقل من حين مركبات الدواء ٠ البيولوجية بطريق الفم و/أو اقل تصفية في الجسم ) ؛ من و/أو خصائص عقاقيرية او فيزيقية وكيميائية اخرى مفيدة من المركبات المعروفة في المجال السابق . قد تتميز مركبات الاختراع بميزة اضافية انها من الممكن اعطائها بدرجة اقل من التكرار من تلك المركبات المعروفة في . المجال السابق
vo .قد تتميز مركبات الاختراع بميزة انها في هيئة تجعلها توفير سهولة محسنة في التداول . علاوة على ذلك ؛ تتميز مركبات الاختراع بميزة انها من الممكن انتاجها في صور قد تتمتع بثبات كيميائي chemical stability و/أو ثبات للحالة الصلدة محسنة ( بما فيها على سبيل المثال نتيجة لانخفاض الرطوبة (lower hygroscopicity . هكذا فان Jia هذه المركبات للاختراع قد تكون ثابتة عند تخزينها خلال فترات ممتدة من الزمن .
فضلاً عن ذلك تتمتع مركبات الاختراع بميزة انها من الممكن تبلورها في مستويات انتاج جيدة وبنقاوة عالية وبسرعة وبشكل مريح وبتكلفة قليلة . شرح مختصر. للرسومات يتم شرح الاختراع ؛ لكن ليس محدوداً بأية حال ؛ من خلال الامثلة التالية ؛ مع الاشارة الى م الاشكال المرفقة led شكل ١ : يبين مقياس انكسار Xray لمركب بلوري A ء ملح .ethanesulfonic acid شكل ؟ : يبين مقياس انكسار Xray لمركب بلوري A ء ملح -benzenesulfonic acid شكل ؟ : يبين مقياس انكسار Xoray لمركب بلوري A ¢ ملح .n- propanesulfonic acid شكل ؛ : يبين ule انكسار Xray لمركب بلوري A ء ملح .n- butanesulfonic acid ٠ شكل 0 : يبين مقياس انكسار Xeray لمركب بلوري 3 ؛ ملح : .hemi- 1,5-naphthalenedisulfonic acid الوصف التفصيلى الاجراءات العامة الجبرى TLC على silica gel . واجرى تحليل CHIRAL HPLC باستخدام عمود Chiralcel OX pet 1 OD \o “مم له عمود واقى سم . ثم إبقاء درجة حرارة العمود عند Yo 5 . كما استخدام معدل تدفق ١.٠مل/دقيقة. تم استخدام مكشاف أشعة فوق بنفسجية (UV) 611800115 عند YYA نانومتر. يتكون الطور المتحرك mobile phase من ethanol 5 « hexanes « وى trifluroacetic ethanol وتم تسجيل النسب الملائمة لكل مركب. نموذجياً يتم حل فى أدنى من كمية من acid . mobile phase وتم تخفيف هذا المحلول بالطور المتحرك باستخدام جهاز LC-MS/MS ادناه يتم اجراء © JA عند التحضير للمستحضرات : و عمود CTC - PAL المجهز بمحقنة HP - HOO .CTC-PAL injector and a 5 Tm, 4100 mm ThermoQuest, Hypersil BDS-C18 ° مل [ دقيقة ١,7 كان معدل التدفق .API-3000 (Sciex) كما استعمل مكشاف مطيافية الكتلة نوع - 0 aa acetonitrile / 4 C= المتدرج ( من ( mobile phase وتكون الطور المتحرك formic acid مستدمصعه_المائية بتركيز ملي مول وكلاهما يحتوي على acetate / ٠ باستخدام (LRMS) على نحو اخر ء يتم تسجيل مطيافات الكتلة منخفضة الايضاح . 7 الى ٠٠١ من m/z مدى الكتلة ( ESI posneg Seitvhing ion في وضع Micromass ZQ مقياس .٠
Micromass باستخدام مقياس الكتلة (HRMS) لايضاح ١ عالية A) وتم تسجيل مطيافات (A . عم)٠٠٠١ الى ٠٠١ مدى الكتلة دل« من ( ES في وضع تأين سالب 17 . داخلي iC كمعيار Leucine Enkephalin (C,3H37NsO7) Leucine Enkephalin داخلي . سجلت مطيافية الكتلة JleeS tetramethylsilane باستخدام 'H NMR سجلت مطياف باستخدام مذيبات ثقيلة باعتبارها المعيار الداخلي . بطريقة او اخرى تم استعمال PC NMR ١ . معيار داخلي MeOD كمذيب وكانت اشارة MeOD ('H حم 3.30 ppm; °C A 49ح ppm)
Y oo — — اجرى تحليل اتكسار اشعة اكس في المسحوق (XRPD) باستعمال شرائح متغيرة على العينات المحضرة وفقاً للطرق المعيارية مع وبدون استعمال أي معيار داخلي ؛ مثلاً تلك الطرق الموصوفة في : Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.
L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, ° John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.
W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H.
P. & Alexander, L.
E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.
X-ray analyses were performed using a Siemens D5000 diffractometer and a Philips X’Pert MPD ve اجرى القياس الحراري للقياس التفاضلي (DSC) باستعمال جهاز القياس 820 DSC وفقا للطرق المعيارية ؛ مثلا الطرق الموصوفة في : Hohne, G.
W.
H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin اجرى تحليل الثقل النوعي الحراري (TGA) باستخدام جهاز القياس : Mettler Tolede 0 . Vo سوف يكون مقدراً من قبل الشخص الماهر انه من الممكن تحضير الصور البلورية لمركبات الاختراع بواسطة عملية مماثلة للعمليات الموصوفة هنا في السياق Ss وفقا للامظظلة بالسياق ادناه ¢ وقد تظهر جوهرياً نفس انماط الانكسار XEPD و/أو DSC و/أو المقايس الحرارية TGA كما سوف يتم الكشف عنه قي السياق .
— اضر -— ان المقصود " جوهريا " نفس انماط الانكسار XRPD و/أو المقاييس الحرارية DSC و/أو (TGA انها تتضمن تلك الامثلة عندما يتضح من الانماط و/أو المقايس الحرارية ذات الصلة (من حيث درجة السماح بالاخطاء التجريبية ( انه من الضروري تشكيل نفس الهيئة ٠ Ags عند توافرها ؛ قد تتنوع درجات حرارة بدء DSC في مدى + © درجة مئوية ) مفلاً + Y o درجة مثوية ( وقد تتنوع يثم مسافة XRPD في المدى + Y على منزلة الفاصلة العشرية . سوف يكون مقدرا من قبل الشخص الماهر ان مستويات XRPD قد تتنوع عن قياسها بصفة جوهرية نفس الهيئة المتبلورة لعدد متنوع من الاسباب ؛ بما فيها على سبيل المثال ؛ الوضعية المفضلة . تكون كثافة بيانات XRPD عموماً ضمن هامش خطأ زائد او ناقص Ye الى 745 . من الممكن تحديد خصائص مستويات الكثافة النسبية وفقاً للتعريفات الاتية : ٠ الشدة النسبية بالمائة التعريف vs ٠ _ ٠١ ( قوية جداً ) 7١ - 54,71 5 ( قوية ) m ٠١١ ) متوسطة ( w 1,4 ¢ ( ضعيفة ) \o اقل من vw ١ - ١ ( ضعيفة جداً ) مستحضر م : تحضير المركب A 3-Chloro-5-methoxybenzaldehyde (i) .
— vv —
يتم اضافة 3.5-Dichloroanisole (4 /اجرام ؛ 419 مل مول ( في ٠٠١ ) THF مل ) على هيئة قطرات الى magnesium metal ) 57 جرام ؛ 088 مليمول ؛ والغسل المسبق باستخدام NHCI بتركيز ١,9 معياري ( في ٠ ) THF مل ( في ©؟ درجة مثوية . بعد الاضافة ؛
يضاف على هيئة قطرات 1,2-dibromoethane ( 7,5 جرام + ٠,8 ملي مول ) . © يسخن الخليط الناتج بلون بني داكن في درجة الانحسار لمدة ؟ ساعات . يبرد الخليط الى صفر مئثوية ويضاف على هيئة جزء واحد المركب ٠١( 11, N- dimethylformamide مل ) . يقسم الخليط مع 6N HCI (Jeter xY ) diethyl ether )+ © مل ) . تغسل الخلاصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي )0 (Ja Vo والتجفيف ) (NSO4 والترشيح filtered والتركيز في الفراغ للحصول على Cu) اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي (مرتين) على silica gel مركب العنوان الفرعي ( 4 جرام + 754 ) على Hex : EtOAc )4 : 1( والشطف باستخدام ٠ . هيئة زيت اصفر اللون
'H NMR (300 MHz, CDCl3) 589.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). . 3-Chloro-5-hydroxybenzaldehyde (ii)
\¥¢ 6 جرام YY,A) 3-chloro-5-methoxybenzaldehyde يبرد الى درجة صفر مثوية محلول ١ مل ( . يضاف على هيئة قطرات على Yo. ) CH,Cl, مليمول 3 انظر الخطوة )1( بعاليه ( في مليمول) . بعد التحريك لمدة ساعتين ١7 مل ؛ ١9,8 ( Boron tribromide مدى 10 دقيقة مل )_الى خليط التفاعل . بعد ذلك يتم استخلادص المحلول باستخدام 8+٠ ( يضاف ببطئ الماء مل ) وتجمع الطبقات العضوية وتجفف ( باستخدام ,50يه11 ) والترشيح ٠٠١ XX ( Et,0
YA —_ _ 0 والتركيز في الفراغ hel. الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica gel والشطف باستخدام )4:1( Hex : EtOAc مركب العنوان الفرعي ( 8,7 جرام » 778 ) . 'H NMR (300 MHz, CDCl) 69.85 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1H), 3.68 (s,1H) 3-Chloro-S-difluoromethoxybenzaldehyde (iii) © يسخن الى درجة الانحسار محلول من V,0 ) 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde جرام 6 8 مليمول ؛ خطوة (if) بعاليه ) ؛ في Yor) 2-propanol مل ) و 16011730 ( ٠٠١ مل ).في اثناء التحريك يضاف على هيئة فقاعات CHCIF, bubbled الى داخل خليط التفاعل لمدة ساعتين. يبرد خليط التفاعل ويتحول للصورة الحمضية باستخدام IN HC والاستخلاص ب Jae Yeo XY ) EtOAc Vo . ( . تغسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي ) Ja Yoo ( ¢ والتجفيسف (50يه11) والترشيح 40 والتركيز في الفراغ . اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica gel والشطف باستخدام | (1 : 4 ) Hex : EtOAc مركب العنوان الفرعي ) 1 جرام ¢ نقاوة VES ( . "HH NMR (300 MHz, CDCl) 69.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60 {t, Jur=71.1 Hz, 1H) \o Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OTMS)CN (iv) يبرد الى درجة صسفر مئوية محلول من 3-chloro-5-difluoromethoxybenzaldehyde ( 7,؛جرام 77,7 مليمول ؛ انظر خطوة (iii) بعاليه ) ؛ في ٠00 ( CHCl مل ) . يضاف له ( ٠,8“ جرام ١ 5,6 مليمول ) و Y,A) trimethylsilyl cyanide جرام ¢ 77,5 مليمول) ٠ ْ
Ya — — ويسمح لخليط التفاعل بالتدفئة الى درجة حرارة الغرفة والتحريك sad 10 ساعة . يركز الخليط جزئياً في الفراغ مما ينتج عنه مركب العنوان الفرعي على هيئة سائل ؛ الذي يستخدم مباشرة في الخطوة (v) ادناه دون اجراء تنقية اضافية او تحديد لخصائصه . Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt (v) ٠ يضاف على هيئة قطرات YY,¥ «als TAY) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R.SYCH(OTMS)CN مليمول ؛ انظر الخطوة (iv) بعاليه الى ٠٠٠0 ( HCI/EOH مل ) day. خليط التفاعل لمدة ٠ ساعة ؛ ويلي ذلك التركيز الجزئي للناتج في الفراغ لانتاج مركب العنوان الفرعي على هيئة سائل ؛ الذي يستخدم في الخطوة (vi) بدون تنقية او تحديد خصائص اضافية . Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (vi) ٠ يذاب Ph(3-C1)(5-OCHFY)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt ( 1,74 جرام + بافتراض ان تركيزه YY,V مليمول ؛ انظر الخطوة (v) بعاليه في Yoo ( THF مل ؛ يضاف ,1150 11 0.5 ويحرك التفاعل في 50 درجة مئوية لمدة 6+ ساعة ؛ والتبريد ثم التركيز Wide في الفراغ لازالة معظم THF . يلي ذلك استخلاص التفاعل باستخدام ٠٠١ XV) ERO مل ) والتجفيف N2;SOs) ٠ ) والترشيح filtered والتركيز في الفراغ لاعطاء مركب العنوان الفرعي الذي يد يستخدم في خطوة (vil) بدون تنقية او تحديد خصائص اضافي . Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (vii) Y40.
م يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة 1٠١ ساعة محلول من ola 1,Y0 ( Ph(3-CI)(S-OCHF,)-(R,$)CH(OR)C(O)Oet بافتراض تركيزة “,77 مليمول) انظضر خطوة (vi) بعاليه ؛ في 2-0:003001 ( Ve مل ) و 12013720 ( 0 مل ) . بعد ذلك يركز التفاعل جزيئاً في الفراغ لازالة معظم مركب 2-propanol . يتم تحويل الخليط المتبقي للصورة الحمضية باستخدام 11:50 IM والاستخلاص باستخدام 0ين2 V+ + XY) مل) والتجفيف ,114:50 والتركيز في الفراغ لاعطاء مادة صلدة . يعطي الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica gel والشطف باستخدام CHCl; الى MeOH الى NH,OH مركز )1+ ammonium salt ) ٠ لمركب العنوان الفرعي . بعد ذلك يذاب ammonium salt خليط من م2:06 ( YO مل ) Vo ( elas مل ) والتحويل للصورة القاعدية باستخدام HCI 23 . . ٠ تفصل الطبقة العضوية وتغسل بمحلول ملحي ( 00 مل ) والتجفيف (NaS) والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ( 7,7 جرام 7597 من الخطوات (Gv) الى (vi) 'H NMR (300 MHz, CDs0D) 87.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur = Hz, 1H), 5.16 (s, 1H) 71.1 Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) and Ph(3-C1)(5-OCHF,) (viii) بن (S)CH(OAC)C(O)OH (b) يسخن الى درجة الانحسار لمدة $A ساعة خليط من Ph(3-CI)(S-OCHF,)- Y, Y) (R.S)CH(OH)C(O)OH جرام ¢ ١,7 مليمول ؛ انظر الخطوة (vii) بعاليه ) و Lipase PS "Amano" ) حوالي ٠,١٠ جرام ) في Jd— Yo ) MTBE (J— YO ) vinyl acetate ( يبرد خليط التفاعل ويرشح عبر Celite ويغسل قالب المرشح باستخدام EtOAc . يركز ناتج ٠ - الترشيح filtered في الفراغ واخضاع الناتج للفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica gel Oa
— \ $ — والشطف باستخدام CHCl; الى MeOH الى NHLOH مركز ( ١ الى ؟ الى ١ ) مما ينتج عنه املاح امونيوم لمركبي العنوان الفرعي (أ ) و ( ب ) . تم اذابة المركب )1( باعتباره ملح في ماء وجعله حمض باستخد أم 2N HCI والاستخلاص باستخدام EtOAc . تغسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي والتجفيف (م250ه11 ( والترشيح filtered والتركيز في الفراغ للحصول ٠ على مركب العنوان ( أ ) ( ٠١7 جرام / CY بالنسبة لمركب العنوان الفرعي )1( NMR (300 MHz, CD30D) 8 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur = يز Hz, 1H), 5.17 (s, 1H) 71.1 Ph(3-C1)(5-OCHE,)-(R)YCH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (ix)
٠ يضاف Y,A) Py BOP جرام / ©,Y مليمول ) و ٠١“ ( colliding جرام ¢ ٠٠, مليمول ) الى محلول ١١ ( Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH جرام ¢ 4,4 مليمول ؛ انظر الخطوة (viii) بعاليه ) و Aze - Pab (Teoc) - 15 ( انظر براءة الاختراع الدولية 47064/00 YA جرام 5,١ ٠ مليمول في ٠ ) DMF مل ( في درجة صفر مئوية . يحرك التفاعل في درجة صفر مئوية لمدة ساعتين ويلي ذلك في درجة حرارة الغرفة Vo ad ساعة اضافية . يركز خليط ١ التفاعل في الفراغ والفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica gel ( * مرات ) والشطف ولا باستخدام )1 : 9 : EtOH : 0110 ثم باستخدام (1: 20( EtOAc : EtOH واخيراً باستخدام )5 : 011:.011)95 : CH,Cl, للحصول على مركب العنوان الفرعي ) مأ جام ‘
7 7 ) على هيئة مادة صلدة بيضاء .
'H NMR (300 MHz, CD30D, mixture of rotamers) 67.79-7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15- 7.48 (m, SH), 6.89 and 6.91 (t, Jur = 71.1 Hz, 1H), 5.12 and 5.20 (s, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.97-4.55 (m, 6H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)
MS (m/z) 611 (M + 1)*
Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) (x) 1,10 جرات ١ ) Ph(3-Cl)(5-OCHFy)-(R)ICH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) يذاب 6.6 ( جرام ١90 ويضاف acetonitrile مل من ٠١ بعاليه ) في (ix) انظر الخطوة ٠ مليمول) Lada nV يسخن الخليط في .0- methyl hydroxylamine hydrochloride ملي مول ) من يتم استخلاص الطور . ethyl acetate y المدة ساعتين . يبخر المذكيب وتقسم البقية بين الماء ٠ ويغسل الطور العضوي ethyl acetate مرتين آخريتين باستخدام aqueous phase el و filtered و الترشيح ( NapSOu) المتجمع بالماء ومحلول ملحي والتجفيف organic phase . )791 جرام ( نقاوة ١,41 : الانتاج evaporated التبخير يترا (400 MHz; CDCl) 86 7.83 (bt, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.47 yo (m, 2H), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m,1H) 0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
A المركب (x0)
— $ v —
GAY جرام ne) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) . دقيقة ٠١ والسماح للناتج بالتقاعل لمدة TFA بعاليه ( في © مل من (ix) 3 ghd 1 مليمول مائي ) ويتم استخلاص الطور ( NaHCO; 5 ethyl acetate وتقسم البقية بين TFA ويبخر ويغسل الطور العضوي ethyl acetate مرتين آخرتين باستخدام aqueous phase (Ala والترشيح ( Na,S04) ومحلول ملحي والتجفيف ele المتجمع باستخدام organic phase ٠ ان . acetonitrile / يجفف المنتج اثناء التجمد من الماء evaporated والتبخير 10 . جرام ) نقاوة مم( YA التنقية غير ضرورية . الانتاج "H-NMR (600 MHz; CDCl;) : 87.89 (bt, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m,1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m, ye 1H).
BC-NMR (125 MHz; :نوص (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 6 172.9, 170.8, 152.7, 152.6
HRMS calculated for CopHp3CIFoN4Os باط 495.1242, found 495.1247
B تحضير المركب : B مستحضر ١٠ 2s6-Difluoro-4r (methylsulfinYl) (methelthio) meth Yllbenzonitrile (i) مل ٠٠١ جرام ؛ 0044© مول) في 1,176 ( (Methylsulfinyl) (methylthio) methane يذاب درجة مئوية . يضاف على هيئة قطرات VA - والتبريد الى argon الجاف تحت THF من مول ) . يحرك الخليط ١.0757 مولار ؛ ١,6 بتركيز da 1 ) hexane في Butyllithium
لمدة ١١ دقيقة . اثناء ذلك ؛ يبرد الى ١/8- محلول من 5-trifluorobenzonitrile ,3.4 )+,¢ cola 075 مليمول ) في ٠٠١ مل من THF جاف الى - VA درجة مئوية تحت argo ويلي ذلك اضافة المحلول السابق من خلال كانولة الى المحلول الاخير خلال فترة Yo دقيقة . بعد ٠١ دقيقة ؛ يزال حمام التبريد وعندما يصل التفاعل الى درجة حرارة الغرفة يصب التفاعل 0 في fer مل ماء . يبخر THF ويتم استخلاص الطبقة المائية المتبقية ثلاث مرات باستخدام ب ether التطاعتل. تغسل طبقة ether المتجمعة بالماء والتجفيف Na;SOs) ) والتبخير evaporated . مقدار الانتاج: : جرام LAY) '"H NMR (500 MHz, CDCls) § 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, diasteromer), 4.91 (s, 1H, diasteromer), 2.88 (s, 3H, diasteromer), 2.52 (s, 3H, diasteromer), 2.49 (s, 3H, diasteromer), 2.34 (s, 3H, diasteromer), 1.72 (broad, 1H) Va .2s6-Difluoro-4-formylbenzonitrile (ii) يذاب YY ( 2,6-Difluoro-4 [(methylsulfinyl) (methylthio) methyl] benzonitrile جرام ؛ 7 ملي مول ؛ انظر خطوة () بعاليه ) في 9٠0 مل من THF ويضاف 0,¥ من sulfuric acid المركز . يترك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة © ايام ويلي ذلك الصب في 40٠0 مل ١ -_من الماء . يلي ذلك الاستخلاص ثلاث مرات ب 50/6 ويغسل الطور الاثيري المتجمع مرتين باستخدام sodium bicarbonate المائية وبمحلول ملحي والتجفيف (1192504) والتبخير evaporated الانتاج : 1,76 جرام (FAA) . يتم التحقق من موقع مجموعة formyl باستخدام PCNMR . اظهرت الكربونيات المشبعة بالفلور fluorinated carbons عند مستوى ١١7,7 جزء لكل مليون نمط تقارن متوقع مع اثنان من ثوابتت التقارن في ترتيب 7٠0 هرتز و LY 3٠ هرتز على التوالي مناظرة للتقارن ؛ meta anipso من ذرات الفلور fluorine atoms .
دم ء _ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H) 6-Difluoro-4-hedroxymethylbenzonitrile (iii) ,2 يذاب AVY «ol a), Y1 )2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile ملي مول ؛ انظر خطوة (if) : بعاليه ) في © "مل من 20608001 والتبريد على plea تلج . يضاف © Sodium borohydride A ) ٠ جرام « MY مليمول في اجزاء مع التحريك ويترك خليط التفاعل لمدة 5+ دقيقة . يبخر المذيب وتقسم البقية بين sodium bicarbonate s diethyl ether المائية . تغسل طبقة الاثيري بالمزيد من sodium bicarbonate المائية والتجفيف Na,S04) ( والتبخير evaporated . يتبلور المنتج الخام بسرعة ومن الممكن استعماله بدون تنقية اضافية . مقدار الانتاج : ١,74 ٍ جرام ) *٠ 3 7%( '"H NMR (400 MHz, CDCl3) 587.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (broad, 1H) ٠١ 4-Cyano-2, 6-difluorobenzyl methanesulfonate (iv) مع التحريك triethylamine ) 1 جرام ؛ AY مليمول ) الى محلول مبرد بالثلج من 2,6 ٠,7 ( difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile جرام ¢ 7,77 مليمول ؛ انظر خطوة (iii) بعاليه methanesulfonyl chloride s ٠ ( ¥ 08 جرام ؛ AY مليمول ) في ٠١ مل من methylene chloride ١٠ ...بعد مرور ؟ ساعات في صفر مئوية ؛ يغسل الخليط مرتين باستخدام IM HCI ومرة واحدة بالماء والتجفيف Na,S04) ( والتبخير evaporated . من الممكن استعمال المنتج بدون تنقية اضافية . مقدار الانتاج : VY جرام ( نقاوة CEA 'H NMR (300 MHz, CDCls) 87.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)
4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (v) 4-cyano-2,6-difluorobenzyl يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة خليط من sodium azide بعاليه ) و (iv) مليمول ؛ انظر خطوة 1,0) ١ جرام ١,1١ (0601206801006 بعد ذلك يصب . DMF مل من ١ 3 مول ( في أ مل من الماء ee YY) لأ جرام ) تغسل الطبقة . diethyl ether مل من الماء والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام Yoo الناتج في ٠ يتم تبخير . evaporated والتبخير (N2;SO4) الاثتيرية المتجمعة خمس مرات بالماء والتجفيف ويتبلور المنتج . تبخر البقية بعرص لكن ليس حتى NMR عينة صغيرة لاغراض فحص الجفاف التام . بافتراض ان الانتاج ( نظرياً 7 جرام ) لاغراض التحديد الكمي بناء على . التحليلي HPLC و NMR 'H NMR (400 MHz, (يلوص 67.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H) \ 4-Aminomethvl-2,6-difluorobenzonitrile (vi)
JAVA (YAY) 04 يجرى هذا التفاعل وفقا للاجراء الموصوف في جريد الابحاث الكيميائية مل ماء الى ٠١ مول ) في rir YY) ١ جرام AYE ( Sodium borohydride يضاف محلول ينبعث بعض . ele مل 7١ رطوبة ) في 750 ( 50/0 79٠١0 مليجرام من ©٠١٠١ معلق بوزن ؛ sala, 49 جرام ٠,77 ( 4-Azidomethyl-2, 6 -difluorobenzonitrile الماء الناتج . يذاب ١ دقيقة V0 الى الخليط المائي على حمام ثلج عبر THF بعاليه) ؛ في © مل من (v) انظر خطوة مل من !2341101 وترشيح الخليط من ٠١ يحرك الخليط لمدة ؛ ساعات ؛ بعد ذلك يضاف ٠. المتجمع aqueous phase بمزيداً من الماء ويغسل الطور المائي Celite خلال سيليت . يشطف يتبع ذلك الاستخلاص ثلاث . 2 M 148011 ب 20/6 وبعد ذلك يجعل الخليط قلوي باستخدام
مرات باستخدام methylene chloride ويغسل الطور العضوي organic phase المتجمع بالماء والتجفيف (NapSO4) والتبخير evaporated مقدار الناتج : As) al ae AY 7( . MHz, CDCl3) 6 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (broad, 2H) 400( 111 6-Difluoro-4-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile (vii) ,2 © يذاب محلول «,AV1) 4-aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile جرام ¢ 5,7١ مليمول ¢ انظر الخطوة (vi) بعاليه) في +0 مل من THF ويضاف Y,) £) di-tert-butyl dicarbonate جرام + 5,7١ مليمول ( في ٠ مل من THF . يحرك الخليط لمدة 5,؟ ساعة . يبخر THF وتقسم البقية بين الماء و EtOAc . تغسل الطبقة العضوية ثلاث مرات باستخدام 05M HCI والماء والتجفيف N2,S0.) ( والتبخير evaporated . من الممكن استعمال المنتج بدون تثنقية اضافية . مقدار الانتاج : ٠,78 جرام ( نقاوة 7949) . ْ 'H NMR (300 MHz, CDCls) 6 7.21 (m,2H), 4.95 (broad, 1H), 4.43 (broad, 2H), (s, 9H) 1.52 Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (viii) : يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة 18 6-difluoro-4-tert- Jar ,2 د butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile ( 1,74 جرام ¢ 9,176 مليمول ؛ انظر خطوة (vii) بعاليه ( و ٠.0558 ¢ ol sa ٠١# ( hydroxylamine hydrochloride مول ( 5 triethylamine ١,597 ( جرام ؛ ١0158 مول ) في ٠١ مل من ethanol . يبخر المذيب وتقسم البقهية بين الماء 5 methylene chloride . تغسل الطبقة العضوية بالماء والتجفيف (118:504) والتبخير
evaporated . من الممكن استعمال المنتج بدون تنقية اضافية . مقدار الانتاج : 1,47 جرام ( نقاوة (FAY '"H NMR (500 MHz, CD0D) § 7.14 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.84 (broad, 2H), 4.40 (broad, 2H), 1.43 (s, 9H) Boc-Pab(2,6-diF)x HOAc (ix) ٠ يجرى هذا التفاعل وفقاً للاجراء المرصوف من قبل Judking وآخرين ¢ جمعية التصنيع V0) )٠994( . يهمدرج في ضغط جوي ٠ لمدة 7,8 ساعات مركب خليط . Boc-Pab(2,6-diF)(OH) |ّ ( 77 جرام ؛ 7١؟,؛ مليمول ؛ انظر خطوة (vii) بعاليه ) و acetic anhydride ) لال جرام 4,178 مليمول و EY ملجم من C / Pd 7/٠ ) رطوبة Joe yy. )في Jo ٠٠١ من acetic acid . يرشح الخليط عبر Celite والشطف بال ethanol والتبخير evaporated . تجفف البقية بالتجميد من acetonitrile والماء وعدة نقاط من — ethanol . من الممكن استعمال مركب العنوان الفرعي بدون 480 اضافية . مقدار الانتاج : 4 ( نقاوة 7959 ) . '"H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, SH) م Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (x) يضاف ٠,17 ( (trimethylsilyl) ethyl p- nitrophenyl carbonate جرام ١ 5,884 مليمول) الى محلول من Boc-Pab(2,6-diF)x HOAc )1,07 جرام ¢ 0,89 مليمول ¢ انظر خطوة (ix) بعاليه) في ٠٠١ مل من THF و ١ مل من الماء . يضاف على هيئة قطرات محلول potassium Y,0V) carbonate جرام 0014 مول ) في ٠١ مل من ell . يحرك خليط التفاعل لمدة
- و يتم استخلاص الطبقة . methylene chlorides وتقسم البقية بين الماء THF ليلة كاملة . يبخر المتجمسع organic phase ويغسل الطور الععضوي methylene chloride العضوية باستخدام
Jail المائية والتجفيف (,110.50) والتبخير. اعطى sodium bicarbonate مرتين باستخدام ماوزنه ١١7 =EtOAc / heptane باستخدام silica gel الكروماتوجرافي الوميضي على . من مركب نقى (AVY ( جرام VY ٠ 'H NMR (400 MHz, (يلوط 58 7.43 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.41 (broad, 2H), 4.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)
Boc-Aze(2,6-diF)(Teoc) (xi) ٠ يذاب «ol a ٠.٠٠١ 4) Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) 7,75 مليمول ؛ انظر خطوة (x) بعاليه) في ٠ مل من EtAOC المشبع ب (ع) HCL يترك الخليط ٠١ sad دقائق والتبخير evaporated والاذابة في VA مل من DMF ويلي ذلك التبريد على حمام لج . يضاف Boc - Aze - OH ( 0.456 جرام ¢ 7,74 مليمول ) و ١ مارج١٠,4 ( PyBOP 7,75 مليمول ) ؛ واخيراً ١,198 ( diisopropylethyl amine جرام ؛ 8,57 مليمول ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين 1 ويلي ذلك الصب في YOu مل من ela والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ©2008 . تغسل الطبقة العضوية المتجمعة بمحلول ملحي (,50ر118) والتبخير evaporated . يعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على silica gel باستخدام ١ ( EtOAc / heptane الى ¥( بوزن . جرام )£37( من المركب المرغوب ٠,١57
_ م a _ 'H NMR (500 MHz, CDCl) § 7.46 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)
Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (xii) (xi) مليمول ؛ انظر خطوة ١,950 ¢ جرام +, YO ) Boc-AzePab(2,6-diF)(Teoc) يذاب دقائق والتبخغير ٠١ يترك الخليط لمدة . HCL مشبع ب (ع) BtOAC مل من Yo بعاليه ) في © : يضاف . DMF والاذابة في © مل من 040 جرام + 0 ملي مولء؛ 1 ) Ph(3-C1)(5-OCHF,) —- ( R YCH(OH)C(O)OH جرام ¢ 598 مليمول ) واخيراً ١737 ( PyBOP بعاليه ( و A (vil) انظر المستحضر مليمول ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين ٠,84 ¢ جرام ١746 ( diisopropylethyl amine : يغسل الطور . BtOAC والاستخلاص ثلاث مرات ب ele مل من Yoo ويلي ذلك الصب داخل yo يعطى . evaporated والتشخير ) Na,S04) المتجمع بمحلول ملحي organic phase العضوي (10) مع 2006 ما وزنه 184 جرام silica gel الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على . من مركب العنوان الفرعي المرغوب '"H NMR (400 MHz, CD30D, mixture of rotamers) ة 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major rotamer), 7.27 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major Vo rotamer), 6.86 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H,major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor rotamer), 5.06 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H,
— \ 0° — major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer), 1.07 (m, 2H), (m, 9H) 0.07 Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc) (xiii) يسخن خليط ؛ في Ve درجة مثوية لمدة ؟ ساعات ؛ من : Ph(3-C1)(5-OCHF,) - ( R )CH(OH)C(O) AzePab(2,6-diF)(Teoc) ٠ )1£ ملجم ٠,44: مليمول ؛ انظر خطوة (xii) بعاليه ) ى ٠٠ ( O-methyl hydroxylamine hydrochloride ملجم ¢ 5, مليمول ) في ء مل من acetonitrile . يبخر المذيب وتقسم البقية بين ماء و EtOAc . يتم استخلادص الطبقة المائية مرتين باستخدام 20/6 ويغسل الطور العضوي organic phase المتجمع بالماء والتجفيف (N2;SO,) والتبخير. من الممكن استعمال المنتج دون تنقية اضافية . ١ مقدار الانتاج : 0A ملجم ( نقاوة (LAY '"H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51, t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (broad, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, 5, SH) (xiv) المركب B ٠ يذاب Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc) ( 84 ملجم ¢ 7 مليمول ء انظر الخطوة (xD) بعاليه ) في * مل من TFA والتبريد على حمام لج والسماح بالتفاعل لمدة ساعتين . يبخر TFA وتذاب البقية في EtOAc . تغسل الطبقة العضوية مرتين باستخدام carbonate 000:له_المائية والتجفيف (,118:50 ) والتبخير. يعطى تجفف البقية اثناء التجمد من الماء acetonitrile s لاعطاء 47 pale ( 7957) من مركب العنوان .
— oy - '"H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (broad, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (broad, 1H)
BC_NMR (100 MHz; CDCl): (carbonyl and/or amidine carbons) 6 172.1, 169.8, 151.9
APCI-MS: (M +1) = 533/535 m/z ° © المستحضر © : تحضير المركب (2-Monofluoroethyl) methanesulfonate (i) ٠١١١ ( methanesulfonyl chloride جرام ¢ 774 مليمول ) و 77,7 ( triethylamine يضاف جرام ؛ 06 ) 2-fluoroethanol مليمول ( الى محلول محرك مغنطيسياً من 97,7 cal ja في صفر مئوية . يحرك الخليط في nitrogen تحت (Je 4+) 011.012 ملي مول ) في YA. 00٠ مل ) والغسل باستخدام ٠ ( CHCl, درجة صفر مئوية لمدة 1,0 ساعة والتخفيف باستخدام مل ( و تغسل 54 ) CH,Cl, يتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام . ( Sa Yeo ) 2N HCl والترشيح ( Na;SO,) مل ( والتجفيف Yo ) الخلاصات العضوية المتجمعة لمحلول ملحي ) 788 + والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ( 9,7 جرام 0 . زيت اصفر اللون الذي يستخدم دون تنقية اضافية Ada على ١ 'H NMR (300 MHz, منص 64.76 (t, J =4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.52 يا) J = 4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H). 3-Chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde (ii)
oy — - يضاف على هيئة قطرات في درجة حرارة الغرفة محلول من (2-monofluoroethyl) methanesulfonate ( 57 جرام ¢ 48,7 مليمول ¢ انظر الخطوة (D) بعاليه ) في DMF (Ja ١7١( الى محلول من ©Y,0 ¢ AY) 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde مليمول)؛ انظر المستحضر potassium carbonate A (if) (4 0 جرام ¢ TAY مليمول ) في ٠١( DMF مل ) ٠ تحت nitrogen . يسخن الخليط الى ٠٠١ درجة مئوية لمدة © ساعات ويلي ذلك التحريك لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة . يبرد التفاعل في 2N HCL مبرد بالثلج والاستخلاص باستخدام EtOAc . تغسل الخلاصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي والتجفيف (218250) والترشيح filtered والتركيز في الفراغ . يتعرض الزيت البني للفصل الكروماتوجرافي على silica gel والشطف باستخدام (1 : 4) Hex : EtOAc لاعطاء مركب العنوان الفرعي ( 7,6 جرام » 7971 ) ٠ .على هيئة زيت بني اللون .
'H NMR (300 MHz, CDCl3) § 9.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.87 (t,/J=4 Hz, 1H), 4.71 (t, J =3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3 Hz, 1H).
Ph(3-CD)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OTMS)CN (iii) trimethylsilyl nitrogen يضاف على هيئة قطرات في درجة حرارة صفر مئوية وتحث
: مليمول ) الى محلول من 15,٠ ١ علنصدب“ن(7,4 ٠
3-chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde ) 7 جرام ؛ YV,0 مليمول ) ء انظر خطوة (ii) بعاليه ) و 5.٠ ( zine iodide جرام ¢ 5,748 مليمول ( في ¥V 0) CHCl مل ) يحرك الخليط في درجة صفر مئوية لمدة ساعات وفي درجة حرارة لمدة ليلة كاملة . يخفف deli) بالماء Yoo) مل ) وتفصل الطبقة العضوية والتجفيف (118750 ) والترشيح filtered والتركيز
_ ع © في الفراغ للحصول على مركب العنوان ( >١٠٠جرام + 244 ) على هيئة زيت بني الذي يستخدم بدون تنقية اضافية أو تحليل لتحديد الخواص . Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH ( v ) يضاف 11101 المركز ٠٠١( مل ) الى Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OTMS)CN AI ) ° جرام « oA مليمول ( ¢ انظر الخطوة (iii) بعاليه ( ويحرك المحلول في Yoo درجة مئوية لمدة ؟ ساعات . بعد التبريد الى درجة حرارة الغرفة ؛ ؛ يبرد أيضاً التفاعل الى درجة : صفر مثوية < يتم تحويل الناتج للصورة القاعدية ببطئ باستخدام 3N NaOH ) حوالي م« مل ( والغسل باستخدام Ja Yoo XY ) Et,O ( . يتم تحويل الطبقة المائية للصورة الحمضية باستخدام 1101 2N ( 80 مل ) والاستخلاص باستخدام EtOAc )¥ * 6 مل ). تجفف ٠ خلاصات EtOAc المتجمعة ( NapSOs ) والترشيح filtered والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان ) 1 aA A, 7 ( على هيئة مادة صلدة بلون Jal باهت . الذي يستخدم بدون اجراء تنقية اضافية . R¢=0.28 (90:8:2 CHCl;:MeOH:concentrated NH4OH) 'H NMR (300 MHz, CD;0D) 8 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H). Vo 4.77-4.81 Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (a) and Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)- (iv) (R)CH(OH)C(O)OH (b) يسخن في Ve درجة مئوية تحت nitrogen لمدة ¥ ايام محلول من AT) Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH جرام ¢ 4,8 ؟ مليمول ؛ انظر الخطوة
دون (iv) بعاليه ) و Lipase PS "Amano" ( ؛ جرام ) في 7*١ ( vinyl acetate مل ) و MTBE You) مل ). يبرد التفاعل الى dan حرارة الغرفة ويتم ازالة الانزيم بالترشيح filtered من خلال Celite . يغسل QE المرشح باستخدام م10 ويركز ناتج الترشيح filtered في الفراغ . اعطى الفصل الكروماتوجرافي على silica gel والشطف ب CHCl الى MeOH الى EtN م٠ ملح ثلاثي ايثيل الامين لمركب العنوان الفرعي ( أ ) على هيئة زيت اصفر اللون. علاوة على ذلك ؛ يتم الحصول على ملح triethylamine للمركب العنوان الفرعي ( ب ) (dat) يذاب ملح المركب الفرعي ( ب ) في الماء ( You مل ) والتحويل للصورة الحمضية باستخدام . IN HCI والاستخلاص باستخدام ٠٠0١ X ©( EtOAc مل ) . تجفف الخلاصات العضوية المتجمعة (NazSOs) والترشيح filtered والتركيز في الفراغ لانتاج مركب العنوان الفرعي : ( ب ) ٠١ ) ا جرام 7( على هيئة ual Cu) اللون . 0
البيانات الخاصة مركب العنوان الفرعي ( ب) Rs =0.28 (90:8:2 CHCl3:MeOH: concentrated NH;OH) 'H NMR (300 MHz, CD;0D) & 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H). 4.77-4.81
( z ) المركب (vi) ٠ جرام ؛ 4,717 مليمول ¢ انظر طلب براءة ٠47 ( HAZe - Pab (OMe). 21161 يضاف جرام ؛ 7,18 مليمول )و 4 ) PyBOP و £Y.04 / ٠٠0 الاختراع الدولية دبليو او
: جرام ؛ 8,77 مليمول ) الى محلول من ٠,١ ( DIPEA
_ أ" 0 — AVA) Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)OH مليجرام ¢ 2,79 مليمول ؛ انظر خطوة (v) بعاليه ) في Wo) DMF مل ) تحت nitrogen في درجة صفر مئوية . يحرك التفاعل في درجة صفر مثوية لمدة ساعتين ويلي ذلك التسخين في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة . يركز الخليط في الفراغ وتخضع البقية للفصل الكروماتوجرافي مرتين على silica gel والشطف oo باستخدام CHCl; الى EtOH بنسبة ) 8 Lats ١: باستخدام EtOAc الى 8:01 ( ٠: ١ ) ٍ للحصول على مركب العنوان ) AA ملجم « of ( . CHCl3:EtOH) 10:1( 0.60 ج Rf 'H NMR (300 MHz, CD;0D, complex mixture of rotamers) & 7.58-7.60 (d, J=8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), : (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 2.10-2.75 (m, ye 4.77-4.82 2H). BC.NMR (150 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons) 6 173.3, 170.8, 152.5. m/z. 493= )1 + آل APCI-MS: مثال ١ و مثال * : تحضير املاح المركب A ٠١ . مثال ١ : الطريقة العامة لتحضير الملح يتم توظيف الطريقة العامة التالية لتحضير املاح المركب A : يذاب Yoo ملجم من المركب A (انظر المستحضر A بعاليه ( في © مل من MeOH . يضاف الى هذا المحلول الحمض المناسب ) ٠ مولار مكافئ ( مذاب في © مل من MeOH . بعد التحريك لمدة ٠١ دقائق في
الاجم درجة حرارة الغرفة ء يزال المذيب عن طريق مبخر دوار . يعاد اذابة المادة الصلدة المتبقية فى Jo A من acetonitrile : ماء ) ١٠: ( . يعطي التجفيف اثناء التجمد مادة غير متبلورة عديمة اللون في كل حالة . الاحماض المستخدمة S)- (+)-10-camphorsulfonic maliccyclohexylsulphamic phosphoric ° 1): dimethylphosphoricp-toluenesulphonic L-lysine L-lysine hydrochloride الجدول ١ : يبين البيانات الخاصة بالخصائص الملائمة Mw LRMS 5 ppm (MeOD) | | "0 تم ع salt H18, H19, 4 وز نوع الملح انظر الهيكل التركيبي بعد الجزيثي نهاية المثال 9 ادناه للحمض camphorsulfonate 232.20 729.20 230.9 7.57,7.68, 3.97 495.1 497.0 727.3 maleate 116.07 612.97 114.8 7.45, 7.64, 3.89 495.1 497.0 cyclohexylsulphamate 179.24 676.14 177.9 7.44,7.64, 3.89 495.1 496.9 674.3 676.1 phosphate 97.99 594.89 495.1 7.37,7.61, 3.84 497.0 593.1 dimethylphosphate 126.05 622.95 124.9 7.50, 7.66, 3.92 495.1 497.0
- OA — 621.2 623.0 p-toluenesulphonate 172.20 669.10 170.9 7.54,7.71,3.95 495.1 497.0
L-lysine 146.19 643.09 145.0 7.36, 7.60, 3.83 495.1 497.0
L-lysine hydrochloride 182.65 679.55 495.1 7.36, 7.60, 3.83 497.0 531.1 (HCI) saccharinate 183.19 680.09 181.9 7.44, 7.64. 3.80 495.1 : 497.0 : methanesulphonate 96.11 593.01 495.1 7.57,7.68, 3.97 497.0 591.2 593.1 hydrochloride 36.46 533.36 495.1 7.55,7.67,3.95 496.9 531.1 532.5 535.2 0 كل الاملاح المتشكلة في هذا المثال كانت غير متبلورة. ١ مثال باستخدام الاساليب الفتية المناظرة لتلسك A صنعت الاملاح الغير متبلورة الاخرى للمركب : بعاليه من الاحماض التالية ١ الموصوفة في مثال hydrobromic acid(1 :1 salt) hydrochloric acid (1: 1 salt) sulphuric acid (1: 0.5 salt) ° 1,2-ethanedisulfonic acid (1: 0.5 salt)1S-camphorsulfonic acid (1: 1 salt) (+/-)- camphorsulfonic acid(1 : 1 salt) ethanesulfonic acid (1: 1 salt) nitric acid (1: 1 salt) toluenesulfonic acid (1: 1 salt) methanesulfonic acid (1: 1 salt) p-xylenesulfonic acid (1: 1 salt) 2-mesitylenesulfonic acid (1: 1 salt) 1,5-naphthalenesulfonic acid (1: 0.5 salt) naphthalenesulfonic acid(1 : 1 salt) benzenesulfonic acid (1: 1 salt) saccharinic acid (1: 1 ٠١
oO Q — -— salt) maleic acid (1: 1 salt) phosphoric acid(1 : 1 salt) D-glutamic acid (1: 1 salt) L- glutamic acid(1 :1 salt) D, L-glutamic acid (1: 1 salt) L-arginine(1 :1 salt) L-lysine(1 :1 salt) L-lysine hydrochloride (1: 1 salt) glycine (1: 1 salt) salicylic acid(1 : 1 salt) tartaric acid (1: 1 salt) fumaric acid (1: 1 salt) citric acid (1: 1 salt) L- (-)-malic acid (1: 1 salt) D, L-malic acid (1: 1 salt) D-gluconic acid (1: 1 salt) ° مثال ؟ : تحضير المركب A الغير متبلور ¢ ملح ethanesulfonic acid يذاب المركب A (70 ملجم ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في ethanol )¥ مل) ويضاف ١ ) ethanesulfonic acid مكافئ ¢ 7465 ٠ ©؟ مل ) الى المحلول . يحرك الخليط لعدة دقائق ويلي ذلك تبخير المذيب . يحول الزيت الناتج الى هيثة ملاط في 80-0808 والتبخير ٠ ل8»800:8168 الى Als الجفاف حتى يتم الحصول على مادة صلدة . اخيراً » يعاد تحويل المادة الى ملاط في iso-octane ويبخر المذيب مرة اخرى مما ينتج die مادة صلدة بيضاء اللون جافة غير متبلورة ٠. تجفف المادة بالتفريغ في 2 درجة a sha لمدة ليلة كاملة . الامثلة من ؛ الى 4 : تحضير مركب البلوري A Crystalline Compound ء ملح ethanesulfonic acid ْ vo مثال ؛ : تبلور crystallisation المادة الغير متبلورة يتم تحويل المركب الغير متبلور A ؛ ملح ١7,8 ( ethanesulfonic acid ملجم ؛ انظر المثال ؟ بعاليه ) في ٠٠١ ( methyl iso-butyl ketone ميكرولتر ) . بعد اسبوع ؛ يلاحظ تكون اشكال ابرية متبلورة ؛ التي تم ترشيحها وتجفيفها بالهواء . الأمثلة © الى 7 : عمليات التبلور بالتفاعل بدون وجود مضاد المذيب 20180176061 )
4.0 - مثال ه يذاب المركب YVV) A ملجم ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في methyl isobutyl ketone 7١١ ( مل ) . يضاف ١ ( ethanesulfonic acid مكافئ ؛ 795 ؛ £A ميكرولتر ). يحدث فوراً ترسيب لملح yall ethanesulfonate متبلور . يضاف المزيد من المركب methyl iso-butyl ketone © )1 مل ) ويعالج الملاط رقيق القومات بالموجات فوق الصوتية . اخيراً ؛ يضاف جزء ثالث من methyl iso-butyl ketone ( 7,1 مل ) ويلي ذلك ترك الملاط لمدة ليلة مع التحريك ( باستخدام محراك مغنطيسي ) . في اليوم التالي ؛ تحولت المادة الى الاشكال الابرية البلورية . يرشح الملاط ويغسل باستخدام methyl iso-butyl ketone )0,+ مل ) والتجفيف بالهواء . مثال 1 ٠ يذاب المركب A ( 1776 ملجم ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في درجة حرارة الغرفة في ١ ( methyl iso-butyl ketone مل ) . يخلط ١ ( ethanesulfonic acid مكافئ ¢ 4١ ميكروليتر) مع ؟ مل من methyl iso-butyl ketone في قارورة ٠ يتم نثر محلول المركب A مع المركب م البلوري ¢ ملح ethanesulfonic acid ( انظر مثال ؛ و ٠ بعاليه ) . يلي ذلك ؛ اضافة You ميكروليتر من محلول methyl iso-butyl ketone و ethanesulfonic acid على هيئة اجزاء عبر vo ©؛ دقيقة . ينثر المحلول مرة sal وتزداد درجة الحرارة الى Ve درجة مئوية . يلي ذلك ؛ اضافة 85٠ ميكرولتر من محلول methyl iso-butyl ketone على مدى ساعة واحدة تقريياً . يترك الملاط الناتج لمدة AL قبل ان يتم اضافة مقدار نهائي من محلول methyl iso-butyl ketone / محلول الحمض على مدى Ye دقيقة . تشطف القارورة باستخدام 1,8 مل من methyl iso-butyl ketone ؛ الذي يضاف الى الملاط . بعد ستة ساعات اضافية ؛ ترشح ٠ البلورات وتغسل ب Y) methyl iso-butyl ketone مل ) ويجفف تحت ضغط منخفض في 50
درجة مئوية. يتم الحصول على مقدار كلي وزنه YOA ملجم من الملح البلوري crystalline salt الذي يناظر انتاج بنسبة 787 تقريباً . مثال 7 يذاب المركب A ( 7,77 ملجم ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في methyl iso-butyl ketone هه ) Je ٠ ( تضاف بلورات بذور Ye ) seed crystals ملجم ( من المركب A ¢ ملح ethanesulfonic acid ( انظر الأمثلة ؛ الى + بعاليه ) الى المحلول وبعد ذلك يتم اضافة ethanesulfonic acid | ( 50 ميكرولتر) على جزئين . بعد ذلك يتم اضافة المزيد من بلورات البذور (pale VY) وجزثين من ٠١ XY) ethanesulfonic acid ميكرولتر ) . يخفف الملاط باستخدام ١٠5 ) methyl iso-butyl ketone مل ( قبل استمرار اضافة ethanesulfonic acid . ٠ يضاف مجموعة كميته ١٠؟ ميكرولتر من ethanesulfonic acid ؛ على اجزاء على مدى ساعة . تضاف كمية صغيرة من بلورات البذور واخيراً ؛ يترك الملاط خلال ليلة مع التحريك . في اليوم التالي ؛ ترشيح البلورات وتغسل ب methyl iso-buty! ketone ) "7 مل )و التجفيف تحت ضغط منخفض في 2 درجة مثوية ٠. بعد التجفيف ‘ يتم الحصول على ما مجموعة 7,507 جرام من منتج ابيض اللون بلوري مناظر لانتاج نسبته 789 نقاوة . ١ المثال A والمثال 9 : عمليات التبلور في التفاعل ) باستخدام مضاد مذيب antisolvent ( مثال A يذاب المركب pale ١١7 ( A ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في ١7( iso-propanol مل). يسخن المحلول الى Vo درجة مثوية . يضاف YA) ethanesulfonic acid ميكرولتر ) . يلي ذلك اضافة £,A) ethyl acetate مل ) وينثر المحلول AS yar البلوري ¢ ملح ethanesulfonic Y40.
با ْْ acid ( انظر الأمثلة ؛ الى 7 بعاليه ) . تبدء عملية البلورة في الحال تقريباً . يترك الملاط لمدة ٠ دقيقة في YO درجة مئوية قبل ان يسمح له بالتبريد الى درجة الحرارة المحيطة YY) درجة مئوية ) . بعد ساعتين ؛ ترشح البلورات وتغسل ثلاث مرات بس ethyl acetate ( »ل مل) والتجفيف تحت ضغط مخفض في 50 درجة مئوية . يتم الحصول على ما مجموعة ١70 paleo من منتج العنوان البلوري الذي يعادل انتاج نقاوته 87 7 تقريباً .
مثال 9
يذاب المركب ٠000 ( A جرام ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في Y£7,1) iso-propanol مل).
في 560 درجة مئوية ويضاف ethanesulfonic acid ( 17 مل 740 ٠ مكافئ ) السى
المحلول . تضاف البذور البلورية للمركب A ¢ ملح cthanesulfonic acid )84 ملجم؛ انظر ٠ الأمثلة ؛ الى A بعاليه ) . يلي ذلك اضافة ethyl acetate ( ؛77 مل ) خلال ٠١ دقائق . يتم
نثر المحلول غير رائق بدرجة طفيفة الناتج مرة اخرى ( (pale 7١ ويترك لمدة ساعة واحدة
في 56 درجة مئوية مع التحريك للسماح ببدء التبلور . بعد هذا ؛ يتم اضافة ما مجموعة POY
مل من ethyl acetate في معدل ثابت خلال ساعة واحدة . عندما يتم اضافة كل ethyl acetate
؛ يترك الملاط لمدة dela واحدة ؛ قبل ان يتم تبريده الى YY درجة مئوية خلال ساعتين . ١ يسمح باستمرار Adee التبلور لمدة ساعة واحدة في 7١ درجة مئوية قبل ترشيح البلورات ؛
والغسل مرتين باستخدام ٠ ) ethyl acetate مل + ٠١ مل ( واخيراً ؛» التجفيف تحثت dar a
مخفض عند 860 درجة مئوية لمدة ليلة واحدة . يتم الحصول على ما مجموعة 7١,١ من ملح
ابيض بلوري مناظرة لانتاج نسبته 0 / تقريباً .
تم تحديد خواص المركب A ؛ ملح ethanesulfonic acid بواسطة NMR كالتالي : يذاب YY Yo ملجم من الملح في تروسكوبي ١. ( di methanol مل ) .
Cl 4 3 5 0 0 1 ً 6 14 2 0 7 8 5 oN 13 NH 24 16 23 / ! OH 14 12 17 N—0O 2
F F 18 add 19 2» 0 ْ : يتم الاستعانة بمجموعة مؤتلفة من اختبار ات كانت كل 1D (*H, 1C and selective NOE) and 2D (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR البيانات في توافق جيد مع الهيكل التركيبي النظري للملح كما هو مبين ادناه . يوجد الجزئ في ) المماشثل السائد ( HS اعتماداً على القمة المخصصة ل methanol نموذجين متماثلين في ومن . ٠ : Ve الاخر ) ؛ وجد ان النسبة بين المتماظين Bled) ( HS والقمة المخصصة ل 0 . 00:00 الممكن ملاحظة ان 1122 باعتبارها بروتونات كانت في تبادل سريع مع المذيب 0 ل ار 8 102 0 101 نتيجة للتقارن الدائري مع اثثان ١ تم فصل كلا من الرنين للبروتون والكربون المتناظرة للموقع : في ذلك الموقع . كانت الثوابت هي fluorine nuclei من نوايا الفلور 73حديز2 Hz and 'Jop=263 Hz. ٠ - 20'والترابطات بين البروتين NMR و "HNMR Shas) تقييم التغير ١ يوضح الجدول . "6 و TH البروتون الرنين النووي المغنطيسي
١ جدول multiplicityc 1 1178 6.88 )0 ض Ce 2’ 153.5
CEs a 3 119.7 7.13 (s)
CT
4 135.9
CE Em] 124.9 7.31 (s)
CET
145.3
HG
7 117.2 7.15 (s) [Lo Jol mo | sso [
0 سن ل ا 173.8 11 CH2 51.6 a:4.38 (m) b:4.21 (m) 11° 49.0 2:4.06 (m) b:3.99 (m) 12 CH2 21.7 a:2.55 (m) b:2.29 (m) 12° 23.2 a:2.70 (m) b:2.15 (m)
Ln [El 13° 66.2 5.22 (m)
CT
14° 173.6
CT Te 15° 8.79 (t, br) 5.2 16 CH2 43.5 4.59 (AB-pattern) 15.9 4.46 (AB-pattern) 15.9 16’ 43.6 4.53 (AB-pattern) 15.9 4.49 (AB-pattern) 15.9 ا اس 17° 147.0 18’ 129.1 7.57 (d) 7.8 19° 129.4 7.70 (d) 7.8
Yo.
- 41+ - 124.9 0 20 124.9 20° 162.4 0 21 1623 21 سسسب | سسا هد oe | me | ات ا we Jao] | nm نسبة الى رنين المذيب solvent resonance عند 3a 49,٠ لكل مليون - نسبة الى رنين المذيب solvent resonance عند ١٠,“جزء لكل مليون ئ85 - ترابط احادي ؛ > ترابط ثلاثي ؛ « - ترابط متعدد ؛ br = متسع d = مزدوج doublet do الحصول عليها من تجربة 860577 © الرنين عبارة عن ترابط ثلاثي نتيجة للتقارن مع OW من نوايا YAY = 70 : fluoro هرتز . (M-H) 605.1284, found 605.1296. 010:5 ويتليد HRMS calculated for تم تحليل بلورات A oS ye ؛ ethanesulfonic acid salt ( يتم الحصول عليه عن طريق واحدة ٠ .من الامظة ؛ الى 9 بعاليه ( باستخدام XRPD وقد تم جدولة النتائج ادناه ) جدول ؟ ( وتظهر في الشكل .١
ا جدول ؟
—0 Tm] 76 | 6 1 ww 60 | 7 0m 38 | 6 I 0w 32 ل EE EE
000M 000 08 ا 3a 000M | 0 08[ 303 4
0 بين DSC حرارة داخلية بمستوى حر ارة بدء الانصهار مستنتج قدرها حوالي ١١ درجة she 4 . اظهر TGA انخفاض في الكتلة ٍ قدره حوالي a ,Y ) وزن / وزن ( عندما تكون : درجة حرارته بالقرب من نقطة الانصهار. اظهر تحليل DSC المتكرر باستخدام due بمحتوى : منخفض من المذيب ان نقطة ed انصهار عند حوالي Yee درجة مثوية . ° مثال ٠١ تحضير مركب غير متبلور A ملح benzenesulfonic acid يذاب المركب ٠4 ) A ملجم » انظر المستحضر A بعاليه ( في Y ) ethanol مل) ويذاب ١( benzenesulfonic acid مكافئ 740 ¢ ١ل ملجم ) في ١ ( ethanol مل ) في قارورة . يضاف محلول ethanol الخاص بالحمض الى محلول المركب A وتشطف القارورة ب ١ مل Lig ethanol ٠ ذلك الاضافة الى المخلوط . يحرك الخليط لعدة دقائق وبعد ذلك يبخر ethanol حتى يتشكل الزيت يضاف ethyl acetate (”مل) ويبخر المذيب مرة اخرى الى حالة الجفاف . تتشكل مادة صلدة غير متبلورة .
١١ ny) الى ؟ ١ : تحضير المركب البلوري A Crystalline Compound ء؛ ملح benzenesulfonic acid مثال ١١ : تبلور المادة الغير متبلورة Crystallisation of Amorphous Material يتم تحويل المركب الغير متبلور م ؛ ملح ٠١١7 ( benzenesulfonic acid ملجم ؛ انظر مثال . ٠١ بعاليه ) الى ملاط 0ه في عتقاععة ٠ ) ethyl ميكرولتر ) . بعد خمس أيام ؛ يتم ملاحظة اشكال ابرية بلورية crystalline في الملاط slurry مثال VY ومثال VY : عمليات التبلور بالتفاعل Reaction Crystallisations مثال ٠١١ : : يذاب المركب pale VTA) A انظر المستحضر A بعاليه ) في ethyl acetate (© مل). وينثر ٠ المحلول مع الملاط من مثال ١١ بعاليه . بعد ذلك يضاف ١( benzenesulfonic acid مكافئ ؛ 86 ؛+ £0 ملجم ) . يحدث الترسيب فوراً لملح .benzenesulfonic acid يضاف iso-propanol الى الملاط Je +, A ) slurry ( . وينثر الخليط ya 3 اخرى . بعد مرور يومين ؛ تتحول المادة الى Jes 4 بلورية . يرشح الملاط بالكامل ويغسل ب ethyl acetate ) ؟ ١ مل) والتجفيف لفترة قصيرة من الزمن تحت التفريغ في 560 درجة مئوية . يتم الحصول على ما Yeo ic gana Vo ملجم من مادة صلدة بيضاء اللون . مثال ١٠١“ يذاب المركب YET) A ملجم ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في iso-propanol ول (07,٠مل). يضاف AA )benzenesulfonic acid ملجم 0 790) . تضاف ethyl acetate )¥ مل ) الى المحلول الرائق ؛ ويلي ذلك نثر الخليط لبدء التبلور . بعد ساعة واحدة ؛ يضاف المزيد من
- .ا Y,VV) ethyl acetate مل ) . اخيراً ؛ يسمح للملاط بالتبلور خلال ليلة قبل ان يتم ترشيح البلورات وغسلها ب ١,7 XY) ethyl acetate مل ) والتجفيف في 40 درجة مثوية تحت التفريغ. يتم الحصول على ما مجموعة YY ملجم من الملح الذي يناظر انتاج بنقاوة FAT تقريبا . Ayo تحديد خصائص المركب A ؛ ملح benzenesulfonic acid باستخدام NMR كالتالي : يذاب pale ٠١ من الملح في +,Y) methanol مل ) . تم الاستعانة بمجموعة مؤتلفة من الاختبارات : ('H, PC and selective NOE) and 2D (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR 0اكانت كل النتائج في توافق جييد مع الهيكل النظري للملح ؛ كما هو مبين أدناه . يوجد الجزيئ في اثثان ٠ من الصور المتماثلة في methanol . اعتماداً على الرقم الصحيح للقمة المخصصة ل 11 ) الممائل السائد ( والقمة المخصصة ب 1112 ) ممائل أخر ( dg ان النسبة بين المتماثلين هي Yo : Ve لم يمكن ملاحظة 1122 على هيئة تلك البوتونات في تبادل سريع مع المذيب CD;0D . cl 4 0 0 5 3 2 14 9 6 ً NH 24 ى oN 8 7 0 / م7 17 16 12 11 i OH F F 18 20 4 19 N 2
يتم فصل كلا من رنين البروتون ورنين الكربون المناظر للموقع ١ نتيجة للتقارن الدوارمع انان من نوايا الفلور fluorine nuclei في ذلك الموقع . كانت ثوابت التقارن هى : 2Jur=74 Hz and 'Jcp= 260 Hz. يبين الجدول ؛ تقييم التغير الكيميائي PCNMR و "HNMR وترابطات بروتون وبروتون. o | ل جدول 4 multiplicityc )1( 6.87 117.5¢ ’1 اا Ce 153.5 ’2 (s) 7.12 119.7 ’3 oT 135.9 ’4 — (s) 7.31 124.9 : 5 الل CT 145.3 EE (s) 7.14 117.2 7 I )8( 5.12 74.0 ’8 ااا er 173.8 CH2 51.6 a:4.37 (m) 11 (m) 2:4.05 49.0 11 b:3.98 (m) CH2 21.7 a:2.53 (m) 12 b:2.28 (m) a:2.69 (m) 23.2 ’12 b:2.14 (m) Can (m) 5.22 66.2 13 لجملهيي — 173.6 14° ب I (t, br) 5.3 8.78 15° (AB-pattern) 16.0 and 4.8 4.44 (AB-pattern) 16.0 4.51 43.6 16°
VY - -— 446(ABpattern) | = 160 | |[ 147.0 17 (d) 8.3 7.56 129.2 18 CH 129.3 7.66 (d) 8.3 19 (d) 8.3 7.69 129.4 19 12459 :20 ا ا 1624 21 Notobserved | | |_ ا )5( 3.95 ا ل(ش!78 ذا 1269 [ CH | 01 ش74 ا 1291 | CH | 2 ا CH | 312 | 74m 1[ 164 ___ نسبة الى رئين المذيب عند 59,١ جزء لكل مليون : نسبة الى رنين المذيب عند VV جزء لكل مليون © - ترابط ثنائي DOL ite ؛ « - ترابط متعدد ؛ 5# - واسع 8 - مزدوج 0 تم الحصول عليها من تجربة gCOSY 0 » الرنين يكون ثلاثي الترابط نتيجة للتقارن باثنان من نوايا الفلور fluorine nuclei : Yl. = JCF هرتز F صعوبة تحديد التوصيلية نتيجة لوجود تداخل بين الرنين ٠١7 و ٠١“ HRMS calculated for CsH,yCIF,N4OgS (M-H) 653.1284, found 653.1312. يتم تحليل بلورات المركب A ؛ ملح benzenesulfonic acid ( يتم الحصول عليه بأية طريقة من ٠ واحد او اكثر من الامثلة من ١١ الى (VY باستخدام XRPD وتم جدولة النتائج ادناه ( جدول © ) والمبين في الشكل ١ .
© جدول dvalue(d) | (/) Intensity الكثافة [Intensity الكثافة د sm 0 s4 وار as ms — a Tw]
HT
للف .ل قب بس 409 |e ول — 3s Tw
300 ل 216 ل 2s 0 6 0 0000ow 0 000009 000 00m 0] 254 0 09 0 0 00m 0] 23 0 008 0m اظهرت DSC الحرارة داخلية عند مستوى بدء الانصهار المستنتج حوالي ٠7 درجة مئوية. اظهر TGA انخفاض في الكثلة حوالي , م ) وزن / وزن ( عند درجة الحرارة التي تقارب نقطة الانصهار .
Ve مثال n-propanesulfonic acid salt رولبتم الغير A هه تحضير مركب يذاب المركب VAT) A ملجم ؛ انظر المستحضر A بعاليه ( في iso-propanol ( 179 مل) ويضاف ١ ( n-propanesulfonic acid مكافئ ؛ 40 7 ¥4 ميكرولتر ) . يضاف ethyl . ويبخر المذيب حتى اليوم الذي تتشكل فيه مادة صلدة غير متبلورة (Jeo, ( acetate مثال FRE: مثال 1 : تحضير المركب البلوري n-propanesulfonic acid salt « A Crystalline Compound ٠١ المادة الغير متبلورة Heli: Yo مثال
دو - يذاب المركب الغير متبلور ٠١( n-propanesulfonic acid salt « A ملجم ؛ انظر الطريقة ؛ ١ بعاليه ) في (Ja 1+) iso-propanol ويضاف ٠8١ ( iso-propyl acetate ميكرولتر) . بعد ثلاث ايام . يلاحظ اشكال بلورية ابرية . مثال ١١ تبلور بالتفاعل 0 يذاب المركب A ( 794 ملجم ؛ انظر المستحضر A بعاليه ) في iso-propanol ( 47,امل). يتم اضافة ١ ( n-Propanesulfonic acid مكافئ ء 40 7 ؛ tA ميكرولتر) . يضاف ١ ( ethyl acetate مل ) وبعد ذلك ينثر المحلول مع ملح متبلور من مثال V0 بعاليه . يضاف ethyl acetate الاضافية ( © مل ) ويترك الملاط ليلة لكي يتبلور . ترشح البلورات بالكامل Jus ب ١,7 XY) ethyl acetate مل ) والتجفيف تحت التفريغ في fe درجة مئوية . : كالاتي NMR باستخدام n-propanesulfonic acid salt ¢ A يتم تحديد الخصائص لمركب ٠ مل ).تم الاستعانة بمجموعة ٠7 ( ثقيل methanol ملجم من الملح في تروسكوبي ١“ يذاب كانت كل البيانات متوافقة بصورة 10 (*H, PC) and 2D (Geosy) NMR مؤتلفة من الاختبارات في صورتين متمائثلتين في toad جيدة مع الهيكل النظري للملح ؛ المبين ادناه . يوجد
Ally ) شائع Pla ( 1112 اعتماداً على الرقم الصحيح للقمة المخصصة ب . methanol vo المخصصة ل 1112 ( متمائل آخر ) ؛ وجد ان النسبة بين المتاثلين 66 : Yo . لم يمكن ملاحظة 1122 مثل تلك البروتينات التي وجدت في التبادل السريع مع المذيب CD;0D . cl ha! 3 5 0 0
Sr 0 > 70 مم 24
PY OH 12 St
FF 3 19 A,
01 108__g_ 0, H « 102 101 كانتا كلا من رئين البروتين والكربون مناظرتان للموقع ١ نتيجة للتقارن الدوراني مع اثنان من نوايا الفلور fluorine nuclei في ذلك الموقع . كانت ثوابت الثقارن 260 حى1ا 2Jur=74 Hz and Hz. cnn © الجدول ١ التقييم للتغير الكيميائي PC NMR و THNMR والعلاقات التبادلية للبروتون والبروتون. جدول 6 multiplicityc الذرة Atom (t) 6.88 117.56 ’1 لا Te 153.5 ’2 ا TT om (s) 7.13 119.7 3 اا قا ا نم 135.9 4 لل | Es (s) 7.31 1249 5 ل اال 1s م فج ا ا (s) 7.16 117.2 7 ل ل اا 512(s) 74.1 ’8 me | سي aT] ow | EE b:4.20 (m) a:4.06 (m) . 49.0 11 b:3.98 (m) CH2 21.7 a:2.53 (m) 12 b:2.29 (m) ew | EE b:2.15 (m) 88 (m) 5.22 66.2 :13 ااا ا اا 173.8 14° EEE ا (t, br) 5.5 8.79 15 Y4o.
(AB-pattern) 16.0 and 5.3 4.45 4.51 43.6 16° 4.50 147.0 17 CH 129.1 7.54 (d) 8.5 (d) 8.5 7.57 129.2 ’18 (d) 8.5 7.69 129.4 19 124.9 20° 162.4 21° NH2 | | Notobserved | | | 22 ا (s) 3.96 lL] )1( 1.0 (m) |] 1.78 (m) 2.75 نسبة الى رنين المذيب عند 59,٠ جزء لكل مليون © نسبة الى رئين المذيب عند ١٠,"جزء لكل مليون - ترابط gala) ؛ + ترابط ثلاثي ؛ 0 - ترابط متعدد ؛ :5 - متسع ل - ترابط مزدوج تم الحصول عليه في الاختبار gCOSY cleo عبارة عن ترابط ثلاثي الترابط نتيجة للتقارن مع اثنان من نوايا الفلون fluorine nuclei .fluorinenuclei Fa YY = JCF CIF,N4OgS (M-H) 619.1441, found 619.1436. تايا HRMS calculated for تم تحليل بلورات المركب A ؛ n-propanesulfonic acid salt ( يتم الحصول عليه عن طريق ٠ واحد او اكثر من الامظة ١١ و١١ بعاليه ( باستخدام XRPD . وتم جدولة النتائج أدناه ) جدول لا ( وتظهر في الشكل ؟ .
- م | 7 جدول ض ض os sw | ض 0 | ee | ww
ا ض ض ض 0 ض ae |e | ow fw قم | as ow | 6
— .يم - ET TT تبين DSC الحرارة الداخلية بمستوى درجة حرارة بدء انصهار مستنتجة حوالي 0 درجة مئوية . اظهرت TAG انخفاض في الكتلة عندما وصلت درجة الحرارة لمستوى يقارب نقطة الانصهار . مثال ١٠١7 م مثال 1-١١7 : تحضير المركب الغير n-butane sulfonic acid salt « A lie يذاب المركب الغير متبلور (pale YYV) A في (Je ,797/( IPA واضافة butane sulfonic acid ١ ( مكافئ تقريباً Vo ميكرولتر) . تضاف (Je 1) ethyl acetate ويبخر المذيب حتى تتشكل مادة جافة غير متبلورة . مثال ١١7 - ب : تحضير المركب المتبلور A ء butane sulfonic acid salt ٠ يتم تحويل المركب م ملح VY, 0) butane sulfonic acid ملجم ؛ انظر المستحضر بعاليه) الى ملاط في ethyl acetate )+ © ميكرولتر) خلال AL . ترشح البلورات بالكامل وتجفف بالهواء. يتم تحديد خصائص المركب A ؛ butane sulfonic acid salt بواسطة NMR كالتالي :
يذاب pale 7١,6 من الملح في dimethylsulfoxide الثقيل (Je ٠١,7( ويتم التحقق من خصائص حمض المركب A بواسطة مطيافية 11771 و .BCNMR كانت المطيافيات متماثلة جداً للاملاح الاخرى لنفس المركب وعلى توافق جيد مع الهيكل التركيبي المبين ادناه . لقد وجدت معظم مستويات الرنين في المطيافيات على هيئة مجموعات م من pf من الذروة نتيجة edad الدوران حول الترابط 09-3110 ؛ الذي ase Lay ايجاد اثنان من اتروبيسوميرات التي تتواجد تباعاً في المحلول . يبدو هذا للاملاح الاخرى لنفس المركب . Cl : 4 0 0 5 3 a 9 6 > J أ wo )10 8 7 0 OH 11 12 8 17 70 0 F F 18 20 NH; 19 0 Qo 26 1 28 يه 29 يسبب وجود اثنين من نوايا الفلور fluorine nuclei في الموقع ١ ارتفاع في عدد الرنين المنفصل للبروتون والكربون في ذلك الموقع . كانت ثوابت التقارن Hz. 258 حى1! 2Jyp=73 Hz and ٠ يوجد بالجدول ١ التغيرات الكيميائية للبروتينات والكربونيات . لم يتم الكشف عن بروتينات الموقع YY و YE نتيجة للتبادل الكيميائي . يوجد تحدب واسع جداً بين A و 9 جزء لكل مليون في مطياف البروتون مناظر لئلك protons . جدول A
—_ A 7 — في n- butanesulfonate salt « A للمركب BC NMR "HNMR تقييم التغير الكيميائي للرنين . درجة مئوية Yo ثقيل عند 010060180110106
A جدول ا Tem | Coes ا 7
No. npma multiplicityc
Lo] 9 116.3d 7.28 (1) 73 )21117( °C 3’ 117.6 7.21 ()e nd 4’ 133.4 na na 123.6 7.25 (te nd elm ow loa 145.2 na na 7 CH 116.3 7.19 (t)e nd
EERE EE
8 71.2 4.99 (s) na oom] = om 171.1 na na 11 469 3.85 (m) nd 12° 21.7 a:2.60 (m) b:2.02 (m) nd 13 63.9 5.12 (m) nd 14° 171.0 na na
(m) 4.38 | 40 ال 16د CH 127.5 7.44 (d) 8.2 18 nd 7.44 127.6 (d) 7.66 127.8 125.1 CH3 63.3 3.83 (s) na 24 (s) na 3.82 63.3 ’24 (m) 2.41 (m) 1.52 (m) 1.30 )1( 0.83 نسبة الى رنين المذيب عند مستوى 0 ,£9 جزء لكل مليون b نسبة الى رئين المذيب عند مستوى 3,7٠ جزء لكل مليون و8 - ترابط احادي + - ترابط مزدوج + 0 > ترابط مزدوج لترابط مزدوج 4 - ترابط ثلاثي ¢ 0 - ترابط متعدد 0 ل رنين ثلاثي نتيجة للتقارن مع اثنين من نوايا قلور Hz fluorine nuclei 7258سى1 Fl. يرول © ان التقارن مع meta-protons لم يتم انحلاله بالكامل - لم ينطبق على الحالة ؛ nd = لم يتم تحديده (M-H) 633.1597, found 633.1600 5و0 بلالمتاريتتي HRMS calculated for يتم تحليل بلورات المركب A ؛ n-butanesulfonic acid salt (يتم الحصول علية وفقا لما وصف yo. بعالية في المثال ١ Y) -ب) باستخدام XRPD ويتم جدولة النتائج ادناه Js) 4( ويظهر ذلك في شكل ؛ .
- مم 1 جدول ws | دق | ow
Cw os low
Ce | owe |v
« ال es | سق ض ow | ا aw |e | ow aw | oo | ow aw | 6 | ow |
ض ابا قل aw
الس ل | ow يبين DSC حرارة داخلية بمستوى درجة حرارة بدء لانصهار المستنتج عند حوالي ian MYA مثوية واظهر TGA فقد وزن 0.04 7 تقريباً بدرجة حرارة بين ©؟ و Yor درجة مئوية . مثال YA : تحضير املاح المركب B Jt | مضأ : الطريقة العامة لتحضير الاملاح 0 ٠ يتم الاستعانة بالطريقة العامة الاتية لتحضير املاح المركب B : يتم اذابة ٠٠١ ملجم من المركب B (انظر مستحضر B بعاليه) في © مل من MIBK (كيتون ايسوبوتيل الميثيل) ٠ الى هذا المحلول يتم اضافة محلول من الحمض المناسب ٠,١( او vo مولار مكافئ ؛ كما تم الاشارة اليه في الجدول )٠١ مذاب في ٠.١ مل من MIBK . بعد التحريك لمدة ٠١ دقائق في درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب باستخدام وسيلة مبخر دوار. يتم ٠ اعادة اذابة المادة الصلدة المتبقية في حوال A مل من acetonitrile : ماء ) ( . يعطي التجفيف اثناء التجميد مادة غير متبلورة dane اللون في كل حاله : الاحماض المستخدمة : Esylate (ethanesulfonic acid) Besylate (benzene sulfonic acid) Cyclohexylsulphamate Sulphate Bromide
يبين الجدول ٠١ البيانات المناسبة المحددة للخصائصس جدول ٠١
Esylate 110.13 643.01 108.8 531.1 641.0
Besylate 158.18 691.06 156.8 531.1 689.2
Cyclohexyl-sulphamate 179.24 712.12 177.9 531.2 7104
Sulphate 98.08 630.96 531.1
Bromide 80.91 613.79 531.2 613.1 p-Toluenesulphonate 172.20 705.08 170.9 531.1 703.1 2-Naphtalenesulfonate 208.24 741.12 206.9 531.1 739.3
Hemisulfate 98.07 1163.8 (1:2) 531.1 630.85 (1:1) 631.0
Methanesulphonate 96.11 628.99 531.1 627.1
Nitrate 63.01 595.89 531.0 594.0
Hydrochloride 36.46 569.34 531.0 569.0 كل الاملاح المتشكلة في هذا المثال كانت غير متبلورة . مثال YA - ب يتم صناعة الاملاح الغير متبلورة الاضافية للمركب 3 باستعمال الاساليب الفنية الممائلة اتلك الموصوفة في الطريقة I-A بعاليه للاحماض التالية : 1,2-Ethanedisulfonic (0.5 salt) S-Camphorsulfonic (+/-)-Camphorsulfonic p- ° Xylenesulfonic 2-Mesitylenesulfonic Saccharin Maleic Phosphoric D-glutamic L- arginine L-lysine L-lysine *HCI مثال 8 - ج : تحضير المركب الغير hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt « B slit ٠ يذاب المركب الغير متبلور 8 )114,98 جرام) في 0,¥ مل من 2-propanol ويضاف ١# مكافئ من 1,5-naphthalene-disulfonic acid tetrahydrate (مذاب في ١ مل من (2-propanol . تحرك العينة خلال ليلة . لقد لوحظ جسميات صغيرة فقط (غير متبلورة) او نقاط الزيت عند استخدام الكشف المجهري . تبخر العينة للجفاف . مثال 8د : تحضير المركب البلسوري hemi-1,5- 3 Crystalline Compound مح naphtalenedisulfonic acid salt
تجرى تجربة التبلور في درجة الحرارة المحيطة . يتم اذابة المركب الغير متبلور ٠,4( B جرام) في ٠,*( ethanol مل) ويضاف 0,+ مكافئ من 1,5-naphthalene-disulfonic acid ١ ,V 0) tetrahydrate جرام Ie في ethanol ( . يلي ذلك اضافة “a (Ja ٠ Y) heptane يصبح المحلول قاتم بدرجة طفيفة . بعد حوالى V0 دقيقة يصبح المحلول متعكر . بعد حوالى Yoo دقيقة يتم الحصول على ملاط رقيق القوام ويضاف heptane اضافي (Je ),Y) . بعد ذلك يترك الملاط Al للنقوع . يضاف خليط من heptane s ethanol )© املو dV, على التوالي). بعد حوالى ساعة واحدة يتم ترشيح الملاط وتغسل البلورات بخليط من ethanol ١٠:١ ٠ 5( heptane | ( وأخيراً باستخدام heptane نقي haat, البلورات في درجسة الحرارة : المحيطة ليوم واحد OF. البلورات الجافة اسرد جرام . .1 مثال 8١-ه : تحضير المركب البلوري B Crystalline Compound « hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt يذاب المركب الغير بلوري 3 )3+ Vor جرام) في ٠١ مل من Yo + 2-propanol مل من ethyl acetate . يضاف قطرة بقطرة axle YOLY من 1,5-naphtalene-disulfonic acid tetrahydrate ٠ مذاب في ٠١ مل من 2-propanol . يحدث الترسيب في حوالى © دقائق . يحرك الملاط لمدة ve ليلة ويلي ذلك الترشيح filtered . مثال YA : تحضير المركب البلوري hemi-1, 5- ¢« B Crystalline Compound naphtalenedisulfonic acid salt Y40.
q. — -— يذاب 47٠.7 ملجم من 1,5-naphtalene-disulfonic acid salt في ٠١ مل من propanol -1 . يسخن المحلول الى درجة الغليان من اجل اذابة المادة . يترك المحلول لمدة ليلة فى درجة الحرارة المحيطة لحدوث التبلور ويلي ذلك ترشيح البلورات . مثال -٠8 ز : تحضير المركب البلوري Crystalline Compound ق hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt ّ يبخر السائل الام من الطريقة (8١-و) وتذاب بقية المادة الصلدة ( 7 (pale في + مل من propanol | acetonitrile 1 -1) بنسبة ١: Y . يترك المحلول لليلة في درجة الحرارة المحيطة للتبلور ويلي ذلك ترشيح البلورات . مثال YA اج : تحضير المركب البلوري hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt 5 Crystalline Compound ١ _تذاب العينة من الطريقة (YA) في حوالى ¥ مل من methanol . يضاف ethanol (حوالى (Ja Y على عامل مضاد للمذيب في درجة الحرارة المحيطة وتضاف البذور . لم يحدث التبلور ؛» ومن ثم تبخرت المذيبات (حوالى نصف الكمية) ويتم اضافة جزء واحد من ethanol (حوالى Y40.
(Je ¥ والتدوير . تشكلت الجسيمات البلورية عند التحريك في درجة الحرارة المحيطة خلال الليل . مثال -١8 ط : تحضير المركب البلوري hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt » 8 Crystalline Compound يذاب المركب الغير متبلور ٠١1 ( B ملجم) في 2-propanol ويضاف pe 5 واحدة مكافئ واحد من <I, 5- naphtalenedisulfonic acid salt مذاب في 2-propanol . قد كانت الكمية المضافة الكلية من 2-propanol حوالى 0,¥ مل ٠ يحرك المحلول في £6 درجة مئوية لمدة حوالى 80 دقيقة ويتشكل راسب . تكون الجسيمات متبلورة وفقا للكشف الميكروسكوبي الضوئي القضبي . وخضعت العينة للترشيح . Je ٠ 8١-ي : تحضير المركب Cos hemi-1,5- naphtalenedisulfonic acid salt « B Crystalline Compound يذاب المركب الغير متبلور B ) مركا ملجم) في 0,¥ مل من 1-Butanol ويسخن المحلول الى Ee درجة مئوية . في قارورة اخرى يذاب 0V,¢ ملجم من naphthalene-disulfonic acid ١ itetrahydrate مل من 1-3018001. يضاف زوج من قطرات محلول الحمض الى محلول ١ المركب 3 . يلي ذلك اضافة البذور الى المحلول وبعد ساعتين يتم ببطء اضافة بقية محلول الحمض (في 6 درجة ٠. (Asie بعد ذلك تخفض ببطء درجة الحرارة حتى تصل لدرجة حرارة الغرفة وتترك التجربة تحت التحريك لمدة ليلة ٠ يرشح الملاط ويغسل باستخدام ١-بوتانول والتجفيف تحت التفريغ في 4؛ درجة مئوية لمدة ساعتين . كان الناتج بنقاوة TAY
في السابق التالي يتم تحديد الخصائص المميزة لبلورات المركب hemi-1, S-naphtalenedisulfonic acid salt + 8 ؛ يتم الحصول عليه بواسطة الطريقة -١8( د) بعاليه : ا د sale من الملح في JE methanol ويتم التحقق من 8,7 مل باستخدام الكشف المجهري NMR . تم الاستعانة بتجارب مؤتلفة من : 1D (*H, 3 and selective NOE) and 2D (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR » كانت كل البيانات في توافق جيد مع الهيكل التركيبي المقترح ؛ المبين ادناه تم تحديد carbons JS و 005 المثبتة بال 5 . يتم تبادل 5م المثبتة بالذرات الغير متجانسة heteroatoms | ٠ لاستخلاص الهيدروجين الثقيل deuterium من المذيب والذي لم يتم الكشف عنه . توجد مستويات الرنين في مطيافات and PC NMR 11! 10 موجودة على هيئة مجموعات باثنين من القمم ٠. ان السبب في ذلك يرجع الى بطء الدوران حول رابط 09-1110 ؛ الذي Lay عنه atropisomers (pd الموجودة معاً في المحلول. ان تجربة 1D NOE تعد دليلاً على هذا . عندما يبدأ اشعاع )3( واحد من atropisomer ؛ يتحول التشبع الى القمة المناظرة atropisomer آخر . Ve ان مستويات الرنين المناظرة للايون المعاكس 1,5-naphtalenedisulfonate لا يظهر وجود .atropisomerism Y40.
Cl 4 3 5 0 0 2 6 8 14 2 F 0 7 ° أ م الى J x OH 11 ا 77-0
F F 2 18 19 + ِ F 2a 1 مجودحده 25 26 ب , 29 26 0 0 انها تسبب في ارتفاع مستويات انفصال . fluorine atoms يوجد في الجزيء اربعة ذرات فلور : . والكربون . حدث انفصال لكل من رنين البروتون ورنين protons الرنين لبعض ذرات في fluorine nuclei نتيجة للتقارن الدوار مع اثنين من نوايا الفلور ١ الكربون المناظر للموقع علاوة على ذلك ؛ يعتثبر . Uyp=73 Hz and حىلا 263 Hz ذلك الموقع . كانت ثوابت التقارن هيرتز نتيجة للتقارن 6,5 = pp البروتون المناظر ل 1119 ترابط مزدوج مشوه بقيمة Of) ان مستويات رئين الكربون المناظر VA في الموقع fluorine nuclei الدوار مع نوايا الفلور . تلك fluorine nuclei تظهر كذلك تقارنات مع نوايا القلور C20 ل 7و 18© و 19© و و9احن1 على Hz and 11حىل Hz و 020 ثلاثية الترابط مع C17 تعتبر مستويات الرنين 5م17 . كان 1 Hz and 3 cr=8 Hz أ التوالي . كما ان رنين 8 01 مزدوج من ثوابت التقارن . رنين 019 متعدد الترابط 1,5- المناظر للاديون المضاد Ol لمستويات dana ان مقارنة مقادير القيم 1,5- المركسب الام توضح العلاقة المتكافئة للايود مضاد naphtalenedisulfonate . متبلورة باستخدام اثنين من الجزيئات لمركب الام naphtalenedisulfonate
_ 5 ج _ والعلاقات التبادلية للبروتون °C NMR تقييم التغير الكيميائي 11048' و ١١ يوضح الجدول . -بروتون ١١ جدول كك اط multiplicityc correlaion to 1Hd
I 117.5¢ 6.87 )0 73 (2JHF) nd 153.3 na na na 3 119.6 7.11 (On nd 5,7 135.8 na na na
CH 125.0 731 ®n 0 145.3 na na na 7 117.1 7.12 (tn nd 3,5 8’ 73.6 5.07 (s) na nd ماقا ها اتا 173.5 na na na 11’ 48.6 a:4.01 (m) b:3.93 (m) nd 12°, 13°
م 9 م_ نه 26:20 | 224 | | 2 CH 62.8 4.70 (dd) 6.0 and 9.4 12 13 (dd) 5.6and 9.1 12’ 5.14 65.8 13° na na na 172.4 00 14 na na na 173.2 ’14 CH2 32.3 4.51 (m) nd nd 16 (m) nd nd 4.51 32.5 ’16 162.82 (d) 6.9 (HF) 7.35 1127 om | wa | om | | الوص na na na 160.0 0 21 na na na 159.9 21 CH3 64.8 3.93 (s) na nd 24 (s) na nd 3.92 64.8 24° 142.4 (d) 27,28 8.16 126.8 and 7.2 8.6 2621 | 86 | © 1310 نسبة الى رنين المذيب عند مستوى 59,٠ جزء لكل مليون © نسبة الى رئنين المذيب عند مستوى 7,9١ جزء لكل مليون > ترابط احادي ؛ 8 - ترابط مزدوج ؛ 00 - ترابط مزدوج لترابط مزدوج ؛ ؛ - ترابط JOB « - ترابط متعدد ٠ ل ثم الحصول عليها من تجربة Geosy © رنين ثلاثى نتيجة للتقارن مع اثنان من نوايا Hz fluorine nuclei sll 263حى1 F1. ؛ رنين ثلاثي نتيجة للتقارن مع اثنان من نوايا القلور Hz fluorine nuclei 251سن1 .118و 3 Jop=8 Hz ٠*٠
8 رنين مزدوج للارتباط المزدوج نتيجة للتقارن باثنان من نوايا القلور F18. fluorine nuclei 3Jep=8 Hz 5'Jcr=251 Hz ز رئين متعدد نتيجة للتقارن باثنان من نوايا القلور F18 fluorine nuclei K رنين ثلاثي نتيجة للتقارن ol من نوايا الفلور Hz . F18 fluorine nuclei 8حىز To ان التقارن مع meta-protons لم يتم انحلالها بالكامل 8 = غير ملائمة للتطبيق ¢ nd = لم يتم تحديده : تم تحليل بلورات المركب B. ء hemi-1, S-naphtalenedisulfonic acid salt (تم الحصول عليه عن طريق الطريقة (Lm) A) بعاليه ؛ باستخدام 70800 وجدولة النتائج ادناه في (جدول (VY ويتضح ذلك في الشكل * . ٠١ جدول VY الكثافة Intensity الكثافة Intensity )%( قيمة (A) d vs | | 99 | 183 [0s | »2 | 99 om | | 18 | 80 — [0s] 3 | 68 so [0s | | 67 a | 0s | | 60 se | 66 | vs | قاد #ق | 55
و |e 569 DSC (pu حرارة داخلية عند مستوى درجة حرارة بدء الانصهار مستنتجة تقدر بحوالى YAY درجة مئوية . أظهر TGA فقد في الوزن نسبته 75,7 في مدى من ١١١-7٠ درجة مئوية. مثال 9 \ : Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) ٠ه benzensulfonic acid salt NO HCl 0 0 2 1 0 OH aE HOS ON A 0" A 7 70 مالم - F No” 0 ا الآ A maw 9 °F 2) Benzene Sulfonic acid حل F 0
N-methylmorpholine: NMMO- (I-H-benzotriazole-1-yD)-1, 1, 3 ,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate: TBTU ‘qo.
مو - يضاف N-methylmorpholine ) 5 مل « 196 ملي مول )و HAze-Pab(OMe)2HCl VTA) جرام ؛ 5٠ مليمول ؛ انظر المركب (vi) بالوصسف هنا بالسياق) و TBTU ١ ) ؛ 00 مليمول ( الى محلول محرك من Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH ) 1 جرام ¢ ٠ مليمول ) في ١" 1) ethyl acetate مل ) في درجة صفر مثئوية. يسمح o للتفاعل بالتدفئة لدرجة حرارة الغرفة ويحرك لمدة ليلة . يغسل خليط التفاعل بالماء و ١١ 7 وزن 7 حجم محلول potassium carbonate وماء ومحلول ملحي وماء والتجفيف والتركيز . يضاف محلول benzenesulfonic acid ( ١,/ا جرام ¢ £0 مليمول ) في 2-propanol ( ل مل) في 560 درجة مئوية الى محلول مركز جزئياً من ١١١ ( ethyl acetate مل) . ينثر المحلول ويحرك لمدة ساعتين في ٠ درجة مثوية ويتبع ذلك التحريك لليلة في درجة حرارة > الغرفة . عند اكتمال ترسيب besylate salt يرشح المنتج ويغسل ويجفف تحت التفريغ في fo درجة مئوية للحصول على مركب العنوان الفرعي ( 77,7 جرام 6 (RA مثال Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) ٠١ من الممكن تكرار تفاعل التقارن لمثال va باستخدام HAze-Pab(2,6-diF) (OMe) ويرسب vo المنتج ed ¢ مثلاً « على هيئة hemi. 1,5 naphtalenedisulfonic acid salt يضاف ,Y )N-methylmorpholine جرام ¢ 11,7 مليمول HAze-Pab(2,6-diF) (OMe) (يحضر بسهولة Cpd مستحضر B رقم (xi) + 17,0 جرام ¢ YAY مليمول ( و TBTU (15,7 جرام 6 48 مليمول ) الى محلول محرك من Ph(3-Cl)(5-OCHEy)- ٠١, ١( 800) جرام £Y ١ مليمول ) في ethyl acetate ( 17 مل ) في درجة
صفر مئوية . يسمح للتفاعل بالتدفئة الى درجة حرارة الغرفة والتحريك لليلة . يغسل خليط التفاعل بالماء و ١١ 7# وزن / حجم محلول potassium carbonate ( مرتين ) elas ومحلول ملحي وماء والتجفيف وبعد ذلك التركيز الجزئي . يجفف المحلول باستخدام sodium sulfate لا مائية ( YE جرام ) وعامل التجفيف والترشيح 40 ويكز ناتج الترشيح filtered لتكوين 0 مادة رغوية YY) جرام 6 (A الاختصارات : acetyl = Ac APCI = تأين كيميائي في ظل ضغط جوي (النسبة لمطيافية الكتلة) API = تأين في ظل ضغط جوي (بالنسبة لمطيافية الكتلة) ag. ٠ = مائي (S)-azetidine-2-carboxylate = Aze(& (5)-Aze) )13 لم يذكر بطريقة او اخرى) tert-butyloxycarbonyl = Boc br - واسع (بالنسبة للرئين 550 (pial CI = تأين كيميائي (بالنسبة لمطيافية الكتلة) ٠ ل = يوم (ايام) d = ترابط مزدوج (بالنسبة ل (NVR dicyclohexyl carbodiimide = DCC 6"
- ١م. رابط مزدوج او ترابط ازدواج (بالنسبة للرنين النووي = ad المغنطيسي) di-isobutylaluminium hydride = DIBAL-H diisopropylethylamine = DIPEA 4- (NN-dimethyl amino) pyridine = DMAP ©
N, N-dimethylformamide = DMF dimethylsulfoxide = DMSO مقياس اللون التصويري التفاضلي = DSC التجلط للاوعية الدموية العميقة = DVT 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide = EDC 1. hydrochloride مكافئ = eq. رش الكتروني = ES السطح البيني للرش الالكتروني = ESI ethyl = Et ٠ diethyl ether = ether
- ١. ethyl acetate = EtOAc ethanol = EtOH diethyl ether = Et,O مطيافية الاشعة تحت الحمراء للتحويل الفوربية = FT-IR مطيافية مترابطة بالاختبار الانتقائي المتدرج = gCOSY oo ض مطيافية العلامة التبادلية لرابط متعدد غير متجانس النواة انتقائي = gHNBC متدرج الاتساق الكمي الاشاري للنوايا الغير متجانسة الانتقائي المتدرج = Ghsqc
O-(azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', ل tetramethyluronium = HATU hexafluorophosphateHBTU ١ [N, N, N', N'-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl) uronium = HBTU hexafluorophosphate] او ملح hydrogen chloride gas او hydrochloric acid = HCl (اعتماداً على السابق) hydrochloride hexanes = Hex ‘eo acetic acid = HOAc
Yao. فصل كروماتوجرافي للسائل عالي الاداء = HPLC
EN
الفصل الكروماتوجرافي السائل = LC ( NMR ترابط متعدد (بالنسبة ل = m methyl = Me methanol = MeOH دقيقة (دقائق) = min. © .... مطيافية الكتلة = . MS methyl tert-butyl ether = MTBE nuclear Overhauser enhancement تعزيز اوفرهوزر النووي = NOE الرنين النووي المعناطيسي = NMR acetate = OAc ٠ para-amidinobenzylamino = Pab para-amidinobenzylamine = H-Pab palladium on carbon = Pd/C phenyl = Ph (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium = PyBOP ٠ hexafluorophosphate
BE
(NMR رباعي (فيما يتعلق ب bd 5 = q tetrabutylammonium fluoride = QF درجة حرارة الغرفة = /RT ( NMR ترابط احادي (بالنسبة ل = 5 ( NMR ترابط مزدوج (بالنسبة ل = t م [N,N,N',N-tertramethyl-O-(benzotriazol- 1-y}) uronium = TBTU tetrafluoroborate] Co triethylamine | = TEA 2-(trimethylsiyl) ethoxycarbonyl = Teoc 2, 2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy = TEMPO ٠ trifluoroacetic acid = TFA تحليل مقاييس الحرارة والجاذبية = TGA tetrahydrofuran = THF الفصل الكروماتوجرافي بطبقة رقيقة = TLC الاشعة فوق البنفسجية = uv | ٠
٠ _ \ — XRPD = الانكسار لاشعة الاكس في المسحوق ان السابق tert- sn, 8-, dnt لها المعاني المعتادة وهي normal (gale وثانوي secondary و tertiary 5 0 . ان المظاهر المحددة للاختراع هي تلك الموجودة في السياق التالي : oo عندما تشير المظاهر الى الاختراع الى مظاهر اخرى ؛ فان هذه الاشارة تتضمن كذلك مظاهر فرعية . على سبيل المثال الاشارة المظهر VE الاشارة الى مظهر CIE ve ١ : ملح حمض مضاف مقبول Ly dua للمركب للصيغة 1 2 0 زح F) n ( 0 HO | NH, / 0 Cl OR’ RICua تمثل alkyl ,© المستبدل بواسطة واحد او اكثر من بدائل R% fluoro تمثل alkyl Vo © و 8 تمثل صفر او ١ او Y ١ - مركب وفقا لما هو موصوف في المظهر ف حيث ان الحمض عبارة عن حمض عضو ي ٠. ؟* - مركب وفقا لما هو موصوف في المظهر ¥ ؛ Cus ان الحمض هو .sulfonic acid - مركب وفقا لما هو موصوف في المظهر 7 ؛ حيث ان الحمض عبارة عن : ethanedisulfonic acid Vo -1,2 او camphorsulfonic acid ار ethanesulfonic acid او propanesulfonic acid ارو foluenesulfonic acid sl pentanesulfonic sl butanesulfonic 3 Ow
- Veo — او 2 — mesitlenesulfonic acid sl p- xylenesulfonic acid أو methanesulfonic acid او hydroxybenzenesulfonic acid أو benzenesulfonic acid او naphthalenesulfonic acid .3 - hydroxyethanesulfonic acid أى 2 - hydroxyethanesulfonic acid
Cis حيث ان الحمض عبارة oY مركب وفقا لما هو موصضوف في المظطهر - 0 مستبدل aryldisulfonic acid مستبدل اختيارياً أو arylsulfonic acid او alkanesulfonic acids هه اختيارياً . ١ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر ؛ او مظهر © ؛ Cua ان الحمض عبارة عن sl ethanesulfonic acid د propanesulfonic acid ار .benzenesulfonic acid in ٠ _ مركب ad لما هو موصوف في مظهر £ او مظهر © ¢ حيث ان الحمض عبارة عن ethanesulfonic acid ار propanesulfonic acid -n أو benzenesulfonic acid naphthalenedisulfonic acid -1,5 او .n-butanesulfonic acid ١ - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى + حيث JAGR! 0077 - او -OCH,CH,F . JAGR? حيث ان ١ الى ١ مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من - A ١ . methyl حيث ان « تمثل صفر A الى ١ مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من - 4 . ١ او
Nan - - ٠ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر 9 حيث ان Lae ©« تمثل 7 ء فان اثتان من ذرات fluoro تقع في الموقعين اورثو بالنسبة لنقطة ترابط حلقة البنزين benzene ring ic sana 1111-0112 . ١ - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى ٠١ حيث ان مركب ه الصيغة 1 عبارة عن Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) . ١ - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى ٠١ حيث ان مركب الصيغة 1 عبارة عن : 0 .Ph(3-Cl)(5-OCHF;)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe). VY - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى ٠١ حيث ان مركب الصيغة 1 عبارة عن: Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)- (S)Aze-Pab(OMe). . 4 - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى 17 ؛ يكون بشكل بلوري ( هيئة متبلورة ) ٠ Y¢ Yo 1 - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى A fags VY متبلورة
- ١.
VE أو ١١ الى 4 أو ١ مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من - 5 ملح « Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) الذي يكون عبارة عن . ethanesulfonic acid مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر 10 ؛ تتميز بمنحنى قياس حرارة الفحص - ١١ nitrogen درجة مئوية / دقيقة في اناء مغلق بثقب صغير تحت ٠١ التفاضلي وعند درجة تسخين ٠ ١١ متدفق ويظهر حرارة داخلية بمستوي درجة حرارة بدء الانصهار مستنتجة عند حوالي ١7,7 درجة مئوية و/أو نمط انكسار اشعة اكس في المسحوق تتميز بقمم بقيمة 8 عند 16,9 و ا EF) 56,0 آرت و ناو 50,4 فرق و كرف و 50,0 تت و SVT 59,0 ب كلا و الأ و لأف و لف و لال و STAY STAY و Ee و 5015 ر “ل را و انجستروم و/او تكون 7,7١ و 1,17 و 1,١ و 1,97 SVE درا و SEY و 7١ ٠ . ١ جوهرياً وفقاً لما تم تعريفه في الجدول “ و/أو في الشكل ؛ تتميز بنمط انكسار لاشضعة اكس في ١١ ,أ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر . المسحوق المتميز بقمم بكثافة قوية وقوية جداً كما هو معرف في الجدول ؟ حيث ١4 او ١١ الى 9 أو ١ مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من - VY benzene-sulfonic acid sl Ph(3-Cl)(5-OCHEF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) أن Vo .salt ؛ تتميز بمنحنى قياس حرارة الفحص ١7 مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر - 8 درجة مئوية / دقيقة في اناء مغلق وبثقب صغير تحت ٠١ التفاضلي ؛ عند معدل حرارة مقداره متدفق ويظهر حرارة داخلية بمستوى درجة حرارة بدء مستنتجة حوالي 1597 درجة nitrogen عند 57١و ,7١و ؟, 5 و 8 af مثوية و/أو انكسار اشعة اكس في المسحوق تتميز بقمم ٠
On
CNA
L608 الا و SEAT رقو “رفو ارق و 50 504 3) TY كرتي Ve لال و SYA) FAT و ال روكت يوخا و ETE ET 0579 ب و و الر7 و YVT و TVA تر تفار ا كات و قال ر قير وان و انجستروم او جوهرياً وفقا لما هو معرف في الجدول TPA و 1,04 و 1,4 و 1,١ و 98
CY اه ©* وااو شكل ؛ تتميز بنمط انكسار اكس في المسحوق VA أ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهز ٠8 . * يتميز بقمم ذات كثافة قوية وكثافة قوية جداً كا هو معرف في الجدول و04 ١١ الى 4 او ١ مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من - 4 حم « Ph(3-Cl)(5-OCHE,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) حيث يكون عبارة عن ٠ . propane-sulfonic acid salt ؛ تتميز بمنحنى قياس حرارة الفحص ١9 مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر - ٠ nitrogen درجة مئوية / دقيقة في اناء مغلق بثقب صغير تحت ٠١ التفاضلي وعند درجة تسخين ١١ متدفق ويظهر حرارة داخلية بمستوي درجة حرارة بدء الانصهار مستنتجة عند حوالي ١7,4 عند مستوى d درجة مئوية و/أو نمط انكسار اشعة اكس في المسحوق تتميز بقمم ذات قيم Vo حار و )56,0 14 كو HEYA آي و حرق و لاي و 50,6 “ار و SV,0 Ven و STAN STE و تنا رو EY وكا و £08 5X0 o£, SEXY و £8 و 1,57 _انجستروم و/او تكون جوهرياً 1,0١ و 1,94 51,47 SF YA و FEA و TY . وفقاً لما تم تعريفه في الجدول 7 و/أو في الشكل ؟
١.84 - - fx ٠ _ مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر Yo ¢ تتميز بنمط انكسار aad اكس في المسحوق ذو قمم ذات كثافة قوية وكثافة قوية جداً كما هو معرف في الجدول 7 . ٠ ب - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى ٠١ او ١١ أو VE أو i ١ ¢ حيث أن مركب الصيغة I عبارة عن : hemi-1,5- « Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) 0 | naphthalenedisulfonic acid salt ٠٠ ج - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر ca Yo يتميز بنمط انكسار اشعة اكس في المسحوق يتميز بقمم ذات كثافة قوية وكثافة قوية جداً كما هو معرف في جدول ١١ . 7١ - عملية لتحضير مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى Yo YY - عملية لتحضير مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر ¢\ أو أي وأحد من المظاهر من ١9 الى ٠0 ؛ ( باعتباره معتمداً على مظهر (VE حيث ان العملية تتضمن تبلور مركب وفقاً لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ١ الى AY YY - عملية لتحضير مركب ly لما هو موصوف في مظهر VE او أي واحد من المظاهر من ١٠١ ١ الى 70 ؛ ( باعتباره معتمداً على مظهر ١4 ) حيث ان العملية تتضمن عملية كما هو YE - عملية وفقا لما هو موصوف في مظهر YY او مظهر YY حيث ان العملية تتضمن تبلور المركب من مذيب .
و١١ - Yo - عملية Ga, لما هو موصوف في مظهر YE ؛ حيث ان المذيب يتم اختياره من المجموعة aliphatic slower dialkyl ketones s lower alkyl alcohols s lower alkyl acetates hydrocarbons و هيدروكربونات عطرية .aromatic hydrocarbons 171 - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر X¢ حيث تتضمن مركب وفقاً لما هو معرف في م مظهر ١ بهيئة لا متبلورة في مذيب مختار من المجموعة مذيبات alkyl alcohols المنخفض ومذيبات lower alkyl acetates ومذيبات lower dialkyl ketone وخلائط منها وتبلور تال لذلك. YY - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر 776 حيث تتضمن أياً من : 0( اذابة المركب في Lis lower alkyl alcohol ذلك اذابة lower alkyl acetates او lower dialkyl ketone « او : ٠ (ب) اذابة المركب في خليط lower alkyl alcohol و lower alkyl acetates او الخليط من lower alkyl alcohol أو كيتون dialkyl . YA - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر 7774 ؛ حيث ان المذيبات يتم اختيارما من المجموعة : methyl iso-butyl ketone و iso-propanol وعتقاععة ethyl و iso-propyl acetate وخلائط منها . Yq Vo - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر م حيث تتضمن عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر YY ؛ متبوعة بالتبلور المباشر للمركب المتشكل نظام مذيب solvent system الذي يتضمن lower alkyl acetates أى hydrocarbon sl dialkyl ketone . Ydo0.
YY - - Yo - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر 4 ¢ Gus يتم اختيار نظام المذيب من المجموعة: iso-propyl acetate iso-propanol و methyl toluene n-butyl acetate و-موز ethyl acetate 5 butyl ketone وخلائط منها . ١ - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر YE التي تتضمن التشكيل المسبق لمركب oo للصيغة 1 في lower alkyl alcohol « متبوعاً باضافة lower alkyl acetates أو lower dialkyl ketone أو hydrocarbon . idee - I) وفقاً لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من YY Yo حيث ان مصطلح alkyl المنخفض يشير الى ( alkyl ((1-4C الخطي او المتفرع. YY Vo - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر ١؟ ؛ حيث ان المذيبات يتم اختيارها مسن المجموعة n-butyl s methyl iso-butyl ketone iso-propanoly ethanol methanol toluene s acetate و iso-octane و n-heptane و ethyl acetate و iso-propyl acetate . YY - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ١5 او مظهر 16 ؛ حيث انها تتضمن التحويل الى ملاط ملح مشكل مسبقاً سواء في methyl iso-butyl ketone او خليط من ٠ 180-0100101 وعتقاععة ethyl . YE - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر VO او مظهر VT والتقي تتضمن اضافة ethanesulfonic acid ) اختياريافي شكل محلول في methyl iso-butyl ketone ( الى محلول من Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) في methyl iso- butyl ketone .
ANY - - © - عملية لتحضير مركب متبلور ly لما تم تعريفه في مظهر ١# او مظهر OT حيث تتضمن اضافة ethanesulfonic acid الى حمض من : Ph(3-CH(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-($)Aze-Pab(OMe) في iso-propanol ¢ ويلي ذلك اضافة ethyl acetate كمضاد مذيب . Qo lee - ١ لتحضير مركب متبلور وفقا لما تم تعريفه في مظهر ١١7 او مظهر VA ؛ وتتضمن التحويل الى ملاط ملح مشكل مسبقا في ethyl acetate أى methyl iso-butyl ketone او .iso-propyl acetate TV ١١ - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ١7 او 18 ؛ وتتضمن اضافة J benzenesulfonic acid محلول من Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze- Pab(OMe) في Lg ethyl acetate ذلك اضافة iso-propanol لتسهيل التبلور . YA - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ١١7 او 18 ؛ وتتضمن اضافة benzenesulfonic acid الى محلول من Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze- Pab(OMe) ٠ في iso-propanol ويلي ذلك اضافة ethyl acetate كمضاد مذيب antisolvent . 4 - عملية لتحضير مركب متبلور وفقا لما تم تعريفه في مظهر ١4 او Yo ؛ وتتضمن تحويل للملاط ملح شكل مسبقاً في خليط من iso-propanol وع:86813 iso-propyl ؛ او في خليط من ethyl acetate g iso-propanol .
١١ - - ٠ - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ١5 أو Yo ؛ وتتضمن اضافة n- propanesulfonic acid الى محلول من Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze- Pab(OMe) في iso-propanol ويلي ذلك اضافة ethyl acetate أو iso-propyl acetate كمضاد مذيب antisolvent . )£ - مركب يمكن الحصول عليه بواسطة عملية وفقاً لأي واحد من المظاهر من 7١ الى 40 . "؛ - مركب وفقاً لما تم وصفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى 7٠ او ١؛ للاإستعمال كدواء medicament . ا "؛ - صياغة صيدلانية متضمناً مركب وفقاً لما تم نعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى ٠ أو 4١ في مزيج مع مادة مساعدة adjuvant أو مخفف diluent او حامل carrier مقبول ٠ ْ ٠١ صيدلانياً. 0 ؛؛ - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى 7٠0 او PE) مشتق منه مقبول صيد Ly ؛ للاستعمال كمستحضر pharmaceutical . £0 مركب ly لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى Te او ١؛ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ للاستعمال في gle حالة مرضية حيث يكون المطلوب تثبيط thrombin ٠ £1 - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى Ye او ١؛ او مشتق منه ض مقبول صيدلانياً ؛ للاستعمال في gle حالة مرضية حيث يكون مطلوباً علاج مضاد للتجلط antithrombotic . EY - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى 7٠0 او )6 او مشتق منه Yu مقبول صيدلانياً ٠ للاستعمال في علاج التجلط treatment of thrombosis . Y40.
- ١١5 - EA - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى 7١ او )£ او مشتق منه مقبول صيد لانياً ٠ للاستعمال كمضاد تجلط antithrombotic . £9 - الاستعمال لمركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى 70 او ١؛ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ كمادة فعالة لتصنيع دواء لعلاج Alla مرضية حيث يكون . thrombin مطلوب تقيط ٠ ؟١ الى 70 او ١ الاستعمال لمركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من - ٠ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ كمادة فعالة لتصنيع دواء لاجل علاج حالة مرضية ما حيث . antithrombotic يكون يوصي باستخدام علاج مضاد للتجلط ١ه - الاستعمال وفقاً لما تم تعريفه في مظهر £9 أو مظهر ٠٠ ؛ حيث ان الحالة المرضية هي ٠ التجلط thrombosis . ض oY - الاستعمال وفقاً لما تم تعريفه في مظهر £9 او مظهر ٠٠ ؛ حيث ان الحالة المرضية هي فرط القابلية للتجلط في الدم hypercoagulability in blood و/أو الانسجة thrombosis . 0 - الاستعمال لمركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ١ الى 7٠0 او £1 او مشتق منه مقبول صيدلانياً « على هيئة مادة فعالة لأجل تصنيع مضاد تجلط antithrombotic . \o حيث ان الطريقة تتضمن thrombin طريقة لعلاج حالة مرضية حيث يكون مطلوباً تثبيط - 0 الى ١ اعطاء مقدار فعال علاجياً من مركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من العناصر منن ؛ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ الى احد الاشخاص يعاني من ؛ أو في عرضة ١ او ٠ . للإصابة من مثل تلك الحالة المرضية
Yao.
Claims (1)
- Vo - - 00 - طريقة لعلاج حالة مرضية حيث يكون العلاج الموصسي به علاج مضاد للتجلط antithrombotic ؛ والطريقة تتضمن اعطاء مقدار Jad علاجياً من مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من العناصر منن ١ الى Te او )£ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ الى مريض يعاني من ؛ أو عرضة للاصابة من مثل تلك الحالة المرضية . م١5 - طريقة وفقاً لما هو موصوف في مظهر OF او مظهر 05 ؛ حيث ان الحالة المرضية هي التجلط thrombosis . ض OV - طريقة وفقاً لما هو موصوف في مظهر of او مظهر 00 حيث ان الحالة المرضية هي فرط التجلط في الدم hypercoagulability in blood و/أو الانسجة tissues . عناصر الحماية -١ ١ أملاح حمض acid مضافة مقبول صيدلانياً pharmaceutically-acceptable لمركب الصيغة () (F), _R? 0 HO ( N NH, 0 Cl 081 Y ¥ حيث ان R! ¢ تمثل alkyl Cia المستبدل بواسطة واحد او اكثر من بدائل fluoro 0 و R? تمثل g¢ alkyl Cia 1 تمثل صفر او ١ أو YX ١ 7 - أملاح حمض 0ه مضافة وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية رقم ١ ؛ Y حيث ان الحمض عبارة عن .sulfonic acid١ ا 1١٠١ - -١ 0 *- أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية رقم ١ او عنصر الحماية رقم ¥ ؛ حيث ان الحمض ethanesulfonic acid sa ارو propanesulfonic acid 1 ار benzenesulfonic acid لى naphthalenedisulfonic -1,5 acid ¢ أو .n-butanesulfonic acid١ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من العناصر من acid أملاح حمض - 4 0١ . —OCH, CHF § - OCHF; ؛ حيث ان لج تمثل VV الى Y١ © - أملاح حمض مضافة acid وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناصر الحماية Y من١ الى of حيث ان methyl BGR?malic مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من acid أملاح حمض - ١ ١ .Y الى ©؛ حيث ان « تمثل صفر او ١ الحماية من Y١ 7- أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عنامصسر YX الحماية من١ الى 7 حيث ان المركب للصيغة ] هو Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 1 Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) t A) - أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عنامي١١٠7 - - الحماية من١ الى ov على هيئة متبلورة جوهرياً substantially crystalline . ١ ١ - أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناصسر الحماية من١ الى 7؛ على هيئة متبلورة جزئياً partially crystalline . ٠١ 0١ - أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عنامصمسر " الحماية من١ الى A ؛ حيث ان « تمثل صفر ؛ على هيئة متبلورة جوهرياً substantially crystalline ٠ . : ١١ ١ - أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناممسر الحماية من١ الى 7 او عنصر 4 Cum ان « تمثل 7 ؛ على din متبلورة جزئياً partially crystalline ~~ V . ١١“ ١ - أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من malic XY الحماية من١ الى A عنصر ٠١ حيث يكون عبارة عن : Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0O)-(S)Aze-Pab(OMe) 7 م__ببح benzenesulfonic acid ¢ يتميز بنمط انكسار اشعة اكس في المسحوق يتميز بقمم ذات © قيم d عند 3 و الام رو :لومت أنجستروم . ١ ١ - أملاح acid aan مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناصسر " الحماية من١ الى 7 او عنصر 4 او العنصر ١١ عبارة عن : hemi- ١ Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)}(OMe) 3 naphthalenedisulfonic acid salt ¢ -1,5 ¢ يتميز بانكسار Xray فى المسحوق ١ oF, ١١ - - بقمم لها قيم d عند ١ AY و 9,1 9 05 3 0,0 خا 7 01 و oY 2 و 7,1 و 1407© و VY انجستروم . dle - ١4١ لتحضير أملاح حمض acid مضافة وفقاً لما هو مذكور في أي واحد "من عناصر الحماية من ١ الى VF حيث ان العملية تتضمن اضافة حمض acid ١ 5 - عملية لتحضير أملاح acid Joa مضافة وفقاً لما هو مذكور في عنصر Y الحماية رقم VE ؛ وتتضمن العملية crystallising sks أملاح حمض acid مضافة YF وفقاً لما هو موصوف في أي واحد من عناصر الحماية من ١ الى 17 . ١١ ١ - صياغة صيدلانية متضمنة أملاح حمض acid مضافة ؛ وفقاً لما هو مذكور في أي واحد من عناصر الحماية من ١ الى VY ؛ في مزيج مع مادة مساعدة او Y مخفف diluent او حامل carrier مقبول صيد لانياً . ١7 ١ - أملاح حمض acid مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من malic " الحماية من١ الى VY للاستعمال في علاج حالة مرضية حيث يكون مطلوباً تثبيط YF الترومبين صتطصتمتط. ٠8 ١ - الاستعمال لأملاح حمض 8010 مضافة ؛ وفقاً لما هو مذكور في أي واحد من عناصر الحماية من ١ الى ١ ؛ على هيئة مادة فعالة لتصنيع دواء لعلاج حالة ¥ مرضية ؛ حيث يكون مطلوباً تثبيط الثرومبين thrombin .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0201661A SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | New salts |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA03240440B1 true SA03240440B1 (ar) | 2008-02-24 |
Family
ID=20288039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA3240440A SA03240440B1 (ar) | 2002-05-31 | 2003-12-10 | أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy وايثوكسي ethoxy اميدين amidine وعمليات الحصول عليها |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7273858B2 (ar) |
EP (2) | EP2055696A1 (ar) |
JP (1) | JP4541140B2 (ar) |
KR (1) | KR20050009726A (ar) |
CN (2) | CN101735131A (ar) |
AR (1) | AR039937A1 (ar) |
AT (1) | ATE425963T1 (ar) |
AU (1) | AU2003232871B2 (ar) |
BR (1) | BR0311365A (ar) |
CA (1) | CA2487509A1 (ar) |
CY (1) | CY1109085T1 (ar) |
DE (1) | DE60326720D1 (ar) |
DK (1) | DK1513806T3 (ar) |
ES (1) | ES2322048T3 (ar) |
HK (1) | HK1073102A1 (ar) |
IL (1) | IL165295A0 (ar) |
IS (1) | IS7598A (ar) |
MX (1) | MXPA04011912A (ar) |
MY (1) | MY133333A (ar) |
NO (1) | NO329064B1 (ar) |
NZ (2) | NZ536738A (ar) |
PL (1) | PL373794A1 (ar) |
PT (1) | PT1513806E (ar) |
RU (2) | RU2345064C2 (ar) |
SA (1) | SA03240440B1 (ar) |
SE (1) | SE0201661D0 (ar) |
SI (1) | SI1513806T1 (ar) |
TW (2) | TWI313173B (ar) |
UA (1) | UA81246C2 (ar) |
WO (1) | WO2003101957A1 (ar) |
ZA (1) | ZA200409228B (ar) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
BRPI0418726A (pt) * | 2004-04-09 | 2007-09-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | naftalenossulfonato de clopidogrel cristalino ou hidrato do mesmo, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo o mesmo |
BRPI0510008A (pt) * | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Sanofi Aventis | sal de clopidogrel e formas polimórficas deste |
TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
TW200900033A (en) * | 2007-06-21 | 2009-01-01 | Wen-Qing Li | Automatic brewing machine |
US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
JPS57149217A (en) | 1981-03-11 | 1982-09-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Slow-releasing pharmaceutical preparation |
HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
CA1341029C (en) | 1985-02-04 | 2000-06-20 | Michael Kolb | Peptidase inhibitors |
US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
US4792452A (en) | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
ZA897515B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
IT1229491B (it) * | 1988-12-28 | 1991-09-03 | Roussel Maestretti S P A Ora R | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
TW201303B (ar) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
US5169638A (en) | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
ZA928581B (en) | 1991-11-12 | 1994-05-06 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
ES2110599T3 (es) | 1992-03-04 | 1998-02-16 | Gyogyszerkutato Intezet | Nuevos derivados de peptidos anticoagulantes y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, asi como un proceso para su preparacion. |
TW223629B (ar) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
SE9301912D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | Process for the production of aminoalkylguandines |
US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
US5783563A (en) | 1993-06-03 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis |
SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
TW394760B (en) | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
AU1025795A (en) | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
US5705487A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5561146A (en) | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
US5498724A (en) | 1994-06-28 | 1996-03-12 | Aktiebolaget Astra | Pyrazoleamidine compounds |
US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
CN1198839C (zh) | 1995-02-17 | 2005-04-27 | 艾伯特有限及两合公司 | 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类 |
US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US6083532A (en) * | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
US5695781A (en) | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
JPH11503161A (ja) | 1995-04-04 | 1999-03-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害剤 |
US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
TW541316B (en) | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
SE9601556D0 (sv) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
US5863929A (en) | 1996-06-25 | 1999-01-26 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
SE9603724D0 (sv) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
IT1297461B1 (it) | 1997-10-29 | 1999-12-17 | Ciocca Maurizio | Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili |
SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
US6251430B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
US6174913B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
WO2000013710A2 (en) | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Scios Inc. | Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors |
SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
ES2295004T3 (es) | 1999-01-13 | 2008-04-16 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados amidinobencilaminicos y su uso como inhibidores de trombina. |
SE9902550D0 (sv) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
AU2001280395B2 (en) * | 2000-08-16 | 2005-11-24 | Astrazeneca Ab | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors |
US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
SE0102921D0 (sv) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
US6287599B1 (en) * | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
US6811794B2 (en) * | 2001-12-20 | 2004-11-02 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0303220D0 (sv) * | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
GB0503672D0 (en) * | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Astrazeneca Ab | New process |
GB0510546D0 (en) * | 2005-05-24 | 2005-06-29 | Astrazeneca Ab | New process |
TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
-
2002
- 2002-05-31 SE SE0201661A patent/SE0201661D0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-27 AT AT03728206T patent/ATE425963T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 WO PCT/SE2003/000859 patent/WO2003101957A1/en active Application Filing
- 2003-05-27 BR BR0311365-5A patent/BR0311365A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 RU RU2004133388/04A patent/RU2345064C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 JP JP2004509651A patent/JP4541140B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 PT PT03728206T patent/PT1513806E/pt unknown
- 2003-05-27 IL IL16529503A patent/IL165295A0/xx unknown
- 2003-05-27 EP EP09151657A patent/EP2055696A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-27 NZ NZ536738A patent/NZ536738A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 CA CA002487509A patent/CA2487509A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-27 DK DK03728206T patent/DK1513806T3/da active
- 2003-05-27 DE DE60326720T patent/DE60326720D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 CN CN200910260483A patent/CN101735131A/zh active Pending
- 2003-05-27 EP EP03728206A patent/EP1513806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 NZ NZ554323A patent/NZ554323A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 KR KR10-2004-7019439A patent/KR20050009726A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 CN CNA038124912A patent/CN1656067A/zh active Pending
- 2003-05-27 PL PL03373794A patent/PL373794A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 MX MXPA04011912A patent/MXPA04011912A/es active IP Right Grant
- 2003-05-27 US US10/516,422 patent/US7273858B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 AU AU2003232871A patent/AU2003232871B2/en not_active Ceased
- 2003-05-27 UA UA20041109441A patent/UA81246C2/uk unknown
- 2003-05-27 ES ES03728206T patent/ES2322048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 SI SI200331578T patent/SI1513806T1/sl unknown
- 2003-05-29 MY MYPI20031981A patent/MY133333A/en unknown
- 2003-05-30 TW TW092114807A patent/TWI313173B/zh active
- 2003-05-30 TW TW097151265A patent/TWI367754B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 AR ARP030101935A patent/AR039937A1/es unknown
- 2003-12-10 SA SA3240440A patent/SA03240440B1/ar unknown
-
2004
- 2004-11-09 NO NO20044867A patent/NO329064B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-17 ZA ZA200409228A patent/ZA200409228B/en unknown
- 2004-12-15 IS IS7598A patent/IS7598A/is unknown
-
2005
- 2005-06-20 HK HK05105118.1A patent/HK1073102A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-16 US US11/839,842 patent/US7763597B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-09 RU RU2008127541/04A patent/RU2008127541A/ru not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-20 CY CY20091100535T patent/CY1109085T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7763597B2 (en) | Salts | |
AU2019264253B2 (en) | Factor XIIa inhibitors | |
JP2000515505A (ja) | 新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用 | |
UA82191C2 (uk) | Фармацевтична таблеткова композиція негайного вивільнення | |
ES2837084T3 (es) | Sales de calcio se sacubitril | |
PT1937248E (pt) | AMIDAS DE áCIDOS ALCANËICOS SUBSTITUDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS | |
US20150239890A1 (en) | Crystal of n-[2-(amino)-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide | |
US20210139528A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
FI83525C (fi) | Foerfarande foer att framstaella en farmakologiskt vaerdefull 1-metyl-4,5-dihydro-orotylhistidyl-prolinamid. | |
US20210188773A1 (en) | Novel polymophs of s-nitrosocaptopril (cap-no) and its process for preparation | |
ES2539236T3 (es) | Sal de ácido benzoico de Otamixaban | |
WO2021036495A1 (zh) | 新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 | |
WO2014062204A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases | |
JP7458984B2 (ja) | テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途 | |
US20140343106A1 (en) | Sodium Salt Of (R)-3-[6-Amino-Pyridin-3-Yl]-2-(1-Cyclohexyl-1H-Imidazol-4-Yl)-Propionic Acid | |
WO2023061492A1 (zh) | 2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 | |
JP2007332032A (ja) | 医薬結晶化合物 | |
WO2006025216A1 (ja) | 医薬結晶化合物 |