CN101735131A - 新的盐 - Google Patents

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CN101735131A CN200910260483A CN200910260483A CN101735131A CN 101735131 A CN101735131 A CN 101735131A CN 200910260483 A CN200910260483 A CN 200910260483A CN 200910260483 A CN200910260483 A CN 200910260483A CN 101735131 A CN101735131 A CN 101735131A
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物的可药用酸加成盐，其中R1代表被一个或多个氟取代基取代的C1-2烷基；R2代表C1-2烷基；且n代表0、1或2，所述盐可用作胰蛋白酶样蛋白酶例如凝血酶竞争性抑制剂的前药，因此，可特别用于治疗其中需要抑制凝血酶的病症(例如血栓形成)或用作抗凝血药物。

Description

新的盐
本申请是申请号为03812491.2、发明名称为“新的盐”的专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及在对哺乳动物患者给药后能抑制凝血酶的化合物的新的盐，含有所述盐的药物组合物，以及制备所述盐的方法。
发明背景和现有技术
在配制药物组合物时，药物呈可便于处理和加工的形式是很重要的。这不仅从获得商业上可行的制备方法的角度上看是重要的，而且从随后制备包含该活性化合物的药物制剂的角度上来看也是重要的。
此外，在制备药物组合物时，在给药后提供可靠、可再现并且恒定的血浆药物浓度特性也是重要的。
活性组分的化学稳定性、固态稳定性和“保存期限”同样是非常重要的因素。药物和含有药物的组合物应当优选能够在长时间内有效地贮藏，同时在活性组分的物化特征(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)方面不表现出显著改变。
此外，能够以在化学上尽可能纯的形式提供药物也是重要的。
本领域技术人员应当理解，通常情况下，如果药物可易于以稳定的形式，例如稳定的结晶形式获得，则可以提供以下优点：易于处理，易于制备合适的药物制剂，以及更可靠的溶解度特性。
国际专利申请PCT/SE01/02657(WO 02/44145，最早的优先权日期是2000年12月1日，2001年11月30日提交，2002年6月6日公布)公开了多种化合物，这些化合物是胰蛋白酶样蛋白酶例如凝血酶的竞争性抑制剂，或者这些化合物代谢成是所述抑制剂的化合物。其中具体公开了以下三种化合物：
(a)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)：
该化合物在下文中称为化合物A；
(b)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)：
Figure G2009102604838D00022
该化合物在下文中称为化合物B；和
(c)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)：
Figure G2009102604838D00023
该化合物在下文中称为化合物C。
缩写列在本说明书的结尾。
甲氧基脒化合物A、B和C在口服和/或胃肠外给药后代谢成相应的游离脒化合物，已经发现这些游离脒化合物是有效的凝血酶抑制剂。
合成化合物A、B和C的方法分别描述在国际专利申请PCT/SE01/02657的实施例12、40和22中。
PCT/SE01/02657中没有公开化合物A、B或C的具体的可药用盐。此外，没有提供关于如何制得结晶形式的化合物A、B或C，特别是其盐的任何信息。
发明公开
根据本发明的第一个方面，本发明提供了式I化合物的可药用酸加成盐，
Figure G2009102604838D00031
其中
R1代表被一个或多个氟取代基取代的C1-2烷基；
R2代表C1-2烷基；且
n代表0、1或2；
所述盐在下文中称为“本发明化合物”。
本发明化合物可以是溶剂化物、水合物、混和溶剂化物/水合物，或优选脱溶剂化物例如脱水化物的形式。溶剂可以是一种或多种有机溶剂，例如低级(例如C1-4)烷基醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、酮(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)或其混合物。此外，还包括本发明化合物的互变异构体。
优选的酸加成盐包括无机酸加成盐，例如下列酸的加成盐：硫酸、硝酸、磷酸和氢卤酸例如氢溴酸和盐酸。更优选的酸加成盐包括有机酸的加成盐，例如下列酸的加成盐：二甲基磷酸；糖精酸；环己基氨基磺酸；羧酸(例如马来酸、富马酸、天冬氨酸、琥珀酸、丙二酸、乙酸、苯甲酸、对苯二甲酸、马尿酸、1-羟基-2-萘甲酸、双羟萘酸、羟基苯甲酸等)；羟基酸(例如水杨酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸(包括L-(-)-苹果酸和D，L-苹果酸)、葡糖酸(包括D-葡糖酸)、羟基乙酸、抗坏血酸、乳酸等)；氨基酸(例如谷氨酸(包括D-谷氨酸、L-谷氨酸和D，L-谷氨酸)、精氨酸(包括L-精氨酸)、赖氨酸(包括L-赖氨酸和L-赖氨酸盐酸盐)、甘氨酸等)；和特别是磺酸(例如1，2-乙二磺酸、樟脑磺酸(包括1S-(+)-10-樟脑磺酸和(+/-)-樟脑磺酸)、乙磺酸、丙磺酸(包括正丙磺酸)、丁烷磺酸、戊烷磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、对二甲苯磺酸、2-均三甲苯磺酸、萘磺酸(包括1，5-萘磺酸和1-萘磺酸)、苯磺酸、羟基苯磺酸、2-羟基乙磺酸、3-羟基乙磺酸等)。
特别优选的盐包括与以下酸形成的盐：C1-6(例如C1-4)链烷磺酸例如乙磺酸和丙磺酸(例如正丙磺酸)和任选被取代的(例如被一个或多个C1-2烷基取代的)芳基磺酸例如苯磺酸。
还特别优选的盐包括与以下酸形成的盐：C1-6(例如C1-4)链烷磺酸例如乙磺酸和丙磺酸(例如正丙磺酸)，任选被取代的(例如被一个或多个C1-2烷基取代的)芳基磺酸例如苯磺酸，和任选被取代的(例如被一个或多个C1-2烷基取代的)芳基二磺酸例如1，5-萘二磺酸(和半-1，5-萘二磺酸)。
优选的式I化合物包括定义如下的那些：
R1代表-OCHF2或-OCH2CH2F；
R2代表甲基；
n代表0或2。
更优选的式I化合物包括定义如下的那些：n代表0，或n代表2，这样提供了位于2-和6-位(即相对于苯环与-NH-CH2-基团的连接点的两个邻位)上的两个氟原子。
特别优选的式I化合物包括化合物B、化合物C和尤其是化合物A。
本发明化合物可通过一些技术制得，这些技术可包括将适当量的相应酸加到游离碱形式的式I化合物中，例如如下文所述；将一种盐转化成另一种盐(当相应酸的pKa值以及各自盐的溶解度不同时)；和离子对色谱法。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法，包括将酸加到式I化合物中。
酸与游离碱的合适的化学计量比为0.25∶1.5-3.0∶1，例如0.45∶1.25-1.25∶1，包括0.50∶1-1∶1。
式I化合物可通过下列方法制得(引入本文的相关信息还参见国际专利申请PCT/SE01/02657(WO 02/44145，最早的优先权日期是2000年12月1日，2001年11月30日提交，2002年6月6日公布))：
(i)将式II化合物
Figure G2009102604838D00051
其中R1如上所定义，
与式III化合物偶联，
Figure G2009102604838D00052
其中n和R2如上所定义，
例如，该反应在偶联剂(例如在DMF中的草酰氯、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU)、合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、EtOAc或DMF)存在下进行；
(ii)将式IV化合物
Figure G2009102604838D00061
其中R1如上所定义，
与式V化合物偶联，
Figure G2009102604838D00062
其中n和R2如上所定义，
该反应在例如上文方法(i)中所述条件下进行；或
(iii)将如下所述的保护的化合物衍生物：对应于式I化合物，但是存在H原子以代替基团OR2(即相应的游离脒化合物)，所述保护的衍生物是例如式VI化合物或其互变异构体
Figure G2009102604838D00063
其中Ra代表例如-CH2CH2-Si(CH3)3或苄基，且R1和n如上所定义，与式VII化合物或其酸加成盐反应，
R2ONH2                    VII
其中R2如上所定义，
例如该反应在室温至回流温度下，在合适的有机溶剂(例如THF、CH3CN、DMF或DMSO)存在下进行，
然后在本领域技术人员已知的条件下除去-C(O)ORa基团(例如通过与QF或TFA反应(例如如下文所述))。
式II化合物可使用已知的和/或标准技术制得。
例如，式II化合物可这样制得：将式VIII醛
Figure G2009102604838D00071
其中R1如上所定义，
与以下化合物反应：
(a)与式IX化合物反应
R″CN                            IX
其中R″代表H或(CH3)3Si，
例如，该反应在室温或高温下(例如低于100℃)，在合适的有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)存在下，以及如果需要的话在合适的碱(例如TEA)和/或合适的催化剂系统(例如氯化苄基铵或碘化锌，或使用手性催化剂，例如如Chem.Rev.，(1999)99，3649所述)存在下进行，然后在本领域技术人员众所周知的条件下水解(例如如下文所述)；
(b)与NaCN或KCN反应，例如该反应在NaHSO3和水存在下进行，然后水解；
(c)与氯仿反应，例如该反应在高温下(例如高于室温但低于100℃)，在合适的有机溶剂(例如氯仿)存在下，以及如果需要的话在合适的催化剂系统(例如氯化苄基铵)存在下进行，然后水解；
(d)与式X化合物反应
Figure G2009102604838D00081
其中M代表Mg或Li，
然后在本领域技术人员众所周知的条件下氧化裂解(例如臭氧解或锇或钌催化的)；或
(e)与三(甲硫基)甲烷在本领域技术人员众所周知的条件下反应，然后在例如HgO和HBF4存在下水解。
或者，式II化合物可这样制得：将式XI化合物或任选在仲羟基上被保护的其衍生物氧化
Figure G2009102604838D00082
其中R1如上所定义，
所述氧化在合适的氧化剂(例如合适的自由基氧化剂(例如TEMPO)与适当次氯酸盐(例如次氯酸钠)的组合)存在下，于本领域技术人员已知的条件下，例如在-10℃至室温，在合适的溶剂(例如水、丙酮或其混合物)、合适的盐(例如碱金属卤化物如溴化钾)和合适的碱(例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸氢钠)存在下进行。
在形成式II化合物时，本领域技术人员应当理解，所需对映体形式可通过常规对映体分离技术，例如通过对映体特异性衍生化步骤来制得。这可通过例如酶方法来实现。这样的酶方法包括例如，在室温至回流温度下(例如在45-65℃)，在合适的酶(例如Lipase PS Amano)、合适的酯(例如乙酸乙烯酯)和合适的溶剂(例如甲基叔丁基醚)存在下进行的α-OH的酯交换。然后可通过常规分离技术(例如色谱法)将该衍生化的异构体与未反应的异构体分离。
在这样的衍生化步骤中加到式II化合物上的基团可在式I化合物合成中的任何进一步反应之前或在任何随后的步骤中除去。附加的基团可使用常规技术除去(例如对于α-OH的酯，在本领域技术人员已知的条件下水解(例如在室温至回流温度下，在合适的碱(例如NaOH)和适当溶剂(例如MeOH、水或其混合物)存在下))。
式III化合物可通过将(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸与如上所定义的式V化合物偶联来制得，所述偶联反应在类似于关于制备式I化合物所述的条件下进行。
式IV化合物可通过将如上所定义的式II化合物与(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸偶联来制得，所述偶联反应在类似于关于制备式I化合物所述的条件下进行。
式VI化合物可通过将如上所定义的式II化合物与式XII化合物反应来制得，
Figure G2009102604838D00091
其中n和Ra如上所定义，
例如，所述反应在类似于上文关于合成式I化合物所述的条件下进行。
或者，式VI化合物可这样制得：将对应于式I化合物，但是存在H原子以代替基团-OR2的化合物(即相应的游离脒化合物)与式XIII化合物反应，
L1COORa                    XIII
其中L1代表合适的离去基团例如卤素或硝基苯基(例如4-硝基苯基)，并且Ra如上所定义，
例如，该反应在约室温于合适的碱(例如NaOH，例如NaOH水溶液)和适当有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下进行。
式VIII化合物可使用已知的和/或标准技术制得。例如，它们可通过以下方法制得：
(i)将式XIV化合物金属化(其中金属可以是例如碱金属如Li，或优选二价金属例如Mg)，
其中Hal代表选自Cl、Br和I的卤素原子，且R1如上所定义，
然后与合适的甲酰基源(例如N，N-二甲基甲酰胺)在例如下文所述条件下反应；
(ii)将式XV化合物
Figure G2009102604838D00102
其中R1如上所定义，
在合适的还原剂(例如DIBAL-H)存在下还原；
(iii)将式XVI化合物
Figure G2009102604838D00111
其中R1如上所定义，
在合适的氧化剂(例如MnO2、氯铬酸吡啶、DMSO与草酰氯的组合或在DMSO中的SO3吡啶络合物)存在下氧化。
式XII化合物可通过将(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸与式XVII化合物反应来制得
Figure G2009102604838D00112
其中n和Ra如上所定义，
例如该反应在类似于上文关于合成式I化合物所述的条件下进行。
式V、VII、IX、X、XI、XIII、XIV、XV、XVI、XVII和(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸可商购获得，是文献中已知的，或者可通过类似于本文所述的方法或通过常规合成方法，依据标准技术，由易于获得的原料使用合适的试剂和反应条件来获得。式I化合物的游离脒同等物可按照类似于本文关于制备式I化合物所述的方法制得。
我们已经发现，一些本发明化合物具有这样的优点，它们可以以结晶形式制得。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了基本上是结晶形式的本发明化合物。
虽然我们已经发现能够制备大于80％结晶的本发明化合物，但是“基本上结晶”包括大于20％、优选大于30％、更优选大于40％(例如大于50％、60％、70％、80％或90％)的结晶。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了部分结晶形式的本发明化合物。“部分结晶”包括5％或5％至20％的结晶。
结晶度(％)可由本领域技术人员使用X-射线粉末衍射(XRPD)测得。还可以使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、Raman光谱、差示扫描量热法(DSC)和微量热法。
与PCT/SE01/02657中公开的化合物相比，本发明化合物，特别是本发明结晶化合物可具有改善的稳定性。
本文所定义的术语“稳定性”包括化学稳定性和固态稳定性。
“化学稳定性”是指，能够将本发明化合物以分离的形式或其中本发明化合物与可药用载体、稀释剂或辅助剂混合的制剂形式(例如在口服剂型如片剂、胶囊剂等中)在标准贮藏条件下贮藏，没有显著的化学降解或分解。
“固态稳定性”是指，能够将本发明化合物以分离的固体形式或其中本发明化合物与可药用载体、稀释剂或辅助剂混合的固体制剂形式(例如在口服剂型如片剂、胶囊剂等中)在标准贮藏条件下贮藏，没有显著的固态转化(例如结晶、重结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)。
“标准贮藏条件”的实例包括在长时间内(即大于或等于6个月)，-80℃至+50℃(优选0-40℃，更优选室温例如15-30℃)的温度，0.1-2巴的压力(优选常压)，5％-95％(优选10％-60％)的相对湿度，和/或暴露于460lux的UV/可见光。在这样的条件下，本发明化合物可发生小于15％、更优选小于10％和尤其是小于5％的化学降解/分解或固态转化。本领域技术人员应当理解，上述关于温度、压力和相对湿度的上下限代表标准贮藏条件的极端情况，在标准贮藏期间，这些极端条件的一些组合(例如50℃的温度和0.1巴的压力)可能不会经历。
可以以结晶形式制得的优选的本发明化合物包括与以下酸形成的盐：C1-6(例如C2-6如C2-4)链烷磺酸例如乙磺酸和丙磺酸(例如正丙磺酸)和任选被取代的芳基磺酸例如苯磺酸。
可以采用或不采用溶剂系统来结晶化合物A、B和C的盐(例如结晶可从熔化物发生、在超临界条件下进行或通过升华来实现)。然而，我们优选从合适的溶剂系统中进行结晶。
可用于结晶方法的适当溶剂系统可以是非均相或均相的，并因此可包含一种或多种有机溶剂例如乙酸低级烷基酯(例如直链或支链乙酸C1-6烷基酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)；低级(例如直链或支链C1-6烷基)烷基醇，例如己-1-醇、3-甲基丁-1-醇、戊-1-醇、戊-2-醇、4-甲基-2-戊醇和2-甲基-1-丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇(例如正丁醇)；脂族烃(例如直链或支链C5-8烷烃例如正戊烷、正庚烷和异辛烷)；芳族烃(例如苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯)；氯代烷烃(例如氯仿和二氯甲烷)；二烷基(例如二-C1-6烷基)酮(例如丙酮、甲基异丁基酮)、乙腈、二甲基甲酰胺、二烷基醚(例如乙醚、二异丙基醚、二正丙基醚、二正丁基醚和叔丁基甲基醚)；和/或含水溶剂例如水。可使用任何上述溶剂的混合物。
在任何给定的温度下，不同盐在任何给定的溶剂中可具有不同溶解度。在这方面，本发明化合物可易于溶解在一些溶剂(包括某些上述溶剂)中，而在其他溶剂中可具有较低的溶解度。本发明化合物难溶于其中的溶剂可称为“反溶剂”。
本发明化合物可易溶于其中的适当溶剂包括低级烷基醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)。可采用乙酸低级烷基酯(例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯)、低级二烷基酮(例如甲基异丁基酮)、脂族烃(例如异辛烷和正庚烷)和芳族烃(例如甲苯)作为反溶剂。
本发明化合物从合适的溶剂系统中结晶可通过在包含本发明化合物的溶剂系统中达到过饱和(例如通过冷却、通过溶剂蒸发和/或通过加入反溶剂)来实现。
优选通过一种或多种下列方法来提供本发明结晶化合物(尤其是结晶化合物A、B和C)：
(i)制备非晶形式的本发明化合物，然后将盐溶解在合适的溶剂系统例如极性溶剂(例如低级烷基醇、乙酸低级烷基酯、低级二烷基酮或这些溶剂的混合物)中，之后结晶(任选通过加入晶种来引发结晶)。结晶可这样进行：将本发明化合物溶解在其易溶于其中的溶剂(例如低级烷基醇)中，然后加入反溶剂(例如乙酸低级烷基酯或低级二烷基酮)，或者将化合物溶解在其易溶于其中的溶剂与反溶剂的混合物中，然后结晶；或
(ii)反应结晶(或沉淀)，包括将适当量的酸加到式I化合物中，然后：
(a)直接结晶，例如从包含反溶剂(例如乙酸低级烷基酯、低级二烷基酮或烃)的溶剂系统中结晶；或
(b)随后加入合适的反溶剂来帮助结晶(例如在其易溶于其中的溶剂(例如低级烷基醇)中形成本发明化合物，然后加入反溶剂(例如乙酸酯、低级烷基酮或烃))，
在方法(a)和(b)中，可向合适的溶剂系统中首先提供酸和/或碱，并且在方法(a)和(b)中，可通过加入晶种来引发结晶。
对于上面的方法(i)，优选的溶剂可包括甲基异丁基酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。
对于上面的方法(ii)，根据欲形成的盐：
(a)优选用于“直接”结晶的溶剂可包括异丙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲苯或优选甲基异丁基酮或乙酸乙酯；和
(b)当结晶采用反溶剂时，本发明化合物易溶于其中的优选溶剂可包括甲醇、乙醇或优选异丙醇；优选的反溶剂可包括甲基异丁基酮、乙酸正丁酯、甲苯、异辛烷、正庚烷或优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
在任一方法(i)或(ii)中，本领域技术人员应当理解，在盐形成后，可除去至少一部分溶剂，然后将所得混合物再溶解，之后如本文所述进行结晶。
当欲形成的本发明结晶化合物是化合物A的乙磺酸盐，并且：
(1)所进行的方法是方法(i)时，可将非晶形式的盐在甲基异丁基酮或异丙醇与乙酸乙酯的混合物中浆化；和
(2)所进行的方法是方法(ii)时，可通过向化合物A在甲基异丁基酮内的溶液中加入乙磺酸(任选以在甲基异丁基酮中的溶液形式)来进行直接结晶。或者，可将乙磺酸加到化合物A在异丙醇内溶液中，然后可加入乙酸乙酯作为反溶剂。
当欲形成的本发明结晶化合物是化合物A的正丙磺酸盐，并且：
(I)所进行的方法是方法(i)时，可将非晶形式的盐在异丙醇与乙酸异丙酯的混合物或异丙醇与乙酸乙酯的混合物中浆化；和
(II)所进行的方法是方法(ii)时，可将正丙磺酸加到化合物A在异丙醇内的溶液中，然后加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯作为反溶剂。
当欲形成的本发明结晶化合物是化合物A的苯磺酸盐，并且：
(A)所进行的方法是方法(i)时，可将非晶形式的盐在乙酸乙酯、甲基异丁基酮或乙酸异丙酯中浆化；和
(B)所进行的方法是方法(ii)时，可将苯磺酸加到化合物A在乙酸乙酯内的溶液中，然后加入少量异丙醇以促进向结晶物质的转化。或者，可将苯磺酸加到化合物A在异丙醇内的溶液中，然后加入乙酸乙酯作为反溶剂。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了制备本发明结晶化合物的方法，所述方法包括将本发明化合物从合适的溶剂系统中结晶。
结晶温度和结晶时间取决于欲结晶的盐、盐在溶液中浓度以及所用的溶剂系统。
结晶还可以通过标准技术来引发和/或实现，例如加入或不加入合适的本发明结晶化合物的晶体来作为晶种。
是脱水物的本发明化合物含有不超过3％、优选2％、更优选1％以及更优选0.5％(w/w)的水，这样的水是结合(结晶水等)或未结合的。
本发明化合物的不同晶形可使用X-射线粉末衍射(XRPD)方法来方便地表征，例如如下文所述。
为了保证制得特定晶形而不存在其他晶形，优选通过加入作为晶种的基本上完全不存在其他晶形的晶核和/或晶种的所需晶形的晶核和/或晶种来进行结晶。适当化合物的晶种可通过例如将溶剂从一部分适当盐的溶液中缓慢地蒸发来制得。
本发明化合物可使用本领域技术人员众所周知的技术例如倾析、过滤或离心来分离。
化合物可使用标准技术来干燥。
本发明化合物的其他纯化可使用本领域技术人员众所周知的技术来进行。例如，可通过从合适的溶剂系统中重结晶来除去杂质。适用于重结晶的温度和时间取决于盐在溶液中的浓度以及所用的溶剂系统。
当如本文所述结晶或重结晶本发明化合物时，所得盐可以是具有改善的上述化学和/或固态稳定性的形式。
药物制剂和医疗应用
本发明化合物可对哺乳动物类患者(包括人)给药，并且之后可在体内代谢以形成具有药理活性的化合物(即它们起活性化合物的“前药”的作用)。
因此，本发明化合物是有用的，因为在口服或胃肠外给药后它们在体内代谢，形成具有药理活性的化合物。因此，本发明化合物可用作药物。
因此，依据本发明的另一个方面，本发明提供了用作药物的本发明化合物。
特别是，本发明化合物在给药后代谢成有效的凝血酶抑制剂，例如可在特别是国际专利申请PCT/SE01/02657以及国际专利申请WO02/14270、WO 01/87879和WO 00/42059中描述的试验中证实，所述文件引入本文以供参考。
“凝血酶抑制剂的前药”包括这样的化合物，在口服或胃肠外给药后，其在预定时间(例如约1小时)内形成可通过实验检测到的量的凝血酶抑制剂。
因此，预计本发明化合物可用于其中需要抑制凝血酶的病症和/或是抗凝血治疗的适应证的病症，包括下列：
治疗和/或预防包括人在内的动物血液和/或组织中的血栓形成和高凝性。已知高凝性可导致血栓栓塞性疾病。可提及的与高凝性和血栓栓塞性疾病有关的病症包括遗传性或获得性激活蛋白C抗性，例如因子V-突变(因子V Leiden)，和遗传性或获得性抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、肝素辅因子II缺乏。已知与高凝性和血栓栓塞性疾病有关的其他病症包括循环抗磷脂抗体(狼疮抗凝物)、高半胱氨酸血症、肝素诱导的凝血细胞减少和纤维蛋白溶解不足，以及凝血综合征(例如弥散性血管内凝血(DIC))和通常血管损伤(例如由于手术)。
治疗其中有不需要的过量凝血酶，但是没有高凝性征兆的病症，例如神经变性疾病如阿尔茨海默病。
可提及的具体病症包括治疗和/或预防静脉血栓形成(例如DVT)和肺栓塞，动脉血栓形成(例如在心肌梗死、不稳定型心绞痛、基于血栓形成的中风和周围动脉血栓形成中)，和系统栓塞，所述系统栓塞通常是在心房纤颤(例如非瓣性心房纤颤)期间从心房产生的，或在透壁性心肌梗死之后从左心室产生的，或者是由于充血性心力衰竭引起的；预防溶栓、经皮腔内血管成形术(PTA)和冠状动脉旁路手术后的再闭塞；预防通常的显微手术和血管手术后的再血栓形成。
另外的适应证包括治疗和/或预防由细菌、多创伤、中毒或任何其他机制引起的弥散性血管内凝血；当血液与体内外来表面例如血管移植物、血管支架、血管导管、机械和生物假体瓣或任何其他医疗装置接触时的抗凝血治疗；以及当血液与体外医疗装置接触时例如在使用心肺机械进行心血管手术期间或者在血液透析过程中的抗凝血治疗；治疗和/或预防特发性和成人呼吸窘迫综合征、放疗或化疗后的肺纤维化、脓毒性休克、败血症、炎性反应，包括但不限于水肿、急性或慢性动脉粥样硬化例如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化斑形成、脑动脉疾病、脑梗死、脑血栓形成、脑栓塞、周围动脉疾病、局部缺血、心绞痛(包括不稳定型心绞痛)、再灌注损伤、经皮腔内血管成形术(PTA)和冠状动脉旁路手术后的再狭窄。
抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物还可用于治疗胰腺炎。
因此，本发明化合物的适应证是治疗和/或预防性地治疗这些病症。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，所述方法包括给患有或易患有这样的病症的人施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物通常是以在可药用剂型中包含本发明化合物的药物制剂的形式口服给药、静脉内给药、皮下给药、颊给药、直肠给药、经皮给药、经鼻给药、经气管给药、经支气管给药、通过其他胃肠外途径或通过吸入给药。
本发明化合物还可以与具有不同作用机制的抗血栓剂联合给药和/或共同给药，所述抗血栓剂是例如一种或多种下列活性剂：抗血小板剂例如乙酰水杨酸、噻氯匹定和氯吡格雷；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；前列环素模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2T)拮抗剂；和羧肽酶U(CPU)抑制剂。
本发明化合物还可以与溶血栓剂联合给药和/或共同给药以治疗血栓形成疾病，特别是心肌梗死，所述溶血栓剂是例如一种或多种组织血纤蛋白溶酶原激活剂(天然、重组或改性的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、anisoylated血纤蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、动物唾液腺血纤蛋白溶酶原激活剂等。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
在治疗人时，本发明化合物的适当日剂量为0.001-100mg/kg体重(在经口给药时)和0.001-50mg/kg体重(在胃肠外给药时)，所述的量不包括任何酸抗衡离子的重量。
为了避免疑问，本文所用术语“治疗”包括治疗和/或预防性治疗。
本发明化合物可具有以下优点：与现有技术已知的化合物相比，它们可具有更高的效力，具有更低的毒性，更长的作用时间，更广谱的活性，更有效，产生更少的副作用，更易于吸收，和/或具有更好的药动学特性(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除)，和/或具有其他有用的药理、物理或化学性质。本发明化合物可具有以下另外的优点：它们的给药频率可低于现有技术中已知的化合物。
本发明化合物还可以具有以下优点：它们以具有改善的处理方便性的形式提供。此外，本发明化合物的优点在于，它们可以以可具有改善的化学和/或固态稳定性(包括例如由于较低的吸湿性)的形式制得。因此，这样的本发明化合物在长时间内贮藏时可能是稳定的。
本发明化合物的优点还在于，它们可以以良好产率、高纯度、迅速、方便且以低成本结晶。
通过下列实施例结合附图来举例说明本发明，但决不是限制本发明，其中：
图1表示的是化合物A乙磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图。
图2表示的是化合物A苯磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图。
图3表示的是化合物A正丙磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图。
图4表示的是化合物A正丁烷磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图。
图5表示的是化合物B半-1，5-萘二磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射图。
一般操作
TLC是在硅胶上进行的。手性HPLC分析是使用具有5cm防护柱的46mm×250mm Chiralcel OD柱进行的。柱温保持在35℃。使用1.0mL/分钟的流速。在228nm使用Gilson 115 UV检测器。对于每一种化合物，列出了由己烷、乙醇和三氟乙酸组成的流动相以及合适的比例。一般情况下，将产物溶解在最小量的乙醇中，并用流动相稀释。
在下面的制备A-C中，使用装配有CTC-PAL注射器和5Tm，4×100mm ThermoQuest，Hypersil BDS-C18柱的HP-1100装置进行LC-MS/MS。使用API-3000(Sciex)MS检测器。流速为1.2mL/分钟，流动相(梯度)由10-90％乙腈和90-10％4mM乙酸铵水溶液组成，二者均含有0.2％甲酸。另外，低分辨率质谱(LRMS)使用Micromass ZQ分光计以ESI正阴转换离子方式记录(质量范围m/z 100-800)；高分辨率质谱(HRMS)使用Micromass LCT分光计以ES负离子化方式记录(质量范围m/z100-1000)，用亮氨酸脑啡肽(C28H37N5O7)作为质量内标。
1H NMR光谱是用四甲基硅烷作为内标。13C NMR光谱是用所列出的氘化溶剂作为内标。否则，MeOD用作溶剂，且MeOD信号用作内标(1HΛ＝3.30ppm；13CΛ＝49ppm)。
X-射线粉末衍射分析(XRPD)是使用可变裂口在样本上进行的，所述样本是依据标准方法，使用和不使用任何内标制得的，例如在以下文献中描述的那些：Giacovazzo，C.等人(1995)，Fundamentals ofCrystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，JohnWiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wileyand Sons，New York。X-射线分析是用Siemens D5000衍射仪和PhilipsX′Pert MPD进行的。
差示扫描量热法(DSC)是用Mettler DSC820装置，依据标准方法例如在以下文献中描述的方法进行的：Hohne，G.W.H.等人(1996)，Differential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin。
热重量分析法(TGA)是用Mettler Toledo TGA850装置进行的。
本领域技术人员应当理解，本发明化合物的晶形可通过类似于本文所述方法和/或依据下文实施例的方法制得，并且可表现出与本文所公开的基本上相同的XRPD衍射花样和/或DSC和/或TGA差示热分析图。“基本上相同的”XRPD衍射花样和/或DSC和/或TGA差示热分析图包括，当从相关花样和/或差示热分析图清楚地看出时(容许实验误差)，已形成基本上相同晶形的实例。在提供时，DSC开始温度可在±5℃(例如±2℃)范围内改变，XRPD距离值可在最后一个小数位上在±2的范围内改变。本领域技术人员应当理解，当测定基本上相同的晶形时，出于多种原因，包括例如择优取向，XRPD强度可改变。
XRPD数据强度通常在约±20-40％的误差限度内。可依据以下定义表征相对强度：
％相对强度                 定义
60-100                     vs(非常强)
21-59.9                    s(强)
7-20.9                     m(中等)
4-6.9                      w(弱)
＜1-3.9                    vw(非常弱)
在实施例章节中，除非另有说明，否则当加入晶种时，晶种是从其中获得该盐的结晶的第一个实施例中获得的。例如，在实施例13中，晶种是从实施例11中获得的。
制备A：制备化合物A
(i)3-氯-5-甲氧基苯甲醛
在25℃，将在THF(200mL)中的3，5-二氯苯甲醚(74.0g，419mmol)滴加到在THF(100mL)内的镁金属(14.2g，585mmol，用0.5N HCl预先洗涤过)中。加入后，滴加1，2-二溴乙烷(3.9g，20.8mmol)。将所得暗棕色混合物加热回流3小时。将该混合物冷却至0℃，一次性加入N，N-二甲基甲酰胺(60mL)。将该混合物用乙醚(3×400mL)和6N HCl(500mL)分配。将合并的有机萃取液用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了油状物。通过快速硅胶色谱纯化(2×)，用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱，获得了本子标题化合物(38.9g，54％)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.15(s，1H)，3.87(s，3H).
(ii)3-氯-5-羟基苯甲醛
将在CH2Cl2(250mL)中的3-氯-5-甲氧基苯甲醛(22.8g，134mmol；见上面的步骤(i))溶液冷却至0℃。用15分钟滴加三溴化硼(15.8mL，167mmol)。将该反应混合物搅拌2小时后，缓慢地加入H2O(50mL)。然后用Et2O(2×100mL)萃取该溶液。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱，获得了本子标题化合物(5.2g，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.35(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，3.68(s，1H)
(iii)3-氯-5-二氟甲氧基苯甲醛
将3-氯-5-羟基苯甲醛(7.5g，48mmol；见上面的步骤(ii))在2-丙醇(250mL)和30％KOH(100mL)中的溶液加热至回流。在搅拌下，向该反应混合物中鼓入CHClF22小时。将该反应混合物冷却，用1N HCl酸化，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱，获得了本子标题化合物(4.6g，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，6.60(t，JH-P＝71.1Hz，1H)
(iv)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN
将在CH2Cl2(200mL)中的3-氯-5-二氟甲氧基苯甲醛(4.6g，22.3mmol；见上面的步骤(iii))溶液冷却至0℃。加入ZnI2(1.8g，5.6mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(2.8g，27.9mmol)，让该反应混合物温热至室温，并搅拌15小时。将该混合物在真空下部分浓缩，获得了本子标题化合物，为液体，其不用进一步纯化或表征而直接用于下面的步骤(v)中。
(v)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(NH)OEt
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN(6.82g，假定22.3mmol；见上面的步骤(iv))滴加到HCl/EtOH(500mL)中。将该反应混合物搅拌15小时，然后在真空下部分浓缩，获得了本子标题化合物，为液体，其不用进一步纯化或表征而直接用于下面的步骤(vi)中。
(vi)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(NH)OEt(6.24g，假定22.3mmol；见上面的步骤(v))溶解在THF(250mL)中，加入0.5M H2SO4(400mL)，将该反应在40℃搅拌65小时，冷却，然后在真空下部分浓缩以除去大部分THF。然后将该反应混合物用Et2O(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了本子标题化合物，为固体，其不用进一步纯化或表征而直接用于下面的步骤(vii)中。
(vii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt(6.25g，假定22.3mmol；见上面的步骤(vi))在2-丙醇(175mL)和20％KOH(350mL)中的溶液于室温搅拌15小时。在真空下部分浓缩。然后将该反应在真空下部分浓缩以除去大部分2-丙醇。将剩余混合物用1M H2SO4酸化，用Et2O(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，获得了固体。通过快速硅胶色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1)洗脱，获得了本子标题化合物的铵盐。然后将该铵盐溶解在EtOAc(75mL)和H2O(75mL)的混合物中，用2N HCl酸化。分离出有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得了本子标题化合物(3.2g，从步骤(iv)到(vii)的产率是57％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，6.89(t，JH- F＝71.1Hz，1H)，5.16(s，1H)
(viii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH    (a)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(3.2g，12.7mmol；见上面的步骤(vii))和Lipase PS“Amano”(～2.0g)在乙酸乙烯酯(125mL)和MTBE(125mL)中的混合物加热回流48小时。将该反应混合物冷却，经由硅藻土过滤，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，通过快速硅胶色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1)洗脱，获得了本子标题化合物(a)和(b)的铵盐。将化合物(a)的盐溶解在H2O中，用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了本子标题化合物(a)(1.2g，37％)。
对于本子标题化合物(a)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，6.89(t，JH- F＝71.1Hz，1H)，5.17(s，1H)
(ix)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
在0℃，向Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(1.1g，4.4mmol；见上面的步骤(viii))和H-Aze-Pab(Teoc)(见国际专利申请WO00/42059，2.6g，5.7mmol)在DMF(50mL)内的溶液中加入PyBOP(2.8g，5.3mmol)和可力丁(1.3g，10.6mmol)。将该反应在0℃搅拌2小时，然后在室温再搅拌15小时。将该反应混合物真空浓缩，通过快速硅胶色谱纯化(3×)，首先用CHCl3∶EtOH(9∶1)洗脱，然后用EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱，最后用CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱，获得了本子标题化合物(1.0g，37％)，为白色非晶形固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.79-7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.48(m，5H)，6.89和6.91(t，JH-F＝71.1Hz，1H)，5.12和5.20(s，1H)，4.75-4.85(m，1H)，3.97-4.55(m，6H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.15(m，2H)，0.09(s，9H)
MS(m/z)611(M+1)+
(x)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc)
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.40g，0.65mmol；见上面的步骤(ix))溶解在20mL乙腈中，加入0.50g(6.0mmol)O-甲基羟基胺盐酸盐。将该混合物在70℃加热2小时。将溶剂蒸发，把残余物在水与乙酸乙酯之间分配，将水相用乙酸乙酯萃取2次，把合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。产量：0.41g(91％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.83(bt，1H)，7.57(bs，1H)，7.47(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(m，1H)，7.14(m，1H)，7.01(m，1H)，6.53(t，1H)，4.89(s，1H)，4.87(m，1H)，4.47(m，2H)，4.4-4.2(b，1H)，4.17-4.1(m，3H)，3.95(s，3H)，3.67(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，1H)0.97(m，2H)，0.01(s，9H).
(xi)化合物A
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc)(0.40g，0.62mmol；见上面的步骤(x))溶解在5mL TFA中，让反应进行30分钟。将TFA蒸发，把残余物在乙酸乙酯与NaHCO3(水溶液)之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取2次，把合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将产物从水/乙腈中冷冻干燥。无需进行任何纯化。产量：0.28g(85％)。
1H-NMR(600MHz；CDCl3)：δ7.89(bt，1H)，7.57(d，2H)，7.28(d，2H)，7.18(m，1H)，7.13(m，1H)，6.99(m，1H)，6.51(t，1H)，4.88(s，1H)，4.87(m，1H)，4.80(bs，2H)，4.48(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.10(m，1H)，3.89(s，3H)，3.68(m，1H)，2.68(m，1H)，2.40(m，1H).
13C-NMR(125MHz；CDCl3)：(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.9，170.8，152.7，152.6
HRMS，C22H23ClF2N4O5(M-H)-的计算值是495.1242，实测值是495.1247
制备B：制备化合物B
(i)2，6-二氟-4[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苄腈
在氩气氛下，将(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲烷(7.26g，0.0584mol)溶解在100mL无水THF中，并冷却至-78℃。在搅拌下滴加丁基锂在己烷中的溶液(16mL 1.6M，0.0256mol)。将该混合物搅拌15分钟。其间，在氩气氛下，将3，4，5-三氟苄腈(4.0g，0.025mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却至-78℃，经由套管用35分钟将前一溶液加到后一溶液中。30分钟后，移去冷却浴，当反应到达室温时，将其倒入400mL水中。将THF蒸发，把剩余水层用乙醚萃取3次。将合并的乙醚相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。产量：2.0g(30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4-7.25(m，2H)，5.01(s，1H，非对映体)，4.91(s，1H，非对映体)，2.88(s，3H，非对映体)，2.52(s，3H，非对映体)，2.49(s，3H，非对映体)，2.34(s，3H，非对映体)，1.72(宽峰，1H)
(ii)2，6-二氟-4-甲酰基苄腈
将2，6-二氟-4[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苄腈(2.17g，8.32mmol；见上面的步骤(i))溶解在90mL THF中，加入3.5mL浓硫酸。将该混合物在室温放置3天，然后倒入450mL水内。用EtOAc萃取3次，将合并的乙酸乙酯相用碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。产量：1.36g(98％)。通过13C NMR确定甲酰基的位置。在162.7ppm的氟化碳的信号表现出预期的偶合模式，具有顺序为260Hz和6.3Hz的两个偶合常数，其分别对应于从氟原子的本位和间位偶合。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.33(m，2H)
(iii)2，6-二氟-4-羟基甲基苄腈
将2，6-二氟-4-甲酰基苄腈(1.36g，8.13mmol；见上面的步骤(ii))溶解在25mL甲醇中，在冰浴上冷却。在搅拌下分批加入硼氢化钠(0.307g，8.12mmol)，将该反应放置65分钟。将溶剂蒸发，把残余物在乙醚与碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙醚层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物很快结晶，不用进一步纯化即可使用。产量：1.24g(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，4.81(s，2H)，2.10(宽峰，1H)
(iv)甲磺酸4-氰基-2，6-二氟苄基酯
在搅拌下，向2，6-二氟-4-羟基甲基苄腈(1.24g，7.32mmol；见上面的步骤(iii))和甲磺酰氯(0.93g，8.1mmol)在60mL二氯甲烷内的冰冷溶液中加入三乙胺(0.81g，8.1mmol)。在0℃保持3小时后，将该混合物用1M HCl洗涤2次，用水洗涤1次，干燥(Na2SO4)并蒸发。该产物不用进一步纯化即可使用。产量：1.61g(89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，5.33(s，2H)，3.07(s，3H)
(v)4-叠氮基甲基-2，6-二氟苄腈
将甲磺酸4-氰基-2，6-二氟苄基酯(1.61g，6.51mmol；见上面的步骤(iv))和叠氮化钠(0.72g，0.0111mol)在10mL水与20mL DMF中的混合物于室温搅拌过夜。然后将所得混合物倒入200mL水中，用乙醚萃取3次。将合并的乙醚相用水洗涤5次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将少量样本蒸发以进行NMR测定，产物结晶。将其余产物小心地蒸发，但是不完全至干。根据NMR和分析HPLC，产率(理论产量1.26g)假定几乎是定量的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，4.46(s，2H)
(vi)4-氨基甲基-2，6-二氟苄腈
依据J.Chem.Res.(M)(1992)3128中描述的方法进行该反应。向520mg 10％ Pd/C(50％水分)在20mL水内的悬浮液中加入硼氢化钠(0.834g，0.0221mol)在20mL水中的溶液。结果释放出了某些气体。将4-叠氮基甲基-2，6-二氟苄腈(1.26g，6.49mmol；见上面的步骤(v))溶解在50mL THF中，用15分钟加到在冰浴上的含水混合物中。将该混合物搅拌4小时，然后加入20mL 2M HCl，将该混合物经由硅藻土过滤。再用水洗涤硅藻土，将合并的水相用EtOAc洗涤，然后用2M NaOH碱化。用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。产量：0.87g(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，2H)，3.96(s，2H)，1.51(宽峰，2H)
(vii)2，6-二氟-4-叔丁氧基羰基氨基甲基苄腈
将4-氨基甲基-2，6-二氟苄腈(0.876g，5.21mmol；见上面的步骤(vi))溶解在50mL THF中，加入在10mL THF中的二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)。将该混合物搅拌3.5小时。将THF蒸发，把残余物在水与EtOAc之间分配。将有机层用0.5M HCl和水洗涤3次，干燥(Na2SO4)并蒸发。该产物可以不用进一步纯化而直接使用。产量：1.38g(99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(m，2H)，4.95(宽峰，1H)，4.43(宽峰，2H)，1.52(s，9H)
(viii)Boc-Pab(2，6-二F)(OH)
将2，6-二氟-4-叔丁氧基羰基氨基甲基苄腈(1.38g，5.16mmol；见上面的步骤(vii))、羟基胺盐酸盐(1.08g，0.0155mol)和三乙胺(1.57g，0.0155mol)在20mL乙醇中的混合物于室温搅拌36小时。将溶剂蒸发，把残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。该产物可以不用进一步纯化而直接使用。产量：1.43g(92％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.14(m，2H)，4.97(宽峰，1H)，4.84(宽峰，2H)，4.40(宽峰，2H)，1.43(s，9H)
(ix)Boc-Pab(2，6-二F)×HOAc
依据Judkins等人，Synth.Comm.(1998)4351描述的方法进行该反应。将在100mL乙酸中的Boc-Pab(2，6-二F)(OH)(1.32g，4.37mmol；见上面的步骤(viii))、乙酸酐(0.477g，4.68mmol)和442mg 10％Pd/C(50％水分)于5atm压力下氢化3.5小时。将该混合物经由硅藻土过滤，用乙醇洗涤，并蒸发。将残余物从乙腈和水以及几滴乙醇中冷冻干燥，本子标题产物可以不用进一步纯化而直接使用。产量：1.49g(99％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45(m，2H)，4.34(s，2H)，1.90(s，3H)，1.40(s，9H)
(x)Boc-Pab(2，6-二F)(Teoc)
向Boc-Pab(2，6-二F)×HOAc(1.56g，5.49mmol；见上面的步骤(ix))在100mL THF和1mL水内的溶液中加入碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯对硝基苯基酯(1.67g，5.89mmol)。用5分钟滴加碳酸钾(1.57g，0.0114mol)在20mL水中的溶液。将该混合物搅拌过夜。将THF蒸发，将残余物在水与二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷萃取水层，将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷/EtOAc＝2/1洗脱，获得了1.71g(73％)纯化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，2H)，4.97(宽峰，1H)，4.41(宽峰，2H)，4.24(m，2H)，1.41(s，9H)，1.11(m，2H)，0.06(s，9H)
(xi)Boc-Aze-Pab(2，6-二F)(Teoc)
将Boc-Pab(2，6-二F)(Teoc)(1.009g，2.35mmol；见上面的步骤(x))溶解在50mL用HCl(气体)饱和的EtOAc中。将该混合物放置10分钟，蒸发并溶解在18mL DMF中，然后在冰浴上冷却。依次加入Boc-Aze-OH(0.450g，2.24mmol)、PyBOP(1.24g，2.35mmol)和二异丙基乙胺(1.158g，8.96mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，然后倒入350mL水中，用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷∶EtOAc(1∶3)洗涤，获得了1.097g(96％)所需化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，4.65-4.5(m，3H)，4.23(m，2H)，3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，2.45-2.3(m，2H)，1.40(s，9H)，1.10(m，2H)，0.05(s，9H)
(xii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-二F)(Teoc)
将Boc-Aze-Pab(2，6-二F)(Teoc)(0.256g，0.500mmol；见上面的步骤(xi))溶解在20mL用HCl(气体)饱和的EtOAc中。将该混合物放置10分钟，蒸发并溶解在5mL DMF中。依次加入Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.120g，0.475mmol；见制备A(viii))、PyBOP(0.263g，0.498mmol)和二异丙基乙胺(0.245g，1.89mmol)中。将该反应混合物搅拌2小时，然后倒入350mL水中，用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱，获得了0.184g(60％)所需的本子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.55-7.45(m，2H)，7.32(m，1H，主要旋转异构体)，7.27(m，1H，次要旋转异构体)，7.2-7.1(m，2H)，6.90(t，1H，主要旋转异构体)，6.86(t，1H，次要旋转异构体)，5.15(s，1H，主要旋转异构体)，5.12(m，1H，次要旋转异构体)，5.06(s，1H，次要旋转异构体)，4.72(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.45(m，2H)，4.30(m，1H，主要旋转异构体)，4.24(m，2H)，4.13(m，1H，主要旋转异构体)，4.04(m，1H，次要旋转异构体)，3.95(m，1H，次要旋转异构体)，2.62(m，1H，次要旋转异构体)，2.48(m，1H，主要旋转异构体)，2.22(m，1H，主要旋转异构体)，2.10(m，1H，次要旋转异构体)，1.07(m，2H)，0.07(m，9H)
(xiii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-二F)(OMe，Teoc)
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-二F)(Teoc)(64mg，0.099mmol；见上面的步骤(xii))和O-甲基羟基胺盐酸盐(50mg，0.60mmol)在4mL乙腈中的混合物于70℃加热3小时。将溶剂蒸发，把残余物在水与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取2次，将合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。该产物可以不用进一步纯化而直接使用。产量：58mg(87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(bt，1H)，7.46(m，1H)，7.25-6.95(m，5H)，6.51，t，1H)，4.88(s，1H)，4.83(m，1H)，4.6-4.5(m，2H)，4.4-3.9(m，4H)，3.95(s，3H)，3.63(m，1H)，2.67(m，1H)，2.38(m，1H)，1.87(宽峰，1H)，0.98(m，2H)，0.01，s，9H)
(xiv)化合物B
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-二F)(OMe，Teoc)(58mg，0.086mmol；见上面的步骤(xiii))溶解在3mL TFA中，在冰浴上冷却，让其反应2小时。将TFA蒸发，把残余物溶解在EtOAc中。将有机层用碳酸钠水溶液和水洗涤2次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物从水和乙腈中冷冻干燥，获得了42mg(92％)本标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(bt，1H)，7.2-7.1(m，4H)，6.99(m，1H)，6.52(t，1H)，4.88(s，1H)，4.85-4.75(m，3H)，4.6-4.45(m，2H)，4.29(宽峰，1H)，4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.69(m，1H)，2.64(m，1H)，2.38(m，1H)，1.85(宽峰，1H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)：(羰基和/或脒碳)δ172.1，169.8，151.9APCI-MS：(M+1)＝533/535m/z
制备C：制备化合物C
(i)甲磺酸(2-单氟乙基)酯
在氮气氛下于0℃，向2-氟乙醇(5.0g，78.0mmol)在CH2Cl2(90mL)内的磁搅拌着的溶液中加入三乙胺(23.7g，234mmol)和甲磺酰氯(10.7g，93.7mmol)。将该混合物在0℃搅拌1.5小时，用CH2Cl2(100mL)稀释，用2N HCl(100mL)洗涤。将水层用CH2Cl2(50mL)萃取，将合并的有机萃取液用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了本子标题化合物(9.7g，88％)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而可以直接使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.76(t，J＝4Hz，1H)，4.64(t，J＝4Hz，1H)，4.52(t，J＝4Hz，1H)，4.43(t，J＝4Hz，1H)，3.09(s，3H).
(ii)3-氯-5-单氟乙氧基苯甲醛
在氮气氛下于室温，向3-氯-5-羟基苯甲醛(8.2g，52.5mmol；见制备A(ii))和碳酸钾(9.4g，68.2mmol)在DMF(10mL)内的溶液中滴加甲磺酸(2-单氟乙基)酯(9.7g，68.2mmol；见上面的步骤(i))在DMF(120mL)中的溶液。将该混合物在100℃加热5小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应冷却至0℃，倒入冰冷的2N HCl内，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化该棕色油状物，用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱，获得了本子标题化合物(7.6g，71％)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，7.21(s，1H)，4.87(t，J＝4Hz，1H)，4.71(t，J＝3Hz，1H)，4.33(t，J＝3Hz，1H)，4.24(t，J＝3Hz，1H).
(iii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OTMS)CN
在氮气氛下于0℃，向3-氯-5-单氟乙氧基苯甲醛(7.6g，37.5mmol；见上面的步骤(ii))和碘化锌(3.0g，9.38mmol)在CH2Cl2(310mL)内的溶液中滴加三甲基甲硅烷基氰化物(7.4g，75.0mmol)。将该混合物在0℃搅拌3小时，在室温搅拌过夜。将该反应用H2O(300mL)稀释，分离出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了本子标题化合物(10.6g，94％)，为棕色油状物，其其不用进一步纯化或表征而直接使用。
(iv)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)OH
将浓盐酸(100mL)加到Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OTMS)CN(10.6g，5.8mmol；见上面的步骤(iii))中，将该溶液在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将该反应进一步冷却至0℃，用3N NaOH(～300mL)缓慢地碱化，用Et2O(3×200mL)洗涤。将水层用2N HCl(80mL)酸化，用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了本子标题化合物(8.6g，98％)，为浅黄色固体，其不用进一步纯化而直接使用。
Rf＝0.28(90∶8∶2 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(s，1H)，7.02(s，1H)，6.93(s，1H)，5.11(s，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.62-4.65(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，4.15-4.18(m，1H).
(v)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH    (a)和Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(b)
将Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(8.6g，34.5mmol；见上面的步骤(iv))和Lipase PS“Amano”(4.0g)在乙酸乙烯酯(250mL)和MTBE(250mL)中的溶液于70℃和氮气氛下加热3天。将该反应冷却至室温，通过经由硅藻土过滤来除去酶。将滤饼用EtOAc洗涤，将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶Et3N(90∶8∶2)洗脱，获得了本子标题化合物(a)的三乙胺盐，为黄色油状物。此外，还获得了本子标题化合物(b)的三乙胺盐(4.0g)。将本子标题化合物(b)的盐溶解在H2O(250mL)中，用2N HCl酸化，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了本子标题化合物(b)(2.8g，32％)，为黄色油状物。
关于本子标题化合物(b)的数据：
Rf＝0.28(90∶8∶2 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(s，1H)，7.02(s，1H)，6.93(s，1H)，5.11(s，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.62-4.65(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，4.15-4.18(m，1H).
(vi)化合物C
在氮气氛下于0℃，向Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(818mg，3.29mmol；见上面的步骤(v))在DMF(30mL)内的溶液中加入HAze-Pab(OMe).2HCl(1.43g，4.27mmol，见国际专利申请WO00/42059)、PyBOP(1.89g，3.68mmol)和DIPEA(1.06g，8.23mmol)。将该反应在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，把残余物通过硅胶色谱纯化两次，首先用CHCl3∶EtOH(15∶1)洗脱，然后用EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱，获得了本标题化合物(880mg，54％)。
Rf＝0.60(10∶1 CHCl3∶EtOH)
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.58-7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝7Hz，2H)，7.05-7.08(m，2H)，6.95-6.99(m，1H)，5.08-5.13(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，4.60-4.68(m，1H)，3.99-4.51(m，7H)，3.82(s，3H)，2.10-2.75(m，2H).
13C-NMR(150MHz；CD3OD)：(羰基和/或脒碳)δ173.3，170.8，152.5.
APCI-MS：(M+1)＝493m/z.
实施例1和2：制备化合物A的盐
实施例1：制备盐的一般方法
采用以下一般方法来制备化合物A的盐：将200mg化合物A(见上面的制备A)溶解在5mL MeOH中。向该溶液中加入溶解在5mL MeOH中的相应酸(1.0摩尔当量)的溶液。在室温搅拌10分钟后，通过旋转蒸发仪除去溶剂。将剩余固体物质再溶解在8mL乙腈∶H2O(1∶1)中。冷冻干燥，在每次获得了无色非晶形物质。
所用的酸：
(1S)-(+)-10-樟脑磺酸
苹果酸
环己基氨基磺酸
磷酸
二甲基磷酸
对甲苯磺酸
L-赖氨酸
L-赖氨酸盐酸盐
糖精酸
甲磺酸
盐酸
合适的特征数据如表1所示。
表1
盐 Mw酸 Mw盐  LRMS Λppm(MeOD)H18，H19，H24(参见在下文实施例9结尾的结构式)
(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐 232.20  729.20  230.9495.1497.0727.3  7.57，7.68，3.97
马来酸盐 116.07  612.97  114.8495.1497.0  7.45，7.64，3.89
环己基氨基磺酸盐 179.24  676.14  177.9495.1496.9674.3676.1  7.44，7.64，3.89
磷酸盐 97.99  594.89  495.1497.0593.1  7.37，7.61，3.84
二甲基磷酸盐 126.05  622.95  124.9495.1497.0621.2623.0  7.50，7.66，3.92
  对甲苯磺酸盐   172.20   669.10   170.9495.1497.0   7.54，7.71，3.95
  L-赖酸盐   146.19   643.09   145.0495.1497.0   7.36，7.60，3.83
  对甲苯磺酸盐   172.20   669.10   170.9495.1497.0   7.54，7.71，3.95
  L-赖氨酸盐酸盐   182.65   679.55   495.1497.0531.1(HCl)   7.36，7.60，3.83
  糖精酸盐   183.19   680.09   181.9495.1497.0   7.44，7.64，3.89
  甲磺酸盐   96.11   593.01   495.1497.0591.2593.1   7.57，7.68，3.97
  盐酸盐   36.46   533.36   495.1496.9531.1532.5535.2   7.55，7.67，3.95
在该方法中形成的所有盐都是非晶形的。
实施例2
化合物A的其他非晶形盐是用类似于上面实施例1中描述的技术由下列酸制得的：
氢溴酸(1∶1盐)
盐酸(1∶1盐)
硫酸(1∶0.5盐)
1，2-乙二磺酸(1∶0.5盐)
1S-樟脑磺酸(1∶1盐)
(+/-)-樟脑磺酸(1∶1盐)
乙磺酸(1∶1盐)
硝酸(1∶1盐)
甲苯磺酸(1∶1盐)
甲磺酸(1∶1盐)
对二甲苯磺酸(1∶1盐)
2-均三甲苯磺酸(1∶1盐)
1，5-萘磺酸(1∶0.5盐)
萘磺酸(1∶1盐)
苯磺酸(1∶1盐)
糖精酸(1∶1盐)
马来酸(1∶1盐)
磷酸(1∶1盐)
D-谷氨酸(1∶1盐)
L-谷氨酸(1∶1盐)
D，L-谷氨酸(1∶1盐)
L-精氨酸(1∶1盐)
L-赖氨酸(1∶1盐)
L-赖氨酸盐酸盐(1∶1盐)
甘氨酸(1∶1盐)
水杨酸(1∶1盐)
酒石酸(1∶1盐)
富马酸(1∶1盐)
柠檬酸(1∶1盐)
L-(-)-苹果酸(1∶1盐)
D，L-苹果酸(1∶1盐)
D-葡糖酸(1∶1盐)
实施例3：制备非晶形化合物A，乙磺酸盐
将化合物A(203mg；见上面的制备A)溶解在乙醇(3mL)中，将乙磺酸(1eq.，95％，35μL)加到该溶液中。将该混合物搅拌几分钟，然后将溶剂蒸发。把所得油状物在异辛烷中浆化，蒸发至干直至获得固体物质。最后将所得产物在异辛烷中再次浆化，将溶剂再次蒸发，获得了白色、干燥的非晶形固体。将该固体在40℃真空干燥过夜。
实施例4-9：制备结晶化合物A，乙磺酸盐
实施例4：非晶形物质的结晶
将非晶形化合物A，乙磺酸盐(17.8mg；见上面的实施例3)在甲基异丁基酮(600μL)中浆化。1周后，观察到针状结晶，将其过滤并风干。
实施例5-7：反应结晶(不用反溶剂)
实施例5
将化合物A(277mg；见上面的制备A)溶解在甲基异丁基酮(3.1mL)中。加入乙磺酸(1eq.，95％，48μL)。立即发生了非晶形乙磺酸盐的沉淀。再加入一些甲基异丁基酮(6mL)，用超声处理该浆液。最后加入第三份甲基异丁基酮(3.6mL)，然后把该浆液在搅拌下(磁搅拌器)放置过夜。第二天，该物质已经转化为针状结晶。将该浆液过滤，用甲基异丁基酮(0.5mL)干燥，并风干。
实施例6
在室温将化合物A(236mg；见上面的制备A)溶解在甲基异丁基酮(7mL)中。将乙磺酸(1eq.，41μL)与2mL甲基异丁基酮在瓶中混合。向化合物A的溶液中加入作为晶种的结晶化合物A，乙磺酸盐(见上面的实施例4和5)。然后用45分钟分批加入250μL乙磺酸的甲基异丁基酮溶液。再次向该溶液中加入晶种，将温度提高至30℃。然后用大约1小时加入500μL甲基异丁基酮溶液。将所得浆液放置过夜，然后用20分钟加入最后量的甲基异丁基酮/酸溶液。将该瓶用1.5mL甲基异丁基酮洗涤，将洗涤液加到该浆液中。6小时后，过滤出结晶，用甲基异丁基酮(2mL)洗涤，在40℃减压干燥。总共获得了258mg结晶盐，相当于产率约为87％。
实施例7
将化合物A(2.36g；见上面的制备A)溶解在甲基异丁基酮(90mL)中。向该溶液中加入化合物A，乙磺酸盐的晶种(10mg)(见上面的实施例4-6)，然后分两批加入乙磺酸(40μL)。再加入晶种(12mg)和两批乙磺酸(2×20μL)。将该浆液用甲基异丁基酮(15mL)稀释，然后继续加入乙磺酸。用1小时分批加入总共330μL乙磺酸。加入少量晶种，最后将该浆液在搅拌下放置过夜。在第二天，过滤出结晶，用甲基异丁基酮(2×6mL)洗涤，在40℃减压干燥。干燥后，获得了总共2.57g白色结晶产物，相当于产率为89％。
实施例8和9：反应结晶(采用反溶剂)
实施例8
将化合物A(163mg；见上面的制备A)溶解在异丙醇(1.2mL)中。将该溶液加热至35℃。加入乙磺酸(28μL)。然后加入乙酸乙酯(4.8mL)，向该溶液中加入结晶化合物A，乙磺酸盐的晶种(见上面的实施例4-7)。几乎立即开始了结晶。将该浆液在35℃放置约80分钟，然后让其冷却至室温(21℃)。2小时后，过滤出结晶，用乙酸乙酯(3×0.4mL)洗涤3次，在40℃减压干燥。总共获得了170mg本标题产物结晶，相当于产率约为82％。
实施例9
在40℃将化合物A(20.0g；见上面的制备A)溶解在异丙醇(146.6mL)中，将乙磺酸(3.46mL，95％，1eq.)加到该溶液中。向所得澄清溶液中加入化合物A，乙磺酸盐的晶种(50mg；见上面的实施例4-8)。然后用10分钟加入乙酸乙酯(234mL)。向所得轻微不透明的溶液中再次加入晶种(70mg)，在搅拌下于40℃放置1小时以让结晶开始。然后用1小时以恒定速度加入总共352mL乙酸乙酯。当所有乙酸乙酯都已加入后，把浆液放置1小时，然后用2小时冷却至21℃。让结晶在21℃继续1小时，然后过滤出结晶，用乙酸乙酯(50mL+60mL)洗涤2次，最后在40℃减压干燥过夜。总共获得了21.6g白色结晶盐，相当于产率约为90％。
如下所述通过NMR测定化合物A，乙磺酸盐的特征：将23mg盐溶解在氘化甲醇(0.7mL)troscopy中。
Figure G2009102604838D00381
联合使用1D(1H，13C和选择性NOE)和2D(gCOSY，gHSQC和gHMBC)NMR实验。所有数据都与如下所示的盐的理论结构非常一致。在甲醇中存在两种构象的分子。根据分配给H5(主要构象异构体)的峰和分配给H5’(其他构象异构体)的峰的积分，发现两种构象异构体的比例为70∶30。不能观测到H22，因为这些质子与溶剂CD3OD进行快速交换。
Figure G2009102604838D00391
与位置1相对应的质子和碳共振发生分裂，这是由于和该位置上的两个氟核发生自旋偶合的缘故。偶合常数是2JHF＝73Hz和1JCF＝263Hz。
1H和13C NMR化学位移分配以及质子-质子相互关系如表2所示。
表2
原子编号 类型 13C位移/ppma  1H位移/ppmb和多样性c  JHH/Hz
 11’ CH  117.5e117.5e  6.90(t)6.88(t) 73(2JHF)
 22’ C  153.5153.5
 33’ CH  120.0119.7  7.15(s)7.13(s)
 44’ C  136.2135.9
  55’  CH   125.0124.9   7.36(s)7.31(s)
原子编号 类型 13C位移/ppma  1H位移/ppmb和多样性c  JHH/Hz
  66’  C   144.5145.3
  77’  CH   117.3117.2   7.20(s)7.15(s)
  88’  CH   72.074.0   5.20(s)5.12(s)
  99’  CO   173.1173.8
  1111’  CH2   51.649.0   a：4.38(m)b：4.21(m)a：4.06(m)b：3.99(m)
  1212’  CH2   21.723.2   a：2.55(m)b：2.29(m)a：2.70(m)b：2.15(m)
  1313’  CH   63.166.2   4.80(m)5.22(m)
  1414’  CO   172.9173.6
  1515’  NH   8.76(t，br)8.79(t，br)   5.25.2
  1616’  CH2   43.543.6   4.59(AB-花样)4.46(AB-花样)4.53(AB-花样)4.49(AB-花样)   15.915.915.915.9
  1717’  C   146.9147.0
  1818’   CH   129.1129.1   7.56(d)7.57(d)   7.87.8
原子编号 类型 13C位移/ppma  1H位移/ppmb和多样性c  JHH/Hz
  1919’   CH   129.2129.4   7.67(d)7.70(d)   7.87.8
  2020’   C   124.9124.9   -
  2121’   C   162.4162.3
  22   NH2   未观测到
  24   CH3   64.8   3.96(s)
  101   CH3   1.28(t)   7.4
  102   CH2   2.77(m)   7.4
a相对于在49.0ppm的溶剂共振。
b相对于在3.30ppm的溶剂共振。
cs＝单峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，d＝双峰
d在gCOSY实验中获得的。
e由于和两个氟核偶合，共振是三重峰。1JCF＝263Hz。
HRMS，C24H29ClF2N4O8S(M-H)-的计算值是605.1284，实测值是605.1296。
通过XRPD分析化合物A，乙磺酸盐结晶(通过一种或多种上文实施例4-9的方法获得的)，所得结果在下表(表3)和附图1中显示。
表3
Figure G2009102604838D00421
Figure G2009102604838D00431
Figure G2009102604838D00441
DSC表明了吸热现象，具有约131℃的外推的熔化开始温度。TGA表明在熔点周围质量减少了约0.2％(w/w)。用低溶剂含量的样本重复DSC分析，结果表明约144℃的熔化开始温度。
实施例10：制备非晶形化合物A，苯磺酸盐
将化合物A(199mg；见上面的制备A)溶解在乙醇(2mL)中。在瓶内将苯磺酸(1eq.90％，70mg)溶解在乙醇(1mL)中。将该乙醇溶液加到化合物A的溶液中，用1mL乙醇洗涤该瓶，然后将洗涤液加到该混合物中。将该混合物搅拌几分钟，然后将乙醇蒸发直至形成油状物。加入乙酸乙酯(3mL)，将溶剂再次蒸发至干。形成了非晶形固体。
实施例11-13：制备化合物A，苯磺酸盐结晶
实施例11：非晶形物质的结晶
将非晶形化合物A苯磺酸盐(20.7mg；见上面的实施例10)在乙酸乙酯(600μL)中浆化。5天后，在浆液中观察到了针状结晶。
实施例12和13：反应结晶
实施例12
将化合物A(128mg；见上面的制备A)溶解在乙酸乙酯(3mL)中。向该溶液中加入作为晶种的上面实施例11所得浆液。然后加入苯磺酸(1eq.，90％，45mg)。苯磺酸盐立即开始沉淀。向该浆液中加入异丙醇(0.8mL)，再次向该混合物中加入晶种。两天后，该物质已经转化为针状结晶。将该浆液过滤，用乙酸乙酯(3×0.2mL)洗涤，在40℃真空干燥短时间。总共获得了约140mg白色固体。
实施例13
将化合物A(246mg；见上面的制备A)溶解在异丙醇(1.52mL)中。加入苯磺酸(88mg，90％)。向该澄清溶液中加入乙酸乙酯(3mL)，然后向该混合物中加入晶种以开始结晶。1小时后，再加入乙酸乙酯(2.77mL)。最后让该浆液结晶过夜，然后过滤出结晶，用乙酸乙酯(3×0.3mL)洗涤，在40℃真空干燥。总共获得了279mg盐，相当于产率约为86％。
如下所述通过NMR测定化合物A，苯磺酸盐的特征：将20mg盐溶解在氘化甲醇(0.7mL)中。联合使用1D(1H，13C和选择性NOE)和2D(gCOSY，gHSQC和gHMBC)NMR实验。所有数据都与如下所示的盐的理论结构非常一致。在甲醇中存在两种构象的分子。根据分配给H12(主要构象异构体)的峰和分配给H12’(其他构象异构体)的峰的积分，发现两种构象异构体的比例为70∶30。不能观测到H22，因为这些质子与溶剂CD3OD进行快速交换。
Figure G2009102604838D00451
与位置1相对应的质子和碳共振发生分裂，这是由于和该位置上的两个氟核发生自旋偶合的缘故。偶合常数是2JHF＝74Hz和1JCF＝260Hz。
1H和13C NMR化学位移分配以及质子-质子相互关系如表4所示。
表4
  原子编号   类型   13C位移/ppma   1H位移/ppmb和多样性c JHH/Hz
  11’   CH   117.5e117.5e   6.89(t)6.87(t) 74(2JHF)
  22’   C   153.5153.5
  33’   CH   120.1119.7   7.15(s)7.12(s)
  44’   C   136.2135.9
  55’   CH   125.1124.9   7.35(s)7.31(s)
  原子编号   类型   13C位移/ppma   1H位移/ppmb和多样性c JHH/Hz
  66’   C   144.5145.3
  77’   CH   117.3117.2   7.20(s)7.14(s)
  88’   CH   72.874.0   5.20(s)5.12(s)
  99’   CO   173.1173.8
  1111’   CH2   51.649.0   a：4.37(m)b：4.20(m)a：4.05(m)b：3.98(m)
  1212’   CH2   21.723.2   a：2.53(m)b：2.28(m)a：2.69(m)b：2.14(m)
  1313’   CH   63.166.2   4.79(m)5.22(m)
  1414’   CO   172.9173.6
  1515’   NH   8.75(t，br)8.78(t，br)   5.35.3
  16   CH2   43.5   4.59(AB-花样)4.44(AB-花样)   16.0和5.216.0和4.8
  16’   43.6   4.51(AB-花样)4.46(AB-花样)   16.016.0
  1717’   C   146.9147.0
  原子编号   类型   13C位移/ppma   1H位移/ppmb和多样性c JHH/Hz
  1818’   CH   129.2129.2   7.54(d)7.56(d)   8.38.3
  1919’   CH   129.3129.4   7.66(d)7.69(d)   8.38.3
  2020’   C   124.9124.9   -
  2121’   C   162.4162.4
  22   NH2   未观测到
  24   CH3   64.8   3.95(s)
  101   CH   126.9   7.81(m)
  102   CH   129.1   7.41(m)
  103   CH   131.2   7.42(m)
  104   C   146.4
a相对于在49.0ppm的溶剂共振。
b相对于在3.30ppm的溶剂共振。
cs＝单峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，d＝双峰
d在gCOSY实验中获得的。
e由于和两个氟核偶合，共振是三重峰。1JCF＝260Hz。
f由于共振102与103之间的重叠而难以确定连通性。
HRMS，C28H29ClF2N4O8S(M-H)-的计算值是653.1284，实测值是653.1312。
通过XRPD分析化合物A，苯磺酸盐结晶(通过一种或多种上文实施例11-13的方法获得的)，所得结果在下表(表5)和附图2中显示。
表5
Figure G2009102604838D00491
Figure G2009102604838D00501
DSC表明了吸热现象，具有约152℃的外推的熔化开始温度。TGA表明在熔点周围质量减少了约0.1％(w/w)。
实施例14：制备非晶形化合物A，正丙磺酸盐
将化合物A(186mg；见上面的制备A)溶解在异丙醇(1.39mL)中，加入正丙磺酸(1eq.，95％，39μL)。加入乙酸乙酯(5.6mL)，将溶剂蒸发至干，形成了非晶形固体。
实施例15和16：制备化合物A，正丙磺酸盐结晶
实施例15：非晶形物质的结晶
将非晶形化合物A，正丙磺酸盐(20mg；见上面的实施例14)溶解在异丙醇(60μL)中，加入乙酸异丙酯(180μL)。3天后，观察到针状结晶。
实施例16：反应结晶
将化合物A(229mg；见上面的制备A)溶解在异丙醇(1.43mL)中。加入正丙磺酸(1eq.，95％，48μL)。加入乙酸乙酯(2mL)，然后向该溶液中加入作为晶种的由上面实施例15所得结晶盐。再加入乙酸乙酯(5mL)，将该浆液放置过夜以结晶。过滤出结晶，用乙酸乙酯(3×0.3mL)洗涤，在40℃真空干燥。
如下所述通过NMR测定化合物A，正丙磺酸盐的特征：将13mg盐溶解在氘化甲醇(0.7mL)troscopy中。联合使用1D(1H，13C)和2D(gCOSY)NMR实验。所有数据都与如下所示的盐的理论结构非常一致。在甲醇中存在两种构象的分子。根据分配给H12(主要构象异构体)的峰和分配给H12’(其他构象异构体)的峰的积分，发现两种构象异构体的比例为65∶35。不能观测到H22，因为这些质子与溶剂CD3OD进行快速交换。
Figure G2009102604838D00511
与位置1相对应的质子和碳共振发生分裂，这是由于和该位置上的两个氟核发生自旋偶合的缘故。偶合常数是2JHF＝74Hz和1JCF＝260Hz。
1H和13C NMR化学位移分配以及质子-质子相互关系如表6所示。
表6
  原子编号   类型   13C位移/ppma   1H位移/ppmb和多样性c   JHH/Hz
  11’   CH   117.5e117.5e   6.89(t)6.88(t)   74(2JHF)
  22’   C   153.5153.5
  33’   CH   120.0119.7   7.16(s)7.13(s)
  4   C   136.2
 4’  135.9
  原子编号   类型   13C位移/ppma   1H位移/ppmb和多样性c   JHH/Hz
 55’ CH  125.1124.9  7.36(s)7.31(s)
 66’ C  144.5145.3
 77’ CH  117.3117.2  7.20(s)7.16(s)
 88’ CH  72.974.1  5.20(s)5.12(s)
 99’ CO  173.1173.8
 1111’ CH2  51.649.0  a：4.37(m)b：4.20(m)a：4.06(m)b：3.98(m)
 1212’ CH2  21.723.2  a：2.53(m)b：2.29(m)a：2.69(m)b：2.15(m)
 1313’ CH  63.166.2  4.80(m)5.22(m)
 1414’ CO  172.9173.8
 1515’ NH  8.75(t，br)8.79(t，br)  5.55.5
 1616’ CH2  43.543.6  4.59(AB-花样)4.45(AB-花样)4.514.50  16.0和6.616.0和5.3
 17  C  146.9
  原子编号   类型   13C位移/ppma   1H位移/ppmb和多样性c   JHH/Hz
  17’   147.0
  1818’   CH   129.1129.2   7.54(d)7.57(d)   8.58.5
  1919’   CH   129.2129.4   7.67(d)7.69(d)   8.58.5
  2020’   C   124.9124.9   -
  2121’   C   162.4162.4
  22   NH2   未观测到
  24   CH3   64.7   3.96(s)
  101   CH   13.7   1.0(t)
  102   CH   19.6   1.78(m)
  103   CH   54.6   2.75(m)
a相对于在49.0ppm的溶剂共振。
b相对于在3.30ppm的溶剂共振。
cs＝单峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，d＝双峰
d在gCOSY实验中获得的。
e由于和两个氟核偶合，共振是三重峰。1JCF＝260Hz。
HRMS，C25H31ClF2N4O8S(M-H)-的计算值是619.1441，实测值是619.1436。
通过XRPD分析化合物A，正丙磺酸盐结晶(通过一种或多种上文实施例15和16的方法获得的)，所得结果在下表(表7)和附图3中显示。
表7
Figure G2009102604838D00551
Figure G2009102604838D00561
DSC表明了吸热现象，具有约135℃的外推的熔化开始温度。TGA表明在熔点周围质量没有减少。
实施例17
实施例17-A：制备非晶形化合物A正丁烷磺酸盐
将非晶形化合物A(277mg)溶解在IPA(1.77ml)中，加入丁磺酸(约1eq.70μL)。加入乙酸乙酯(6ml)，将溶剂蒸发至干，形成了非晶形固体。
实施例17-B：制备化合物A丁烷磺酸盐结晶
将非晶形化合物A丁烷磺酸盐(71.5mg；见上面的制备)在乙酸乙酯(500μl)中浆化过夜。过滤出结晶，并风干。
如下所述通过NMR测定化合物A，丁烷磺酸盐的特征：将21.6mg盐溶解在氘化二甲亚砜(0.7ml)中，用1H和13C NMR光谱法进行测定。其光谱与同一化合物的其他盐非常类似，并且与下面所示的结构非常一致。光谱中的大部分共振是作为两个峰的组呈现的，这是因为沿着C9-N10键的缓慢旋转所致，这样的缓慢旋转导致在该溶液中同时存在两种阻转异构体。同一化合物的其他盐也显示了这种现象。
Figure G2009102604838D00571
位置1上的两个氟核使得该位置上的质子和碳的共振发生分裂。偶合常数是2JHF＝73Hz和1JCF＝258Hz。
表1给出了质子和碳的化学位移。由于化学交换，22和24位上的质子没有检测到。在与这些质子相对应的质子光谱中，在8与9ppm之间有非常宽的峰。
表8
在氘化二甲亚砜中于25℃，化合物A正丁烷磺酸盐的1H和13C NMR化学位移分配。
Figure G2009102604838D00581
Figure G2009102604838D00591
Figure G2009102604838D00601
a相对于在49.0ppm的溶剂共振。
b相对于在3.30ppm的溶剂共振。
cs＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，m＝多重峰。
d由于和两个氟核F1偶合，共振是三重峰。1JCF＝258Hz。
e与间位质子的4JHH偶合没有完全解析。
na＝不可用，nd＝未测得
HRMS，C26H32ClF2N4O8S(M-H)-的计算值是633.1597，实测值是633.1600
通过XRPD分析化合物A正丁烷磺酸盐的结晶(如上所述在实施例17-B中获得的)，所得结果在下表(表9)和附图4中显示。
表9
Figure G2009102604838D00602
DSC表明了吸热现象，具有约118℃的外推的熔化开始温度，并且TGA表明了在25-150℃的约0.04％的重量损失。
实施例18：制备化合物B的盐
实施例18-A：制备盐的一般方法
采用以下一般方法来制备化合物B的盐：将200mg化合物B(见上面的制备B)溶解在5mL MIBK(甲基异丁基酮)中。向该溶液中加入溶解在1.0mL MIBK中的相应酸(1.0或0.5摩尔当量，如表10所示)的溶液。在室温搅拌10分钟后，通过旋转蒸发仪除去溶剂。将剩余固体物质再溶解在约8mL乙腈∶H2O(1∶1)中。冷冻干燥，分别获得了无色非晶形产物。
所用的酸：
乙磺酸盐(乙磺酸)
苯磺酸盐(苯磺酸)
环己基氨基磺酸盐
硫酸盐
溴化物
对甲苯磺酸盐
2-萘磺酸盐
半硫酸盐
甲磺酸盐
硝酸盐
盐酸盐
合适的特征数据如表10所示
表10
  盐   Mw酸   Mw盐   MS ES-
  乙磺酸盐   110.13   643.01   108.8531.1641.0
  苯磺酸盐   158.18   691.06   156.8531.1689.2
  环己基氨基磺酸盐   179.24   712.12   177.9531.2710.4
  硫酸盐   98.08   630.96   531.1
  溴化物   80.91   613.79   531.2613.1
  对甲苯磺酸盐   172.20   705.08   170.9531.1703.1
  2-萘磺酸盐   208.24   741.12   206.9531.1739.3
  半硫酸盐   98.07   1163.8(1∶2)630.85(1∶1)   531.1631.0
  甲磺酸盐   96.11   628.99   531.1627.1
  硝酸盐   63.01   595.89   531.0594.0
  盐酸盐   36.46   569.34   531.0569.0
在该实施例中形成的所有盐都是非晶形的。
实施例18-B
化合物B的其他非晶形盐是用类似于上面实施例18-A中描述的技术由下列酸制得的：
1，2-乙二磺酸(0.5盐)
1S-樟脑磺酸
(+/-)-樟脑磺酸
对二甲苯磺酸
2-均三甲苯磺酸
糖精酸
马来酸
磷酸
D-谷氨酸
L-精氨酸
L-赖氨酸
L-赖氨酸*HCl
实施例18-C：制备非晶形化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐
将非晶形化合物B(110.9mg)溶解在2.5mL 2-丙醇中，加入0.5当量1，5-萘-二磺酸四水合物(溶解在1mL 2-丙醇中)。将该样本搅拌过夜。通过显微镜仅观察到小颗粒(非晶形)或油滴。将该样本蒸发至干。
实施例18-D：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
在室温进行结晶实验。将非晶形化合物B(0.4克)溶解在乙醇(1.5mL)中，加入0.5当量1，5-萘-二磺酸四水合物(1.35克，10％在乙醇中的混合物)。然后加入庚烷(0.7mL)，直至该溶液变得轻微浑浊。约15分钟后，该溶液变得浑浊。约30分钟后，获得了稀薄浆液，加入另外的庚烷(1.3mL)。然后将该浆液放置过夜以成熟。为了稀释该浓厚的浆液，加入乙醇与庚烷(分别是1.5mL和1.0mL)的混合物。约1小时后，将该浆液过滤，将该结晶依次用乙醇和庚烷的混合物(1.5∶1)与纯庚烷洗涤。将结晶在室温干燥1天。该干燥的结晶重0.395g。
实施例18-E：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
将非晶形化合物B(1.009g)溶解在20mL 2-丙醇+20mL乙酸乙酯中。逐滴加入溶解在20mL 2-丙醇中的351.7mg 1，5-萘-二磺酸四水合物。在约5分钟内开始形成沉淀。将该浆液搅拌过夜，然后过滤。
实施例18-F：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
将430.7mg 1，5-萘二磺酸盐溶解在30mL 1-丙醇中。将该溶液加热至沸以溶解该物质。将该溶液在室温放置过夜以结晶，然后将结晶过滤。
实施例18-G：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
将得自实施例18-F的母液蒸发，把固体残余物(61.2mg)溶解在6mL乙腈/1-丙醇，比例2∶1中。将该溶液在室温放置过夜以结晶，然后将结晶过滤。
实施例18-H：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
将得自实施例18-C的样本溶解在约2mL甲醇中。在室温加入作为反溶剂的乙醇(约3mL)，并加入晶种。没有发生结晶，于是将溶剂蒸发(约一半量)，再加入一部分乙醇(约2mL)和晶种。当在室温搅拌过夜时，形成了结晶颗粒。
实施例18-I：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
将非晶形化合物B(104.1mg)溶解在2-丙醇中，加入溶解在2-丙醇中的1当量1，5-萘-二磺酸四水合物。2-丙醇的量总共约2.5mL。将该溶液在44℃搅拌约80分钟，形成了沉淀。根据偏振光显微镜，颗粒结晶。将样本过滤。
实施例18-J：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
将化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐(56.4mg)溶解在1.5mL甲醇中。加入甲基乙基酮(3mL)。向该溶液中加入晶种，结晶开始。将结晶过滤，用甲基乙基酮洗涤，并风干。
实施例18-K：制备化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶
将非晶形化合物B(161.0mg)溶解在3.5mL 1-丁醇中，将该溶液加热至40℃。在另一个烧杯中，将57.4mg萘-二磺酸四水合物溶解在3mL 1-丁醇中。将两滴该酸溶液加到化合物B的溶液中。然后向该溶液中加入晶种，2个小时后，缓慢地加入其余酸溶液(在40℃)。然后将温度缓慢地降至室温，将实验物在搅拌下放置过夜。将浆液过滤，用1-丁醇洗涤，在44℃真空干燥2小时。产率为83％。
表征
如下所述，经由NMR测定通过实施例18-D获得的化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐结晶：
将21.3mg盐溶解在氘化甲醇中，取0.7ml进行NMR光谱测定。联合使用1D(1H，13C和选择性NOE)和2D(gCOSY，gHSQC和gHMBC)NMR实验。所有数据都与所提出的下示结构非常一致。分配所有碳以及连接在碳上的质子。连接在杂原子上的质子从溶剂中与氘交换，并且没有检测到。1D1H和13C NMR光谱中的大部分共振是作为两个峰的组呈现的。这是因为沿着C9-N10键的缓慢旋转所致，这样的缓慢旋转导致在该溶液中同时存在两种阻转异构体。1D NOE实验证实了这一点。当一种阻转异构体的共振被照射时，饱和被转移到另一阻转异构体的相应峰上。与1，5-萘二磺酸盐抗衡离子相对应的共振不表现出旋转对映异构现象。
Figure G2009102604838D00671
在分子中有4个氟原子。它们使某些质子和碳的共振分裂。对应于位置1的质子和碳共振分裂，这是因为与该位置上的两个氟核自旋偶合所致。偶合常数是2JHF＝73Hz和1JCF＝263Hz。此外，对应于H19的质子共振是具有3JHF＝6.9Hz的畸变双峰，这是因为与18位的氟核自旋偶合所致。对应于C17、C18、C19和C20的碳共振也表现出与这些氟核的偶合。C17和C20共振是三重峰，分别具有2JCF＝19Hz和3JCF＝11Hz。C18共振具有双双峰，其具有偶合常数1JCF＝251Hz和3JCF＝8Hz。C19共振是多重峰。
比较对应于1，5-萘二磺酸盐抗衡离子与母化合物的共振积分大小，给出了一个1，5-萘二磺酸盐抗衡离子与两个母化合物分子结晶的化学计算关系。
1H和13C NMR化学位移分配以及质子-质子相互关系如表11所示。
表11
Figure G2009102604838D00681
Figure G2009102604838D00691
a相对于在49.0ppm的溶剂共振。
b相对于在3.30ppm的溶剂共振。
cs＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，m＝多重峰。
d在gCOSY实验中获得的。
e由于和两个氟核F1偶合，共振是三重峰。1JCF＝263Hz。
f由于和两个氟核F18偶合，共振是三重峰。2JCF＝19Hz。
g由于和两个氟核F18偶合，共振是双双峰。1JCF＝251Hz和3JCF＝8Hz。
i由于和两个氟核F18偶合，共振是多重峰。
k由于和两个氟核F18偶合，共振是三重峰。3JCF＝11Hz。
n与间位质子的4JHH偶合没有完全解析。
na＝不可用，nd＝未测得
通过XRPD分析化合物B，半-1，5-萘二磺酸盐的结晶(通过上面的实施例18-I获得的)，所得结果在下表(表12)和附图5中显示。
表12
Figure G2009102604838D00701
Figure G2009102604838D00711
DSC表明了吸热现象，具有约183℃的外推的熔化开始温度，并且TGA表明在25-110℃有0.3％的重量损失。
实施例19：Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)苯磺酸盐
Figure G2009102604838D00712
N-甲基吗啉：NMM
O-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐：TBTU
在0℃，向Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(12.6g，50mmol)在乙酸乙酯(126ml)内的搅拌着的溶液中加入N-甲基吗啉(16.5ml，150mmol)、HAze-Pab(OMe).2HCl(16.8g，50mmol；见本文化合物C(vi)描述)和TBTU(16.7，50mmol)。让该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物用水、15％w/v碳酸钾溶液、水、盐水和水洗涤，干燥并浓缩。
在40℃，向该部分浓缩溶液中加入乙酸乙酯(115ml)，并加入苯磺酸(7.1g，45mmol)在2-丙醇(38.4ml)中的溶液。向该溶液中加入晶种，在40℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。当苯磺酸盐的沉淀完全时，将产物过滤，洗涤并在40℃真空干燥，获得了本子标题化合物(22.6g，69％)。
实施例20：Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)
可使用HAze-Pab(2，6-二F)(OMe)重复实施例19的偶联反应，沉淀出终产物，例如半-1，5-萘二磺酸盐。
在0℃，向Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(10.6g，42mmol)在乙酸乙酯(66ml)内的溶液中加入N-甲基吗啉(6.2g，61.2mmol)、HAze-Pab(2，6-二F)(OMe)(由Cpd B prep，(xi)方便制得的，12.0g，38.2mmol)和TBTU(15.3g，48mmol)。让该反应温热至室温，搅拌过夜。将该反应混合物用水、15％w/v碳酸钾溶液(×2)、水、盐水和水洗涤，干燥并部分浓缩。将该溶液用无水硫酸钠(24g)干燥，将干燥剂过滤，把滤液浓缩，获得了泡沫状物(12.2g，60％)。
缩写
Ac＝乙酰基
APCI＝大气压化学电离(关于MS)
API＝大气压电离(关于MS)
aq.＝含水的
Aze(&(S)-Aze)＝(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸酯(除非另有说明)
Boc＝叔丁氧基羰基
br＝宽峰(关于NMR)
CI＝化学电离(关于MS)
d＝天
d＝双峰(关于NMR)
DCC＝二环己基碳二亚胺
dd＝双双峰(关于NMR)
DIBAL-H＝氢化二异丁基铝
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DSC＝差示扫描量热法
DVT＝深静脉血栓
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
eq.＝当量
ES＝电雾化
ESI＝电雾化界面
Et＝乙基
乙醚(ether)＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
Et2O＝乙醚
FT-IR＝傅立叶变换红外光谱
gCOSY＝梯度选择性相关色谱
gHMBC＝梯度选择性异核多重相关色谱
gHSQC＝梯度选择性异核单量子内聚
HATU＝O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐]
HCl＝盐酸，氯化氢气体或盐酸盐(根据上下文)
Hex＝己烷
HOAc＝乙酸
HPLC＝高效液相色谱法
LC＝液相色谱法
m＝多重峰(关于NMR)
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
min.＝分钟
MS＝质谱
MTBE＝甲基叔丁基醚
NMR＝核磁共振
OAc＝乙酸根
Pab＝对脒基苄基氨基
H-Pab＝对脒基苄基胺
Pd/C＝披钯炭
Ph＝苯基
PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
q＝四重峰(关于NMR)
QF＝氟化四丁基铵
rt/RT＝室温
s＝单峰(关于NMR)
t＝三重峰(关于NMR)
TBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐]
TEA＝三乙胺
Teoc＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基
TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基
TFA＝三氟乙酸
TGA＝热重量分析法
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
UV＝紫外
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常含义：正-、伯-、异-和叔-。
提供如下所述的本发明特定方面：
当方面提及其他方面时，该提及还包括子方面。例如，提及的方面14是指方面14和14A。
1.式I化合物的可药用酸加成盐，
其中
R1代表被一个或多个氟取代基取代的C1-2烷基；
R2代表C1-2烷基；且
n代表0、1或2。
2.如方面1中所描述的化合物，其中所述酸是有机酸。
3.如方面1中所描述的化合物，其中所述酸是磺酸。
4.如方面3中所描述的化合物，其中所述酸是1，2-乙二磺酸、樟脑磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁烷磺酸、戊烷磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、对二甲苯磺酸、2-均三甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、羟基苯磺酸、2-羟基乙磺酸或3-羟基乙磺酸。
5.如方面3中所描述的化合物，其中所述酸是C1-6链烷磺酸或任选被取代的芳基磺酸或任选被取代的芳基二磺酸。
6.如方面4或方面5中所描述的化合物，其中所述酸是乙磺酸、正丙磺酸或苯磺酸。
6A.如方面4或方面5中所描述的化合物，其中所述酸是乙磺酸、正丙磺酸、苯磺酸、1，5-萘二磺酸或正丁烷磺酸。
7.如方面1-6任一项所描述的化合物，其中R1代表-OCHF2或-OCH2CH2F。
8.如方面1-7任一项所描述的化合物，其中R2代表甲基。
9.如方面1-8任一项所描述的化合物，其中n代表0或2。
10.如方面9中所描述的化合物，其中n代表2，两个氟原子位于相对于苯环与-NH-CH2-基团的连接点的两个邻位上。
11.如方面1-10任一项所描述的化合物，其中所述式I化合物是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)。
12.如方面1-10任一项所描述的化合物，其中所述式I化合物是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)。
13.如方面1-10任一项所描述的化合物，其中所述式I化合物是Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)。
14.如方面1-13任一项所描述的化合物，其中所述化合物是基本上结晶的形式。
14A.如方面1-13任一项所描述的化合物，其中所述化合物是部分结晶形式。
15.如方面1-9、11或14任一项所描述的化合物，其中所述化合物是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)，乙磺酸盐。
16.如方面15中所描述的化合物，其特征在于差示扫描量热曲线，其中差示扫描量热是在具有针孔的封闭盘中以10℃/分钟的加热速度于氮气流下进行的，并表现出具有约131℃的外推开始温度的吸热现象；和/或其X-射线粉末衍射花样的特征是具有在16.5，12.2，9.0，7.6，6.2，6.0，5.9，5.5，5.4，5.1，4.66，4.60，4.31，4.25，4.19，4.13，4.00，3.87，3.83，3.76，3.72，3.57，3.51，3.47，3.31，3.26，3.21，3.03，2.74，2.56，2.50，2.46和2.21
Figure G2009102604838D00761
的d-值的峰，和/或基本上如表3和/或附图1所定义。
16A.如方面16中所描述的化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射花样的特征是具有如表3所定义的强和非常强的强度的峰。
17.如方面1-9、11或14任一项所描述的化合物，其中所述化合物是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)，苯磺酸盐。
18.如方面17中所描述的化合物，其特征在于差示扫描量热曲线，其中差示扫描量热是在具有针孔的封闭盘中以10℃/分钟的加热速度于氮气流下进行的，并表现出具有约152℃的外推开始温度的吸热现象；和/或其X-射线粉末衍射花样的特征是具有在14.2，12.6，10.2，7.5，6.4，6.3，6.1，5.9，5.7，5.4，5.3，5.1，4.83，4.73，4.54，4.50，4.35，4.30，4.24，4.17，4.09，4.08，3.96，3.91，3.77，3.62，3.52，3.31，3.19，3.15，3.09，3.00，2.79，2.76，2.72，2.59，2.56，2.54，2.49和2.38A的d-值的峰，和/或基本上如表5和/或附图2所定义。
18A.如方面18中所描述的化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射花样的特征是具有如表5所定义的强和非常强的强度的峰。
19.如方面1-9、11或14任一项所描述的化合物，其中所述化合物是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)，正丙磺酸盐。
20.如方面19中所描述的化合物，其特征在于差示扫描量热曲线，其中差示扫描量热是在具有针孔的封闭盘中以10℃/分钟的加热速度于氮气流下进行的，并表现出具有约135℃的外推开始温度的吸热现象；和/或其X-射线粉末衍射花样的特征是具有在12.4，10.0，7.5，6.2，5.8，5.7，5.4，5.3，4.78，4.68，4.51，4.49，4.40，4.32，4.29，4.25，4.19，4.14，4.07，4.04，3.94，3.88，3.73，3.48，3.28，2.97，2.54，2.51和2.46的d-值的峰，和/或基本上如表7和/或附图3所定义。
20A.如方面20中所描述的化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射花样的特征是具有如表7所定义的强和非常强的强度的峰。
20B.如方面1-10、12、14或14A任一项所描述的化合物，其中所述式化合物是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)，半-1，5-萘二磺酸盐。
20C.如方面20B中所描述的化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射花样的特征是具有如表12所定义的强和非常强的强度的峰。
21.制备如方面1-20任一项所描述的化合物的方法，所述方法包括将酸加到如方面1所描述的式I化合物中。
22.制备如方面14或方面15-20任一项(从属于方面14)所描述的化合物的方法，所述方法包括将如方面1-13任一项所描述的化合物结晶。
23.制备如方面14或方面15-20任一项(从属于方面14)所描述的化合物的方法，所述方法包括进行如方面21中所描述的方法，然后进行如方面22中所描述的方法。
24.如方面22或方面23中所描述的方法，所述方法包括将所述化合物从溶剂中结晶。
25.如方面24中所描述的方法，其中所述溶剂选自乙酸低级烷基酯、低级烷基醇、低级二烷基酮、脂族烃和芳族烃。
26.如方面24中所描述的方法，所述方法包括将非晶形式的如方面1中所描述的化合物溶解在选自低级烷基醇、乙酸低级烷基酯、低级二烷基酮及其混合物的溶剂中，然后结晶。
27.如方面26中所描述的方法，所述方法包括：
(a)将所述化合物溶解在低级烷基醇中，然后加入乙酸低级烷基酯或低级二烷基酮；或
(b)将所述化合物溶解在低级烷基醇与乙酸低级烷基酯的混合物或低级烷基醇与低级二烷基酮的混合物中。
28.如方面27中所描述的方法，其中所述溶剂选自：甲基异丁基酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。
29.如方面24中所描述的方法，所述方法包括进行如方面21中所描述的方法，然后将所形成的化合物从包含乙酸低级烷基酯、低级二烷基酮或烃的溶剂系统中直接结晶。
30.如方面29中所描述的方法，其中所述溶剂系统选自：异丙醇、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲苯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯及其混合物。
31.如方面24中所描述的方法，所述方法包括在低级烷基醇中预先形成式I化合物，然后加入乙酸低级烷基酯、低级二烷基酮或烃。
31A.如方面25-31任一项所描述的方法，其中术语低级烷基是指直链或支链(1-4C)烷基。
32.如方面31中所描述的方法，其中所述溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、甲基异丁基酮、乙酸正丁酯、甲苯、异辛烷、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
33.制备如方面15或方面16中所定义的结晶化合物的方法，所述方法包括将预先形成的盐在甲基异丁基酮或异丙醇与乙酸乙酯的混合物中浆化。
34.制备如方面15或方面16中所定义的结晶化合物的方法，所述方法包括将乙磺酸(任选以在甲基异丁基酮中的溶液的形式)加到Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)在甲基异丁基酮内的溶液中。
35.制备如方面15或方面16中所描述的结晶化合物的方法，所述方法包括将乙磺酸加到Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)在异丙醇内的溶液中，然后加入乙酸乙酯作为反溶剂。
36.制备如方面17或方面18中所定义的结晶化合物的方法，所述方法包括将预先形成的盐在乙酸乙酯、甲基异丁基酮或乙酸异丙酯中浆化。
37.制备如方面17或方面18中所定义的结晶化合物的方法，所述方法包括将苯磺加到Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)在乙酸乙酯内的溶液中，然后加入异丙醇来促进结晶。
38.制备如方面17或方面18中所定义的结晶化合物的方法，所述方法包括将苯磺酸加到Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)在异丙醇内的溶液中，然后加入乙酸乙酯作为反溶剂。
39.制备如方面19或方面20中所定义的结晶化合物的方法，所述方法包括将预先形成的盐在异丙醇与乙酸异丙酯的混合物或异丙醇与乙酸乙酯的混合物中浆化。
40.制备如方面19或方面20中所定义的结晶化合物的方法，所述方法包括将正丙磺酸加到Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)在异丙醇的溶液中，然后加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯作为反溶剂。
41.可通过依据方面21-40任一项的方法获得的化合物。
42.用作药剂的如方面1-20或41任一项所描述的化合物。
43.药物制剂，所述制剂包含如方面1-20或41任一项所定义的化合物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体。
44.药物药物的如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物。
45.用于治疗其中需要抑制凝血酶的病症的如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物。
46.用于治疗是抗凝血治疗的适应证的病症的如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物。
47.用于治疗血栓形成的如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物。
48.用作抗凝血剂的如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物。
49.如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物在制备用于治疗其中需要抑制凝血酶的病症的药物中的应用。
50.如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物在制备用于治疗是抗凝血治疗的适应证的病症的药物中的应用。
51.如方面49或方面50所描述的应用，其中所述病症是血栓形成。
52.如方面49或方面50所描述的应用，其中所述病症是血液和/或组织中的高凝性。
53.如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物作为用于制备抗凝血药物的活性组分的应用。
54.治疗其中需要抑制凝血酶的病症的方法，所述方法包括给患有或易于患有这样的病症的人施用治疗有效量的如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物。
55.治疗是抗凝血治疗的适应证的病症的方法，所述方法包括给患有或易于患有这样的病症的人施用治疗有效量的如方面1-20或41任一项所定义的化合物或其可药用衍生物。
56.如方面54或方面55所描述的方法，其中所述病症是血栓形成。
57.如方面54或方面55所描述的方法，其中所述病症是血液和/或组织中的高凝性。

Claims (19)

1.式I化合物的可药用酸加成盐，
Figure F2009102604838C00011
其中
R1代表被一个或多个氟取代基取代的C1-2烷基；
R2代表C1-2烷基；且
n代表0、1或2。
2.权利要求1的酸加成盐，其中所述酸是磺酸。
3.权利要求1或2的酸加成盐，其中所述酸是乙磺酸、正丙磺酸、苯磺酸、1，5-萘二磺酸或正丁烷磺酸。
4.权利要求1-3任一项的酸加成盐，其中R1代表-OCHF2或-OCH2CH2F。
5.权利要求1-4任一项的酸加成盐，其中R2代表甲基。
6.权利要求1-5任一项的酸加成盐，其中n代表0或2。
7.权利要求1-6任一项的酸加成盐，其中所述式I化合物是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)。
8.权利要求1-7任一项的酸加成盐，其中所述盐是基本上结晶的形式。
9.权利要求1-7任一项的酸加成盐，其中所述盐是部分结晶形式。
10.权利要求1-8任一项的酸加成盐，其中n代表0，并且所述盐是基本上结晶的形式。
11.权利要求1-7任一项或权利要求9的酸加成盐，其中n代表2，并且所述盐是部分结晶形式。
12.权利要求1-8任一项或权利要求10的酸加成盐，其中所述盐是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)苯磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射花样的特征是具有在5.9，4.73，4.09和的d-值的峰。
13.权利要求1-7任-项、权利要求9或权利要求11的酸加成盐，其中所述盐是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)半-1，5-萘二磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射花样的特征是具有在18.3，9.1，5.6，5.5，4.13，4.02，3.86，3.69和
Figure F2009102604838C00022
的d-值的峰。
14.制备权利要求1-13任一项的酸加成盐的方法，所述方法包括将酸加到权利要求1的式I化合物中。
15.权利要求14的制备酸加成盐的方法，所述方法包括结晶权利要求1-13任一项的酸加成盐。
16.药物制剂，所述制剂包含权利要求1-13任一项的酸加成盐以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体。
17.用于治疗其中需要抑制凝血酶的病症的权利要求1-13任一项的酸加成盐。
18.权利要求1-13任一项的酸加成盐作为活性组分在制备用于治疗其中需要抑制凝血酶的病症的药物中的应用。
19.治疗其中需要抑制凝血酶的病症的方法，所述方法包括给患有或易于患有这样的病症的人施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的酸加成盐。
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