SA03240440B1 - أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy وايثوكسي ethoxy اميدين amidine وعمليات الحصول عليها - Google Patents

أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy وايثوكسي ethoxy اميدين amidine وعمليات الحصول عليها Download PDF

Info

Publication number
SA03240440B1
SA03240440B1 SA3240440A SA03240440A SA03240440B1 SA 03240440 B1 SA03240440 B1 SA 03240440B1 SA 3240440 A SA3240440 A SA 3240440A SA 03240440 A SA03240440 A SA 03240440A SA 03240440 B1 SA03240440 B1 SA 03240440B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
compound
salt
acid salts
mentioned
Prior art date
Application number
SA3240440A
Other languages
English (en)
Inventor
تورد انجهاردت
كارل- جستاو سيجفريدسون
ماتي اهلكفيست
مارتين بوهلين
انيتا لوندبلاد
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240440B1 publication Critical patent/SA03240440B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

الملخص: يتم توفير أملاح حمض acid مضافة مقبولة صيدلانيا -pharmaceutically acceptable من مركبات الصيغة I ،حيث أنR1 تمثل 2-alkyl C1 المستبدل بواسطة واحد أو اكثر من بدائل fluoro و R2 تمثل 2-alkyl Cl و n تمثل صفر أو ١ أو ٢ ، وتعتبر مثل تلك الأملاح مفيدة اعتبارها (prodrugs) لمثبطات تنافسية competitve inhibitors من بروتيازات شبيهة بالتريبسين trypsin-like proteases ؛ مثل الثرومبين thrombin ، وهكذا ، على وجهالتخصيص ، في علاج حالات مرضية حيث تكون هناك حاجة للثرومبين ( على سبيل المثال وجود تجلط ) أو كمضادات للتجلط antithrombotic .18 ،

Description

‎Y _‏ ب أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي ‎methoxy‏ و ايثوكسي ‎ethoxy‏ أميدين ‎amidine‏ و عمليات الحصول ‎lle‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بأملاح جديدة للمركبات التي تثبط 3 ‎thrombin (pas‏ بعد الإعطاء لمرضى من فصيلة الثدييات وبتركيبات صيدلانية محتوية على مثل تلك الأملاح وبعملية للحصول على تلك الأملاح . ْ ‎٠‏ في صياغة تركيبات العقار ؛ من المهم لمادة العقار أن تكون على هيئة من الممكن تداولها و معالجتها بسهولة ؛ يعتبر هذا مهما ليس فقط من وجهة نظر الحصول على عملية تصنيع متاحة تجارياً ؛ لكن أيضاً من وجهة نظر التصنيع التالي للصياغات الصيدلانية المتضمنة ‎Sal)‏ ‏الفعال. ‏علاوة على ذلك ؛ في تصنيع تركيبات العقار ؛ من المهم تحقيق تركيز في البلازما يعتمد عملية ‎٠‏ ومستمر وثابت للعقار بعد الإعطاء لأحد المرضى . كما أن الثبات الكيميائي ‎chemical stability‏ وثبات الحالة الصلدة ‎solid state stability‏ وعمر الصلاحية للمواد الفعالة تعتبر كذلك عوامل مهمة جد . من المفضل أن مادة العقار ؛ والتركيبات المحتوية عليه أن تكون قادرة على ان تكون مخزنة بفاعلية خلال فترات من الزمن مقبولة ؛
ov ‏دون إظهار تغير كبير في الخصائص الفيزيقية الكيمائية للمكون الفعال ( مثلاً تركيبته الكيميائية‎ . ) ‏كثافته وامتصاصه للرطوبة وقابليته للذوبان‎ ‏علاوة على ذلك ؛ من المهم كذلك أن تكون الصياغة قادرة على إمداد عقار على هيئة يكون فيها‎ . ‏نقياً كيميائياً قدر الإمكان‎ ‎٠‏ سوف يقدر الشخص الماهر من الناحية النموذجية اذا كان عقار ما يمكن الحصول عليه بسهولة على هيئة ثابتة ؛ مثلاً هيئة بلورية ‎crystalline‏ ثابتة ؛ من الممكن ان يحقق المزايا ؛ من حيث 0 . سهولة التداول وسهولة تحضير صياغات صيدلانية مناسبة ودرجة اكبر للقابلية للتذاوب . . . ‎solvate‏ يعتمد عليها . : يكشف طلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎١7( PCT/SEO1/02657‏ / £2160 بتاريخ أولوية ‎١‏ ‎٠‏ ديسمبر ‎Your‏ ؛ المودعة في ‎Ve‏ نوفمبر ‎You)‏ ؛ المطبوعة في “ يونية ‎٠007‏ ) عن عدد من مركبات التي ؛ او يتم استقلابها للمركبات إلسى مركبات التي تكون ؛ مثبطات تنافسية ‎competitve inhibitors‏ من بروتيازات شبيهة بالتريبسين ‎trypsin-like proteases‏ ¢ مثل الثرومبين ‎thrombin‏ . تعتبر المركبات الثلاثة التالية من بين تلك المركبات التي تم الكشف عنها تحديداً . ‎(a) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe): ١٠ ‎0 Fe
HO N=
L Yo / NH, 0 cl OCHF,
— _ مثل هذا المركب يتم الاشارة اليه في السياق بعد ذلك كمركب م . ‎(b) Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF) (OMe):‏ ‎CH‏ ‎J‏ 0 ‎HO F No‏ انل" ‎NH,‏ / 0 ‎F‏ ‎Cl OCHF,‏ مثل هذا المركب يتم الاشارة إليه في السياق بعد ذلك كمركب 5 ؛ و ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe): ©‏ 0*) ‎CH‏ ‏®[ 0 : : 0 لم ‎HO |‏ ‎N‏ ‎NH,‏ / 0 ‎Cl OCH,CH,F‏ مثل هذا المركب يتم الاشارة إليه في السياق بعد ذلك كمركب © . ثم تدوين الاختصارات في نهاية هذا المواصفة . يتم استقلاب مركبات ‎methoxyamidine‏ هدو 3و © بعد الأعطاء الفموي ‎oraland‏ 5 | أو ‎٠‏ اللامعوي ‎parenteral‏ إلى مركبات الاميدين الحرة ‎Free amidine‏ لقد وجدت المركبات الأخيرة مثبطات ثرومبين فعالة ‎inhibitors of thrombin‏ .
_— oS —
يتم وصف العمليات الخاصة بتصنيع مركبات ‎A‏ و 3 و © في الأمثلة ١١و‏ ؛و ‎le) YY‏
التوالي ) لطلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎PCT/SE01/02657‏ .
لم يتم الكشف عن املاح مقبولة صيدلانياً محددة للمركبات ‎A‏ و 3 و © في ‎PCT/SE01/02657‏
. فضلاً عن ذلك ؛ لم تتوفر معلومات تتعلق بالاشكال البلورية للمركبات ‎A‏ و 3و © ؛ وعلى
‎٠‏ وجه الخصوص الأملاح منها التي من الممكن تحضيرها.
‏وصف عام للاختر اع
‏وفقا لمظهر اول للاختراع ؛ يتم توفير أملاح حمض مضافة مقبول صيدلانياً لمركب الصيغة 1 . ‎(Fn N — 0 2‏ 0 ‎HO /‏ ‎N 1‏ ‎NH,‏ / 0 ‎cl OR!‏
‏حيث أن :
‎. alkyl ‏ير‎ B&R? ‏و‎ fluoro ‏المستبدل بواسطة واحد أو اكثر من بدائل‎ alkyl ‏الع تمثل وز‎ ٠ " ‏مثل تلك الأملاح يتم الإشارة إليها في السياق بعد ذلك باعتبارها‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏و « تمثل صفر أو‎ ! ‏مركبات الأختراع‎ ‏تذاوب‎ » hydrate « solvate ‏ان مركبات الاختراع من الممكن ان تكون على هيثة تذاوب‎ ‏قد تكون التذاوبات‎ . hydrate Jie ‏؛‎ solvate ‏مختلطة او ؛ يفضل لا تذاوب‎ hydrate] solvate
‎alkyl alcohols ‏مقثل‎ + organic solvents ‏أو اكثر من المذيبات العضوية‎ easly Solvates Vo
‎Yao.
ketones 4 ( iso-propanol ‏أو‎ ethanol ‏أو‎ methanol ‏المثال‎ Jaw ‏مثلا مزع ) ( على‎ ( ‏أو خلائط منها . أضافة إلى ذلك يتم تضمين‎ (ethyl acetate Jia) esters ‏أو‎ ( acetone ‏مثل‎ ( . ‏ايضاً مماثلات كيميائية لمركبات الاختراع‎ ‏تتضمن أملاح حمض مضافة المفضلة املاح حمص مضافة غير عضوية ؛ مثل تلك الاملاح‎ : ‏0ت من‎ sulphuric acid, nitric acid, phosphoric acid and hydrohalic acids corganic acids ‏تتضمن أملاح حمض مضافة اكثر تفضيلاً تلك الاملاح من الأحماض العضوية‎ : ‏مثل تلك الأملاح من‎ ‏تلك الأملاح من‎ « dimethylphosphoric acid; saccharinic acid; cyclohexylsulfamic acid : Ji) carboxylic acids) - maleic acid, fumaric acid, aspartic acid, succinic acid, malonic acid, acetic acid, benzoic acid, terephthalic acid, hippuric acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, pamoic acid, hydroxybenzoic acid : ‏مثل‎ ) hydroxy acids ‏وما شابه ) وتلك الأملاح من‎ : ‏بما فيها‎ ( salicylic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid Vo
L- (-)-malic acid and, D, L- malic acid), gluconic acid (including D-gluconic acid), glycolic acid, ascorbic acid, lactic acid
_ Vv —_
D-glutamic, ) ‏بما فيها‎ glutamic acid : J) amino acids ‏الأملاح من‎ Aigo (Ald ‏وما‎ ‏بما‎ ) lysine ‏و‎ ( arginine —L ‏بما فيها‎ ) arginine ( L-glutamic, and D, L-glutamic, acids ‏وما شابه ) ؛ وعلى وجه التغخصيص‎ glycine (L-lysine and L-lysine hydrochloride ‏فيها‎ ‏فيها ؛‎ Lay 1,2-ethanedisulfonic acid ‏مثل‎ ( sulfonic acids ‏الاملاح من‎ ‏و‎ ( 1S- (+)-10-camphorsulfonic acid and (+/-)- camphorsulfonic acids ° ‏و‎ ( n- propanesulfonic acid 5 ‏فيها‎ Lay ) propanesulfonic acid ‏و‎ ethanesulfonic acid butanesulfonic acid, a pentanesulfonic acid, a toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-xylenesulfonic acid, 2- mesitylenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acids ‏و‎ (5- naphthalenesulfonic acid and 1-naphthalenesulfonic acid ‏بما فيها‎ ) benzenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acids, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 3- ٠١ hydroxyethanesulfonic acid . ( ‏وما شابه‎ alkanesulfonic acids Ci. ‏تتضمن الأملاح المفضلة على وجه الخصوص تلك الاملاح من‎ : ‏مثلا‎ ) propanesulfonic acid ‏و‎ ethanesulfonic acid ‏مثل‎ ( Cia ‏مثلاً‎ ) ‏المستبدلة اختياريا مثلا بواحدة او أكثر من‎ arylsulfonic ‏و ققاعة‎ ) n-propanesulfonic acid ‏م‎ ‎.benzenesulfonic acid Jie ) C12 alkyl ‏مجموعات‎
‎A —‏ — تتضمن الأملاح المفضلة على وجه الخصوص الإضافية تلك الأملاح من ‎alkanesulfonic acids‏ ‎Cig‏ (مثلا ‎ethanesulfonic acid Ji » (C14‏ و ‎propanesulfonic acid‏ (مثلا : ‎arylsulfonic acids ) n- propanesulfonic acid‏ مستبدلة اختياريا ( مثلا بواحده او اكثر من مجموعات ‎alkyl‏ بر ) مقثل ‎benzenesulfonic acid‏ و ‎aryldisulfonic acids‏ المستبدلة ° اختيارياً ) ‎Yea‏ بواحدة أو اكثر من مجموعات ‎C1 alkyl‏ ) مقل ‎1,5-naphthalenedisulfonic‏ ‎acid‏ ( و ‎(hemi-1, 5-naphthalenedisulfonic acid‏ . تتضمن المركبات المفضلة للصيغة ‎T‏ تلك المركبات التي فيها : نج تل ‎-OCHF;‏ أر ‎OCH,CH,F‏ ‎BGR‏ ميثيل ‎Jin‏ صفر أو ‎١‏ . ‎٠‏ تتضمن مركبات اكثر تفضيلاً للصيغة 1 تلك المركبات التي فيها 8 تمثل صفر أو تلك المركبات التي فيها «- تمثل 7 ؛ بحيث يتم الاستعانة باثنان من ذرات ‎fluoro‏ الواقعة ‎sal‏ الموقع ؟ و ‎١‏ ‏( مثلاً اثنان من المواقع المستقيمة بالنسبة لنقطة ترابط حلقة البنزين ‎benzene ring‏ بمجموعة - ‎(-NH-CH,‏ . تتضمن المركبات المفضلة على وجه الخصوص للصيغة 1 مركب ‎B‏ ومركب ‎C‏ وعلى وجه ‎١٠‏ التحديد مركب م . من الممكن صناعة مركبات الاختراع بواسطة أي طريقة من طرق الأساليب الفنية ؛ التي قد تتضمن إضافة مقدار مناسب من الحمض ذو الصلة لمركب ما من الصيغة 1 في شكل قاعدة حرة ‎free base‏ ؛ مثلا وفقا لما هو موصوف هنا في السياق ‎Lad‏ بعد ؛ تحويل أحد الأملاح إلى أخر
— q — ( في حالة اذا ما وجد اختلاف في قيم ‎pha‏ الخاصة بالاحماض ذات الصلة ومستويات القابلية للذوبان للأملاح المناظرة ) و الكروماتوجرافية الزوجية للايون ‎ion pair chromatography‏ . وفقا لمظهر أضافى للاختراع ؛ يتم توفير عملية لتحضير مركب للاختراع وتتضمن العملية إضافة حمض ما إلى مركب ما للصيغة ‎I‏ ‏© تكون النسب المتكافئة للصور النقية المناسبة للحمض إلى قاعدة حرة ‎free base‏ المدي ‎pe, Yo‏ 0,) إلى © : ‎١‏ مثلاً 45 : ‎٠,76‏ إلى 1,70 : ‎١‏ بما فيها 50 ‎١:‏ إلى ‎١:١‏ . من الممكن تحضير مركبات الصيغة 1 بواسطة العمليات المتتالية ( تم كذلك ادماج المعلومات ذات الصلة هنا في السياق من طلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎PCT/SE01/02657‏ (7/ م11 بتاريخ اولوية ‎١‏ ديسمبر ‎١٠‏ ( مودعة في ‎Ye‏ نوفمبر ‎١.‏ منشورة في ‎١‏ يونيو ‎oY‏ ثم ( .
I ‏التقارن لمركب الصيغة‎ (i) ys 0
HO
OH
Il
Cl OR’ 11 ‏تكون وفقا لما تم تعريفها في السياق من قبل مع مركب ما للصيغة‎ R! ‏حيث أن‎ (Fa ‏مي‎ ‎| 0
ANN
NH, 0 :
١. ‏حيث أن « و 182 يكونا وفقا لما تم تعريفه من قبل ؛ على سبيل المثال في وجود عامل تقارن (مثلا‎ ‏أو‎ (TBT ‏أو‎ PyBOP ‏او‎ HATU ‏أر‎ HBTV ‏أر‎ DCC ‏أو‎ EDC 5 DMF ‏في‎ oxalyl chloride organic ‏و‎ ) DIPEA ‏و‎ 2,4,6 - collidine TEA § DMAP § pyridine ‏قاعدة مناسبة ) مثلا‎ . ( DMF ‏أو‎ EtOAc ‏أو‎ acetonitrile ‏أو‎ dichloromethane ‏مناسب ) مثا‎ solvent . ‏التقارن لمركب الصيغة‎ ( ii) ٠ 0
HO N
OH Iv 0 cl OR! . 7 ‏حيث أن 18 تكون معرفة وفقا لما هو مذكور من قبل مع مركب الصيغة‎ (Fa + N—OR?2
H,N , v
NH, ‏تحت ظروف وفقا لما هو‎ Dac ‏حيث أن « و 182 يكونان معرفين وفقا لما هو مذكور من قبل‎ ‏بعالية أو‎ ( I) ‏و موصوف في العملية‎ ‏المجموعة 082 ؛‎ Yay ‏تفاعل مشتق محمي لمركب مناظر لمركب الصيغة 1 ؛ باستتثاء ¢ انه‎ ) ii) ‏يكون المشتق‎ Sa ¢ ( ‏مناظر‎ free amidine ‏تكون موجودة ) أي مركب اميدين حر‎ H ‏ذرة‎ ‎VI ‏المحمي هو ؛ على سبيل المثال ؛ مركب للصيغة‎
— \ \ — ‎Fn | 00088‏ 0 ‎HO |‏ الا 1 ‎N‏ ‎NH,‏ ] 0 081 0 ‎Cus‏ أن 82 تمثل ؛ على سبيل المثال ¢ ‎benzyl §-CHoCH,-Si(CH3)s‏ 5 ل8 و « يكونان وفقا لما تم تعريفه في السياق من قبل ؛ أو ‎Blas‏ كيميائي منه ؛ مع مركب الصيغة ]771 . ‎VII‏ م07
© حيث ان 82 تكون معرفة وفقا لما هو مذكور في السياق من قبل أو أملاح حمض مضافة ‎die‏ ؛ على سبيل المثال بين درجة حرارة الغرفة ودرجة الانحسار في وجود ‎organic solvent‏ مناسب ( مثلاً ‎THF‏ أو ‎CHyCN‏ أو ‎DMF‏ أو ‎DMSO‏ ) « متبوعاً بإزالة المجموعة ‎C(O)OR?‏ تحت الظروف المعروفة لأولئك ذوى المهارة في هذا المجال ‎Sta)‏ بالتفاعل مع ‎QF‏ أو ‎Mil) TFA‏ وفقا لما هو موصوف فيما بعد ) .
. ‏متاحة باستخدام الاساليب الفنية المعروفة و/ أو النموذجية‎ IT ‏وتكون مركبات الصيغة‎ ٠ . 1 ‏الصيغة‎
باب0 ‎vill‏ ‎cl OR!‏ حيث أن 81 تكون معرفة وفقا لما هو مذكور في السابق مع ‎١*٠‏
(أ) مركب الصيغة ‎IX‏ ‎R"CN IX‏ حيث أن " تمثل ‎H‏ أو ‎(CH3)3S1‏ « مثلاً في ‎ian‏ حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة ) مثلا أقل من ‎٠٠١‏ درجة مئوية ) في وجود ‎organic solvent‏ مناسب ( مثلا ‎chloroform‏ أو ‎methylene chloride ٠‏ ) وحسب الضرورة ؛ في وجود قاعدة مناسبة ( مثلاً ‎TEA‏ ) 4/5 نظام مادة حفازة ) مكلذ ‎benzylammonium chloride‏ أو ‎zinc iodide‏ او باستخدام مادة حفازة تشيرال ؛ مثلاً وفقا لما هو موصوف في المراجعات الكيميائية ) 1999( 029 4ت ) ‎ose‏ بالتحلل بالماء تحت ظروف تكون معروفة لأولئك ذوي المهارة في المجال ( مثلاً وفقا لما هو موصوف في السياق من قبل ) . ‎٠‏ (ب) ‎NaCN‏ أو ‎KON‏ « مثلاً في وجود و1107150 وماء ؛ متبوعاً بالتحلل بالماء . (ج) ‎«chloroform‏ مثلاً في درجة حرارة مرتفعة ( ‎Ha‏ اعلى من درجة حرارة الغرفة لكن اقل من ‎٠٠١‏ درجة مئوية ) في وجود ‎organic solvent‏ مناسب ‎(chloroform Mi)‏ وحسب الحاجة ؛ في وجود نظام مادة حفازة مناسبة ) ‎benzylammonium chloride Nia‏ ( ¢ متبوعاً بالتحلل بالماء . ‎Vo‏ )3( مركب ‎X all‏ ¢ ‎ON M X‏ ‎Y40.‏
حيث أن 4 تمثل مغنيسيوم أو ‎Li‏ ؛ متبوعا بانشقاق مؤكسد ( مثلاً التحلل بالأوزون أو بوجود مادة حفازة ‎catalysed‏ من ‎osmium‏ أو ‎ruthenium‏ ( تحت ظروف تكون معروفة جيد ‎SLAY‏ ‏ذوي المهارة في هذا المجال . أو (ه) ‎tris (methylthio) methane‏ تحت ظروف تكون معروفة لاولئك ذوي المهارة في هذا © المجال ؛ متبوعا بالتحلل بالماء في وجود ‎Ma‏ 0ع11 و ‎HBF;‏ . ‎Shy :‏ عن ذلك ؛ من الممكن تحضير مركبات الصيغة ‎IT‏ بالاكسدة لمركب الصيغة ‎XT‏ . ‎OH‏ ‎HO‏ ‎Xl‏ ‎Cl or!‏ أو مشتق منه الذي يتم حمايته اختياريا في مجموعة هيدروكسيل ثانوية ‎secondary hydroxyl‏ ؛ حيث أن ‎R'‏ تكون معروفة وفقا للسياق السابق ¢ في وجود عامل اكسدة ‎oxidising agent‏ ‎٠‏ - مناسب ( مثلا مجموعة مؤتلفة من عامل مؤكسد اساسي حر ‎free radical oxidant‏ مناسب ) مثل ‎ale hypochlorite salt 5 ) TEMPO‏ ( مثل ‎(sodium hypochlorite‏ تحت ظروف معروفة لاؤلئك ‎TEN‏ المهارة في هذا المجال ¢ على سبيل المثال في بين ‎١١-‏ درجة ‎isa‏ ‏ودرجة حرارة الغرفة ؛ في وجود مذيب مناسب (مثلا ماء أر ‎acetone‏ أو خليط منهما ) و ملح مناسب ( مثلا هاليد فلز قلوي ‎potassium bromide Jie alkali metal halide‏ ) وقاعدة مناسبة ‎vo‏ ( مثلا كربونات فلز قلوي ‎alkali metal carbonate‏ أو ‎hydrogen carbonate‏ مقثل ‎٠ ) sodium hydrogen carbonate‏
‎١ - :‏ - في صياغة مركبات الصيغة 11 ؛ سوف يقدر الشخص الماهر انه من الممكن تحضير صيغة ‎enantiomeric‏ من خلال أي طريقة من طرق الاساليب الفتية للفصل ‎Mie » enantiomeric‏ عن طريق خطوة ‎enantiospecific derivatisation‏ الفعالة . من المكن تحقيق هذا ؛ مثلاً ‎٠‏ من خلال عملية انزيمية . تتضمن مثل تلك العمليات الانزيمية ؛ على سبيل المثشال ؛ الاسترة ‎Dal‏ ‏هه ‎transesterification‏ لمجموعة 0-011 بين درجة حرارة للغرفة ودرجة حرارة الانحسار ‎reflux temperature‏ ) مثلا بين £0 درجة مئوية و 15 درجة مئوية ) في وجود انزيم مناسب ) مثل ‎Lipose PS Amano‏ ( و ‎vinyl acetate Mie ) #3 ester‏ ( ومذيب ملائم (مثاد ‎methyl‏ ‎(“tert-butyl ether‏ من الممكن بعد ذلك فصل | الايسومر المشتق ‎derivatised isomer‏ مسن الايسومر الغير متفاعل ‎unreacted isomer‏ باستخدام الاساليب الفنية للفصل التقليدية ( على
‏سبيل المثال الفصل الكروماتوجرافي ‎chromatography‏ ( من الممكن فصل المجموعات المضافة إلى مركبات الصيغة ‎ATI‏ مثل خطوة ‎derivatisation‏ ‏تلك سوا قبل أي تفاعلات ; في أي مرحلة لاحقة في تخليق مركبات الصيغة 1 . من الممكن ازالة المجموعات الاضافية باستخدام الاساليب الفنية التقليدية ( ‎Da‏ لازالة ‎esters‏ المجموعة 0-3 .؛ من التحلل بالماء تحت ظروف الانحسار المعروف لدى اولئك ذوي المهارة في هذا ‎١‏ _المجال ( مثلا في بين درجة حرارة الغرفة والانحسار في وجود قاعدة مناسبة ( مكلا ‎NaOH‏ ) ومذيب مناسب ( مثلاً ‎MeOH‏ ؛ ماء أو خلائط منها ) . من الممكن تحضير مركبات الصيغة ‎IIT‏ بتقارن ‎(S)-azetidine-2-carboxylic acid‏ بمركب للصيغة 7 ؛ كما تم تعريفها في السياق السابق ؛ على سبيل المثال في ظل ظروف مماثلة لتلك الموصوفة هنا في السياق لفصل مركبات الصيغة ‎I‏
— مج \ — من الممكن تحضير مركبات الصيغة ‎VI‏ بتفاعل مركب مناظر للصيغة ]1 ؛ كما تم تعريفه هنا 3 ‎N—COOR?2‏ 00 اللا / 1 ‎N‏ ‎NH,‏ / 0 حيث أن « و 82 يكونان وفقا لما تم تعريفهما في السياق السابق ؛ مثلاً تحت ظروف مماثلة لتلك 0 الموصوفة بتخليق مركبات الصيغة 1 . بديلاً عن ذلك ؛ من الممكن تحضير مركبات الصيغة ‎VI‏ بتفاعل مركب مناظر لمركب الصيغة 1 ؛ باستثناء بدلاً من مجموعة ‎OR,‏ ؛ توضع ذرة 11 ( أي مركب اميدين حر ‎free amidine‏ مناظر ) مع مركب للصيغة 701 . ‎L'COOR® XII‏ ‎٠‏ حيث أن 11 تمثل مجموعة مقادرة مناسبة ‎halo J-tec‏ أو ‎nitrophenyl‏ ( مكلا 4 ‎(nitrophenyl‏ و ‎Ra‏ تكون معرفة وفقا لما هي مذكور في السياق ¢ ‎Dia‏ في درجة حرارة الغرفة أو قريبة منها في وجود قاعدة مناسبة ( مثلا ‎NaOH‏ ؛ على سبيل المثال في محلول مائي ) 5 ‎organic solvent‏ مناسب ( ‎٠ ) methylene chloride Ms‏ تعتبر مركبات الصيغة ‎VIII‏ متاحة باستخدام الاساليب الفنية المعروفة و/ أو النموذجية ¢ على ‎vo‏ سبيل المثال من الممكن تحضيرها بواسطة
— 9 3 — 0 معدنة ‎metallation‏ ) اشراب بالمعدن ( ) حيث سيكون المعدن ؛ على سبيل المثال ؛ فلز قلوي ‎alkali metal‏ مثل ‎Li‏ أو يفضل فلز ثنائي التكافؤ ‎(Mg Jie divalent metal‏ من مركب الصيغة ‎XIV‏ ‎Hal‏ ‎XIV‏ ‎Cl OR’‏ نِِ حيث أن ‎Jud Hal‏ ذرة ‎halogen‏ مختارة من ‎Cl‏ و <[و1 و ‎R1‏ تكون معروفة وفقا لما هو مذكور في السابق ؛ متبوعاً بالتفاعل مع مصدر مناسب من مجموعة . ‎formyl‏ ( مثل 18 ‎N,‏ ‎(dimethylformamide ٠‏ ؛ على سبيل المثال في ظل الظروف الموصوفة في السياق ‎Led‏ بعد . ‎(i)‏ اختزال مركب الصيغة ‎XV‏ ‏6ب ‎XV‏ ‎Cl OR’‏ ‎٠‏ حيث أن 8 تكون معروفة وفقا لما هو موصوف من قبل في وجود عامل اختزال مناسب ( مثلاً ‎DIBAL-H‏ ) أو ‎iii)‏ ( اكسدة ‎oxidation‏ مركب الصيغة ‎XVI‏ ‎OH‏ ‎XVI‏ ‎Cl OR!‏
حيث أن تكون معرفة وفقا لما هو موصوف بالسياق من قبل في وجود عامل اكسدة ‎oxidising agent‏ مناسب ‎pyridinium chlorochromate 5 MnO; Mis)‏ ¢ مركب مؤتلف من ‎. ( DMSO ‏في‎ pyridine ‏ء أو مركب معتمد من و50‎ oxalyl chloride s DMSO ‏من الممكن تحضير مركبات الصيغة 701 بتفاعل 0 ‎(S)-azetidine-2carboxylic‏ مع مركب ‎. 12711 ‏هه للصيغة‎
F
(Fn n—COOR? /
HN XVII
NH, ‏حيث أن « و 182 يكون معرفين وفقا لما هو مذكور في السياق السابق ؛ مثلا تحت ظروف ‏مماثلة لتلك الموصوفة هنا في السياق من قبل تخليق مركب الصيغة 1 . ‏تعتبر مركبات الصيغ ‎IX 5 VII 5 V‏ 5 و7201 ‎XI‏ 5 017و ‎sXV‏ 5 717و (5 )- ‎٠‏ _ازيتيدين-7-حمض كربوكسيليك سوا متاحة تجارياً أو معروفة في المراجع الاكاديمية ‎Sas of‏ ‏الحصول عليها سواء بعملية مماظة للعمليات الموصوفة في السياق ¢ او بواسطة اجراءات ‏التخليق التقليدية ‎٠‏ وفقا للاساليب التقنية النموذجية ‎٠‏ من مواد بداء التفاعل المتاحة بسهولة ‏باستخدام مفاعلات مناسبة وظروف تفاعل ملائمة . من الممكن تحضير صور الاميدين الحرة ‎Free amidine‏ المكافئة من مركبات الصيغة ] باسلوب ممائل للعمليات الموصوفة هنا في السياق ا لأجل تحضير مركبات الصيغة 1 . ‏لقد وجدنا ان هذه المركبات المحددة للاختراع لها ميزة انه من الممكن تحضيرها في ‎ia‏ ‎.crystalline ‏متبلورة‎ ‎١1*٠6
وفقا لمظهر اضافي للاختراع ؛ يتم توفير مركب للاختراع يكون بصفة جوهرية في هيئة متبلورة ‎.crystalline‏ ‏على الرغم من ذلك وجد أنه من الممكن انتاج مركبات الاختراع في صور تكون متبلورة ‎crystalline‏ بنسبة اكبر من ‎Av‏ 7 " متبلورة جوهرياً ‎ai" substantially crystalline‏ م تضمين الاختراع صور متبلورة ‎crystalline‏ ( هيئات متبلورة ‎(partially crystalline‏ بنسبة اكبر من ‎٠١‏ 7 ؛ يفضل اكبر من 770 ؛ يفضل ؛ بدرجة اكبر ‎4٠0‏ 7 ( مثلا اكبر من أي من ‎٠‏ أو ‎(as dA dvs de‏ : وفقا لمظهر اضافي للاختراع يتم كذلك تضمين مركب للاختراع تكون على هيئة متبلورة ‎partially crystalline‏ جوهريا . ونقصد 'متبلور جوهرياً ‎partially crystalline‏ " الهيئفة التي ‎٠‏ تكون متبلورة ‎crystalline‏ بنسبة © / أو بين ‎JX glo‏ سوف يتم تحديد درجة ( مئوية ) للتبلور من قبل الشخص ذو المهارة باستخدام انكسار ‎Aad)‏ ‏اكس في المسحوق . يمكن كذلك استخدام الاساليب ‎A dll‏ الأخرى ؛ مثل الرئين النووي المغنطيسي للحالة الصلدة و ‎FT- IR, Raman‏ ,1018 وقياس حرارة التصوير التفاصسيلي ‎differential scanning calorimetry‏ ) 050 وقياس الحرارة المجهرية ‎microcalorimetry‏ . ‎Ga ١‏ الممكن تحسين درجة الثبات لمركبات الاختراع ؛ وعلى وجه الخصوص المركبات المتبلورة ‎crystalline compounds‏ الخاصة بالاختراع عند مقارنتها بالمركبات التي تم الكشف عنها في ‎PCT/SE01/02657‏ . يتضمن المصطلح " ثبات ‎stability‏ " كما هو معرف هنا في السياق ثبات كيميائي ‎chemical‏ ‎stability‏ و ثبات الحالة الصلدة .
‎١١ - ِ‏ - ان المقصود ب ‎SUE‏ كيميائي ‎chemical stability‏ " انه من الممكن تخزين مركبات الاختراع في هيئة معزولة (في صورة معزولة )أو في صورة صياغة فيها يتم توفير مزج مع حوامل او مخففات او مواد مساعدة مقبولة صيدلانياً ( على سبيل المثال على هيئة معايرة جرعة فموية ؛ مثل قرص ؛ كبسولة ؛ إلى اخره ) ؛ في ظل ظروف تخزين عادية ؛ مع درجة ضئيلة من ‎٠‏ الانحلال أو التحلل الكيميائي . ان المقصود ب "ثبات الحالة الصلدة ‎solid state stability‏ " انه من المحتمل تخزين مركبات الاختراع في هيئة صلدة معزولة أو في هيئة صياغة صلدة فيها يتم توفير مزيج مع حوامل ‎carriers‏ أو مخففات ‎diluents‏ أو مواد مساعدة ‎adjuvants‏ مقبولة صيدلانياً . ( على سبيل المثال في شكل معايرة جرعات فموية مثل الاقراص ؛ الكبسولات ؛ إلى اخره ) ‎٠‏ تحت ظروف تخزين عادية ؛ بدرجة غير جوهرية من التحول للصورة الصلدة ( على سبيل المثال التبلور ‎sale) ¢ crystallisation‏ التبلور ‎recrystallisation‏ « تحول طول الحالة الصلدة ‎hydration ull ¢ solid state phase transition‏ ؛ ازالة الماء ‎dehydration‏ ؛ اضافة المذيبات ‎¢solvatisation‏ ازالة المذيبات ‎desolvatisation‏ ) . تتضمن امثلة " ظروف التخزين العادية " درجات الحرارة ‎oe‏ تتراوح بين ‎Arm‏ و +.ه ‎Ne‏ درجة مثوية ( يفضل بين صفر و 50 درجة مئوية وبدرجة مفضلة اكثر درجة حرارة الغرفة ‎١5 Jie‏ إلى ‎Ve‏ درجة مئوية ) ومستويات ضغط بين ‎١١‏ و * بار ( يفضل في مستوي الضغط الجوي ) ومستويات رطوبة نسبية بين © و 7958 ( يفضل ‎٠١‏ إلى 20 72)/ أو التعرض لمقياس 460 اللكس ( وحدة ضوء ) من الأشعة فوق البنفسجية ‎essa‏ مرئي ؛ لفترات ممتدة ( أي اكثر من او تعادل ستة شهور ) . في ظل مثل تلك الظروف ؛ سوف توجد ‎٠‏ مركبات الاختراع اقل من ‎١5‏ 7 ) بدرجة اكثر تفضيلاً اقل من ‎٠١‏ 7 ؛ وعلى وجه الخصوص
اقل من ‎٠ Lo‏ التحلل / الانحلال الكيميائي أو تحول الحالة الصلدة ؛ حسب الملائم . سوف يقدر الشخص الماهر أن المذكور بعالية هو الحدود العليا والدنيا لكل من درجة الحرارة ومستوى الضغط والرطوبة النسبية التي ‎Ji‏ اقصى الحدود لظروف التخزين العادية ¢ وسوف يتم تجربة صور مؤتلفة معينة لهذه الحدود القصوي اثناء التخزين العادي ‎Wa)‏ عند درجة حرارة ‎ds 5‏ ومستوى ضغط ‎٠,١‏ بار ) . تتضمن المركبات المفضلة للاختراع ؛ تلك التي من الممكن تحضيرها في هيئثة بلورية ‎crystalline‏ ؛ املاح حمض ‎C1-6‏ ( مفلاً ‎C2-6‏ مقثل ‎J alkanesulfonic acids ) C2-4‏ ‎ethanesulfonic acid‏ و ‎propanesulfonic acid‏ ( على سبيل المثال حمض ‎n- propanesulfonic‏ ‎arylsulfonic acids 5 ( acid‏ المستبدلة اختيارياً ¢ مثل ‎.benzenesulfonic acid‏ ‎٠ :‏ قد يكون من الممكن تبلور املاح ‎crystallise salts‏ المركب ‎A‏ و 3 و © مع وجود او بدون وجود نظام مذيب ‎Sie ) solvent system‏ قد يتم التبلور من الانصهار ؛ تحت ظروف حرجة بشكل فائق أو أن يتحقق ذلك بالتكرير بالتسخين للمادة الصلبة ثم تكثيف البخار المنبعث منها ) . على الرغم من ذلك يفضل حدوث التبلور من نظام مذيب ‎solvent system‏ مناسب . ان نظم المذيب ‎ADL) solvent systems‏ التي من الممكن استخدامها في عملية تبلور قد تكون ‎vo‏ غير متجانسة او متجانسة ولذلك قد تتضمن واحد أو اكثر من المذيبات العضوية ‎organic solvents‏ ¢ مثل ‎lower alkyl acetates‏ 01-6 الخطية او المتفرغة ¢ ‎ethyl acetate (fie‏ و ‎ethyl acetate, iso-propyl acetate and butyl acetate‏ « النوع المنخفض ‎lower‏ من ‎alkyl‏ ‎(Jie alcohols‏ 01-6 خطية أو متفرغة ¢ مثل : ‎ashexan-1-ol,3-methylbutan-1-ol,pentan- 1-01, pentan-2-ol, 4-methyl-2-pentanol and 2-‏ ‎methyl-1-propanol, methanol, ethanol, n- propanol, iso-propanol and butanol Y.‏
‎vy —‏ ‎(n-butanol Jie )‏ و ‎alkanes Mie ) aliphatic hydrocarbons‏ 05-8 الخطية أو المتفرغة ¢ مثل ‎(pentane, n-heptane and iso-octane‏ « ‎aromatic hydrocarbons benzene, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene‏ ) مثلا ‎(benzene, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene‏ الكانتات المشبعة بال ‎chloroform Jia )chlorinated alkanes °‏ و ‎SM ) dialkyl « ( dichloromethane‏ ‎ketones (di-CI 6 alkyl‏ ) متا ‎acetonitrile, « (acetone, methyl iso-butyl ketone‏ ‎dimethylformamide, dialkyl ethers‏ ) مثلاً ‎diethyl ether, di-iso-propy! ether,di-n- propyl!‏ ‎(ether, di-n-butyl ether and tert-butyl methyl ether‏ ¢ و/أو مذيبات مائية ‎“aqueous solvents‏ ‎٠‏ مثل الماء . من الممكن استعمال خلائط من المذيبات المذكورة بعالية . ‎0٠‏ أن الاملاح المختلفة قد يكون لها مستويات مختلفة من التذواب في أي مذيب مفترض في أي درجة حرارة مفترضة . في هذا السياق ؛ قد تكون مركبات الاختراع ‎ALE‏ للذوبان بسهولة في مذيبات معينة ( بما فيها بعض المذيبات المذكورة بعالية ) فضلاً عن امكانية ان تكون اقل تذاوب 068 _في مذيبات اخرى . أن المذيبات التي فيها مركبات الاختراع قابلة للذوبان بدرجة ضعيفة من الممكن اطلاق عليها مصطلح " مضادات المذيبات ‎antisolvents‏ " . ‎ve‏ أن المذيبات المناسبة التي فيها تمر مركبات الاختراع من الممكن أن تكون قابلة للذوبان بسهولة تتشضمن ‎alkyl alcohols‏ ) مثل ‎ethanol s methanol‏ و ‎iso-propanol‏ ) ¢ من الممكن الاستعانة ب ‎lower alkyl acetates‏ (مثل ‎ethyl acetate‏ و ‎ (iso-propyl acetate‏ ‎lower dialkyl ketones‏ ) مثل ‎Jw) aliphatic hydrocarbons 5 (methyl iso-butyl ketone‏ - ‎benzene, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene ( n-heptane iso-octane‏ ‎aromatic hydrocarbons ٠ ٠‏ ( مثل ‎la licks ( toluene‏ مضادات مذيب ‎antisolvents‏ .
من الممكن تحقيق تبلور لمركبات الاختراع من نظام ‎solvent system cada‏ مناسب بواسطة تحقيق اشباع فائق في نظام مذيب ‎Ls solvent system‏ متضمناً مركب الاختراع ) ‎Mie‏ بواسطة التبريد ؛ بواسطة تبخير المذيب و/أو عن طريق اضافة مضاد المذيب 06017602ا0ة ) ‎٠‏ ‏من المفضل ان يتم توفير المركبات البلورية ‎crystalline compounds‏ للاختراع ( وعلى وجه ه الخصوص مركبات بلورية م ‎crystalline compounds‏ 3 و © ) بواسطة واحده من الطرق ‎pany‏ ‏)1( تحضير مركب ما للاختراع بشكل غير متبلور ؛ يليه الاذابة لذلك الملح في نظام مذيب ‎solvent system‏ ملام ؛ مثل مذيب قطبي ‎polar solvent‏ ( على ‎Jaw‏ المثال ‎lower alkyl alcohol‏ « أو ‎lower alkyl acetates‏ أو ‎lower dialkyl ketone‏ 4 خلائط من هذه ‎٠‏ المذيبات ) ويلي ذلك التبلور ( اختيارياً من الممكن ان يبدء بالنثر ) . من الممكن اجراء التبلور في هذه الطريقة باذابة مركب الاختراع في مذيب ما فيه يكون قابل للذوبان بسهولة ) ‎Sia‏ ‎lower alkyl alcohol‏ ( « متبوعاً باضافة مضاد المذيب ‎lower alkyl Sa ) antisolvent‏ ‎acetates‏ أو ‎(lower di alkyl ketone‏ او باذابة المركب في خليط من مذيب فيه يكون قابل للذوبان بسهولة ومضاد مذيب ‎antisolvent‏ ويلي ذلك التبلور أو ‎(Y) ١‏ التبلور ( أو الترسيب ) بالتفاعل ؛ الذي يتضمن اضافة كمية مناسبة من حمض إلى مركب الصيغة 1 وعلى ذلك سوا . )1( الترسيب المباشر ¢ ‎Yee‏ من نظام ‎solvent system cule‏ الذي يتضمن مضاد مذيب ‎antisolvent‏ ) مثلاً ‎lower dialkyl ketone 0 lower alkyl acetates‏ أو ‎hydrocarbon‏ ( أو
(ب) الإضافة التالية لمضاد مذيب ‎antisolvent‏ مناسب لتسهيل التبلور ( مثلاً تكوين مركب الاختراع في مذيب فيه يكون قابل للذوبان بسهولة ) ‎Le sii « ( lower alkyl alcohol Js‏ بإضافة مضاد مذيب ‎acetate Se ( antisolvent‏ أى ‎hydrocarbon sl lower alkyl ketone‏ ) . في ايا من العملتين )1( ( ب) ؛ من الممكن مبدئياً الاستعانة بحمض و/ أو قاعدة بالإضافة إلى ‎٠‏ نظام المذيب المناسب ؛ وفي ‎SS‏ من العملتين (أ) و (ب) ؛ من الممكن بدء التبلور ‎ull crystallisation‏ . في حالة العملية ‎(i)‏ بعالية ؛ قد تتضمن المذيبات المفضلة ‎iso- 3 methyl iso-butyl ketone‏ ‎ethyl acetate 3 propanol‏ و ‎iso-propyl acetate‏ وخلائط منها . في حالة العملية ‎i)‏ ( بعالية ؛ يكون الإداء معتمداً على الملح المستخدم : ‎٠‏ () قد تتضمن المذيبات المفضلة لأجراء التبلور " المباشر ‎JS"‏ من ‎iso-propanol‏ أو ‎iso-propyl acetate‏ أو ‎n-butyl acetate‏ أو ‎toluene‏ أو يفضل ‎methyl iso-butyl ketone‏ أو ‎ethyl acetate‏ « و (ب) عندما يستخدم ‎sll‏ مضاد مذيب ‎antisolvent‏ » فأن المذيبات المفضلة هي التي فيها تكون مركبات الاختراع قابلة للذوبان بسهولة وقد تتضمن ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ أو ؛» على نحو ‎Vo‏ مفضل ؛ ‎iso-propanol‏ ؛ وقد تتضمن مضادات المذيب المفضلة ‎methyl iso-butyl ketone‏ أو ‎n-butyl acetate‏ أو ‎toluene‏ أو ‎iso-octane‏ أو ‎n-heptane‏ أو يأفضل ‎ethyl acetate‏ أو ‎iso-propyl acetate‏ .
في أي عملية ‎(i)‏ أو ‎(i)‏ سوف يقدر الشخص ذو المهارة انه بعد تكون الملح ؛ من الممكن ازالة
جزء على الأقل من المذيب ( المذيبات) ؛ ويعاد اذابة الخيط الناتج قبل اجراء التبلور وفقا لما هو
موصوف هنا في السياق .
عندما يكون المركب البلوري ‎Crystalline Compound‏ المتشكل للاختراع ‎٠‏ عبارة عن ملح
‎ethanesulfonate ©‏ للمركب ‎A‏ + و
‎١(‏ ) العملية التي تتم هي العملية (ز) ؛ فأن الملح الغير متبلور قد يكون على هيئة ملاط في أي
‎: ‏و‎ + ethyl acetate 5. iso-propanol ‏من‎ Jada ‏أو‎ methyl iso-butyl ketone ‏من‎
‎(Y)‏ العملية التي تتم هي العملية (نة ) من الممكن تحقيق أي تبلور مباشر بإضافة
‎ethanesulfonic acid‏ + اختيارياَ في شكل محلول في ‎٠ methyl iso-butyl ketone‏ إلى محلول ‎٠‏ للمركب ‎A‏ في ‎methyl iso-butyl ketone‏ . بديلاً من ذلك ؛ من الممكن اضافة
‎ethanesulfonic acid‏ الى محلول المركب ‎A‏ في 150-21008001 ؛ ‎Lig‏ ذلك من الممكن اضافة
‎. antisolvent ‏كمضاد مذيب‎ ethyl acetate
‏عندما يكون المركب البلوري ‎Crystalline Compound‏ للاختراع المزمع تكوينه عبارة عن
‎oid) ‏؛ و ©) العملية التي تتم هي العملية () فان الملح‎ A ‏للمركب‎ n- propanesulfonate salt ‏؛ أو في‎ iso-propyl acetate ‏و‎ iso-propanol ‏متبلور قد يكون على هيئة ملاط في خليك من‎ ١
‎ethyl acetate y iso-propanol‏ «¢ و
‎(TD)‏ العملية التي هي عملية ‎(ii)‏ 438 من الممكن اضافة ‎propanesulfonic acid —n‏ الى محلول
‏المركب ‎A‏ في 150-0008001 ؛ ويلي ذلك اضافة ‎ethyl acetate‏ او ‎so-propyl‏ على هيثفة
‏مضاد مذيب ‎antisolvent‏ .
— Y ‏م‎
عندما يكون المركب البلوري ‎Crystalline Compound‏ للاختراع الذي سوف يتم تشكيله هو
: ‏ء؛ و‎ A ‏للمركب‎ benzenesulfonate salt
)1 ) العملية التي هي عملية )( ؛ فان الملح الغير متبلور قد يكون على هيئة ملاط في
‎ethyl acetate‏ او ‎methyl iso-butyl ketone‏ او ‎iso-propyl acetate‏ ؛ و ( ب ) ‎Lexie‏ العملية © التي تتم هي عملية ‎(ii)‏ ¢ فانه من الممكن اضافة ‎benzenesulfonic acid‏ الى محلول المركب ‎A‏
‏في ‎ethyl acetate‏ ¢ وبعد ذلك يتم اضافة كمية صغيرة من ‎is0-propanol‏ ول لتسهيل التحول
‏الى المادة البلورية . بديلاً عن ذلك ¢ من الممكن اضافة ‎benzenesulfonic acid‏ الى مطول
‎. antisolvent ‏كمضاد مذيب‎ ethyl acetate ‏ذلك اضافة‎ Lig iso-propanol ‏في‎ A ‏المركب‎
‏وفقا لمظهر اضافي للاخترا ع + يثم توفير عملية لتحضير مركب بلوري للاخترا 2 التي تتضمن
‎: . ‏ملائم‎ solvent system ‏تبلور مركب الاختراع من نظام مذيب‎ ٠
‏تعتمد مستويات درجة حرارة واوقات التبلور على الملح الذي سوف يتم تبلوره وتركيز ذلك
‏الملح وكذلك نظام المذيب الذي يتم الاستعانة به .
‏علاوة على ذلك من الممكن بدء التبلور و/أو تحقيقها بواسطة احد الاساليب النموذجية ؛ مثلاً ؛
‏مع او بدون النثر ببلوارت المركب البلوري ‎Crystalline Compound‏ المناسب الخاص
‎. ‏بالاختراع‎ yo
‏تحتوي مركبات الاختراع التي هي عبارة عن ان ‎hydrate‏ على ما يزيد عن ‎IY‏ ويفضل ‎IY‏
‏وعلى نحو اكثر تفضيلا 71 وعلى نحو اكثر تفضيلا 70.5 ( وزن / وزن ) ماء ؛ سواء كان
‏الماء مرتبط ( ماء بلورات او بشكل اخر ) او غير مرتبط .
— Y 4 —
من الممكن بسهولة تحديد خصائص الصور البلورية المختلفة لمركبات الاختراع باستعمال
طرق الانكسار لاشعة اكس بالمسحوق ‎(XRPD)‏ ؛ مثلاً وفقاً لما تم وصفه في السياق فيما
بعد .
من ‎dal‏ ضمان ان هيئة بلورية ‎crystalline‏ معينة يتم تحضيرها في غياب الاشكال البلورية seed crystals ‏الاخرى ؛ يفضل ان تتم عمليات التبلور بواسطة نثر بنوايا و/أو بلورات البذور‎ ٠
للشكل البلوري المرغوب فيه في غياب تمام جوهريا لبلورات النوايا و/أو بلورات البذور . من
الممكن تحضير بلورات البذور للمركب المناسب ؛ مثلاً عن طريق التبخير ‎evaporated‏ البطئ
للمذيب من جزء من محلول ملح مناسب .
من الممكن عزل مركبات الاختراع باستخدام الاساليب الفنية التي تعتبر معروفة جيداً لذوي ‎٠‏ المهارة في المجال ؛ ‎Sie‏ التصفيق ( صب السائل من ‎sles‏ لآخر حتى يصفو ) أو للفرز بالطرد
. ٠ ‏المركزي‎
من الممكن تجفيف المركبات باستخدام الاساليب الفنية النموذجية .
يمكن تحقيق تنقية اضافية مركبات الاختراع باستخدام الاساليب الفنية التي تعتبر معروفة لذوي
المهارة في هذا المجال . على سبيل ‎JE‏ من الممكن ازالة الشوائب عن طريق اعادة التبلور ‎ve‏ على تركيز الملح في المحلول وعلى نظام المذيب المستخدم .
عندما تكون مركبات الاختراع متبلورة او معاد تبلورها ؛ وفقاً لما هو موصوف هنا في السياق ؛
فان الملح الناتج من الممكن ان يكون في الصورة التي لها ثبات كيميائي ‎chemical stability‏
محسن و/أو ثبات محسن في الحالة الصلدة ؛ كما هو مذكور هنا في السياق من قبل .
المستحضرات الصيدلانية واستخدامتها الطبية
من الممكن اعطاء مركبات الاختراع بطريق لا معوي او بطريق ‎alll‏ الى المرضى من الثدييات ( بما فيها الانسان ) وبعد ذلك من الممكن استقلابه في الجسم لكي يشكل مركبات التي تعتبر فعالة عقاقيريا ( أي تعمل باعتبارها " ‎prodrugs‏ " للمركبات الفعالة ‎active compounds‏ ) . هكذا تعتبر مركبات الاختراع مفيدة لانها يتم استقلابها في الجسم بعد الاعطاء الفموي ‎٠‏ له ‎administration‏ او اللدمعوي ‎parenteral‏ لتشكيل مركبات التي تتمتع بفاعلية عقاقيرية ‎Sal‏ ‏وفقاً لمظهر اخر للاختراع يتم توفير مركبات الاختراع للاستعمال كمستحضرات صيدلانية . على وجه الخصوص > يتم استقلاب مركبات الاختراع بعد الاعطاء لتشكل مثبطات فعالة : للثرومبين ؛ على سبيل المثال ؛ كما يمكن شرحه في الاختبارات الموصوفة في ؛ من بين اشياء ‎gal ٠‏ طلب براءة الاختراع الدولية رقم 02657 / ‎PCT / SEOL‏ « علاوة على طلبات براءات الاختراع الدولية ‎Y‏ | ولا 6 ‎٠ ١‏ لا لام و ‎Yo 5 ٠‏ 4 وهنا في السياق تم ادماج الاكتشافات ذات الصلة في تلك الوثائق . المقصود ب ‎thrombin prodrug"‏ " هي المركبات التي تشكل ‎ar fe‏ ثرومبين ‎thrombin inhibitor‏ » بكمية يمكن الكشف عنها بالتجربة وخلال فترة محددة مسبقاً ) ‎Se‏ حوالي ‎Vo‏ ساعة ( بعد الاعطاء الفموي ‎oral administration‏ او اللامعوي ‎.parenteral‏ ‏هكذا من المتوقع ان تكون مركبات الاختراع مفيدة في تلك الحالات المرضية حيث يكون مطلوب تثبيط ‎thrombin‏ و/أو الحالات المرضية ‎Cus‏ يوصي باستخدام علاج مضاد للتجلط ‎«antithrombotic‏ بما فيها الاتي :
ا -
العلاج ‎treatment‏ و/أو الوقاية ‎prophylaxis‏ من الجلطة ‎thrombosis‏ وفرط القابلية للتجلط في ‎hypercoagulability in blood al‏ و/أو انسجة الحيوانات ‎tissues of animals‏ بما ‎Led‏ الانسان . من المعروف ان فرط القابلية للتجلط قد يؤدي الى امراض التجلط . في الحالات المرضية المصاحبة لامراض فرط القابلية للتجلط وامراض التجلط ‎thrombo-embolic diseases‏ التي ‎٠‏ .من الممكن ذكرها وتتضمن مقاومة البروتين المنشط ‎acquired activated protein‏ © المورثة ض او المكتسبة ؛ مثل ‎Jag‏ عامل ‎V‏ ( عامل ‎(V Leiden‏ وأوجه النقص المورثة والمكتسبة في مضاد ‎thrombin‏ ]11 وبروتين © وبروتين 5 والعامل المساعد ]1 لل ‎heparin‏ . وتتضمن الحالات المرضية الاخرى المعزوفة بانها تصاحب فرط القابلية للتجلط ‎hypercoagulability‏ ‏ّ| ومرض التجلط ‎thrombo-embolic disease‏ الاجسام المضادة لمضادات فسفوليبد ‎antiphospholipid ٠‏ بالدورة الدموية ‎antibodies‏ ( مضاد التجلط ‎Lupus anticoagulant‏ ونقص خلايا ثرومبو ‎thrombocytopenia‏ المستحث بال ‎heparin‏ وعيوب انحلال الليفين ‏ علاوة على متلازمة التجلط ( ‎Via‏ الاوعية المنشرة ‎(DIS) disseminated intravascular coagulation‏
) والجروح الوعائية ‎vascular injury‏ عموماً ( نتيجة لاجراء جراحة ) . علاج الحالات المرضية حيث يوجد فرط غير ‎Lge se‏ فيه للثرومبين بدون وجود دلائل على ‎vo‏ الاصابة بفرط القابلية للتجلط ¢ مثلاً في امراض الضمور العصبي ‎Jie bulimia nervosa‏ مرض
الزهيمر ‎Alzheimer's disease‏ . تتضمن حالات الامراض المحددة التي مكن الممكن ذكرها العلاج و/أو الوقاية من التجلط الوعائي ‎DVT Se ) venous thrombosis‏ ( والانسداد الرئوي ‎pulmonary embolism‏ والتجلط الشرياني ‎Mie ) arterial thrombosis‏ في الاحتشاء القلبي العضلي ‎myocardial infarction‏ « ‎٠‏ الذبحة الصدرية الغير مستقرة ‎unstable angina‏ ¢ الصدمة الدماغية بسبب التجلط ‎thrombosis-‏
ول — ‎based stroke‏ والتجلط المحيطي ‎(peripheral arterial thrombosis‏ التجلط ‎embolism‏ ‏الجسمي ‎systemic‏ من اذيني القلب اثناء الاختلال الاذيني ‎atrium during atrial‏ ‎Me ( fibrillation‏ الاختلال الاذيني غير الصمامي ‎(non-valvular atrial fibrillation‏ او من التجلط ‎thrombosis‏ من البطين الايسر ‎left ventricle‏ بعد الاحتشاء العضلي الجداري ‎transmural myocardial infarction ٠‏ او التجلط الذي يسببه توقف القلب الاحتقاني ‎congestive‏ ‎heart failure‏ والوقاية من معاودة الاتسداد ‎prophylaxis of re-occlusion‏ ) مفلا التجلط ‎(thrombosis‏ بعد انحلال التجلط 2005 والتقويم الوعائي الجراحي اللمعي عن طريق الجلد ‎(PTA) percutaneoustrans-luminal angioplasty‏ وعمليات التحويل الابهري الاكليبلي ‎coronary bypass operations‏ ومنع اعادة الانسداد بعد الجراحة الميكروسكوبية ‎re-‏ ‎thrombosis after microsurgery ٠‏ والجراحة الوعائية ‎vascular surgery‏ بصفة عامة . تتضمن الاستخدامات الاضافية الوقاية ‎prophylactic treatment‏ و/أو علاج تجلط وعائي منتشر ‎disseminated intravascular coagulation‏ تسببه البكتريا ‎bacteria‏ او الجروح المتعددة ‎multiple trauma‏ او التسمم ‎intoxication‏ او أي ‎al‏ لخرى ‎any other mechanism‏ « علاج بمضاد التجلط ‎anticoagulant treatment‏ عندما يكون الدم على تلامس مع اسطح الاجسام ‎١‏ _ الغريبة في الجسم ‎Jie‏ الترقيع ‎vascular grafts Slo sll‏ والقوالب الوعائية ‎vascular stents‏ والقسطرة الوعائية ‎vascular catheters‏ والصمامات البديلة الميكانيكية والبيولوجية ‎mechanical‏ ‎and biological prosthetic valves‏ او أي جهاز طبي والعلاج بمضاد التجلط ‎antithrombotic‏ ‏عندما يكون في تلامس مع الاجهزة الطبية خارج الجسم مثلاً اثناء الجراحة القلبية الوعائية ‎during cardiovascular surgery‏ باستخد ‎ay al‏ القلب و الرئة ‎a heart-lung machine‏ او في ديلزة ‎٠‏ الدم ‎haemodialysis‏ ؛ الوقاية من و/أو علاج متلازمة الاجهاد التنفسي التلقائي ‎prophylactic treatment of idiopathic‏ وانسداد الرئوي ‎respiratory distress syndrome‏ لدي ‎oO.‏
ارس البالغين و التليف الرثوي ‎pulmonary fibrosis‏ بعد التعرض للاشعاع او العلاج الكيميائي ‎radiation or chemotherapy‏ » الصدمة الانتانية ‎septic shock‏ وانتان الدم ‎septicemia‏ ‏والاستجابات الالتهابية ‎«inflammatory responses‏ التي تتضمن ؛ على سبيل المثال لا الحصر ء الأوديما ‎edema‏ ؛ التصلب العصيدي الحاد والمزمن ‎acute or chronic atherosclerosis‏ ¢ مقل ‎ba eo‏ الشريان التاجي ‎coronary arterial disease‏ وتكون انسدادت التصلب العصيدي ‎atherosclerotic plaques‏ ومرض الشريان الدماغي ‎cerebral arterial disease‏ والاحتشاء 0 الدماغي ‎cerebral infarction‏ والتجلط الدماغي ‎cerebral thrombosis‏ والتجلط الدماغي ‎cerebral embolism‏ ومرض الشريان المحيطي ض ‎peripheral arterial disease‏ والفاقة الدموية الاحتباسية 196086018 والذبحة ‎angina‏ ( بما فيها :
‎٠ |‏ الذبحة الغير مستقرة ‎unstable angina‏ ) وتلف معاودة التضيق بعد عمليات التقويم الوعائي الجراحي المعي عن طريق الجلد ‎restenosis after percutaneous trans-luminal angioplasty‏
‎. coronary artery bypass surgery ‏وجراحة التحويل الاأبهري الاكليلني‎ (PTA) ‏في‎ bia thrombin l/s inhibit trypsin ‏التريبسين‎ Jain ‏قد تكون مركبات الاختراع التي‎ ‏هكذا يوصي ياستخدام مركبات الاختراع في كلا‎ treatment of pancreatitis ‏علاج البنكرياس‎
‎ve‏ _من العلاج والوقاية من هذه الحالات المرضية. وفقاً لمظهر اضافي للاختراع الحالي ؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالة مرضية حيث يكون تثبيط ‎thrombin‏ مطلوب وتتضمن الطريقة تلك اعطاء مقدار فعال علاجياً من مركبات الاختراع الى شخص ما يعاني من ؛ او عرضة ؛ مثل تلك الحالة المرضية . من المعتاد انه سوف يتم اعطاء مركبات الاختراع بطريق الفم ‎orally‏ ؛ بالوريد ‎intravenously‏ ‎٠‏ ء تحت الوريد ‎subcutaneously‏ ¢ بتجويف الفم ‎buccally‏ ¢ بالمستقيم ‎rectally‏ ¢ بالجلد ‎dermally‏
لاسا ؛ بالانف ‎nasally‏ ؛ بالقصبة الهوائية ‎tracheally‏ « بالشعب الهوائية ‎bronchially‏ « أو بأي طريقة لا معوية اخرى او عن طريق الاستتشاق ‎via inhalation‏ ¢ في هيثة مستحضرات صيدلانية متضمنة مركب الاختراع في هيئة معايرة جرعات مقبولة صيدلانياً . اعتماداً على الاضطراب ‎disorder‏ والمريض الذي سوف يتم علاجه وطريقة الاعطاء ؛ من ‎٠‏ الممكن اعطاء التركيبات بجرعات متنوعة . من الممكن كذلك دمج و/أو الاعطاء المشترك لمركبات الاختراع مع أي واحد او اكثر من العوامل المضادة للتجلط بآلية ‎Jad‏ مختلفة ؛ مثل واحد او اكثر من العوامل التالية : عوامل مضادة لتصفح الدم حمض اسيتيل ساليسيلك ‎antiplatelet agents acetylsalicylic acid‏ و ‎ticlopidine |‏ و ‎clopidogrel‏ ؛ مستقبلة ‎thromboxane‏ و/أو ‎cul hia‏ ثينقان. ‎synthetase‏ ‎inhibitors ٠‏ ¢ مضادات مستقبلة مولد الليفين ‎fibrinogen receptor antagonists‏ ¢ نظائر بروستاسيكلين ‎prostacyclin mimetics‏ ¢ مثبطات فسفودايستيراز ‎phosphodiesterase inhibitors‏ ‎٠»‏ مضادات ‎ADP - receptor(P,T)‏ ؛ ومثبطات كربوكسي بيبتيراز ‎inhibitors of‏ ‎U carboxypeptidase‏ المعروف اختصاراً ب (0©©). من الممكن تضمين مركبات الاختراع و/أو الاعطاء معاً مع عوامل انحلال التجلط مثل واحد او ‎oe‏ اكثر من منشط مولد البلازمنيو بالانسجة ‎tissue plasminogen activator‏ . ( طبيعي او مأشوب او معدل ( ‎urokinase » streptokinase‏ ء ‎prourokinase‏ ؛ المركب المنشط المكون من مولد ‎anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex (APSAC)‏ ومنشطات مولد بلازمينو بالغدة اللعابية بالحيوان ‎animal salivary gland plasminogen activators‏ « وما شابه » في علاج امراض التجلط ‎treatment of thrombotic diseases‏ على وجه التخصيص الاحتشاء ‎٠‏ العضلي القلبي ‎.particular myocardial infarction‏
— ب _ وفقا لمظهر اضافي للاختراع يتم توفير صياغة متضمنة مركب للاختراع ؛ في مزيج مع مساعد او مخفف او حامل ‎carrier‏ مقبول صيدلانياً . تتراوح الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع في علاج الانسان من حوالي ‎٠,001‏ ‏الى أ ‎pale‏ / كيلو جرام من وزن الجسم عند الاعطاء الفموي و ‎nv, un ١‏ 0.0 ملجم / كجم © من وزن الجسم عند الاعطاء اللامعوي ؛ مستبعد وزن أي ايون مضاد للحمض . لتجنب الشك ؛ كما هو مستخدم هنا في السياق فان مصطلح " علاج ' يتضمن العلاج المعتاد من : الاصابة و/أو العلاج الوقائي . 0
تتمتع مركبات الاختراع بميزة انها قد تكون اكثر فاعلية ؛ اقل سمية ؛ اطول مدى من الفاعلية ؛ مدى اوسع من الفاعلية ؛ اكثر فعالية ؛ ينتج عنها اقل الاعراض الجانبية ؛ من الممكن
. ةيحاتالا ‏أعلى من حيث‎ Sa) ‏امتصاصها بسهولة اكثر ؛ و/أو اقل من حين مركبات الدواء‎ ٠ ‏البيولوجية بطريق الفم و/أو اقل تصفية في الجسم ) ؛ من و/أو خصائص عقاقيرية او فيزيقية‎ ‏وكيميائية اخرى مفيدة من المركبات المعروفة في المجال السابق . قد تتميز مركبات الاختراع‎ ‏بميزة اضافية انها من الممكن اعطائها بدرجة اقل من التكرار من تلك المركبات المعروفة في‎ . ‏المجال السابق‎
‎vo‏ .قد تتميز مركبات الاختراع بميزة انها في هيئة تجعلها توفير سهولة محسنة في التداول . علاوة على ذلك ؛ تتميز مركبات الاختراع بميزة انها من الممكن انتاجها في صور قد تتمتع بثبات كيميائي ‎chemical stability‏ و/أو ثبات للحالة الصلدة محسنة ( بما فيها على سبيل المثال نتيجة لانخفاض الرطوبة ‎(lower hygroscopicity‏ . هكذا فان ‎Jia‏ هذه المركبات للاختراع قد تكون ثابتة عند تخزينها خلال فترات ممتدة من الزمن .
فضلاً عن ذلك تتمتع مركبات الاختراع بميزة انها من الممكن تبلورها في مستويات انتاج جيدة وبنقاوة عالية وبسرعة وبشكل مريح وبتكلفة قليلة . شرح مختصر. للرسومات يتم شرح الاختراع ؛ لكن ليس محدوداً بأية حال ؛ من خلال الامثلة التالية ؛ مع الاشارة الى م الاشكال المرفقة ‎led‏ شكل ‎١‏ : يبين مقياس انكسار ‎Xray‏ لمركب بلوري ‎A‏ ء ملح ‎.ethanesulfonic acid‏ شكل ؟ : يبين مقياس انكسار ‎Xray‏ لمركب بلوري ‎A‏ ء ملح ‎-benzenesulfonic acid‏ شكل ؟ : يبين مقياس انكسار ‎Xoray‏ لمركب بلوري ‎A‏ ¢ ملح ‎.n- propanesulfonic acid‏ شكل ؛ : يبين ‎ule‏ انكسار ‎Xray‏ لمركب بلوري ‎A‏ ء ملح ‎.n- butanesulfonic acid‏ ‎٠‏ شكل 0 : يبين مقياس انكسار ‎Xeray‏ لمركب بلوري 3 ؛ ملح : ‎.hemi- 1,5-naphthalenedisulfonic acid‏ الوصف التفصيلى الاجراءات العامة الجبرى ‎TLC‏ على ‎silica gel‏ . واجرى تحليل ‎CHIRAL HPLC‏ باستخدام عمود ‎Chiralcel‏ ‎OX pet 1 OD \o‏ “مم له عمود واقى سم . ثم إبقاء درجة حرارة العمود عند ‎Yo‏ 5 . كما استخدام معدل تدفق ١.٠مل/دقيقة.‏ تم استخدام مكشاف أشعة فوق بنفسجية ‎(UV)‏ 611800115 عند ‎YYA‏ ‏نانومتر. يتكون الطور المتحرك ‎mobile phase‏ من ‎ethanol 5 « hexanes‏ « وى ‎trifluroacetic‏ ethanol ‏وتم تسجيل النسب الملائمة لكل مركب. نموذجياً يتم حل فى أدنى من كمية من‎ acid . mobile phase ‏وتم تخفيف هذا المحلول بالطور المتحرك‎ ‏باستخدام جهاز‎ LC-MS/MS ‏ادناه يتم اجراء‎ © JA ‏عند التحضير للمستحضرات‎ : ‏و عمود‎ CTC - PAL ‏المجهز بمحقنة‎ HP - HOO .CTC-PAL injector and a 5 Tm, 4100 mm ThermoQuest, Hypersil BDS-C18 ° ‏مل [ دقيقة‎ ١,7 ‏كان معدل التدفق‎ .API-3000 (Sciex) ‏كما استعمل مكشاف مطيافية الكتلة نوع‎ - 0 aa acetonitrile / 4 C= ‏المتدرج ( من‎ ( mobile phase ‏وتكون الطور المتحرك‎ formic acid ‏مستدمصعه_المائية بتركيز ملي مول وكلاهما يحتوي على‎ acetate / ٠ ‏باستخدام‎ (LRMS) ‏على نحو اخر ء يتم تسجيل مطيافات الكتلة منخفضة الايضاح‎ . 7 ‏الى‎ ٠٠١ ‏من‎ m/z ‏مدى الكتلة‎ ( ESI posneg Seitvhing ion ‏في وضع‎ Micromass ZQ ‏مقياس‎ .٠
Micromass ‏باستخدام مقياس الكتلة‎ (HRMS) ‏لايضاح‎ ١ ‏عالية‎ A) ‏وتم تسجيل مطيافات‎ (A . عم)٠٠٠١ ‏الى‎ ٠٠١ ‏مدى الكتلة دل« من‎ ( ES ‏في وضع تأين سالب‎ 17 . ‏داخلي‎ iC ‏كمعيار‎ Leucine Enkephalin (C,3H37NsO7) Leucine Enkephalin ‏داخلي . سجلت مطيافية الكتلة‎ JleeS tetramethylsilane ‏باستخدام‎ 'H NMR ‏سجلت مطياف‎ ‏باستخدام مذيبات ثقيلة باعتبارها المعيار الداخلي . بطريقة او اخرى تم استعمال‎ PC NMR ١ . ‏معيار داخلي‎ MeOD ‏كمذيب وكانت اشارة‎ MeOD ('H ‏حم‎ 3.30 ppm; °C A ‏49ح‎ ppm)
‎Y oo —‏ — اجرى تحليل اتكسار اشعة اكس في المسحوق ‎(XRPD)‏ باستعمال شرائح متغيرة على العينات المحضرة وفقاً للطرق المعيارية مع وبدون استعمال أي معيار داخلي ؛ مثلاً تلك الطرق الموصوفة في : ‎Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press;‏ ‎Jenkins, R. and Snyder, R.
L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, °‏ ‎John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.
W. (1948), Chemical Crystallography,‏ ‎Clarendon Press, London; or Klug, H.
P. & Alexander, L.
E. (1974), X-ray Diffraction‏ ‎Procedures, John Wiley and Sons, New York.
X-ray analyses were performed using a‏ ‎Siemens D5000 diffractometer and a Philips X’Pert MPD‏ ‎ve‏ اجرى القياس الحراري للقياس التفاضلي ‎(DSC)‏ باستعمال جهاز القياس 820 ‎DSC‏ وفقا للطرق المعيارية ؛ مثلا الطرق الموصوفة في : ‎Hohne, G.
W.
H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin‏ اجرى تحليل الثقل النوعي الحراري ‎(TGA)‏ باستخدام جهاز القياس : ‎Mettler Tolede 0‏ . ‎Vo‏ سوف يكون مقدراً من قبل الشخص الماهر انه من الممكن تحضير الصور البلورية لمركبات الاختراع بواسطة عملية مماثلة للعمليات الموصوفة هنا في السياق ‎Ss‏ وفقا للامظظلة بالسياق ادناه ¢ وقد تظهر جوهرياً نفس انماط الانكسار ‎XEPD‏ و/أو ‎DSC‏ و/أو المقايس الحرارية ‎TGA‏ ‏كما سوف يتم الكشف عنه قي السياق .
— اضر -— ان المقصود " جوهريا " نفس انماط الانكسار ‎XRPD‏ و/أو المقاييس الحرارية ‎DSC‏ و/أو ‎(TGA‏ ‏انها تتضمن تلك الامثلة عندما يتضح من الانماط و/أو المقايس الحرارية ذات الصلة (من حيث درجة السماح بالاخطاء التجريبية ( انه من الضروري تشكيل نفس الهيئة ‎٠ Ags‏ عند توافرها ؛ قد تتنوع درجات حرارة بدء ‎DSC‏ في مدى + © درجة مئوية ) مفلاً + ‎Y‏ ‎o‏ درجة مثوية ( وقد تتنوع يثم مسافة ‎XRPD‏ في المدى + ‎Y‏ على منزلة الفاصلة العشرية . سوف يكون مقدرا من قبل الشخص الماهر ان مستويات ‎XRPD‏ قد تتنوع عن قياسها بصفة جوهرية نفس الهيئة المتبلورة لعدد متنوع من الاسباب ؛ بما فيها على سبيل المثال ؛ الوضعية المفضلة . تكون كثافة بيانات ‎XRPD‏ عموماً ضمن هامش خطأ زائد او ناقص ‎Ye‏ الى 745 . من الممكن تحديد خصائص مستويات الكثافة النسبية وفقاً للتعريفات الاتية : ‎٠‏ الشدة النسبية بالمائة التعريف ‎vs ٠ _ ٠١‏ ( قوية جداً ) ‎7١‏ - 54,71 5 ( قوية ) ‎m ٠١١‏ ) متوسطة ( ‎w 1,4 ¢‏ ( ضعيفة ) ‎\o‏ اقل من ‎vw ١ - ١‏ ( ضعيفة جداً ) مستحضر م : تحضير المركب ‎A‏ ‎3-Chloro-5-methoxybenzaldehyde (i)‏ .
— vv —
يتم اضافة ‎3.5-Dichloroanisole‏ (4 /اجرام ؛ 419 مل مول ( في ‎٠٠١ ) THF‏ مل ) على هيئة قطرات الى ‎magnesium metal‏ ) 57 جرام ؛ 088 مليمول ؛ والغسل المسبق باستخدام ‎NHCI‏ بتركيز ‎١,9‏ معياري ( في ‎٠ ) THF‏ مل ( في ©؟ درجة مثوية . بعد الاضافة ؛
يضاف على هيئة قطرات ‎1,2-dibromoethane‏ ( 7,5 جرام + ‎٠,8‏ ملي مول ) . © يسخن الخليط الناتج بلون بني داكن في درجة الانحسار لمدة ؟ ساعات . يبرد الخليط الى صفر مئثوية ويضاف على هيئة جزء واحد المركب ‎٠١( 11, N- dimethylformamide‏ مل ) . يقسم الخليط مع ‎6N HCI (Jeter xY ) diethyl ether‏ )+ © مل ) . تغسل الخلاصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي )0 ‎(Ja Vo‏ والتجفيف ) ‎(NSO4‏ والترشيح ‎filtered‏ والتركيز في الفراغ للحصول على ‎Cu)‏ اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي (مرتين) على ‎silica gel‏ ‏مركب العنوان الفرعي ( 4 جرام + 754 ) على‎ Hex : EtOAc )4 : 1( ‏والشطف باستخدام‎ ٠ . ‏هيئة زيت اصفر اللون‎
'H NMR (300 MHz, CDCl3) 589.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H). . 3-Chloro-5-hydroxybenzaldehyde (ii)
\¥¢ 6 ‏جرام‎ YY,A) 3-chloro-5-methoxybenzaldehyde ‏يبرد الى درجة صفر مثوية محلول‎ ١ ‏مل ( . يضاف على هيئة قطرات على‎ Yo. ) CH,Cl, ‏مليمول 3 انظر الخطوة )1( بعاليه ( في‎ ‏مليمول) . بعد التحريك لمدة ساعتين‎ ١7 ‏مل ؛‎ ١9,8 ( Boron tribromide ‏مدى 10 دقيقة‎ ‏مل )_الى خليط التفاعل . بعد ذلك يتم استخلادص المحلول باستخدام‎ 8+٠ ( ‏يضاف ببطئ الماء‎ ‏مل ) وتجمع الطبقات العضوية وتجفف ( باستخدام ,50يه11 ) والترشيح‎ ٠٠١ XX ( Et,0
‎YA —_‏ _ 0 والتركيز في الفراغ ‎hel.‏ الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام )4:1( ‎Hex : EtOAc‏ مركب العنوان الفرعي ( 8,7 جرام » 778 ) . ‎'H NMR (300 MHz, CDCl) 69.85 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1H), 3.68‏ ‎(s,1H)‏ ‎3-Chloro-S-difluoromethoxybenzaldehyde (iii) ©‏ يسخن الى درجة الانحسار محلول من ‎V,0 ) 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde‏ جرام 6 8 مليمول ؛ خطوة ‎(if)‏ بعاليه ) ؛ في ‎Yor) 2-propanol‏ مل ) و 16011730 ( ‎٠٠١‏ مل ).في اثناء التحريك يضاف على هيئة فقاعات ‎CHCIF, bubbled‏ الى داخل خليط التفاعل لمدة ساعتين. يبرد خليط التفاعل ويتحول للصورة الحمضية باستخدام ‎IN HC‏ والاستخلاص ب ‎Jae Yeo XY ) EtOAc Vo .‏ ( . تغسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي ) ‎Ja Yoo‏ ( ¢ والتجفيسف (50يه11) والترشيح 40 والتركيز في الفراغ . اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام | (1 : 4 ) ‎Hex : EtOAc‏ مركب العنوان الفرعي ) 1 جرام ¢ نقاوة ‎VES‏ ( . ‎"HH NMR (300 MHz, CDCl) 69.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60‏ ‎{t, Jur=71.1 Hz, 1H) \o‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OTMS)CN (iv)‏ يبرد الى درجة صسفر مئوية محلول من ‎3-chloro-5-difluoromethoxybenzaldehyde‏ ‏( 7,؛جرام ‏ 77,7 مليمول ؛ انظر خطوة ‎(iii)‏ بعاليه ) ؛ في ‎٠00 ( CHCl‏ مل ) . يضاف له ( ‎٠,8“‏ جرام ‎١‏ 5,6 مليمول ) و ‎Y,A) trimethylsilyl cyanide‏ جرام ¢ 77,5 مليمول) ‎٠‏ ْ
‎Ya —‏ — ويسمح لخليط التفاعل بالتدفئة الى درجة حرارة الغرفة والتحريك ‎sad‏ 10 ساعة . يركز الخليط جزئياً في الفراغ مما ينتج عنه مركب العنوان الفرعي على هيئة سائل ؛ الذي يستخدم مباشرة في الخطوة ‎(v)‏ ادناه دون اجراء تنقية اضافية او تحديد لخصائصه . ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt (v) ٠‏ يضاف على هيئة قطرات ‎YY,¥ «als TAY) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R.SYCH(OTMS)CN‏ مليمول ؛ انظر الخطوة ‎(iv)‏ بعاليه الى ‎٠٠٠0 ( HCI/EOH‏ مل ) ‎day.‏ خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ ساعة ؛ ويلي ذلك التركيز الجزئي للناتج في الفراغ لانتاج مركب العنوان الفرعي على هيئة سائل ؛ الذي يستخدم في الخطوة ‎(vi)‏ بدون تنقية او تحديد خصائص اضافية . ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (vi) ٠‏ يذاب ‎Ph(3-C1)(5-OCHFY)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt‏ ( 1,74 جرام + بافتراض ان تركيزه ‎YY,V‏ مليمول ؛ انظر الخطوة ‎(v)‏ بعاليه في ‎Yoo ( THF‏ مل ؛ يضاف ,1150 11 0.5 ويحرك التفاعل في 50 درجة مئوية لمدة 6+ ساعة ؛ والتبريد ثم التركيز ‎Wide‏ في الفراغ لازالة معظم ‎THF‏ . يلي ذلك استخلاص التفاعل باستخدام ‎٠٠١ XV) ERO‏ مل ) والتجفيف ‎N2;SOs) ٠‏ ) والترشيح ‎filtered‏ والتركيز في الفراغ لاعطاء مركب العنوان الفرعي الذي يد يستخدم في خطوة ‎(vil)‏ بدون تنقية او تحديد خصائص اضافي . ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (vii)‏ ‎Y40.‏
م يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎1٠١‏ ساعة محلول من ‎ola 1,Y0 ( Ph(3-CI)(S-OCHF,)-(R,$)CH(OR)C(O)Oet‏ بافتراض تركيزة “,77 مليمول) انظضر خطوة ‎(vi)‏ بعاليه ؛ في 2-0:003001 ( ‎Ve‏ مل ) و 12013720 ( 0 مل ) . بعد ذلك يركز التفاعل جزيئاً في الفراغ لازالة معظم مركب ‎2-propanol‏ . يتم تحويل الخليط المتبقي للصورة الحمضية باستخدام 11:50 ‎IM‏ والاستخلاص باستخدام 0ين2 ‎V+ + XY)‏ مل) والتجفيف ,114:50 والتركيز في الفراغ لاعطاء مادة صلدة . يعطي الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام ‎CHCl;‏ الى ‎MeOH‏ الى ‎NH,OH‏ مركز )1+ ‎ammonium salt ) ٠‏ لمركب العنوان الفرعي . بعد ذلك يذاب ‎ammonium salt‏ خليط من م2:06 ( ‎YO‏ مل ) ‎Vo ( elas‏ مل ) والتحويل للصورة القاعدية باستخدام ‎HCI‏ 23 . . ‎٠‏ تفصل الطبقة العضوية وتغسل بمحلول ملحي ( 00 مل ) والتجفيف ‎(NaS)‏ والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ( 7,7 جرام 7597 من الخطوات ‎(Gv)‏ الى ‎(vi)‏ ‎'H NMR (300 MHz, CDs0D) 87.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur =‏ ‎Hz, 1H), 5.16 (s, 1H)‏ 71.1 ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) and Ph(3-C1)(5-OCHF,) (viii)‏ بن ‎(S)CH(OAC)C(O)OH (b)‏ يسخن الى درجة الانحسار لمدة ‎$A‏ ساعة خليط من ‎Ph(3-CI)(S-OCHF,)-‏ ‎Y, Y) (R.S)CH(OH)C(O)OH‏ جرام ¢ ‎١,7‏ مليمول ؛ انظر الخطوة ‎(vii)‏ بعاليه ) و ‎Lipase‏ ‎PS "Amano"‏ ) حوالي ‎٠,١٠‏ جرام ) في ‎Jd— Yo ) MTBE (J— YO ) vinyl acetate‏ ( يبرد خليط التفاعل ويرشح عبر ‎Celite‏ ويغسل قالب المرشح باستخدام ‎EtOAc‏ . يركز ناتج ‎٠‏ - الترشيح ‎filtered‏ في الفراغ واخضاع الناتج للفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ ‎Oa‏
— \ $ — والشطف باستخدام ‎CHCl;‏ الى ‎MeOH‏ الى ‎NHLOH‏ مركز ( ‎١‏ الى ؟ الى ‎١‏ ) مما ينتج عنه املاح امونيوم لمركبي العنوان الفرعي (أ ) و ( ب ) . تم اذابة المركب )1( باعتباره ملح في ماء وجعله حمض باستخد أم ‎2N HCI‏ والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ . تغسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي والتجفيف (م250ه11 ( والترشيح ‎filtered‏ والتركيز في الفراغ للحصول ‎٠‏ على مركب العنوان ( أ ) ( ‎٠١7‏ جرام / ‎CY‏ ‏بالنسبة لمركب العنوان الفرعي )1( ‎NMR (300 MHz, CD30D) 8 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur =‏ يز ‎Hz, 1H), 5.17 (s, 1H)‏ 71.1 ‎Ph(3-C1)(5-OCHE,)-(R)YCH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (ix)‏
‎٠‏ يضاف ‎Y,A) Py BOP‏ جرام / ‎©,Y‏ مليمول ) و ‎٠١“ ( colliding‏ جرام ¢ ‎٠٠,‏ مليمول ) الى محلول ‎١١ ( Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH‏ جرام ¢ 4,4 مليمول ؛ انظر الخطوة ‎(viii)‏ بعاليه ) و ‎Aze - Pab (Teoc)‏ - 15 ( انظر براءة الاختراع الدولية 47064/00 ‎YA‏ ‏جرام ‎5,١ ٠‏ مليمول في ‎٠ ) DMF‏ مل ( في درجة صفر مئوية . يحرك التفاعل في درجة صفر مئوية لمدة ساعتين ويلي ذلك في درجة حرارة الغرفة ‎Vo ad‏ ساعة اضافية . يركز خليط ‎١‏ التفاعل في الفراغ والفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ ( * مرات ) والشطف ولا باستخدام )1 : 9 : ‎EtOH‏ : 0110 ثم باستخدام (1: 20( ‎EtOAc : EtOH‏ واخيراً باستخدام )5 : 011:.011)95 : ‎CH,Cl,‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي ) مأ جام ‘
‏7 7 ) على هيئة مادة صلدة بيضاء .
'H NMR (300 MHz, CD30D, mixture of rotamers) 67.79-7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15- 7.48 (m, SH), 6.89 and 6.91 (t, Jur = 71.1 Hz, 1H), 5.12 and 5.20 (s, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.97-4.55 (m, 6H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)
MS (m/z) 611 (M + 1)*
Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) (x) 1,10 ‏جرات‎ ١ ) Ph(3-Cl)(5-OCHFy)-(R)ICH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) ‏يذاب‎ ‎6.6 ( ‏جرام‎ ١90 ‏ويضاف‎ acetonitrile ‏مل من‎ ٠١ ‏بعاليه ) في‎ (ix) ‏انظر الخطوة‎ ٠ ‏مليمول)‎ ‎Lada nV ‏يسخن الخليط في‎ .0- methyl hydroxylamine hydrochloride ‏ملي مول ) من‎ ‏يتم استخلاص الطور‎ . ethyl acetate y ‏المدة ساعتين . يبخر المذكيب وتقسم البقية بين الماء‎ ٠ ‏ويغسل الطور العضوي‎ ethyl acetate ‏مرتين آخريتين باستخدام‎ aqueous phase el ‏و‎ filtered ‏و الترشيح‎ ( NapSOu) ‏المتجمع بالماء ومحلول ملحي والتجفيف‎ organic phase . )791 ‏جرام ( نقاوة‎ ١,41 : ‏الانتاج‎ evaporated ‏التبخير‎ ‏يترا‎ (400 MHz; CDCl) 86 7.83 (bt, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.47 yo (m, 2H), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m,1H) 0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
A ‏المركب‎ (x0)
— $ v —
GAY ‏جرام‎ ne) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) . ‏دقيقة‎ ٠١ ‏والسماح للناتج بالتقاعل لمدة‎ TFA ‏بعاليه ( في © مل من‎ (ix) 3 ghd 1 ‏مليمول‎ ‏مائي ) ويتم استخلاص الطور‎ ( NaHCO; 5 ethyl acetate ‏وتقسم البقية بين‎ TFA ‏ويبخر‎ ‏ويغسل الطور العضوي‎ ethyl acetate ‏مرتين آخرتين باستخدام‎ aqueous phase (Ala ‏والترشيح‎ ( Na,S04) ‏ومحلول ملحي والتجفيف‎ ele ‏المتجمع باستخدام‎ organic phase ٠ ‏ان‎ . acetonitrile / ‏يجفف المنتج اثناء التجمد من الماء‎ evaporated ‏والتبخير‎ 10 . ‏جرام ) نقاوة مم(‎ YA ‏التنقية غير ضرورية . الانتاج‎ "H-NMR (600 MHz; CDCl;) : 87.89 (bt, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m,1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m, ye 1H).
BC-NMR (125 MHz; ‏:نوص‎ (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 6 172.9, 170.8, 152.7, 152.6
HRMS calculated for CopHp3CIFoN4Os ‏باط‎ 495.1242, found 495.1247
B ‏تحضير المركب‎ : B ‏مستحضر‎ ١٠ 2s6-Difluoro-4r (methylsulfinYl) (methelthio) meth Yllbenzonitrile (i) ‏مل‎ ٠٠١ ‏جرام ؛ 0044© مول) في‎ 1,176 ( (Methylsulfinyl) (methylthio) methane ‏يذاب‎ ‏درجة مئوية . يضاف على هيئة قطرات‎ VA - ‏والتبريد الى‎ argon ‏الجاف تحت‎ THF ‏من‎ ‏مول ) . يحرك الخليط‎ ١.0757 ‏مولار ؛‎ ١,6 ‏بتركيز‎ da 1 ) hexane ‏في‎ Butyllithium
لمدة ‎١١‏ دقيقة . اثناء ذلك ؛ يبرد الى ‎١/8-‏ محلول من ‎5-trifluorobenzonitrile‏ ,3.4 )+,¢ ‎cola‏ 075 مليمول ) في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ جاف الى - ‎VA‏ درجة مئوية تحت ‎argo‏ ‏ويلي ذلك اضافة المحلول السابق من خلال كانولة الى المحلول الاخير خلال فترة ‎Yo‏ دقيقة . بعد ‎٠١‏ دقيقة ؛ يزال حمام التبريد وعندما يصل التفاعل الى درجة حرارة الغرفة يصب التفاعل 0 في ‎fer‏ مل ماء . يبخر ‎THF‏ ويتم استخلاص الطبقة المائية المتبقية ثلاث مرات باستخدام ب ‎ether‏ التطاعتل. تغسل طبقة ‎ether‏ المتجمعة بالماء والتجفيف ‎Na;SOs)‏ ) والتبخير ‎evaporated‏ . مقدار الانتاج: : جرام ‎LAY)‏ ‎'"H NMR (500 MHz, CDCls) § 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, diasteromer), 4.91 (s, 1H,‏ ‎diasteromer), 2.88 (s, 3H, diasteromer), 2.52 (s, 3H, diasteromer), 2.49 (s, 3H,‏ ‎diasteromer), 2.34 (s, 3H, diasteromer), 1.72 (broad, 1H) Va‏ ‎.2s6-Difluoro-4-formylbenzonitrile (ii)‏ يذاب ‎YY ( 2,6-Difluoro-4 [(methylsulfinyl) (methylthio) methyl] benzonitrile‏ جرام ؛ 7 ملي مول ؛ انظر خطوة () بعاليه ) في ‎9٠0‏ مل من ‎THF‏ ويضاف 0,¥ من ‎sulfuric‏ ‎acid‏ المركز . يترك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة © ايام ويلي ذلك الصب في ‎40٠0‏ مل ‎١‏ -_من الماء . يلي ذلك الاستخلاص ثلاث مرات ب 50/6 ويغسل الطور الاثيري المتجمع مرتين باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ المائية وبمحلول ملحي والتجفيف (1192504) والتبخير ‎evaporated‏ الانتاج : 1,76 جرام ‎(FAA)‏ . يتم التحقق من موقع مجموعة ‎formyl‏ باستخدام ‎PCNMR‏ . اظهرت الكربونيات المشبعة بالفلور ‎fluorinated carbons‏ عند مستوى ‎١١7,7‏ ‏جزء لكل مليون نمط تقارن متوقع مع اثنان من ثوابتت التقارن في ترتيب ‎7٠0‏ هرتز و ‎LY‏ ‎3٠‏ هرتز على التوالي مناظرة للتقارن ؛ ‎meta anipso‏ من ذرات الفلور ‎fluorine atoms‏ .
دم ء _ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)‏ ‎6-Difluoro-4-hedroxymethylbenzonitrile (iii)‏ ,2 يذاب ‎AVY «ol a), Y1 )2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile‏ ملي مول ؛ انظر خطوة ‎(if)‏ ‏: بعاليه ) في © "مل من 20608001 والتبريد على ‎plea‏ تلج . يضاف © ‎Sodium borohydride‏ ‎A ) ٠‏ جرام « ‎MY‏ مليمول في اجزاء مع التحريك ويترك خليط التفاعل لمدة 5+ دقيقة . يبخر المذيب وتقسم البقية بين ‎sodium bicarbonate s diethyl ether‏ المائية . تغسل طبقة الاثيري بالمزيد من ‎sodium bicarbonate‏ المائية والتجفيف ‎Na,S04)‏ ( والتبخير ‎evaporated‏ . يتبلور المنتج الخام بسرعة ومن الممكن استعماله بدون تنقية اضافية . مقدار الانتاج : ‎١,74‏ ‏ٍ جرام ) ‎*٠‏ 3 7%( ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl3) 587.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (broad, 1H) ٠١‏ ‎4-Cyano-2, 6-difluorobenzyl methanesulfonate (iv)‏ مع التحريك ‎triethylamine‏ ) 1 جرام ؛ ‎AY‏ مليمول ) الى محلول مبرد بالثلج من 2,6 ‎٠,7 ( difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile‏ جرام ¢ 7,77 مليمول ؛ انظر خطوة ‎(iii)‏ ‏بعاليه ‎methanesulfonyl chloride s ٠‏ ( ¥ 08 جرام ؛ ‎AY‏ مليمول ) في ‎٠١‏ مل من ‎methylene chloride ١٠‏ ...بعد مرور ؟ ساعات في صفر مئوية ؛ يغسل الخليط مرتين باستخدام ‎IM HCI‏ ومرة واحدة بالماء والتجفيف ‎Na,S04)‏ ( والتبخير ‎evaporated‏ . من الممكن استعمال المنتج بدون تنقية اضافية . مقدار الانتاج : ‎VY‏ جرام ( نقاوة ‎CEA‏ ‎'H NMR (300 MHz, CDCls) 87.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)‏
4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (v) 4-cyano-2,6-difluorobenzyl ‏يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة خليط من‎ sodium azide ‏بعاليه ) و‎ (iv) ‏مليمول ؛ انظر خطوة‎ 1,0) ١ ‏جرام‎ ١,1١ (0601206801006 ‏بعد ذلك يصب‎ . DMF ‏مل من‎ ١ 3 ‏مول ( في أ مل من الماء‎ ee YY) ‏لأ جرام‎ ) ‏تغسل الطبقة‎ . diethyl ether ‏مل من الماء والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام‎ Yoo ‏الناتج في‎ ٠ ‏يتم تبخير‎ . evaporated ‏والتبخير‎ (N2;SO4) ‏الاثتيرية المتجمعة خمس مرات بالماء والتجفيف‎ ‏ويتبلور المنتج . تبخر البقية بعرص لكن ليس حتى‎ NMR ‏عينة صغيرة لاغراض فحص‎ ‏الجفاف التام . بافتراض ان الانتاج ( نظرياً 7 جرام ) لاغراض التحديد الكمي بناء على‎ . ‏التحليلي‎ HPLC ‏و‎ NMR 'H NMR (400 MHz, ‏(يلوص‎ 67.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H) \ 4-Aminomethvl-2,6-difluorobenzonitrile (vi)
JAVA (YAY) 04 ‏يجرى هذا التفاعل وفقا للاجراء الموصوف في جريد الابحاث الكيميائية‎ ‏مل ماء الى‎ ٠١ ‏مول ) في‎ rir YY) ١ ‏جرام‎ AYE ( Sodium borohydride ‏يضاف محلول‎ ‏ينبعث بعض‎ . ele ‏مل‎ 7١ ‏رطوبة ) في‎ 750 ( 50/0 79٠١0 ‏مليجرام من‎ ©٠١٠١ ‏معلق بوزن‎ ‏؛‎ sala, 49 ‏جرام‎ ٠,77 ( 4-Azidomethyl-2, 6 -difluorobenzonitrile ‏الماء الناتج . يذاب‎ ١ ‏دقيقة‎ V0 ‏الى الخليط المائي على حمام ثلج عبر‎ THF ‏بعاليه) ؛ في © مل من‎ (v) ‏انظر خطوة‎ ‏مل من !2341101 وترشيح الخليط من‎ ٠١ ‏يحرك الخليط لمدة ؛ ساعات ؛ بعد ذلك يضاف‎ ٠. ‏المتجمع‎ aqueous phase ‏بمزيداً من الماء ويغسل الطور المائي‎ Celite ‏خلال سيليت . يشطف‎ ‏يتبع ذلك الاستخلاص ثلاث‎ . 2 M 148011 ‏ب 20/6 وبعد ذلك يجعل الخليط قلوي باستخدام‎
مرات باستخدام ‎methylene chloride‏ ويغسل الطور العضوي ‎organic phase‏ المتجمع بالماء والتجفيف ‎(NapSO4)‏ والتبخير ‎evaporated‏ مقدار الناتج : ‎As) al ae AY‏ 7( . ‎MHz, CDCl3) 6 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (broad, 2H)‏ 400( 111 ‎6-Difluoro-4-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile (vii)‏ ,2 © يذاب محلول ‎«,AV1) 4-aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile‏ جرام ¢ ‎5,7١‏ مليمول ¢ انظر الخطوة ‎(vi)‏ بعاليه) في +0 مل من ‎THF‏ ويضاف ‎Y,) £) di-tert-butyl dicarbonate‏ جرام + ‎5,7١‏ مليمول ( في ‎٠‏ مل من ‎THF‏ . يحرك الخليط لمدة 5,؟ ساعة . يبخر ‎THF‏ ‏وتقسم البقية بين الماء و ‎EtOAc‏ . تغسل الطبقة العضوية ثلاث مرات باستخدام ‎05M HCI‏ والماء والتجفيف ‎N2,S0.)‏ ( والتبخير ‎evaporated‏ . من الممكن استعمال المنتج بدون تثنقية اضافية . مقدار الانتاج : ‎٠,78‏ جرام ( نقاوة 7949) . ْ ‎'H NMR (300 MHz, CDCls) 6 7.21 (m,2H), 4.95 (broad, 1H), 4.43 (broad, 2H),‏ ‎(s, 9H)‏ 1.52 ‎Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (viii)‏ : يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة 18 ‎6-difluoro-4-tert- Jar‏ ,2 د ‎butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile‏ ( 1,74 جرام ¢ 9,176 مليمول ؛ انظر خطوة ‎(vii)‏ ‏بعاليه ( و ‎٠.0558 ¢ ol sa ٠١# ( hydroxylamine hydrochloride‏ مول ( 5 ‎triethylamine‏ ‎١,597 (‏ جرام ؛ ‎١0158‏ مول ) في ‎٠١‏ مل من ‎ethanol‏ . يبخر المذيب وتقسم البقهية بين الماء 5 ‎methylene chloride‏ . تغسل الطبقة العضوية بالماء والتجفيف (118:504) والتبخير
‎evaporated‏ . من الممكن استعمال المنتج بدون تنقية اضافية . مقدار الانتاج : 1,47 جرام ( نقاوة ‎(FAY‏ ‎'"H NMR (500 MHz, CD0D) § 7.14 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.84 (broad, 2H), 4.40‏ ‎(broad, 2H), 1.43 (s, 9H)‏ ‎Boc-Pab(2,6-diF)x HOAc (ix) ٠‏ يجرى هذا التفاعل وفقاً للاجراء المرصوف من قبل ‎Judking‏ وآخرين ¢ جمعية التصنيع ‎V0) )٠994(‏ . يهمدرج في ضغط جوي ‎٠‏ لمدة 7,8 ساعات مركب خليط ‏ . ‎Boc-Pab(2,6-diF)(OH) |ّ‏ ( 77 جرام ؛ 7١؟,؛‏ مليمول ؛ انظر خطوة ‎(vii)‏ بعاليه ) و ‎acetic‏ ‎anhydride‏ ) لال جرام 4,178 مليمول و ‎EY‏ ملجم من ‎C / Pd 7/٠‏ ) رطوبة ‎Joe yy.‏ )في ‎Jo ٠٠١‏ من ‎acetic acid‏ . يرشح الخليط عبر ‎Celite‏ والشطف بال ‎ethanol‏ ‏والتبخير ‎evaporated‏ . تجفف البقية بالتجميد من ‎acetonitrile‏ والماء وعدة نقاط من — ‎ethanol‏ . من الممكن استعمال مركب العنوان الفرعي بدون 480 اضافية . مقدار الانتاج : 4 ( نقاوة 7959 ) . ‎'"H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, SH)‏ م ‎Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (x)‏ يضاف ‎٠,17 ( (trimethylsilyl) ethyl p- nitrophenyl carbonate‏ جرام ‎١‏ 5,884 مليمول) الى محلول من ‎Boc-Pab(2,6-diF)x HOAc‏ )1,07 جرام ¢ 0,89 مليمول ¢ انظر خطوة ‎(ix)‏ ‏بعاليه) في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ و ‎١‏ مل من الماء . يضاف على هيئة قطرات محلول ‎potassium‏ ‎Y,0V) carbonate‏ جرام ‏ 0014 مول ) في ‎٠١‏ مل من ‎ell‏ . يحرك خليط التفاعل لمدة
- ‏و‎ ‏يتم استخلاص الطبقة‎ . methylene chlorides ‏وتقسم البقية بين الماء‎ THF ‏ليلة كاملة . يبخر‎ ‏المتجمسع‎ organic phase ‏ويغسل الطور الععضوي‎ methylene chloride ‏العضوية باستخدام‎
Jail ‏المائية والتجفيف (,110.50) والتبخير. اعطى‎ sodium bicarbonate ‏مرتين باستخدام‎ ‏ماوزنه‎ ١١7 =EtOAc / heptane ‏باستخدام‎ silica gel ‏الكروماتوجرافي الوميضي على‎ . ‏من مركب نقى‎ (AVY ( ‏جرام‎ VY ٠ 'H NMR (400 MHz, ‏(يلوط‎ 58 7.43 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.41 (broad, 2H), 4.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)
Boc-Aze(2,6-diF)(Teoc) (xi) ‎٠‏ يذاب ‎«ol a ٠.٠٠١ 4) Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ 7,75 مليمول ؛ انظر خطوة ‎(x)‏ بعاليه) في ‎٠‏ مل من ‎EtAOC‏ المشبع ب (ع) ‎HCL‏ يترك الخليط ‎٠١ sad‏ دقائق والتبخير ‎evaporated‏ ‏والاذابة في ‎VA‏ مل من ‎DMF‏ ويلي ذلك التبريد على حمام لج . يضاف ‎Boc - Aze - OH‏ ( 0.456 جرام ¢ 7,74 مليمول ) و ‎١ مارج١٠,4 ( PyBOP‏ 7,75 مليمول ) ؛ واخيراً ‎١,198 ( diisopropylethyl amine‏ جرام ؛ 8,57 مليمول ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين 1 ويلي ذلك الصب في ‎YOu‏ مل من ‎ela‏ والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ©2008 . تغسل الطبقة العضوية المتجمعة بمحلول ملحي (,50ر118) والتبخير ‎evaporated‏ . يعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ باستخدام ‎١ ( EtOAc / heptane‏ الى ¥( بوزن ‎. ‏جرام )£37( من المركب المرغوب‎ ٠,١57
_ ‏م‎ a _ 'H NMR (500 MHz, CDCl) § 7.46 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)
Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (xii) (xi) ‏مليمول ؛ انظر خطوة‎ ١,950 ¢ ‏جرام‎ +, YO ) Boc-AzePab(2,6-diF)(Teoc) ‏يذاب‎ ‏دقائق والتبخغير‎ ٠١ ‏يترك الخليط لمدة‎ . HCL ‏مشبع ب (ع)‎ BtOAC ‏مل من‎ Yo ‏بعاليه ) في‎ © : ‏يضاف‎ . DMF ‏والاذابة في © مل من‎ 040 ‏جرام + 0 ملي مولء؛‎ 1 ) Ph(3-C1)(5-OCHF,) —- ( R YCH(OH)C(O)OH ‏جرام ¢ 598 مليمول ) واخيراً‎ ١737 ( PyBOP ‏بعاليه ( و‎ A (vil) ‏انظر المستحضر‎ ‏مليمول ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين‎ ٠,84 ¢ ‏جرام‎ ١746 ( diisopropylethyl amine : ‏يغسل الطور‎ . BtOAC ‏والاستخلاص ثلاث مرات ب‎ ele ‏مل من‎ Yoo ‏ويلي ذلك الصب داخل‎ yo ‏يعطى‎ . evaporated ‏والتشخير‎ ) Na,S04) ‏المتجمع بمحلول ملحي‎ organic phase ‏العضوي‎ ‎(10) ‏مع 2006 ما وزنه 184 جرام‎ silica gel ‏الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على‎ . ‏من مركب العنوان الفرعي المرغوب‎ '"H NMR (400 MHz, CD30D, mixture of rotamers) ‏ة‎ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major rotamer), 7.27 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major Vo rotamer), 6.86 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H,major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor rotamer), 5.06 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H,
— \ 0° — ‎major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer), 1.07 (m, 2H),‏ ‎(m, 9H)‏ 0.07 ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc) (xiii)‏ يسخن خليط ؛ في ‎Ve‏ درجة مثوية لمدة ؟ ساعات ؛ من : ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,) - ( R )CH(OH)C(O) AzePab(2,6-diF)(Teoc) ٠‏ )1£ ملجم ‎٠,44:‏ ‏مليمول ؛ انظر خطوة ‎(xii)‏ بعاليه ) ى ‎٠٠ ( O-methyl hydroxylamine hydrochloride‏ ملجم ¢ 5, مليمول ) في ء مل من ‎acetonitrile‏ . يبخر المذيب وتقسم البقية بين ماء و ‎EtOAc‏ . يتم استخلادص الطبقة المائية مرتين باستخدام 20/6 ويغسل الطور العضوي ‎organic phase‏ المتجمع بالماء والتجفيف ‎(N2;SO,)‏ والتبخير. من الممكن استعمال المنتج دون تنقية اضافية . ‎١‏ مقدار الانتاج : ‎0A‏ ملجم ( نقاوة ‎(LAY‏ ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51, t,‏ ‎1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m,‏ ‎1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (broad, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, 5, SH)‏ ‎(xiv)‏ المركب ‎B‏ ‎٠‏ يذاب ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc)‏ ( 84 ملجم ¢ 7 مليمول ء انظر الخطوة ‎(xD)‏ بعاليه ) في * مل من ‎TFA‏ والتبريد على حمام لج والسماح بالتفاعل لمدة ساعتين . يبخر ‎TFA‏ وتذاب البقية في ‎EtOAc‏ . تغسل الطبقة العضوية مرتين باستخدام ‎carbonate‏ 000:له_المائية والتجفيف (,118:50 ) والتبخير. يعطى تجفف البقية اثناء التجمد من الماء ‎acetonitrile s‏ لاعطاء 47 ‎pale‏ ( 7957) من مركب العنوان .
— oy - '"H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (broad, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (broad, 1H)
BC_NMR (100 MHz; CDCl): (carbonyl and/or amidine carbons) 6 172.1, 169.8, 151.9
APCI-MS: (M +1) = 533/535 m/z ° © ‏المستحضر © : تحضير المركب‎ (2-Monofluoroethyl) methanesulfonate (i) ٠١١١ ( methanesulfonyl chloride ‏جرام ¢ 774 مليمول ) و‎ 77,7 ( triethylamine ‏يضاف‎ ‏جرام ؛‎ 06 ) 2-fluoroethanol ‏مليمول ( الى محلول محرك مغنطيسياً من‎ 97,7 cal ja ‏في صفر مئوية . يحرك الخليط في‎ nitrogen ‏تحت‎ (Je 4+) 011.012 ‏ملي مول ) في‎ YA. 00٠ ‏مل ) والغسل باستخدام‎ ٠ ( CHCl, ‏درجة صفر مئوية لمدة 1,0 ساعة والتخفيف باستخدام‎ ‏مل ( و تغسل‎ 54 ) CH,Cl, ‏يتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ . ( Sa Yeo ) 2N HCl ‏والترشيح‎ ( Na;SO,) ‏مل ( والتجفيف‎ Yo ) ‏الخلاصات العضوية المتجمعة لمحلول ملحي‎ ) 788 + ‏والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ( 9,7 جرام‎ 0 . ‏زيت اصفر اللون الذي يستخدم دون تنقية اضافية‎ Ada ‏على‎ ١ 'H NMR (300 MHz, ‏منص‎ 64.76 (t, J =4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.52 ‏يا)‎ J = 4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H). 3-Chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde (ii)
‎oy —‏ - يضاف على هيئة قطرات في درجة حرارة الغرفة محلول من ‎(2-monofluoroethyl)‏ ‎methanesulfonate‏ ( 57 جرام ¢ 48,7 مليمول ¢ انظر الخطوة ‎(D)‏ بعاليه ) في ‎DMF‏ ‎(Ja ١7١(‏ الى محلول من ‎©Y,0 ¢ AY) 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde‏ مليمول)؛ انظر المستحضر ‎potassium carbonate A (if)‏ (4 0 جرام ¢ ‎TAY‏ مليمول ) في ‎٠١( DMF‏ مل ) ‎٠‏ تحت ‎nitrogen‏ . يسخن الخليط الى ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة © ساعات ويلي ذلك التحريك لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة . يبرد التفاعل في ‎2N HCL‏ مبرد بالثلج والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ . تغسل الخلاصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي والتجفيف (218250) والترشيح ‎filtered‏ والتركيز في الفراغ . يتعرض الزيت البني للفصل الكروماتوجرافي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام (1 : 4) ‎Hex : EtOAc‏ لاعطاء مركب العنوان الفرعي ( 7,6 جرام » 7971 ) ‎٠‏ .على هيئة زيت بني اللون .
‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) § 9.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.87 (t,/J=4 Hz, 1H), 4.71 (t, J =3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3 Hz, 1H).
‎Ph(3-CD)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OTMS)CN (iii) trimethylsilyl nitrogen ‏يضاف على هيئة قطرات في درجة حرارة صفر مئوية وتحث‎
‎: ‏مليمول ) الى محلول من‎ 15,٠ ١ ‏علنصدب“ن(7,4‎ ٠
‎3-chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde‏ ) 7 جرام ؛ ‎YV,0‏ مليمول ) ء انظر خطوة ‎(ii)‏ بعاليه ) و ‎5.٠ ( zine iodide‏ جرام ¢ 5,748 مليمول ( في ‎¥V 0) CHCl‏ مل ) يحرك الخليط في درجة صفر مئوية لمدة ‏ ساعات وفي درجة حرارة لمدة ليلة كاملة . يخفف ‎deli)‏ ‏بالماء ‎Yoo)‏ مل ) وتفصل الطبقة العضوية والتجفيف (118750 ) والترشيح ‎filtered‏ والتركيز
_ ع © في الفراغ للحصول على مركب العنوان ( >١٠٠جرام‏ + 244 ) على هيئة زيت بني الذي يستخدم بدون تنقية اضافية أو تحليل لتحديد الخواص . ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH ( v )‏ يضاف 11101 المركز ‎٠٠١(‏ مل ) الى ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OTMS)CN‏ ‎AI ) °‏ جرام « ‎oA‏ مليمول ( ¢ انظر الخطوة ‎(iii)‏ بعاليه ( ويحرك المحلول في ‎Yoo‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات . بعد التبريد الى درجة حرارة الغرفة ؛ ؛ يبرد أيضاً التفاعل الى درجة : صفر مثوية < يتم تحويل الناتج للصورة القاعدية ببطئ باستخدام ‎3N NaOH‏ ) حوالي م« مل ( والغسل باستخدام ‎Ja Yoo XY ) Et,O‏ ( . يتم تحويل الطبقة المائية للصورة الحمضية باستخدام 1101 ‎2N‏ ( 80 مل ) والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ * 6 مل ). تجفف ‎٠‏ خلاصات ‎EtOAc‏ المتجمعة ( ‎NapSOs‏ ) والترشيح ‎filtered‏ والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان ) 1 ‎aA A,‏ 7 ( على هيئة مادة صلدة بلون ‎Jal‏ باهت . الذي يستخدم بدون اجراء تنقية اضافية . ‎R¢=0.28 (90:8:2 CHCl;:MeOH:concentrated NH4OH)‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 8 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H). Vo‏ 4.77-4.81 ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (a) and Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)- (iv)‏ ‎(R)CH(OH)C(O)OH (b)‏ يسخن في ‎Ve‏ درجة مئوية تحت ‎nitrogen‏ لمدة ¥ ايام محلول من ‎AT) Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH‏ جرام ¢ 4,8 ؟ مليمول ؛ انظر الخطوة
دون ‎(iv)‏ بعاليه ) و ‎Lipase PS "Amano"‏ ( ؛ جرام ) في ‎7*١ ( vinyl acetate‏ مل ) و ‎MTBE‏ ‎You)‏ مل ). يبرد التفاعل الى ‎dan‏ حرارة الغرفة ويتم ازالة الانزيم بالترشيح ‎filtered‏ من خلال ‎Celite‏ . يغسل ‎QE‏ المرشح باستخدام م10 ويركز ناتج الترشيح ‎filtered‏ في الفراغ . اعطى الفصل الكروماتوجرافي على ‎silica gel‏ والشطف ب ‎CHCl‏ الى ‎MeOH‏ الى ‎EtN‏ ‏م٠‏ ملح ثلاثي ايثيل الامين لمركب العنوان الفرعي ( أ ) على هيئة زيت اصفر اللون. علاوة على ذلك ؛ يتم الحصول على ملح ‎triethylamine‏ للمركب العنوان الفرعي ( ب ) ‎(dat)‏ يذاب ملح المركب الفرعي ( ب ) في الماء ( ‎You‏ مل ) والتحويل للصورة الحمضية باستخدام . ‎IN‏ ‎HCI‏ والاستخلاص باستخدام ‎٠٠0١ X ©( EtOAc‏ مل ) . تجفف الخلاصات العضوية المتجمعة ‎(NazSOs)‏ والترشيح ‎filtered‏ والتركيز في الفراغ لانتاج مركب العنوان الفرعي : ( ب ) ‎٠١‏ ) ا جرام 7( على هيئة ‎ual Cu)‏ اللون . 0
البيانات الخاصة مركب العنوان الفرعي ( ب) ‎Rs =0.28 (90:8:2 CHCl3:MeOH: concentrated NH;OH)‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) & 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H).‏ 4.77-4.81
( z ) ‏المركب‎ (vi) ٠ ‏جرام ؛ 4,717 مليمول ¢ انظر طلب براءة‎ ٠47 ( HAZe - Pab (OMe). 21161 ‏يضاف‎ ‏جرام ؛ 7,18 مليمول )و‎ 4 ) PyBOP ‏و‎ £Y.04 / ٠٠0 ‏الاختراع الدولية دبليو او‎
: ‏جرام ؛ 8,77 مليمول ) الى محلول من‎ ٠,١ ( DIPEA
_ أ" 0 — ‎AVA) Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)OH‏ مليجرام ¢ 2,79 مليمول ؛ انظر خطوة ‎(v)‏ بعاليه ) في ‎Wo) DMF‏ مل ) تحت ‎nitrogen‏ في درجة صفر مئوية . يحرك التفاعل في درجة صفر مثوية لمدة ساعتين ويلي ذلك التسخين في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة . يركز الخليط في الفراغ وتخضع البقية للفصل الكروماتوجرافي مرتين على ‎silica gel‏ والشطف ‎oo‏ باستخدام ‎CHCl;‏ الى ‎EtOH‏ بنسبة ) 8 ‎Lats ١:‏ باستخدام ‎EtOAc‏ الى 8:01 ( ‎٠: ١‏ ) ٍ للحصول على مركب العنوان ) ‎AA‏ ملجم « ‎of‏ ( . ‎CHCl3:EtOH)‏ 10:1( 0.60 ج ‎Rf‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D, complex mixture of rotamers) & 7.58-7.60 (d, J=8 Hz,‏ ‎2H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H),‏ : ‎(m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 2.10-2.75 (m, ye‏ 4.77-4.82 ‎2H).‏ ‎BC.NMR (150 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons) 6 173.3, 170.8, 152.5.‏ ‎m/z.‏ 493= )1 + آل ‎APCI-MS:‏ ‏مثال ‎١‏ و مثال * : تحضير املاح المركب ‎A‏ ‎٠١‏ . مثال ‎١‏ : الطريقة العامة لتحضير الملح يتم توظيف الطريقة العامة التالية لتحضير املاح المركب ‎A‏ : يذاب ‎Yoo‏ ملجم من المركب ‎A‏ ‏(انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ( في © مل من ‎MeOH‏ . يضاف الى هذا المحلول الحمض المناسب ) ‎٠‏ مولار مكافئ ( مذاب في © مل من ‎MeOH‏ . بعد التحريك لمدة ‎٠١‏ دقائق في
الاجم درجة حرارة الغرفة ء يزال المذيب عن طريق مبخر دوار . يعاد اذابة المادة الصلدة المتبقية فى ‎Jo A‏ من ‎acetonitrile‏ : ماء ) ‎١٠:‏ ( . يعطي التجفيف اثناء التجمد مادة غير متبلورة عديمة اللون في كل حالة . الاحماض المستخدمة ‎S)- (+)-10-camphorsulfonic maliccyclohexylsulphamic phosphoric °‏ 1): ‎dimethylphosphoricp-toluenesulphonic L-lysine L-lysine hydrochloride‏ الجدول ‎١‏ : يبين البيانات الخاصة بالخصائص الملائمة ‎Mw LRMS 5 ppm (MeOD)‏ | | "0 تم ع ‎salt H18, H19, 4‏ وز نوع الملح انظر الهيكل التركيبي بعد الجزيثي نهاية المثال 9 ادناه للحمض ‎camphorsulfonate 232.20 729.20 230.9 7.57,7.68, 3.97‏ 495.1 497.0 727.3 ‎maleate 116.07 612.97 114.8 7.45, 7.64, 3.89‏ 495.1 497.0 ‎cyclohexylsulphamate 179.24 676.14 177.9 7.44,7.64, 3.89‏ 495.1 496.9 674.3 676.1 ‎phosphate 97.99 594.89 495.1 7.37,7.61, 3.84‏ 497.0 593.1 ‎dimethylphosphate 126.05 622.95 124.9 7.50, 7.66, 3.92‏ 495.1 497.0
- OA — 621.2 623.0 p-toluenesulphonate 172.20 669.10 170.9 7.54,7.71,3.95 495.1 497.0
L-lysine 146.19 643.09 145.0 7.36, 7.60, 3.83 495.1 497.0
L-lysine hydrochloride 182.65 679.55 495.1 7.36, 7.60, 3.83 497.0 531.1 (HCI) saccharinate 183.19 680.09 181.9 7.44, 7.64. 3.80 495.1 : 497.0 : methanesulphonate 96.11 593.01 495.1 7.57,7.68, 3.97 497.0 591.2 593.1 hydrochloride 36.46 533.36 495.1 7.55,7.67,3.95 496.9 531.1 532.5 535.2 0 ‏كل الاملاح المتشكلة في هذا المثال كانت غير متبلورة.‎ ١ ‏مثال‎ ‏باستخدام الاساليب الفتية المناظرة لتلسك‎ A ‏صنعت الاملاح الغير متبلورة الاخرى للمركب‎ : ‏بعاليه من الاحماض التالية‎ ١ ‏الموصوفة في مثال‎ hydrobromic acid(1 :1 salt) hydrochloric acid (1: 1 salt) sulphuric acid (1: 0.5 salt) ° 1,2-ethanedisulfonic acid (1: 0.5 salt)1S-camphorsulfonic acid (1: 1 salt) (+/-)- camphorsulfonic acid(1 : 1 salt) ethanesulfonic acid (1: 1 salt) nitric acid (1: 1 salt) toluenesulfonic acid (1: 1 salt) methanesulfonic acid (1: 1 salt) p-xylenesulfonic acid (1: 1 salt) 2-mesitylenesulfonic acid (1: 1 salt) 1,5-naphthalenesulfonic acid (1: 0.5 salt) naphthalenesulfonic acid(1 : 1 salt) benzenesulfonic acid (1: 1 salt) saccharinic acid (1: 1 ٠١
‎oO Q —‏ -— ‎salt) maleic acid (1: 1 salt) phosphoric acid(1 : 1 salt) D-glutamic acid (1: 1 salt) L-‏ ‎glutamic acid(1 :1 salt) D, L-glutamic acid (1: 1 salt) L-arginine(1 :1 salt) L-lysine(1 :1‏ ‎salt) L-lysine hydrochloride (1: 1 salt) glycine (1: 1 salt) salicylic acid(1 : 1 salt) tartaric‏ ‎acid (1: 1 salt) fumaric acid (1: 1 salt) citric acid (1: 1 salt) L- (-)-malic acid (1: 1 salt) D,‏ ‎L-malic acid (1: 1 salt) D-gluconic acid (1: 1 salt) °‏ مثال ؟ : تحضير المركب ‎A‏ الغير متبلور ¢ ملح ‎ethanesulfonic acid‏ يذاب المركب ‎A‏ (70 ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎ethanol‏ )¥ مل) ويضاف ‎١ ) ethanesulfonic acid‏ مكافئ ¢ 7465 ‎٠‏ ©؟ مل ) الى المحلول . يحرك الخليط لعدة دقائق ويلي ذلك تبخير المذيب . يحول الزيت الناتج الى هيثة ملاط في 80-0808 والتبخير ‎٠‏ ل8»800:8168 الى ‎Als‏ الجفاف حتى يتم الحصول على مادة صلدة . اخيراً » يعاد تحويل المادة الى ملاط في ‎iso-octane‏ ويبخر المذيب مرة اخرى مما ينتج ‎die‏ مادة صلدة بيضاء اللون جافة غير متبلورة ‎٠.‏ تجفف المادة بالتفريغ في 2 درجة ‎a sha‏ لمدة ليلة كاملة . الامثلة من ؛ الى 4 : تحضير مركب البلوري ‎A Crystalline Compound‏ ء ملح ‎ethanesulfonic acid‏ ْ ‎vo‏ مثال ؛ : تبلور ‎crystallisation‏ المادة الغير متبلورة يتم تحويل المركب الغير متبلور ‎A‏ ؛ ملح ‎١7,8 ( ethanesulfonic acid‏ ملجم ؛ انظر المثال ؟ بعاليه ) في ‎٠٠١ ( methyl iso-butyl ketone‏ ميكرولتر ) . بعد اسبوع ؛ يلاحظ تكون اشكال ابرية متبلورة ؛ التي تم ترشيحها وتجفيفها بالهواء . الأمثلة © الى 7 : عمليات التبلور بالتفاعل بدون وجود مضاد المذيب 20180176061 )
4.0 - مثال ه يذاب المركب ‎YVV) A‏ ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎methyl isobutyl ketone‏ ‎7١١ (‏ مل ) . يضاف ‎١ ( ethanesulfonic acid‏ مكافئ ؛ 795 ؛ ‎£A‏ ميكرولتر ). يحدث فوراً ترسيب لملح ‎yall ethanesulfonate‏ متبلور . يضاف المزيد من المركب ‎methyl iso-butyl‏ ‎ketone ©‏ )1 مل ) ويعالج الملاط رقيق القومات بالموجات فوق الصوتية . اخيراً ؛ يضاف جزء ثالث من ‎methyl iso-butyl ketone‏ ( 7,1 مل ) ويلي ذلك ترك الملاط لمدة ليلة مع التحريك ( باستخدام محراك مغنطيسي ) . في اليوم التالي ؛ تحولت المادة الى الاشكال الابرية البلورية . يرشح الملاط ويغسل باستخدام ‎methyl iso-butyl ketone‏ )0,+ مل ) والتجفيف بالهواء . مثال 1 ‎٠‏ يذاب المركب ‎A‏ ( 1776 ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في درجة حرارة الغرفة في ‎١ ( methyl iso-butyl ketone‏ مل ) . يخلط ‎١ ( ethanesulfonic acid‏ مكافئ ¢ ‎4١‏ ميكروليتر) مع ؟ مل من ‎methyl iso-butyl ketone‏ في قارورة ‎٠‏ يتم نثر محلول المركب ‎A‏ مع المركب م البلوري ¢ ملح ‎ethanesulfonic acid‏ ( انظر مثال ؛ و ‎٠‏ بعاليه ) . يلي ذلك ؛ اضافة ‎You‏ ‏ميكروليتر من محلول ‎methyl iso-butyl ketone‏ و ‎ethanesulfonic acid‏ على هيئة اجزاء عبر ‎vo‏ ©؛ دقيقة . ينثر المحلول مرة ‎sal‏ وتزداد درجة الحرارة الى ‎Ve‏ درجة مئوية . يلي ذلك ؛ اضافة ‎85٠‏ ميكرولتر من محلول ‎methyl iso-butyl ketone‏ على مدى ساعة واحدة تقريياً . يترك الملاط الناتج لمدة ‎AL‏ قبل ان يتم اضافة مقدار نهائي من محلول ‎methyl iso-butyl‏ ‎ketone‏ / محلول الحمض على مدى ‎Ye‏ دقيقة . تشطف القارورة باستخدام 1,8 مل من ‎methyl iso-butyl ketone‏ ؛ الذي يضاف الى الملاط . بعد ستة ساعات اضافية ؛ ترشح ‎٠‏ البلورات وتغسل ب ‎Y) methyl iso-butyl ketone‏ مل ) ويجفف تحت ضغط منخفض في 50
درجة مئوية. يتم الحصول على مقدار كلي وزنه ‎YOA‏ ملجم من الملح البلوري ‎crystalline salt‏ الذي يناظر انتاج بنسبة 787 تقريباً . مثال 7 يذاب المركب ‎A‏ ( 7,77 ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎methyl iso-butyl ketone‏ هه ) ‎Je ٠‏ ( تضاف بلورات بذور ‎Ye ) seed crystals‏ ملجم ( من المركب ‎A‏ ¢ ملح ‎ethanesulfonic acid‏ ( انظر الأمثلة ؛ الى + بعاليه ) الى المحلول وبعد ذلك يتم اضافة ‎ethanesulfonic acid |‏ ( 50 ميكرولتر) على جزئين . بعد ذلك يتم اضافة المزيد من بلورات البذور ‎(pale VY)‏ وجزثين من ‎٠١ XY) ethanesulfonic acid‏ ميكرولتر ) . يخفف الملاط باستخدام ‎١٠5 ) methyl iso-butyl ketone‏ مل ( قبل استمرار اضافة ‎ethanesulfonic acid‏ . ‎٠‏ يضاف مجموعة كميته ١٠؟‏ ميكرولتر من ‎ethanesulfonic acid‏ ؛ على اجزاء على مدى ساعة . تضاف كمية صغيرة من بلورات البذور واخيراً ؛ يترك الملاط خلال ليلة مع التحريك . في اليوم التالي ؛ ترشيح البلورات وتغسل ب ‎methyl iso-buty! ketone‏ ) "7 مل )و التجفيف تحت ضغط منخفض في 2 درجة مثوية ‎٠.‏ بعد التجفيف ‘ يتم الحصول على ما مجموعة 7,507 جرام من منتج ابيض اللون بلوري مناظر لانتاج نسبته 789 نقاوة . ‎١‏ المثال ‎A‏ والمثال 9 : عمليات التبلور في التفاعل ) باستخدام مضاد مذيب ‎antisolvent‏ ( مثال ‎A‏ ‏يذاب المركب ‎pale ١١7 ( A‏ ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎١7( iso-propanol‏ مل). يسخن المحلول الى ‎Vo‏ درجة مثوية . يضاف ‎YA) ethanesulfonic acid‏ ميكرولتر ) . يلي ذلك اضافة ‎£,A) ethyl acetate‏ مل ) وينثر المحلول ‎AS yar‏ البلوري ¢ ملح ‎ethanesulfonic‏ ‎Y40.‏
با ْْ ‎acid‏ ( انظر الأمثلة ؛ الى 7 بعاليه ) . تبدء عملية البلورة في الحال تقريباً . يترك الملاط لمدة ‎٠‏ دقيقة في ‎YO‏ درجة مئوية قبل ان يسمح له بالتبريد الى درجة الحرارة المحيطة ‎YY)‏ درجة مئوية ) . بعد ساعتين ؛ ترشح البلورات وتغسل ثلاث مرات بس ‎ethyl acetate‏ ( »ل مل) والتجفيف تحت ضغط مخفض في 50 درجة مئوية . يتم الحصول على ما مجموعة ‎١70‏ ‎paleo‏ من منتج العنوان البلوري الذي يعادل انتاج نقاوته 87 7 تقريباً .
مثال 9
يذاب المركب ‎٠000 ( A‏ جرام ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎Y£7,1) iso-propanol‏ مل).
في 560 درجة مئوية ويضاف ‎ethanesulfonic acid‏ ( 17 مل 740 ‎٠‏ مكافئ ) السى
المحلول . تضاف البذور البلورية للمركب ‎A‏ ¢ ملح ‎cthanesulfonic acid‏ )84 ملجم؛ انظر ‎٠‏ الأمثلة ؛ الى ‎A‏ بعاليه ) . يلي ذلك اضافة ‎ethyl acetate‏ ( ؛77 مل ) خلال ‎٠١‏ دقائق . يتم
نثر المحلول غير رائق بدرجة طفيفة الناتج مرة اخرى ( ‎(pale 7١‏ ويترك لمدة ساعة واحدة
في 56 درجة مئوية مع التحريك للسماح ببدء التبلور . بعد هذا ؛ يتم اضافة ما مجموعة ‎POY‏
مل من ‎ethyl acetate‏ في معدل ثابت خلال ساعة واحدة . عندما يتم اضافة كل ‎ethyl acetate‏
؛ يترك الملاط لمدة ‎dela‏ واحدة ؛ قبل ان يتم تبريده الى ‎YY‏ درجة مئوية خلال ساعتين . ‎١‏ يسمح باستمرار ‎Adee‏ التبلور لمدة ساعة واحدة في ‎7١‏ درجة مئوية قبل ترشيح البلورات ؛
والغسل مرتين باستخدام ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل + ‎٠١‏ مل ( واخيراً ؛» التجفيف تحثت ‎dar a‏
مخفض عند 860 درجة مئوية لمدة ليلة واحدة . يتم الحصول على ما مجموعة ‎7١,١‏ من ملح
ابيض بلوري مناظرة لانتاج نسبته 0 / تقريباً .
تم تحديد خواص المركب ‎A‏ ؛ ملح ‎ethanesulfonic acid‏ بواسطة ‎NMR‏ كالتالي : يذاب ‎YY‏ ‎Yo‏ ملجم من الملح في تروسكوبي ‎١. ( di methanol‏ مل ) .
Cl 4 3 5 0 0 1 ً 6 14 2 0 7 8 5 oN 13 NH 24 16 23 / ! OH 14 12 17 N—0O 2
F F 18 add 19 2» 0 ْ : ‏يتم الاستعانة بمجموعة مؤتلفة من اختبار ات‎ ‏كانت كل‎ 1D (*H, 1C and selective NOE) and 2D (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR ‏البيانات في توافق جيد مع الهيكل التركيبي النظري للملح كما هو مبين ادناه . يوجد الجزئ في‎ ) ‏المماشثل السائد‎ ( HS ‏اعتماداً على القمة المخصصة ل‎ methanol ‏نموذجين متماثلين في‎ ‏ومن‎ . ٠ : Ve ‏الاخر ) ؛ وجد ان النسبة بين المتماظين‎ Bled) ( HS ‏والقمة المخصصة ل‎ 0 . 00:00 ‏الممكن ملاحظة ان 1122 باعتبارها بروتونات كانت في تبادل سريع مع المذيب‎ 0 ‏ل ار‎ 8 102 0 101 ‏نتيجة للتقارن الدائري مع اثثان‎ ١ ‏تم فصل كلا من الرنين للبروتون والكربون المتناظرة للموقع‎ : ‏في ذلك الموقع . كانت الثوابت هي‎ fluorine nuclei ‏من نوايا الفلور‎ ‏73حديز2‎ Hz and 'Jop=263 Hz. ٠ - ‏20'والترابطات بين البروتين‎ NMR ‏و‎ "HNMR Shas) ‏تقييم التغير‎ ١ ‏يوضح الجدول‎ . "6 ‏و‎ TH ‏البروتون الرنين النووي المغنطيسي‎
١ ‏جدول‎ ‎multiplicityc ‎1 1178 6.88 )0 ‏ض‎ ‎Ce ‎2’ 153.5
CEs a 3 119.7 7.13 (s)
CT
4 135.9
CE Em] 124.9 7.31 (s)
CET
145.3
HG
7 117.2 7.15 (s) [Lo Jol mo | sso [
0 سن ل ا 173.8 11 CH2 51.6 a:4.38 (m) b:4.21 (m) 11° 49.0 2:4.06 (m) b:3.99 (m) 12 CH2 21.7 a:2.55 (m) b:2.29 (m) 12° 23.2 a:2.70 (m) b:2.15 (m)
Ln [El 13° 66.2 5.22 (m)
CT
14° 173.6
CT Te 15° 8.79 (t, br) 5.2 16 CH2 43.5 4.59 (AB-pattern) 15.9 4.46 (AB-pattern) 15.9 16’ 43.6 4.53 (AB-pattern) 15.9 4.49 (AB-pattern) 15.9 ‏ا اس‎ 17° 147.0 18’ 129.1 7.57 (d) 7.8 19° 129.4 7.70 (d) 7.8
Yo.
- 41+ - 124.9 0 20 124.9 20° 162.4 0 21 1623 21 سسسب | سسا هد ‎oe |‏ ‎me‏ | ات ا ‎we Jao] | nm‏ نسبة الى رنين المذيب ‎solvent resonance‏ عند ‎3a 49,٠‏ لكل مليون - نسبة الى رنين المذيب ‎solvent resonance‏ عند ١٠,“جزء‏ لكل مليون ئ85 - ترابط احادي ؛ > ترابط ثلاثي ؛ « - ترابط متعدد ؛ ‎br‏ = متسع ‎d‏ = مزدوج ‎doublet‏ ‎do‏ الحصول عليها من تجربة 860577 © الرنين عبارة عن ترابط ثلاثي نتيجة للتقارن مع ‎OW‏ من نوايا ‎YAY = 70 : fluoro‏ هرتز . ‎(M-H) 605.1284, found 605.1296.‏ 010:5 ويتليد ‎HRMS calculated for‏ تم تحليل بلورات ‎A oS ye‏ ؛ ‎ethanesulfonic acid salt‏ ( يتم الحصول عليه عن طريق واحدة ‎٠‏ .من الامظة ؛ الى 9 بعاليه ( باستخدام ‎XRPD‏ وقد تم جدولة النتائج ادناه ) جدول ؟ ( وتظهر في الشكل ‎.١‏
ا جدول ؟
—0 Tm] 76 | 6 1 ww 60 | 7 0m 38 | 6 I 0w 32 ‏ل‎ ‎EE EE
‎000M 000‏ 08 ا ‎3a‏ ‎000M |‏ 0 08[ 303 4
0 بين ‎DSC‏ حرارة داخلية بمستوى حر ارة بدء الانصهار مستنتج قدرها حوالي ‎١١‏ درجة ‎she‏ 4 . اظهر ‎TGA‏ انخفاض في الكتلة ٍ قدره حوالي ‎a ,Y‏ ) وزن / وزن ( عندما تكون : درجة حرارته بالقرب من نقطة الانصهار. اظهر تحليل ‎DSC‏ المتكرر باستخدام ‎due‏ بمحتوى : منخفض من المذيب ان نقطة ‎ed‏ انصهار عند حوالي ‎Yee‏ درجة مثوية . ° مثال ‎٠١‏ ‏تحضير مركب غير متبلور ‎A‏ ملح ‎benzenesulfonic acid‏ يذاب المركب ‎٠4 ) A‏ ملجم » انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ( في ‎Y ) ethanol‏ مل) ويذاب ‎١( benzenesulfonic acid‏ مكافئ ‏ 740 ¢ ١ل‏ ملجم ) في ‎١ ( ethanol‏ مل ) في قارورة . يضاف محلول ‎ethanol‏ الخاص بالحمض الى محلول المركب ‎A‏ وتشطف القارورة ب ‎١‏ مل ‎Lig ethanol ٠‏ ذلك الاضافة الى المخلوط . يحرك الخليط لعدة دقائق وبعد ذلك يبخر ‎ethanol‏ ‏حتى يتشكل الزيت يضاف ‎ethyl acetate‏ (”مل) ويبخر المذيب مرة اخرى الى حالة الجفاف . تتشكل مادة صلدة غير متبلورة .
‎١١ ny)‏ الى ؟ ‎١‏ : تحضير المركب البلوري ‎A Crystalline Compound‏ ء؛ ملح ‎benzenesulfonic acid‏ مثال ‎١١‏ : تبلور المادة الغير متبلورة ‎Crystallisation of Amorphous Material‏ يتم تحويل المركب الغير متبلور م ؛ ملح ‎٠١١7 ( benzenesulfonic acid‏ ملجم ؛ انظر مثال ‏ . ‎٠١‏ بعاليه ) الى ملاط 0ه في عتقاععة ‎٠ ) ethyl‏ ميكرولتر ) . بعد خمس أيام ؛ يتم ملاحظة اشكال ابرية بلورية ‎crystalline‏ في الملاط ‎slurry‏ ‏مثال ‎VY‏ ومثال ‎VY‏ : عمليات التبلور بالتفاعل ‎Reaction Crystallisations‏ مثال ‎٠١١‏ : : يذاب المركب ‎pale VTA) A‏ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎ethyl acetate‏ (© مل). وينثر ‎٠‏ المحلول مع الملاط من مثال ‎١١‏ بعاليه . بعد ذلك يضاف ‎١( benzenesulfonic acid‏ مكافئ ؛ 86 ؛+ £0 ملجم ) . يحدث الترسيب فوراً لملح ‎.benzenesulfonic acid‏ يضاف ‎iso-propanol‏ ‏الى الملاط ‎Je +, A ) slurry‏ ( . وينثر الخليط ‎ya‏ 3 اخرى . بعد مرور يومين ؛ تتحول المادة الى ‎Jes‏ 4 بلورية . يرشح الملاط بالكامل ويغسل ب ‎ethyl acetate‏ ) ؟ ‎١‏ مل) والتجفيف لفترة قصيرة من الزمن تحت التفريغ في 560 درجة مئوية . يتم الحصول على ما ‎Yeo ic gana Vo‏ ملجم من مادة صلدة بيضاء اللون . مثال ‎١٠١“‏ ‏يذاب المركب ‎YET) A‏ ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎iso-propanol‏ ول (07,٠مل).‏ يضاف ‎AA )benzenesulfonic acid‏ ملجم 0 790) . تضاف ‎ethyl acetate‏ )¥ مل ) الى المحلول الرائق ؛ ويلي ذلك نثر الخليط لبدء التبلور . بعد ساعة واحدة ؛ يضاف المزيد من
- .ا ‎Y,VV) ethyl acetate‏ مل ) . اخيراً ؛ يسمح للملاط بالتبلور خلال ليلة قبل ان يتم ترشيح البلورات وغسلها ب ‎١,7 XY) ethyl acetate‏ مل ) والتجفيف في 40 درجة مثوية تحت التفريغ. يتم الحصول على ما مجموعة ‎YY‏ ملجم من الملح الذي يناظر انتاج بنقاوة ‎FAT‏ ‏تقريبا . ‎Ayo‏ تحديد خصائص المركب ‎A‏ ؛ ملح ‎benzenesulfonic acid‏ باستخدام ‎NMR‏ ‏كالتالي : يذاب ‎pale ٠١‏ من الملح في ‎+,Y) methanol‏ مل ) . تم الاستعانة بمجموعة مؤتلفة من الاختبارات : ‎('H, PC and selective NOE) and 2D (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR‏ 0اكانت كل النتائج في توافق جييد مع الهيكل النظري للملح ؛ كما هو مبين أدناه . يوجد الجزيئ في اثثان ‎٠‏ من الصور المتماثلة في ‎methanol‏ . اعتماداً على الرقم الصحيح للقمة المخصصة ل 11 ) الممائل السائد ( والقمة المخصصة ب 1112 ) ممائل أخر ( ‎dg‏ ان النسبة بين المتماثلين هي ‎Yo : Ve‏ لم يمكن ملاحظة 1122 على هيئة تلك البوتونات في تبادل سريع مع المذيب ‎CD;0D‏ . ‎cl‏ ‏4 ‏0 0 5 3 2 14 9 6 ً ‎NH 24‏ ى ‎oN‏ 8 7 0 / م7 17 16 12 11 ‎i OH‏ ‎F F 18 20 4‏ 19 ‎N‏ ‏2
يتم فصل كلا من رنين البروتون ورنين الكربون المناظر للموقع ‎١‏ نتيجة للتقارن الدوارمع انان من نوايا الفلور ‎fluorine nuclei‏ في ذلك الموقع . كانت ثوابت التقارن هى : ‎2Jur=74 Hz and 'Jcp= 260 Hz.‏ يبين الجدول ؛ تقييم التغير الكيميائي ‎PCNMR‏ و ‎"HNMR‏ وترابطات بروتون وبروتون. ‎o‏ ‏| ل جدول 4 ‎multiplicityc‏ ‏)1( 6.87 117.5¢ ’1 اا ‎Ce‏ ‏153.5 ’2 ‎(s)‏ 7.12 119.7 ’3 ‎oT‏ ‏135.9 ’4 — ‎(s)‏ 7.31 124.9 : 5 الل ‎CT‏ ‏145.3 ‎EE‏ ‎(s)‏ 7.14 117.2 7 ‎I‏ ‏)8( 5.12 74.0 ’8 ااا ‎er‏ ‏173.8 ‎CH2 51.6 a:4.37 (m)‏ 11 ‎(m)‏ 2:4.05 49.0 11 ‎b:3.98 (m)‏ ‎CH2 21.7 a:2.53 (m)‏ 12 ‎b:2.28 (m)‏ ‎a:2.69 (m)‏ 23.2 ’12 ‎b:2.14 (m)‏ ‎Can‏ ‎(m)‏ 5.22 66.2 13 لجملهيي — 173.6 14° ب ‎I‏ ‎(t, br) 5.3‏ 8.78 15° ‎(AB-pattern) 16.0 and 4.8‏ 4.44 ‎(AB-pattern) 16.0‏ 4.51 43.6 16°
‎VY -‏ -— ‎446(ABpattern) | = 160 |‏ |[ 147.0 17 ‎(d) 8.3‏ 7.56 129.2 18 ‎CH 129.3 7.66 (d) 8.3‏ 19 ‎(d) 8.3‏ 7.69 129.4 19 12459 :20 ا ا 1624 21 ‎Notobserved | |‏ |_ ا )5( 3.95 ا ل(ش!78 ذا 1269 [ ‎CH‏ | 01 ش74 ا 1291 | ‎CH‏ | 2 ا ‎CH | 312 | 74m‏ 1[ 164 ___ نسبة الى رئين المذيب عند ‎59,١‏ جزء لكل مليون : نسبة الى رنين المذيب عند ‎VV‏ جزء لكل مليون © - ترابط ثنائي ‎DOL ite‏ ؛ « - ترابط متعدد ؛ 5# - واسع 8 - مزدوج 0 تم الحصول عليها من تجربة ‎gCOSY‏ ‏0 » الرنين يكون ثلاثي الترابط نتيجة للتقارن باثنان من نوايا الفلور ‎fluorine nuclei‏ : ‎Yl. = JCF‏ هرتز ‎F‏ صعوبة تحديد التوصيلية نتيجة لوجود تداخل بين الرنين ‎٠١7‏ و ‎٠١“‏ ‎HRMS calculated for CsH,yCIF,N4OgS (M-H) 653.1284, found 653.1312.‏ يتم تحليل بلورات المركب ‎A‏ ؛ ملح ‎benzenesulfonic acid‏ ( يتم الحصول عليه بأية طريقة من ‎٠‏ واحد او اكثر من الامثلة من ‎١١‏ الى ‎(VY‏ باستخدام ‎XRPD‏ وتم جدولة النتائج ادناه ( جدول © ) والمبين في الشكل ‎١‏ .
© ‏جدول‎ dvalue(d) | (/) Intensity ‏الكثافة‎ [Intensity ‏الكثافة‎ ‏د‎ sm 0 s4 ‏وار‎ ‎as ms — a Tw]
HT
‏للف .ل قب بس‎ 409 |e ‏ول‎ ‎— 3s Tw
300 ‏ل‎ ‎216 ‏ل‎ ‎2s 0 6 0 0000ow 0 000009 000 00m 0] 254 0 09 0 0 00m 0] 23 0 008 0m اظهرت ‎DSC‏ الحرارة داخلية عند مستوى بدء الانصهار المستنتج حوالي ‎٠7‏ درجة مئوية. اظهر ‎TGA‏ انخفاض في الكثلة حوالي , م ) وزن / وزن ( عند درجة الحرارة التي تقارب نقطة الانصهار .
Ve ‏مثال‎ n-propanesulfonic acid salt رولبتم ‏الغير‎ A ‏هه تحضير مركب‎ يذاب المركب ‎VAT) A‏ ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ( في ‎iso-propanol‏ ( 179 مل) ويضاف ‎١ ( n-propanesulfonic acid‏ مكافئ ؛ 40 7 ¥4 ميكرولتر ) . يضاف ‎ethyl‏ . ‏ويبخر المذيب حتى اليوم الذي تتشكل فيه مادة صلدة غير متبلورة‎ (Jeo, ( acetate مثال ‎FRE:‏ مثال 1 : تحضير المركب البلوري n-propanesulfonic acid salt « A Crystalline Compound ٠١ ‏المادة الغير متبلورة‎ Heli: Yo ‏مثال‎
دو - يذاب المركب الغير متبلور ‎٠١( n-propanesulfonic acid salt « A‏ ملجم ؛ انظر الطريقة ؛ ‎١‏ ‏بعاليه ) في ‎(Ja 1+) iso-propanol‏ ويضاف ‎٠8١ ( iso-propyl acetate‏ ميكرولتر) . بعد ثلاث ايام . يلاحظ اشكال بلورية ابرية . مثال ‎١١‏ تبلور بالتفاعل 0 يذاب المركب ‎A‏ ( 794 ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎iso-propanol‏ ( 47,امل). يتم اضافة ‎١ ( n-Propanesulfonic acid‏ مكافئ ء 40 7 ؛ ‎tA‏ ميكرولتر) . يضاف ‎١ ( ethyl acetate‏ مل ) وبعد ذلك ينثر المحلول مع ملح متبلور من مثال ‎V0‏ بعاليه . يضاف ‎ethyl acetate‏ الاضافية ( © مل ) ويترك الملاط ليلة لكي يتبلور . ترشح البلورات بالكامل ‎Jus‏ ب ‎١,7 XY) ethyl acetate‏ مل ) والتجفيف تحت التفريغ في ‎fe‏ درجة مئوية . : ‏كالاتي‎ NMR ‏باستخدام‎ n-propanesulfonic acid salt ¢ A ‏يتم تحديد الخصائص لمركب‎ ٠ ‏مل ).تم الاستعانة بمجموعة‎ ٠7 ( ‏ثقيل‎ methanol ‏ملجم من الملح في تروسكوبي‎ ١“ ‏يذاب‎ ‏كانت كل البيانات متوافقة بصورة‎ 10 (*H, PC) and 2D (Geosy) NMR ‏مؤتلفة من الاختبارات‎ ‏في صورتين متمائثلتين في‎ toad ‏جيدة مع الهيكل النظري للملح ؛ المبين ادناه . يوجد‎
Ally ) ‏شائع‎ Pla ( 1112 ‏اعتماداً على الرقم الصحيح للقمة المخصصة ب‎ . methanol ‎vo‏ المخصصة ل 1112 ( متمائل آخر ) ؛ وجد ان النسبة بين المتاثلين 66 : ‎Yo‏ . لم يمكن ملاحظة 1122 مثل تلك البروتينات التي وجدت في التبادل السريع مع المذيب ‎CD;0D‏ . ‎cl ‎ha! ‎3 5 0 0
Sr 0 > 70 ‏مم‎ 24
PY OH 12 St
FF 3 19 A,
01 ‎108__g_ 0,‏ ‎H‏ « 102 101 كانتا كلا من رئين البروتين والكربون مناظرتان للموقع ‎١‏ نتيجة للتقارن الدوراني مع اثنان من نوايا الفلور ‎fluorine nuclei‏ في ذلك الموقع . كانت ثوابت الثقارن 260 حى1ا ‎2Jur=74 Hz and‏ ‎Hz.‏ ‎cnn ©‏ الجدول ‎١‏ التقييم للتغير الكيميائي ‎PC NMR‏ و ‎THNMR‏ والعلاقات التبادلية للبروتون والبروتون. جدول 6 ‎multiplicityc‏ الذرة ‎Atom‏ ‎(t)‏ 6.88 117.56 ’1 لا ‎Te‏ ‏153.5 ’2 ا ‎TT om‏ ‎(s)‏ 7.13 119.7 3 اا قا ا نم 135.9 4 لل | ‎Es‏ ‎(s)‏ 7.31 1249 5 ل اال ‎1s‏ م فج ا ا ‎(s)‏ 7.16 117.2 7 ل ل اا ‎512(s)‏ 74.1 ’8 ‎me |‏ سي ‎aT] ow | EE‏ ‎b:4.20 (m)‏ ‎a:4.06 (m) .‏ 49.0 11 ‎b:3.98 (m)‏ ‎CH2 21.7 a:2.53 (m)‏ 12 ‎b:2.29 (m)‏ ‎ew | EE‏ ‎b:2.15 (m)‏ 88 ‎(m)‏ 5.22 66.2 :13 ااا ا اا 173.8 14° ‎EEE‏ ا ‎(t, br) 5.5‏ 8.79 15 ‎Y4o.‏
‎(AB-pattern) 16.0 and 5.3‏ 4.45 4.51 43.6 16° 4.50 147.0 17 ‎CH 129.1 7.54 (d) 8.5‏ ‎(d) 8.5‏ 7.57 129.2 ’18 ‎(d) 8.5‏ 7.69 129.4 19 124.9 20° 162.4 21° ‎NH2 | | Notobserved | |‏ | 22 ا ‎(s)‏ 3.96 ‎lL]‏ )1( 1.0 ‎(m) |]‏ 1.78 ‎(m)‏ 2.75 نسبة الى رنين المذيب عند ‎59,٠‏ جزء لكل مليون © نسبة الى رئين المذيب عند ١٠,"جزء‏ لكل مليون - ترابط ‎gala)‏ ؛ + ترابط ثلاثي ؛ 0 - ترابط متعدد ؛ :5 - متسع ل - ترابط مزدوج تم الحصول عليه في الاختبار ‎gCOSY‏ ‎cleo‏ عبارة عن ترابط ثلاثي الترابط نتيجة للتقارن مع اثنان من نوايا الفلون ‎fluorine nuclei‏ ‎.fluorinenuclei‏ ‎Fa YY = JCF‏ ‎CIF,N4OgS (M-H) 619.1441, found 619.1436.‏ تايا ‎HRMS calculated for‏ تم تحليل بلورات المركب ‎A‏ ؛ ‎n-propanesulfonic acid salt‏ ( يتم الحصول عليه عن طريق ‎٠‏ واحد او اكثر من الامظة ‎١١‏ و١١‏ بعاليه ( باستخدام ‎XRPD‏ . وتم جدولة النتائج أدناه ) جدول لا ( وتظهر في الشكل ؟ .
- ‏م‎ ‎| 7 ‏جدول‎ ‏ض ض‎ os sw | ‏ض‎ ‎0 | ee | ww
ا ض ض ض 0 ض ‎ae |e | ow‏ ‎fw‏ قم | ‎as‏ ‎ow‏ | 6
— .يم - ‎ET TT‏ تبين ‎DSC‏ الحرارة الداخلية بمستوى درجة حرارة بدء انصهار مستنتجة حوالي 0 درجة مئوية . اظهرت ‎TAG‏ انخفاض في الكتلة عندما وصلت درجة الحرارة لمستوى يقارب نقطة الانصهار . مثال ‎١٠١7‏ ‏م مثال ‎1-١١7‏ : تحضير المركب الغير ‎n-butane sulfonic acid salt « A lie‏ يذاب المركب الغير متبلور ‎(pale YYV) A‏ في ‎(Je ,797/( IPA‏ واضافة ‎butane sulfonic acid‏ ‎١ (‏ مكافئ تقريباً ‎Vo‏ ميكرولتر) . تضاف ‎(Je 1) ethyl acetate‏ ويبخر المذيب حتى تتشكل مادة جافة غير متبلورة . مثال ‎١١7‏ - ب : تحضير المركب المتبلور ‎A‏ ء ‎butane sulfonic acid salt‏ ‎٠‏ يتم تحويل المركب م ملح ‎VY, 0) butane sulfonic acid‏ ملجم ؛ انظر المستحضر بعاليه) الى ملاط في ‎ethyl acetate‏ )+ © ميكرولتر) خلال ‎AL‏ . ترشح البلورات بالكامل وتجفف بالهواء. يتم تحديد خصائص المركب ‎A‏ ؛ ‎butane sulfonic acid salt‏ بواسطة ‎NMR‏ كالتالي :
يذاب ‎pale 7١,6‏ من الملح في ‎dimethylsulfoxide‏ الثقيل ‎(Je ٠١,7(‏ ويتم التحقق من خصائص حمض المركب ‎A‏ بواسطة مطيافية 11771 و ‎.BCNMR‏ ‏كانت المطيافيات متماثلة جداً للاملاح الاخرى لنفس المركب وعلى توافق جيد مع الهيكل التركيبي المبين ادناه . لقد وجدت معظم مستويات الرنين في المطيافيات على هيئة مجموعات م من ‎pf‏ من الذروة نتيجة ‎edad‏ الدوران حول الترابط 09-3110 ؛ الذي ‎ase Lay‏ ايجاد اثنان من اتروبيسوميرات التي تتواجد تباعاً في المحلول . يبدو هذا للاملاح الاخرى لنفس المركب . ‎Cl‏ : 4 0 0 5 3 ‎a‏ 9 6 > ‎J‏ أ ‎wo‏ )10 8 7 0 ‎OH 11 12 8 17 70‏ 0 ‎F F 18 20‏ ‎NH;‏ 19 0 ‎Qo‏ 26 1 28 يه 29 يسبب وجود اثنين من نوايا الفلور ‎fluorine nuclei‏ في الموقع ‎١‏ ارتفاع في عدد الرنين المنفصل للبروتون والكربون في ذلك الموقع . كانت ثوابت التقارن ‎Hz.‏ 258 حى1! ‎2Jyp=73 Hz and‏ ‎٠‏ يوجد بالجدول ‎١‏ التغيرات الكيميائية للبروتينات والكربونيات . لم يتم الكشف عن بروتينات الموقع ‎YY‏ و ‎YE‏ نتيجة للتبادل الكيميائي . يوجد تحدب واسع جداً بين ‎A‏ و 9 جزء لكل مليون في مطياف البروتون مناظر لئلك ‎protons‏ . جدول ‎A‏
—_ A 7 — ‏في‎ n- butanesulfonate salt « A ‏للمركب‎ BC NMR "HNMR ‏تقييم التغير الكيميائي للرنين‎ . ‏درجة مئوية‎ Yo ‏ثقيل عند‎ 010060180110106
A ‏جدول‎ ‏ا‎ Tem | Coes ‏ا‎ 7
No. npma multiplicityc
Lo] 9 116.3d 7.28 (1) 73 )21117( °C 3’ 117.6 7.21 ()e nd 4’ 133.4 na na 123.6 7.25 (te nd elm ow loa 145.2 na na 7 CH 116.3 7.19 (t)e nd
EERE EE
8 71.2 4.99 (s) na oom] = om 171.1 na na 11 469 3.85 (m) nd 12° 21.7 a:2.60 (m) b:2.02 (m) nd 13 63.9 5.12 (m) nd 14° 171.0 na na
‎(m)‏ 4.38 | 40 ال 16د ‎CH 127.5 7.44 (d) 8.2‏ 18 ‎nd‏ 7.44 127.6 ‎(d)‏ 7.66 127.8 125.1 ‎CH3 63.3 3.83 (s) na‏ 24 ‎(s) na‏ 3.82 63.3 ’24 ‎(m)‏ 2.41 ‎(m)‏ 1.52 ‎(m)‏ 1.30 )1( 0.83 نسبة الى رنين المذيب عند مستوى 0 ,£9 جزء لكل مليون ‎b‏ نسبة الى رئين المذيب عند مستوى ‎3,7٠‏ جزء لكل مليون و8 - ترابط احادي + - ترابط مزدوج + 0 > ترابط مزدوج لترابط مزدوج 4 - ترابط ثلاثي ¢ 0 - ترابط متعدد 0 ل رنين ثلاثي نتيجة للتقارن مع اثنين من نوايا قلور ‎Hz fluorine nuclei‏ 7258سى1 ‎Fl.‏ ‏يرول © ان التقارن مع ‎meta-protons‏ لم يتم انحلاله بالكامل - لم ينطبق على الحالة ؛ ‎nd‏ = لم يتم تحديده ‎(M-H) 633.1597, found 633.1600‏ 5و0 بلالمتاريتتي ‎HRMS calculated for‏ يتم تحليل بلورات المركب ‎A‏ ؛ ‎n-butanesulfonic acid salt‏ (يتم الحصول علية وفقا لما وصف ‎yo.‏ بعالية في المثال ‎١ Y)‏ -ب) باستخدام ‎XRPD‏ ويتم جدولة النتائج ادناه ‎Js)‏ 4( ويظهر ذلك في شكل ؛ .
- ‏مم‎ ‎1 ‏جدول‎ ‎ws | ‏دق‎ | ow
Cw os low
Ce | owe |v
« ال ‎es‏ | سق ض ‎ow‏ | ا ‎aw |e | ow‏ ‎aw | oo | ow‏ ‎aw | 6 | ow |‏
ض ابا قل ‎aw‏
الس ل | ‎ow‏ ‏يبين ‎DSC‏ حرارة داخلية بمستوى درجة حرارة بدء لانصهار المستنتج عند حوالي ‎ian MYA‏ مثوية واظهر ‎TGA‏ فقد وزن 0.04 7 تقريباً بدرجة حرارة بين ©؟ و ‎Yor‏ درجة مئوية . مثال ‎YA‏ : تحضير املاح المركب ‎B‏ ‎Jt |‏ مضأ : الطريقة العامة لتحضير الاملاح 0 ‎٠‏ يتم الاستعانة بالطريقة العامة الاتية لتحضير املاح المركب ‎B‏ : يتم اذابة ‎٠٠١‏ ملجم من المركب ‎B‏ (انظر مستحضر ‎B‏ بعاليه) في © مل من ‎MIBK‏ (كيتون ايسوبوتيل الميثيل) ‎٠‏ الى هذا المحلول يتم اضافة محلول من الحمض المناسب ‎٠,١(‏ او ‎vo‏ ‏مولار مكافئ ؛ كما تم الاشارة اليه في الجدول ‎)٠١‏ مذاب في ‎٠.١‏ مل من ‎MIBK‏ . بعد التحريك لمدة ‎٠١‏ دقائق في درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب باستخدام وسيلة مبخر دوار. يتم ‎٠‏ اعادة اذابة المادة الصلدة المتبقية في حوال ‎A‏ مل من ‎acetonitrile‏ : ماء ) ( . يعطي التجفيف اثناء التجميد مادة غير متبلورة ‎dane‏ اللون في كل حاله : الاحماض المستخدمة : ‎Esylate (ethanesulfonic acid) Besylate (benzene sulfonic acid) Cyclohexylsulphamate‏ ‎Sulphate Bromide‏
يبين الجدول ‎٠١‏ البيانات المناسبة المحددة للخصائصس جدول ‎٠١‏
Esylate 110.13 643.01 108.8 531.1 641.0
Besylate 158.18 691.06 156.8 531.1 689.2
Cyclohexyl-sulphamate 179.24 712.12 177.9 531.2 7104
Sulphate 98.08 630.96 531.1
Bromide 80.91 613.79 531.2 613.1 p-Toluenesulphonate 172.20 705.08 170.9 531.1 703.1 2-Naphtalenesulfonate 208.24 741.12 206.9 531.1 739.3
Hemisulfate 98.07 1163.8 (1:2) 531.1 630.85 (1:1) 631.0
Methanesulphonate 96.11 628.99 531.1 627.1
Nitrate 63.01 595.89 531.0 594.0
‎Hydrochloride 36.46 569.34 531.0‏ 569.0 كل الاملاح المتشكلة في هذا المثال كانت غير متبلورة . مثال ‎YA‏ - ب يتم صناعة الاملاح الغير متبلورة الاضافية للمركب 3 باستعمال الاساليب الفنية الممائلة اتلك الموصوفة في الطريقة ‎I-A‏ بعاليه للاحماض التالية : ‎1,2-Ethanedisulfonic (0.5 salt) S-Camphorsulfonic (+/-)-Camphorsulfonic p- °‏ ‎Xylenesulfonic 2-Mesitylenesulfonic Saccharin Maleic Phosphoric D-glutamic L-‏ ‎arginine L-lysine‏ ‎L-lysine *HCI‏ مثال 8 - ج : تحضير المركب الغير ‎hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt « B slit‏ ‎٠‏ يذاب المركب الغير متبلور 8 )114,98 جرام) في 0,¥ مل من ‎2-propanol‏ ويضاف ‎١#‏ مكافئ من ‎1,5-naphthalene-disulfonic acid tetrahydrate‏ (مذاب في ‎١‏ مل من ‎(2-propanol‏ . تحرك العينة خلال ليلة . لقد لوحظ جسميات صغيرة فقط (غير متبلورة) او نقاط الزيت عند استخدام الكشف المجهري . تبخر العينة للجفاف . مثال 8د : تحضير المركب البلسوري ‎hemi-1,5- 3 Crystalline Compound‏ مح ‎naphtalenedisulfonic acid salt‏
تجرى تجربة التبلور في درجة الحرارة المحيطة . يتم اذابة المركب الغير متبلور ‎٠,4( B‏ جرام) في ‎٠,*( ethanol‏ مل) ويضاف 0,+ مكافئ من ‎1,5-naphthalene-disulfonic acid‏ ‎١ ,V 0) tetrahydrate‏ جرام ‎Ie‏ في ‎ethanol‏ ( . يلي ذلك اضافة ‎“a (Ja ٠ Y) heptane‏ يصبح المحلول قاتم بدرجة طفيفة . بعد حوالى ‎V0‏ دقيقة يصبح المحلول متعكر . بعد حوالى ‎Yoo‏ دقيقة يتم الحصول على ملاط رقيق القوام ويضاف ‎heptane‏ اضافي ‎(Je ),Y)‏ . بعد ذلك يترك الملاط ‎Al‏ للنقوع . يضاف خليط من ‎heptane s ethanol‏ )© املو ‎dV,‏ على التوالي). بعد حوالى ساعة واحدة يتم ترشيح الملاط وتغسل البلورات بخليط من ‎ethanol‏ ‎١٠:١ ٠ 5( heptane |‏ ( وأخيراً باستخدام ‎heptane‏ نقي ‎haat,‏ البلورات في درجسة الحرارة : المحيطة ليوم واحد ‎OF.‏ البلورات الجافة اسرد جرام . .1 مثال 8١-ه‏ : تحضير المركب البلوري ‎B Crystalline Compound‏ « ‎hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt‏ يذاب المركب الغير بلوري 3 )3+ ‎Vor‏ جرام) في ‎٠١‏ مل من ‎Yo + 2-propanol‏ مل من ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . يضاف قطرة بقطرة ‎axle YOLY‏ من ‎1,5-naphtalene-disulfonic acid tetrahydrate‏ ‎٠‏ مذاب في ‎٠١‏ مل من ‎2-propanol‏ . يحدث الترسيب في حوالى © دقائق . يحرك الملاط لمدة ‎ve‏ ليلة ويلي ذلك الترشيح ‎filtered‏ . مثال ‎YA‏ : تحضير المركب البلوري ‎hemi-1, 5- ¢« B Crystalline Compound‏ ‎naphtalenedisulfonic acid salt‏ ‎Y40.‏
‎q. —‏ -— يذاب ‎47٠.7‏ ملجم من ‎1,5-naphtalene-disulfonic acid salt‏ في ‎٠١‏ مل من ‎propanol‏ -1 . يسخن المحلول الى درجة الغليان من اجل اذابة المادة . يترك المحلول لمدة ليلة فى درجة الحرارة المحيطة لحدوث التبلور ويلي ذلك ترشيح البلورات . مثال ‎-٠8‏ ز : تحضير المركب البلوري ‎Crystalline Compound‏ ق ‎hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt‏ ّ يبخر السائل الام من الطريقة (8١-و)‏ وتذاب بقية المادة الصلدة ( 7 ‎(pale‏ في + مل من ‎propanol | acetonitrile 1‏ -1) بنسبة ‎١: Y‏ . يترك المحلول لليلة في درجة الحرارة المحيطة للتبلور ويلي ذلك ترشيح البلورات . مثال ‎YA‏ اج : تحضير المركب البلوري ‎hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt 5 Crystalline Compound‏ ‎١‏ _تذاب العينة من الطريقة ‎(YA)‏ في حوالى ¥ مل من ‎methanol‏ . يضاف ‎ethanol‏ (حوالى ‎(Ja Y‏ على عامل مضاد للمذيب في درجة الحرارة المحيطة وتضاف البذور . لم يحدث التبلور ؛» ومن ثم تبخرت المذيبات (حوالى نصف الكمية) ويتم اضافة جزء واحد من ‎ethanol‏ (حوالى ‎Y40.‏
‎(Je ¥‏ والتدوير . تشكلت الجسيمات البلورية عند التحريك في درجة الحرارة المحيطة خلال الليل . مثال ‎-١8‏ ط : تحضير المركب البلوري ‎hemi-1, 5- naphtalenedisulfonic acid salt » 8 Crystalline Compound‏ يذاب المركب الغير متبلور ‎٠١1 ( B‏ ملجم) في ‎2-propanol‏ ويضاف ‎pe‏ 5 واحدة مكافئ واحد من ‎<I, 5- naphtalenedisulfonic acid salt‏ مذاب في ‎2-propanol‏ . قد كانت الكمية المضافة الكلية من ‎2-propanol‏ حوالى 0,¥ مل ‎٠‏ يحرك المحلول في £6 درجة مئوية لمدة حوالى 80 دقيقة ويتشكل راسب . تكون الجسيمات متبلورة وفقا للكشف الميكروسكوبي الضوئي القضبي . وخضعت العينة للترشيح . ‎Je ٠‏ 8١-ي‏ : تحضير المركب ‎Cos‏ ‎hemi-1,5- naphtalenedisulfonic acid salt « B Crystalline Compound‏ يذاب المركب الغير متبلور ‎B‏ ) مركا ملجم) في 0,¥ مل من ‎1-Butanol‏ ويسخن المحلول الى ‎Ee‏ درجة مئوية . في قارورة اخرى يذاب ‎0V,¢‏ ملجم من ‎naphthalene-disulfonic acid‏ ‎١ itetrahydrate‏ مل من 1-3018001. يضاف زوج من قطرات محلول الحمض الى محلول ‎١‏ المركب 3 . يلي ذلك اضافة البذور الى المحلول وبعد ساعتين يتم ببطء اضافة بقية محلول الحمض (في 6 درجة ‎٠. (Asie‏ بعد ذلك تخفض ببطء درجة الحرارة حتى تصل لدرجة حرارة الغرفة وتترك التجربة تحت التحريك لمدة ليلة ‎٠‏ يرشح الملاط ويغسل باستخدام ١-بوتانول‏ والتجفيف تحت التفريغ في 4؛ درجة مئوية لمدة ساعتين . كان الناتج بنقاوة ‎TAY‏
في السابق التالي يتم تحديد الخصائص المميزة لبلورات المركب ‎hemi-1, S-naphtalenedisulfonic acid salt + 8‏ ؛ يتم الحصول عليه بواسطة الطريقة ‎-١8(‏ ‏د) بعاليه : ا د ‎sale‏ من الملح في ‎JE methanol‏ ويتم التحقق من 8,7 مل باستخدام الكشف المجهري ‎NMR‏ . تم الاستعانة بتجارب مؤتلفة من : ‎1D (*H, 3 and selective NOE) and 2D (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR‏ » كانت كل البيانات في توافق جيد مع الهيكل التركيبي المقترح ؛ المبين ادناه تم تحديد ‎carbons JS‏ و 005 المثبتة بال 5 . يتم تبادل 5م المثبتة بالذرات الغير متجانسة ‎heteroatoms | ٠‏ لاستخلاص الهيدروجين الثقيل ‎deuterium‏ من المذيب والذي لم يتم الكشف عنه . توجد مستويات الرنين في مطيافات ‎and PC NMR‏ 11! 10 موجودة على هيئة مجموعات باثنين من القمم ‎٠.‏ ان السبب في ذلك يرجع الى بطء الدوران حول رابط 09-1110 ؛ الذي ‎Lay‏ عنه ‎atropisomers (pd‏ الموجودة معاً في المحلول. ان تجربة ‎1D NOE‏ تعد دليلاً على هذا . عندما يبدأ اشعاع )3( واحد من ‎atropisomer‏ ؛ يتحول التشبع الى القمة المناظرة ‎atropisomer‏ آخر . ‎Ve‏ ان مستويات الرنين المناظرة للايون المعاكس ‎1,5-naphtalenedisulfonate‏ لا يظهر وجود ‎.atropisomerism‏ ‎Y40.‏
Cl 4 3 5 0 0 2 6 8 14 2 F 0 7 ° ‏أ م الى‎ J x OH 11 ‏ا‎ 77-0
F F 2 18 19 + ِ F 2a 1 ‏مجودحده‎ ‎25 ‎26 ‏ب‎ , 29 26 0 0 ‏انها تسبب في ارتفاع مستويات انفصال‎ . fluorine atoms ‏يوجد في الجزيء اربعة ذرات فلور‎ : . ‏والكربون . حدث انفصال لكل من رنين البروتون ورنين‎ protons ‏الرنين لبعض ذرات‎ ‏في‎ fluorine nuclei ‏نتيجة للتقارن الدوار مع اثنين من نوايا الفلور‎ ١ ‏الكربون المناظر للموقع‎ ‏علاوة على ذلك ؛ يعتثبر‎ . Uyp=73 Hz and ‏حىلا‎ 263 Hz ‏ذلك الموقع . كانت ثوابت التقارن‎ ‏هيرتز نتيجة للتقارن‎ 6,5 = pp ‏البروتون المناظر ل 1119 ترابط مزدوج مشوه بقيمة‎ Of) ‏ان مستويات رئين الكربون المناظر‎ VA ‏في الموقع‎ fluorine nuclei ‏الدوار مع نوايا الفلور‎ . ‏تلك‎ fluorine nuclei ‏تظهر كذلك تقارنات مع نوايا القلور‎ C20 ‏ل 7و 18© و 19© و‎ ‏و9احن1 على‎ Hz and ‏11حىل‎ Hz ‏و 020 ثلاثية الترابط مع‎ C17 ‏تعتبر مستويات الرنين‎ ‏5م17 . كان‎ 1 Hz and 3 cr=8 Hz ‏أ التوالي . كما ان رنين 8 01 مزدوج من ثوابت التقارن‎ . ‏رنين 019 متعدد الترابط‎ 1,5- ‏المناظر للاديون المضاد‎ Ol ‏لمستويات‎ dana ‏ان مقارنة مقادير القيم‎ 1,5- ‏المركسب الام توضح العلاقة المتكافئة للايود مضاد‎ naphtalenedisulfonate . ‏متبلورة باستخدام اثنين من الجزيئات لمركب الام‎ naphtalenedisulfonate
_ 5 ‏ج‎ _ ‏والعلاقات التبادلية للبروتون‎ °C NMR ‏تقييم التغير الكيميائي 11048' و‎ ١١ ‏يوضح الجدول‎ . ‏-بروتون‎ ‎١١ ‏جدول‎ ‏كك اط‎ multiplicityc correlaion to 1Hd
I 117.5¢ 6.87 )0 73 (2JHF) nd 153.3 na na na 3 119.6 7.11 (On nd 5,7 135.8 na na na
CH 125.0 731 ®n 0 145.3 na na na 7 117.1 7.12 (tn nd 3,5 8’ 73.6 5.07 (s) na nd ‏ماقا ها اتا‎ 173.5 na na na 11’ 48.6 a:4.01 (m) b:3.93 (m) nd 12°, 13°
م 9 م_ نه 26:20 | 224 | | 2 ‎CH 62.8 4.70 (dd) 6.0 and 9.4 12‏ 13 ‎(dd) 5.6and 9.1 12’‏ 5.14 65.8 13° ‎na na na‏ 172.4 00 14 ‎na na na‏ 173.2 ’14 ‎CH2 32.3 4.51 (m) nd nd‏ 16 ‎(m) nd nd‏ 4.51 32.5 ’16 162.82 ‎(d) 6.9 (HF)‏ 7.35 1127 ‎om | wa | om |‏ | الوص ‎na na na‏ 160.0 0 21 ‎na na na‏ 159.9 21 ‎CH3 64.8 3.93 (s) na nd‏ 24 ‎(s) na nd‏ 3.92 64.8 24° 142.4 ‎(d) 27,28‏ 8.16 126.8 ‎and 7.2‏ 8.6 2621 | 86 | © 1310 نسبة الى رنين المذيب عند مستوى ‎59,٠‏ جزء لكل مليون © نسبة الى رئنين المذيب عند مستوى ‎7,9١‏ جزء لكل مليون > ترابط احادي ؛ 8 - ترابط مزدوج ؛ 00 - ترابط مزدوج لترابط مزدوج ؛ ؛ - ترابط ‎JOB‏ « - ترابط متعدد ‎٠‏ ل ثم الحصول عليها من تجربة ‎Geosy‏ ‏© رنين ثلاثى نتيجة للتقارن مع اثنان من نوايا ‎Hz fluorine nuclei sll‏ 263حى1 ‎F1.‏ ‏؛ رنين ثلاثي نتيجة للتقارن مع اثنان من نوايا القلور ‎Hz fluorine nuclei‏ 251سن1 .118و 3 ‎Jop=8 Hz‏ ‎٠*٠‏
8 رنين مزدوج للارتباط المزدوج نتيجة للتقارن باثنان من نوايا القلور ‎F18. fluorine nuclei‏ ‎3Jep=8 Hz 5'Jcr=251 Hz‏ ز رئين متعدد نتيجة للتقارن باثنان من نوايا القلور ‎F18 fluorine nuclei‏ ‎K‏ رنين ثلاثي نتيجة للتقارن ‎ol‏ من نوايا الفلور ‎Hz . F18 fluorine nuclei‏ 8حىز ‎To‏ ان التقارن مع ‎meta-protons‏ لم يتم انحلالها بالكامل 8 = غير ملائمة للتطبيق ¢ ‎nd‏ = لم يتم تحديده : تم تحليل بلورات المركب ‎B.‏ ء ‎hemi-1, S-naphtalenedisulfonic acid salt‏ (تم الحصول عليه عن طريق الطريقة ‎(Lm) A)‏ بعاليه ؛ باستخدام 70800 وجدولة النتائج ادناه في (جدول ‎(VY‏ ‏ويتضح ذلك في الشكل * . ‎٠١‏ جدول ‎VY‏ ‏الكثافة ‎Intensity‏ الكثافة ‎Intensity‏ )%( قيمة ‎(A) d‏ ‎vs |‏ | 99 | 183 ‎[0s |‏ »2 | 99 ‎om |‏ | 18 | 80 — ‎[0s]‏ 3 | 68 ‎so [0s |‏ | 67 ‎a | 0s |‏ | 60 ‎se | 66 | vs |‏ قاد #ق | 55
و ‎|e‏ 569 ‎DSC (pu‏ حرارة داخلية عند مستوى درجة حرارة بدء الانصهار مستنتجة تقدر بحوالى ‎YAY‏ ‏درجة مئوية . أظهر ‎TGA‏ فقد في الوزن نسبته 75,7 في مدى من ‎١١١-7٠‏ درجة مئوية. مثال 9 \ : ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)‏ ‏٠ه ‎benzensulfonic acid salt‏ ‎NO‏ ‏ ‎HCl 0 0‏ 2 1 0 ‎OH aE HOS ON A‏ 0" ‎A 7 70‏ مالم - ‎F‏ ‎No”‏ 0 ا الآ ‎A maw‏ 9 °F 2) Benzene Sulfonic acid ‏حل‎ F 0
N-methylmorpholine: NMMO- (I-H-benzotriazole-1-yD)-1, 1, 3 ,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate: TBTU ‘qo.
مو - يضاف ‎N-methylmorpholine‏ ) 5 مل « 196 ملي مول )و ‎HAze-Pab(OMe)2HCl‏ ‎VTA)‏ جرام ؛ ‎5٠‏ مليمول ؛ انظر المركب ‎(vi)‏ بالوصسف هنا بالسياق) و ‎TBTU‏ ‎١ )‏ ؛ 00 مليمول ( الى محلول محرك من ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH‏ ‏) 1 جرام ¢ ‎٠‏ مليمول ) في ‎١" 1) ethyl acetate‏ مل ) في درجة صفر مثئوية. يسمح ‎o‏ للتفاعل بالتدفئة لدرجة حرارة الغرفة ويحرك لمدة ليلة . يغسل خليط التفاعل بالماء و ‎١١‏ 7 وزن 7 حجم محلول ‎potassium carbonate‏ وماء ومحلول ملحي وماء والتجفيف والتركيز . يضاف محلول ‎benzenesulfonic acid‏ ( ١,/ا‏ جرام ¢ £0 مليمول ) في ‎2-propanol‏ ( ل مل) في 560 درجة مئوية الى محلول مركز جزئياً من ‎١١١ ( ethyl acetate‏ مل) . ينثر المحلول ويحرك لمدة ساعتين في ‎٠‏ درجة مثوية ويتبع ذلك التحريك لليلة في درجة حرارة > الغرفة . عند اكتمال ترسيب ‎besylate salt‏ يرشح المنتج ويغسل ويجفف تحت التفريغ في ‎fo‏ ‏درجة مئوية للحصول على مركب العنوان الفرعي ( 77,7 جرام 6 ‎(RA‏ ‏مثال ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) ٠١‏ من الممكن تكرار تفاعل التقارن لمثال ‎va‏ باستخدام ‎HAze-Pab(2,6-diF) (OMe)‏ ويرسب ‎vo‏ المنتج ‎ed‏ ¢ مثلاً « على هيئة ‎hemi. 1,5 naphtalenedisulfonic acid salt‏ يضاف ‎,Y )N-methylmorpholine‏ جرام ¢ 11,7 مليمول ‎HAze-Pab(2,6-diF) (OMe)‏ (يحضر بسهولة ‎Cpd‏ مستحضر ‎B‏ رقم ‎(xi)‏ + 17,0 جرام ¢ ‎YAY‏ مليمول ( و ‎TBTU‏ ‏(15,7 جرام 6 48 مليمول ) الى محلول محرك من ‎Ph(3-Cl)(5-OCHEy)-‏ ‎٠١, ١( 800)‏ جرام ‎£Y ١‏ مليمول ) في ‎ethyl acetate‏ ( 17 مل ) في درجة
صفر مئوية . يسمح للتفاعل بالتدفئة الى درجة حرارة الغرفة والتحريك لليلة . يغسل خليط التفاعل بالماء و ‎١١‏ 7# وزن / حجم محلول ‎potassium carbonate‏ ( مرتين ) ‎elas‏ ومحلول ملحي وماء والتجفيف وبعد ذلك التركيز الجزئي . يجفف المحلول باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ( ‎YE‏ جرام ) وعامل التجفيف والترشيح 40 ويكز ناتج الترشيح ‎filtered‏ لتكوين 0 مادة رغوية ‎YY)‏ جرام 6 ‎(A‏ ‏الاختصارات : ‎acetyl = Ac‏ ‎APCI‏ = تأين كيميائي في ظل ضغط جوي (النسبة لمطيافية الكتلة) ‎API‏ = تأين في ظل ضغط جوي (بالنسبة لمطيافية الكتلة) ‎ag. ٠‏ = مائي ‎(S)-azetidine-2-carboxylate = Aze(& (5)-Aze)‏ )13 لم يذكر بطريقة او اخرى) ‎tert-butyloxycarbonyl = Boc‏ ‎br‏ - واسع (بالنسبة للرئين 550 ‎(pial‏ ‎CI‏ = تأين كيميائي (بالنسبة لمطيافية الكتلة) ‎٠‏ ل = يوم (ايام) ‎d‏ = ترابط مزدوج (بالنسبة ل ‎(NVR‏ ‎dicyclohexyl carbodiimide = DCC‏ 6"
- ١م.‎ ‏رابط مزدوج او ترابط ازدواج (بالنسبة للرنين النووي‎ = ad ‏المغنطيسي)‎ ‎di-isobutylaluminium hydride = DIBAL-H diisopropylethylamine = DIPEA 4- (NN-dimethyl amino) pyridine = DMAP ©
N, N-dimethylformamide = DMF dimethylsulfoxide = DMSO ‏مقياس اللون التصويري التفاضلي‎ = DSC ‏التجلط للاوعية الدموية العميقة‎ = DVT 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide = EDC 1. hydrochloride ‏مكافئ‎ = eq. ‏رش الكتروني‎ = ES ‏السطح البيني للرش الالكتروني‎ = ESI ethyl = Et ٠ diethyl ether = ether
- ١. ethyl acetate = EtOAc ethanol = EtOH diethyl ether = Et,O ‏مطيافية الاشعة تحت الحمراء للتحويل الفوربية‎ = FT-IR ‏مطيافية مترابطة بالاختبار الانتقائي المتدرج‎ = gCOSY oo ‏ض‎ ‏مطيافية العلامة التبادلية لرابط متعدد غير متجانس النواة انتقائي‎ = gHNBC ‏متدرج‎ ‏الاتساق الكمي الاشاري للنوايا الغير متجانسة الانتقائي المتدرج‎ = Ghsqc
O-(azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', ‏ل‎ tetramethyluronium = HATU hexafluorophosphateHBTU ١ [N, N, N', N'-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl) uronium = HBTU hexafluorophosphate] ‏او ملح‎ hydrogen chloride gas ‏او‎ hydrochloric acid = HCl ‏(اعتماداً على السابق)‎ hydrochloride hexanes = Hex ‘eo acetic acid = HOAc
Yao. ‏فصل كروماتوجرافي للسائل عالي الاداء‎ = HPLC
EN
‏الفصل الكروماتوجرافي السائل‎ = LC ( NMR ‏ترابط متعدد (بالنسبة ل‎ = m methyl = Me methanol = MeOH ‏دقيقة (دقائق)‎ = min. © .... ‏مطيافية الكتلة‎ = . MS methyl tert-butyl ether = MTBE nuclear Overhauser enhancement ‏تعزيز اوفرهوزر النووي‎ = NOE ‏الرنين النووي المعناطيسي‎ = NMR acetate = OAc ٠ para-amidinobenzylamino = Pab para-amidinobenzylamine = H-Pab palladium on carbon = Pd/C phenyl = Ph (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium = PyBOP ٠ hexafluorophosphate
BE
(NMR ‏رباعي (فيما يتعلق ب‎ bd 5 = q tetrabutylammonium fluoride = QF ‏درجة حرارة الغرفة‎ = /RT ( NMR ‏ترابط احادي (بالنسبة ل‎ = 5 ( NMR ‏ترابط مزدوج (بالنسبة ل‎ = t ‏م‎ ‎[N,N,N',N-tertramethyl-O-(benzotriazol- 1-y}) uronium = TBTU tetrafluoroborate] Co triethylamine | = TEA 2-(trimethylsiyl) ethoxycarbonyl = Teoc 2, 2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy = TEMPO ٠ trifluoroacetic acid = TFA ‏تحليل مقاييس الحرارة والجاذبية‎ = TGA tetrahydrofuran = THF ‏الفصل الكروماتوجرافي بطبقة رقيقة‎ = TLC ‏الاشعة فوق البنفسجية‎ = uv | ٠
‎٠ _‏ \ — ‎XRPD‏ = الانكسار لاشعة الاكس في المسحوق ان السابق ‎tert- sn, 8-, dnt‏ لها المعاني المعتادة وهي ‎normal (gale‏ وثانوي ‎secondary‏ و ‎tertiary 5 0‏ . ان المظاهر المحددة للاختراع هي تلك الموجودة في السياق التالي : ‎oo‏ عندما تشير المظاهر الى الاختراع الى مظاهر اخرى ؛ فان هذه الاشارة تتضمن كذلك مظاهر فرعية . على سبيل المثال الاشارة المظهر ‎VE‏ الاشارة الى مظهر ‎CIE ve‏ ‎١ :‏ ملح حمض مضاف مقبول ‎Ly dua‏ للمركب للصيغة 1 2 0 زح ‎F) n‏ ( 0 ‎HO |‏ ‎NH,‏ / 0 ‎Cl OR’‏ ‎RICua‏ تمثل ‎alkyl‏ ,© المستبدل بواسطة واحد او اكثر من بدائل ‎R% fluoro‏ تمثل ‎alkyl‏ ‎Vo‏ © و 8 تمثل صفر او ‎١‏ او ‎Y‏ ‎١‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في المظهر ف حيث ان الحمض عبارة عن حمض عضو ي ‎٠.‏ ‏؟* - مركب وفقا لما هو موصوف في المظهر ¥ ؛ ‎Cus‏ ان الحمض هو ‎.sulfonic acid‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في المظهر 7 ؛ حيث ان الحمض عبارة عن : ‎ethanedisulfonic acid Vo‏ -1,2 او ‎camphorsulfonic acid‏ ار ‎ethanesulfonic acid‏ او ‎propanesulfonic acid‏ ارو ‎foluenesulfonic acid sl pentanesulfonic sl butanesulfonic‏ 3 ‎Ow‏
- Veo — ‏او‎ 2 — mesitlenesulfonic acid sl p- xylenesulfonic acid ‏أو‎ methanesulfonic acid ‏او‎ hydroxybenzenesulfonic acid ‏أو‎ benzenesulfonic acid ‏او‎ naphthalenesulfonic acid .3 - hydroxyethanesulfonic acid ‏أى‎ 2 - hydroxyethanesulfonic acid
Cis ‏حيث ان الحمض عبارة‎ oY ‏مركب وفقا لما هو موصضوف في المظطهر‎ - 0 ‏مستبدل‎ aryldisulfonic acid ‏مستبدل اختيارياً أو‎ arylsulfonic acid ‏او‎ alkanesulfonic acids ‏هه‎ اختيارياً . ‎١‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر ؛ او مظهر © ؛ ‎Cua‏ ان الحمض عبارة عن ‎sl ethanesulfonic acid‏ د ‎propanesulfonic acid‏ ار ‎.benzenesulfonic acid‏ ‎in ٠‏ _ مركب ‎ad‏ لما هو موصوف في مظهر £ او مظهر © ¢ حيث ان الحمض عبارة عن ‎ethanesulfonic acid‏ ار ‎propanesulfonic acid -n‏ أو ‎ benzenesulfonic acid‏ ‎naphthalenedisulfonic acid‏ -1,5 او ‎.n-butanesulfonic acid‏ ‎١‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى + حيث ‎JAGR!‏ ‏0077 - او ‎-OCH,CH,F‏ . ‎JAGR? ‏حيث ان‎ ١ ‏الى‎ ١ ‏مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من‎ - A ١ . methyl ‏حيث ان « تمثل صفر‎ A ‏الى‎ ١ ‏مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من‎ - 4 . ١ ‏او‎
‎Nan -‏ - ‎٠‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر 9 حيث ان ‎Lae‏ ©« تمثل 7 ء فان اثتان من ذرات ‎fluoro‏ تقع في الموقعين اورثو بالنسبة لنقطة ترابط حلقة البنزين ‎benzene ring‏ ‎ic sana‏ 1111-0112 . ‎١‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎٠١‏ حيث ان مركب ه الصيغة 1 عبارة عن ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)‏ . ‎١‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎٠١‏ حيث ان مركب الصيغة 1 عبارة عن : 0 ‎.Ph(3-Cl)(5-OCHF;)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe).‏ ‎VY‏ - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎٠١‏ حيث ان مركب الصيغة 1 عبارة عن: ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)- (S)Aze-Pab(OMe). .‏ 4 - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى 17 ؛ يكون بشكل بلوري ( هيئة متبلورة ) ‎٠‏ ‎Y¢ Yo‏ 1 - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎A fags VY‏ متبلورة
- ١.
VE ‏أو‎ ١١ ‏الى 4 أو‎ ١ ‏مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من‎ - 5 ‏ملح‎ « Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) ‏الذي يكون عبارة عن‎ . ethanesulfonic acid ‏مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر 10 ؛ تتميز بمنحنى قياس حرارة الفحص‎ - ١١ nitrogen ‏درجة مئوية / دقيقة في اناء مغلق بثقب صغير تحت‎ ٠١ ‏التفاضلي وعند درجة تسخين‎ ٠ ١١ ‏متدفق ويظهر حرارة داخلية بمستوي درجة حرارة بدء الانصهار مستنتجة عند حوالي‎ ١7,7 ‏درجة مئوية و/أو نمط انكسار اشعة اكس في المسحوق تتميز بقمم بقيمة 8 عند 16,9 و‎ ‏ا‎ EF) 56,0 ‏آرت و ناو 50,4 فرق و كرف و 50,0 تت و‎ SVT 59,0 ‏ب‎ ‏كلا و الأ و لأف و لف و لال و‎ STAY STAY ‏و‎ Ee ‏و 5015 ر “ل را‎ ‏و انجستروم و/او تكون‎ 7,7١ ‏و 1,17 و‎ 1,١ ‏و‎ 1,97 SVE ‏درا و‎ SEY ‏و‎ 7١ ٠ . ١ ‏جوهرياً وفقاً لما تم تعريفه في الجدول “ و/أو في الشكل‎ ‏؛ تتميز بنمط انكسار لاشضعة اكس في‎ ١١ ‏,أ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر‎ . ‏المسحوق المتميز بقمم بكثافة قوية وقوية جداً كما هو معرف في الجدول ؟‎ ‏حيث‎ ١4 ‏او‎ ١١ ‏الى 9 أو‎ ١ ‏مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من‎ - VY benzene-sulfonic acid sl Ph(3-Cl)(5-OCHEF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) ‏أن‎ Vo .salt ‏؛ تتميز بمنحنى قياس حرارة الفحص‎ ١7 ‏مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر‎ - 8 ‏درجة مئوية / دقيقة في اناء مغلق وبثقب صغير تحت‎ ٠١ ‏التفاضلي ؛ عند معدل حرارة مقداره‎ ‏متدفق ويظهر حرارة داخلية بمستوى درجة حرارة بدء مستنتجة حوالي 1597 درجة‎ nitrogen ‏عند 57١و ,7١و ؟, 5 و‎ 8 af ‏مثوية و/أو انكسار اشعة اكس في المسحوق تتميز بقمم‎ ٠
On
CNA
L608 ‏الا و‎ SEAT ‏رقو “رفو ارق و‎ 50 504 3) TY ‏كرتي‎ Ve ‏لال و‎ SYA) FAT ‏و ال روكت يوخا و‎ ETE ET 0579 ‏ب و‎ ‏و الر7 و‎ YVT ‏و‎ TVA ‏تر تفار ا كات و قال ر قير وان و‎ ‏انجستروم او جوهرياً وفقا لما هو معرف في الجدول‎ TPA ‏و 1,04 و 1,4 و‎ 1,١ ‏و‎ 98
CY ‏اه ©* وااو شكل‎ ‏؛ تتميز بنمط انكسار اكس في المسحوق‎ VA ‏أ - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهز‎ ٠8 . * ‏يتميز بقمم ذات كثافة قوية وكثافة قوية جداً كا هو معرف في الجدول‎ ‏و04‎ ١١ ‏الى 4 او‎ ١ ‏مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من‎ - 4 ‏حم‎ « Ph(3-Cl)(5-OCHE,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) ‏حيث يكون عبارة عن‎ ٠ . propane-sulfonic acid salt ‏؛ تتميز بمنحنى قياس حرارة الفحص‎ ١9 ‏مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر‎ - ٠ nitrogen ‏درجة مئوية / دقيقة في اناء مغلق بثقب صغير تحت‎ ٠١ ‏التفاضلي وعند درجة تسخين‎ ١١ ‏متدفق ويظهر حرارة داخلية بمستوي درجة حرارة بدء الانصهار مستنتجة عند حوالي‎ ١7,4 ‏عند مستوى‎ d ‏درجة مئوية و/أو نمط انكسار اشعة اكس في المسحوق تتميز بقمم ذات قيم‎ Vo ‏حار و )56,0 14 كو‎ HEYA ‏آي و حرق و لاي و 50,6 “ار و‎ SV,0 Ven ‏و‎ ‎STAN STE ‏و تنا رو‎ EY ‏وكا و‎ £08 5X0 o£, SEXY ‏و‎ £8 ‏و 1,57 _انجستروم و/او تكون جوهرياً‎ 1,0١ ‏و‎ 1,94 51,47 SF YA ‏و‎ FEA ‏و‎ TY . ‏وفقاً لما تم تعريفه في الجدول 7 و/أو في الشكل ؟‎
‎١.84 -‏ - ‎fx ٠‏ _ مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر ‎Yo‏ ¢ تتميز بنمط انكسار ‎aad‏ اكس في المسحوق ذو قمم ذات كثافة قوية وكثافة قوية جداً كما هو معرف في الجدول 7 . ‎٠‏ ب - مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎٠١‏ او ‎١١‏ أو ‎VE‏ ‏أو ‎i ١‏ ¢ حيث أن مركب الصيغة ‎I‏ عبارة عن : ‎hemi-1,5- « Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) 0 |‏ ‎naphthalenedisulfonic acid salt‏ ‎٠٠‏ ج - مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر ‎ca Yo‏ يتميز بنمط انكسار اشعة اكس في المسحوق يتميز بقمم ذات كثافة قوية وكثافة قوية جداً كما هو معرف في جدول ‎١١‏ . ‎7١‏ - عملية لتحضير مركب وفقا لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎Yo‏ ‎YY‏ - عملية لتحضير مركب وفقا لما هو موصوف في مظهر ¢\ أو أي وأحد من المظاهر من ‎١9‏ الى ‎٠0‏ ؛ ( باعتباره معتمداً على مظهر ‎(VE‏ حيث ان العملية تتضمن تبلور مركب وفقاً لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎AY‏ ‎YY‏ - عملية لتحضير مركب ‎ly‏ لما هو موصوف في مظهر ‎VE‏ او أي واحد من المظاهر من ‎١٠١ ١‏ الى 70 ؛ ( باعتباره معتمداً على مظهر ‎١4‏ ) حيث ان العملية تتضمن عملية كما هو ‎YE‏ - عملية وفقا لما هو موصوف في مظهر ‎YY‏ او مظهر ‎YY‏ حيث ان العملية تتضمن تبلور المركب من مذيب .
و١١‏ - ‎Yo‏ - عملية ‎Ga,‏ لما هو موصوف في مظهر ‎YE‏ ؛ حيث ان المذيب يتم اختياره من المجموعة ‎aliphatic slower dialkyl ketones s lower alkyl alcohols s lower alkyl acetates‏ ‎hydrocarbons‏ و هيدروكربونات عطرية ‎.aromatic hydrocarbons‏ 171 - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر ‎X¢‏ حيث تتضمن مركب وفقاً لما هو معرف في م مظهر ‎١‏ بهيئة لا متبلورة في مذيب مختار من المجموعة مذيبات ‎alkyl alcohols‏ المنخفض ومذيبات ‎lower alkyl acetates‏ ومذيبات ‎lower dialkyl ketone‏ وخلائط منها وتبلور تال لذلك. ‎YY‏ - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر 776 حيث تتضمن أياً من : 0( اذابة المركب في ‎Lis lower alkyl alcohol‏ ذلك اذابة ‎lower alkyl acetates‏ او ‎lower dialkyl ketone‏ « او : ‎٠‏ (ب) اذابة المركب في خليط ‎lower alkyl alcohol‏ و ‎lower alkyl acetates‏ او الخليط من ‎lower alkyl alcohol‏ أو كيتون ‎dialkyl‏ . ‎YA‏ - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر 7774 ؛ حيث ان المذيبات يتم اختيارما من المجموعة : ‎methyl iso-butyl ketone‏ و ‎iso-propanol‏ وعتقاععة ‎ethyl‏ و ‎iso-propyl acetate‏ وخلائط منها . ‎Yq Vo‏ - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر م حيث تتضمن عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر ‎YY‏ ؛ متبوعة بالتبلور المباشر للمركب المتشكل نظام مذيب ‎solvent system‏ الذي يتضمن ‎lower alkyl acetates‏ أى ‎hydrocarbon sl dialkyl ketone‏ . ‎Ydo0.‏
‎YY -‏ - ‎Yo‏ - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر 4 ¢ ‎Gus‏ يتم اختيار نظام المذيب من المجموعة: ‎iso-propyl acetate iso-propanol‏ و ‎methyl toluene n-butyl acetate‏ و-موز ‎ethyl acetate 5 butyl ketone‏ وخلائط منها . ‎١‏ - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر ‎YE‏ التي تتضمن التشكيل المسبق لمركب ‎oo‏ للصيغة 1 في ‎lower alkyl alcohol‏ « متبوعاً باضافة ‎lower alkyl acetates‏ أو ‎lower dialkyl‏ ‎ketone‏ أو ‎hydrocarbon‏ . ‎idee - I)‏ وفقاً لما هو موصوف في أي واحد من المظاهر من ‎YY Yo‏ حيث ان مصطلح ‎alkyl‏ المنخفض يشير الى ( ‎alkyl ((1-4C‏ الخطي او المتفرع. ‎YY Vo‏ - عملية وفقاً لما هو موصوف في مظهر ١؟‏ ؛ حيث ان المذيبات يتم اختيارها مسن المجموعة ‎n-butyl s methyl iso-butyl ketone iso-propanoly ethanol methanol‏ ‎toluene s acetate‏ و ‎iso-octane‏ و ‎n-heptane‏ و ‎ethyl acetate‏ و ‎iso-propyl acetate‏ . ‎YY‏ - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ‎١5‏ او مظهر 16 ؛ حيث انها تتضمن التحويل الى ملاط ملح مشكل مسبقاً سواء في ‎methyl iso-butyl ketone‏ او خليط من ‎٠‏ 180-0100101 وعتقاععة ‎ethyl‏ . ‎YE‏ - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ‎VO‏ او مظهر ‎VT‏ والتقي تتضمن اضافة ‎ethanesulfonic acid‏ ) اختياريافي شكل محلول في ‎methyl iso-butyl ketone‏ ( الى محلول من ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)‏ في ‎methyl iso-‏ ‎butyl ketone‏ .
‎ANY -‏ - © - عملية لتحضير مركب متبلور ‎ly‏ لما تم تعريفه في مظهر ‎١#‏ او مظهر ‎OT‏ حيث تتضمن اضافة ‎ethanesulfonic acid‏ الى حمض من : ‎Ph(3-CH(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-($)Aze-Pab(OMe)‏ في ‎iso-propanol‏ ¢ ويلي ذلك اضافة ‎ethyl acetate‏ كمضاد مذيب . ‎Qo‏ ‎lee - ١‏ لتحضير مركب متبلور وفقا لما تم تعريفه في مظهر ‎١١7‏ او مظهر ‎VA‏ ؛ وتتضمن التحويل الى ملاط ملح مشكل مسبقا في ‎ethyl acetate‏ أى ‎methyl iso-butyl ketone‏ او ‎.iso-propyl acetate‏ ‎TV ١١‏ - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ‎١7‏ او 18 ؛ وتتضمن اضافة ‎J benzenesulfonic acid‏ محلول من ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-‏ ‎Pab(OMe)‏ في ‎Lg ethyl acetate‏ ذلك اضافة ‎iso-propanol‏ لتسهيل التبلور . ‎YA‏ - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ‎١١7‏ او 18 ؛ وتتضمن اضافة ‎benzenesulfonic acid‏ الى محلول من ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-‏ ‎Pab(OMe) ٠‏ في ‎iso-propanol‏ ويلي ذلك اضافة ‎ethyl acetate‏ كمضاد مذيب ‎antisolvent‏ . 4 - عملية لتحضير مركب متبلور وفقا لما تم تعريفه في مظهر ‎١4‏ او ‎Yo‏ ؛ وتتضمن تحويل للملاط ملح شكل مسبقاً في خليط من ‎iso-propanol‏ وع:86813 ‎iso-propyl‏ ؛ او في خليط من ‎ethyl acetate g iso-propanol‏ .
‎١١ -‏ - ‎٠‏ - عملية لتحضير مركب متبلور وفقاً لما تم تعريفه في مظهر ‎١5‏ أو ‎Yo‏ ؛ وتتضمن اضافة ‎n- propanesulfonic acid‏ الى محلول من ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-‏ ‎Pab(OMe)‏ في ‎iso-propanol‏ ويلي ذلك اضافة ‎ethyl acetate‏ أو ‎iso-propyl acetate‏ كمضاد مذيب ‎antisolvent‏ . )£ - مركب يمكن الحصول عليه بواسطة عملية وفقاً لأي واحد من المظاهر من ‎7١‏ الى 40 . "؛ - مركب وفقاً لما تم وصفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎7٠‏ او ١؛‏ للاإستعمال كدواء ‎medicament‏ . ا "؛ - صياغة صيدلانية متضمناً مركب وفقاً لما تم نعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎٠‏ أو ‎4١‏ في مزيج مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مخفف ‎diluent‏ او حامل ‎carrier‏ مقبول ‎٠‏ ْ ‎٠١‏ صيدلانياً. 0 ؛؛ - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎7٠0‏ او ‎PE)‏ مشتق منه مقبول صيد ‎Ly‏ ؛ للاستعمال كمستحضر ‎pharmaceutical‏ . £0 مركب ‎ly‏ لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎Te‏ او ١؛‏ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ للاستعمال في ‎gle‏ حالة مرضية حيث يكون المطلوب تثبيط ‎thrombin ٠‏ £1 - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎Ye‏ او ١؛‏ او مشتق منه ض مقبول صيدلانياً ؛ للاستعمال في ‎gle‏ حالة مرضية حيث يكون مطلوباً علاج مضاد للتجلط ‎antithrombotic‏ . ‎EY‏ - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎7٠0‏ او )6 او مشتق منه ‎Yu‏ مقبول صيدلانياً ‎٠‏ للاستعمال في علاج التجلط ‎treatment of thrombosis‏ . ‎Y40.‏
- ١١5 - ‎EA‏ - مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎7١‏ او )£ او مشتق منه مقبول صيد لانياً ‎٠‏ للاستعمال كمضاد تجلط ‎antithrombotic‏ . ‏£9 - الاستعمال لمركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى 70 او ١؛‏ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ كمادة فعالة لتصنيع دواء لعلاج ‎Alla‏ مرضية حيث يكون ‎. thrombin ‏مطلوب تقيط‎ ٠ ‎؟١ ‏الى 70 او‎ ١ ‏الاستعمال لمركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من‎ - ٠ ‏او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ كمادة فعالة لتصنيع دواء لاجل علاج حالة مرضية ما حيث‎ . antithrombotic ‏يكون يوصي باستخدام علاج مضاد للتجلط‎ ‏١ه‏ - الاستعمال وفقاً لما تم تعريفه في مظهر £9 أو مظهر ‎٠٠‏ ؛ حيث ان الحالة المرضية هي ‎٠‏ التجلط ‎thrombosis‏ . ض ‎oY‏ - الاستعمال وفقاً لما تم تعريفه في مظهر £9 او مظهر ‎٠٠‏ ؛ حيث ان الحالة المرضية هي فرط القابلية للتجلط في الدم ‎hypercoagulability in blood‏ و/أو الانسجة ‎thrombosis‏ . ‏0 - الاستعمال لمركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من المظاهر من ‎١‏ الى ‎7٠0‏ او £1 او مشتق منه مقبول صيدلانياً « على هيئة مادة فعالة لأجل تصنيع مضاد تجلط ‎antithrombotic‏ ‎. \o ‏حيث ان الطريقة تتضمن‎ thrombin ‏طريقة لعلاج حالة مرضية حيث يكون مطلوباً تثبيط‎ - 0 ‏الى‎ ١ ‏اعطاء مقدار فعال علاجياً من مركب ما وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من العناصر منن‎ ‏؛ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ الى احد الاشخاص يعاني من ؛ أو في عرضة‎ ١ ‏او‎ ٠ . ‏للإصابة من مثل تلك الحالة المرضية‎
Yao.

Claims (1)

  1. ‎Vo -‏ - 00 - طريقة لعلاج حالة مرضية حيث يكون العلاج الموصسي به علاج مضاد للتجلط ‎antithrombotic‏ ؛ والطريقة تتضمن اعطاء مقدار ‎Jad‏ علاجياً من مركب وفقاً لما تم تعريفه في أي واحد من العناصر منن ‎١‏ الى ‎Te‏ او )£ او مشتق منه مقبول صيدلانياً ؛ الى مريض يعاني من ؛ أو عرضة للاصابة من مثل تلك الحالة المرضية . م١5‏ - طريقة وفقاً لما هو موصوف في مظهر ‎OF‏ او مظهر 05 ؛ حيث ان الحالة المرضية هي التجلط ‎thrombosis‏ . ض ‎OV‏ - طريقة وفقاً لما هو موصوف في مظهر ‎of‏ او مظهر 00 حيث ان الحالة المرضية هي فرط التجلط في الدم ‎hypercoagulability in blood‏ و/أو الانسجة ‎tissues‏ . عناصر الحماية ‎-١ ١‏ أملاح حمض ‎acid‏ مضافة مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically-acceptable‏ ‏لمركب الصيغة () ‎(F), _R?‏ 0 ‎HO (‏ ‎N‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎Cl 081 Y‏ ¥ حيث ان ‎R! ¢‏ تمثل ‎alkyl Cia‏ المستبدل بواسطة واحد او اكثر من بدائل ‎fluoro‏ ‏0 و ‎R?‏ تمثل ‎g¢ alkyl Cia‏ 1 تمثل صفر او ‎١‏ أو ‎YX‏ ‎١‏ 7 - أملاح حمض 0ه مضافة وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ ‎Y‏ حيث ان الحمض عبارة عن ‎.sulfonic acid‏
    ‎١‏ ا ‎1١٠١ -‏ -
    ‎١‏ 0 *- أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في عنصر الحماية رقم ‎١‏ او عنصر الحماية رقم ¥ ؛ حيث ان الحمض ‎ethanesulfonic acid sa‏ ارو ‎propanesulfonic acid 1‏ ار ‎benzenesulfonic acid‏ لى ‎naphthalenedisulfonic‏ -1,5 ‎acid ¢‏ أو ‎.n-butanesulfonic acid‏
    ‎١ ‏مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من العناصر من‎ acid ‏أملاح حمض‎ - 4 0١ . —OCH, CHF § - OCHF; ‏؛ حيث ان لج تمثل‎ VV ‏الى‎ Y
    ‎١‏ © - أملاح حمض مضافة ‎acid‏ وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناصر الحماية ‎Y‏ من١‏ الى ‎of‏ حيث ان ‎methyl BGR?‏
    ‎malic ‏مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من‎ acid ‏أملاح حمض‎ - ١ ١ .Y ‏الى ©؛ حيث ان « تمثل صفر او‎ ١ ‏الحماية من‎ Y
    ‎١‏ 7- أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عنامصسر ‎YX‏ الحماية من١‏ الى 7 حيث ان المركب للصيغة ] هو ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 1‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) t‏ ‎A)‏ - أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عنامي
    ‎١١٠7 -‏ - الحماية من١‏ الى ‎ov‏ على هيئة متبلورة جوهرياً ‎substantially crystalline‏ . ‎١ ١‏ - أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناصسر الحماية من١‏ الى 7؛ على هيئة متبلورة جزئياً ‎partially crystalline‏ . ‎٠١ 0١‏ - أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عنامصمسر ‎ "‏ الحماية من١‏ الى ‎A‏ ؛ حيث ان « تمثل صفر ؛ على هيئة متبلورة جوهرياً ‎substantially crystalline ٠‏ . : ‎١١ ١‏ - أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناممسر الحماية من١‏ الى 7 او عنصر 4 ‎Cum‏ ان « تمثل 7 ؛ على ‎din‏ متبلورة جزئياً ‎partially crystalline ~~ V‏ . ‎١١“ ١‏ - أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من ‎malic‏ ‎XY‏ الحماية من١‏ الى ‎A‏ عنصر ‎٠١‏ حيث يكون عبارة عن : ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0O)-(S)Aze-Pab(OMe) 7‏ م__ببح ‎benzenesulfonic acid ¢‏ يتميز بنمط انكسار اشعة اكس في المسحوق يتميز بقمم ذات © قيم ‎d‏ عند 3 و الام رو :لومت أنجستروم . ‎١ ١‏ - أملاح ‎acid aan‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من عناصسر " الحماية من١‏ الى 7 او عنصر 4 او العنصر ‎١١‏ عبارة عن : ‎hemi- ١ Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)}(OMe) 3‏ ‎naphthalenedisulfonic acid salt ¢‏ -1,5 ¢ يتميز بانكسار ‎Xray‏ فى المسحوق ‎١ oF‏
    , ‎١١ -‏ - بقمم لها قيم ‎d‏ عند ‎١ AY‏ و 9,1 9 05 3 0,0 خا 7 01 و ‎oY‏ 2 و 7,1 و 1407© و ‎VY‏ انجستروم . ‎dle - ١4١‏ لتحضير أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقاً لما هو مذكور في أي واحد "من عناصر الحماية من ‎١‏ الى ‎VF‏ حيث ان العملية تتضمن اضافة حمض ‎acid‏ ‎١‏ 5 - عملية لتحضير أملاح ‎acid Joa‏ مضافة وفقاً لما هو مذكور في عنصر ‎Y‏ الحماية رقم ‎VE‏ ؛ وتتضمن العملية ‎crystallising sks‏ أملاح حمض ‎acid‏ مضافة ‎YF‏ وفقاً لما هو موصوف في أي واحد من عناصر الحماية من ‎١‏ الى 17 . ‎١١ ١‏ - صياغة صيدلانية متضمنة أملاح حمض ‎acid‏ مضافة ؛ وفقاً لما هو مذكور في أي واحد من عناصر الحماية من ‎١‏ الى ‎VY‏ ؛ في مزيج مع مادة مساعدة او ‎ Y‏ مخفف ‎diluent‏ او حامل ‎carrier‏ مقبول صيد لانياً . ‎١7 ١‏ - أملاح حمض ‎acid‏ مضافة وفقا لما هو مذكور في أي واحد من ‎malic‏ ‎ "‏ الحماية من١‏ الى ‎VY‏ للاستعمال في علاج حالة مرضية حيث يكون مطلوباً تثبيط ‎YF‏ الترومبين صتطصتمتط. ‎٠8 ١‏ - الاستعمال لأملاح حمض 8010 مضافة ؛ وفقاً لما هو مذكور في أي واحد من عناصر الحماية من ‎١‏ الى ‎١‏ ؛ على هيئة مادة فعالة لتصنيع دواء لعلاج حالة ¥ مرضية ؛ حيث يكون مطلوباً تثبيط الثرومبين ‎thrombin‏ .
SA3240440A 2002-05-31 2003-12-10 أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy وايثوكسي ethoxy اميدين amidine وعمليات الحصول عليها SA03240440B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201661A SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 New salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240440B1 true SA03240440B1 (ar) 2008-02-24

Family

ID=20288039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3240440A SA03240440B1 (ar) 2002-05-31 2003-12-10 أملاح حمض مضافة مقبولة صيدلانيا من مركبات معينة من ميثوكسي methoxy وايثوكسي ethoxy اميدين amidine وعمليات الحصول عليها

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7273858B2 (ar)
EP (2) EP2055696A1 (ar)
JP (1) JP4541140B2 (ar)
KR (1) KR20050009726A (ar)
CN (2) CN101735131A (ar)
AR (1) AR039937A1 (ar)
AT (1) ATE425963T1 (ar)
AU (1) AU2003232871B2 (ar)
BR (1) BR0311365A (ar)
CA (1) CA2487509A1 (ar)
CY (1) CY1109085T1 (ar)
DE (1) DE60326720D1 (ar)
DK (1) DK1513806T3 (ar)
ES (1) ES2322048T3 (ar)
HK (1) HK1073102A1 (ar)
IL (1) IL165295A0 (ar)
IS (1) IS7598A (ar)
MX (1) MXPA04011912A (ar)
MY (1) MY133333A (ar)
NO (1) NO329064B1 (ar)
NZ (2) NZ536738A (ar)
PL (1) PL373794A1 (ar)
PT (1) PT1513806E (ar)
RU (2) RU2345064C2 (ar)
SA (1) SA03240440B1 (ar)
SE (1) SE0201661D0 (ar)
SI (1) SI1513806T1 (ar)
TW (2) TWI313173B (ar)
UA (1) UA81246C2 (ar)
WO (1) WO2003101957A1 (ar)
ZA (1) ZA200409228B (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
BRPI0418726A (pt) * 2004-04-09 2007-09-11 Hanmi Pharm Ind Co Ltd naftalenossulfonato de clopidogrel cristalino ou hidrato do mesmo, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo o mesmo
BRPI0510008A (pt) * 2004-04-20 2007-09-18 Sanofi Aventis sal de clopidogrel e formas polimórficas deste
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
JPS57149217A (en) 1981-03-11 1982-09-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd Slow-releasing pharmaceutical preparation
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US4792452A (en) 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
IT1229491B (it) * 1988-12-28 1991-09-03 Roussel Maestretti S P A Ora R Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
TW201303B (ar) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
ZA928581B (en) 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
ES2110599T3 (es) 1992-03-04 1998-02-16 Gyogyszerkutato Intezet Nuevos derivados de peptidos anticoagulantes y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, asi como un proceso para su preparacion.
TW223629B (ar) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra Process for the production of aminoalkylguandines
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
US5783563A (en) 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
AU1025795A (en) 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
US5707966A (en) 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5705487A (en) 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5498724A (en) 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
CN1198839C (zh) 1995-02-17 2005-04-27 艾伯特有限及两合公司 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6083532A (en) * 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
JPH11503161A (ja) 1995-04-04 1999-03-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害剤
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TW541316B (en) 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9601556D0 (sv) 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5863929A (en) 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
SE9603724D0 (sv) 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
IT1297461B1 (it) 1997-10-29 1999-12-17 Ciocca Maurizio Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6174913B1 (en) 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9802974D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
WO2000013710A2 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Scios Inc. Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
ES2295004T3 (es) 1999-01-13 2008-04-16 Astrazeneca Ab Nuevos derivados amidinobencilaminicos y su uso como inhibidores de trombina.
SE9902550D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
AU2001280395B2 (en) * 2000-08-16 2005-11-24 Astrazeneca Ab New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US6811794B2 (en) * 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0303220D0 (sv) * 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
GB0503672D0 (en) * 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
GB0510546D0 (en) * 2005-05-24 2005-06-29 Astrazeneca Ab New process
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
ATE425963T1 (de) 2009-04-15
DK1513806T3 (da) 2009-06-15
CY1109085T1 (el) 2012-05-23
RU2004133388A (ru) 2005-07-10
RU2345064C2 (ru) 2009-01-27
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31
EP1513806B1 (en) 2009-03-18
US7763597B2 (en) 2010-07-27
SI1513806T1 (sl) 2009-06-30
EP1513806A1 (en) 2005-03-16
ES2322048T3 (es) 2009-06-16
WO2003101957A1 (en) 2003-12-11
CN1656067A (zh) 2005-08-17
US20050234035A1 (en) 2005-10-20
BR0311365A (pt) 2005-03-01
ZA200409228B (en) 2005-05-17
US7273858B2 (en) 2007-09-25
IS7598A (is) 2004-12-15
AU2003232871B2 (en) 2010-08-19
NO329064B1 (no) 2010-08-09
CN101735131A (zh) 2010-06-16
TWI367754B (en) 2012-07-11
TWI313173B (en) 2009-08-11
CA2487509A1 (en) 2003-12-11
JP4541140B2 (ja) 2010-09-08
MXPA04011912A (es) 2005-03-31
TW200927094A (en) 2009-07-01
NZ536738A (en) 2007-05-31
JP2005532346A (ja) 2005-10-27
IL165295A0 (en) 2005-12-18
MY133333A (en) 2007-11-30
EP2055696A1 (en) 2009-05-06
AU2003232871A1 (en) 2003-12-19
DE60326720D1 (de) 2009-04-30
KR20050009726A (ko) 2005-01-25
RU2008127541A (ru) 2010-01-20
PL373794A1 (en) 2005-09-19
NO20044867L (no) 2004-12-23
TW200402293A (en) 2004-02-16
UA81246C2 (en) 2007-12-25
US20080269176A1 (en) 2008-10-30
NZ554323A (en) 2008-10-31
PT1513806E (pt) 2009-05-04
HK1073102A1 (en) 2005-09-23
AR039937A1 (es) 2005-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7763597B2 (en) Salts
AU2019264253B2 (en) Factor XIIa inhibitors
JP2000515505A (ja) 新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用
UA82191C2 (uk) Фармацевтична таблеткова композиція негайного вивільнення
ES2837084T3 (es) Sales de calcio se sacubitril
PT1937248E (pt) AMIDAS DE áCIDOS ALCANËICOS SUBSTITUDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS
US20150239890A1 (en) Crystal of n-[2-(amino)-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide
US20210139528A1 (en) Crystalline forms of obeticholic acid
FI83525C (fi) Foerfarande foer att framstaella en farmakologiskt vaerdefull 1-metyl-4,5-dihydro-orotylhistidyl-prolinamid.
US20210188773A1 (en) Novel polymophs of s-nitrosocaptopril (cap-no) and its process for preparation
ES2539236T3 (es) Sal de ácido benzoico de Otamixaban
WO2021036495A1 (zh) 新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
WO2014062204A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases
JP7458984B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途
US20140343106A1 (en) Sodium Salt Of (R)-3-[6-Amino-Pyridin-3-Yl]-2-(1-Cyclohexyl-1H-Imidazol-4-Yl)-Propionic Acid
WO2023061492A1 (zh) 2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
JP2007332032A (ja) 医薬結晶化合物
WO2006025216A1 (ja) 医薬結晶化合物