ES2322048T3 - Sales de acido sulfonico de derivados de acido mandelico. - Google Patents
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Abstract
Una sal de adición de ácido sulfónico farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, en la que: R 1 representa alquilo C1-2 sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R 2 representa alquilo C 1-2; y n representa 0, 1 ó
Description
Sales de ácido sulfónico de derivados de ácido
mandélico.
Esta invención se refiere a nuevas sales de
compuestos que inhiben la trombina después de administración a
pacientes mamíferos, a composiciones farmacéuticas que contienen
dichas sales y a procedimientos para obtenerlas.
En la formulación de composiciones de fármacos,
es importante que el principio activo esté en una forma en la que
se pueda manejar y procesar de forma conveniente. Esto es
importante, no sólo desde el punto de vista de obtener una
procedimiento de fabricación comercialmente viable, si no desde el
punto de vista de la posterior fabricación de formulaciones
farmacéuticas que comprenden el compuesto activo.
Además, en la fabricación de composiciones de
fármacos, es importante proporcionar un perfil de concentración en
el plasma del fármaco fiable, reproducible y constante, después de
la administración a un paciente.
La estabilidad química, estabilidad en estado
sólido y la "vida en anaquel" de los principios activos también
son factores muy importantes. El principio activo y las
composiciones que lo contienen, preferiblemente deberían poderse
almacenar de forma eficaz a lo largo de periodos de tiempo
apreciables, sin presentar un cambio significativo en las
características fisicoquímicas del componente activo
(p. ej., su composición química, densidad, higroscopicidad
y solubilidad).
Además, también es importante poder proporcionar
el fármaco en una forma que sea tan químicamente pura como sea
posible.
El experto en la materia apreciará que,
normalmente, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma
estable, tal como una forma cristalina estable, se pueden
proporcionar ventajas en términos de facilidad de manejo, facilidad
de preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas y un perfil
de solubilidad más fiable.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud internacional de patente nº
PCT/SE01/02657 (WO 02/44145, fecha de prioridad más temprana
1 de diciembre de 2000, presentada el 30 de
noviembre de 2001, publicada el 06 de junio de 2002) describe
varios compuestos que son, o que se metabolizan a compuestos que son
inhibidores competitivos de proteasas de tipo tripsina, tales como
la trombina. Los tres compuestos siguientes están entre aquellos
que se describen específicamente:
(a)
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):
cuyo compuesto se denomina en lo
sucesivo compuesto
A;
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe):
cuyo compuesto se denomina en los
sucesivo compuesto B;
y
\newpage
(c)
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):
cuyo compuesto se denomina en los
sucesivo compuesto
C;
Las abreviaturas se listan al final de esta
memoria descriptiva.
Los compuestos de metoxiamidina A, B y C son
metabolizados después de la administración oral y/o parenteral de
los correspondientes compuestos de amidina libre, y se ha encontrado
que estos últimos compuestos son potentes inhibidores de la
trombina.
Los procedimientos para la síntesis de los
compuestos A, B y C se describen en los Ejemplos 12, 40 y 22
(respectivamente) de la solicitud internacional de patente
nº PCT/SE01/02657.
Las sales farmacéuticamente aceptables
específicas de los compuestos A, B y C no se describen en
el documento PCT/SE01/02657. Además, no se proporciona información
en relación a cómo se pueden preparar las formas cristalinas de los
compuestos A, B o C, y en particular sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona una sal de adición de ácido sulfónico
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I,
en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1-2} sustituido con uno o más sustituyentes
fluoro;
R^{2} representa alquilo
C_{1-2}; y
n representa 0, 1 ó 2;
cuyas sales se denominan en lo sucesivo "los
compuestos de la invención".
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma de un solvato, un hidrato, un solvato/hidrato mixto, o
preferiblemente un ansolvato, tal como un anhidrato. Los solvatos
pueden ser uno o más disolventes orgánicos, tales como alcoholes
alquílicos (p. ej. C_{1-4}) (p. ej. metanol,
etanol o isopropanol), cetonas (tal como acetona), ésteres (tal
como acetato de etilo) o mezclas de los mismos. Además, los
tautómeros de los compuestos de la invención también están
incluidos.
Las sales de adición de ácido sulfónico
preferidas incluyen las de ácidos sulfónicos, (tales como ácido
1,2-etanodisulfónico, ácidos canforsulfónicos
(incluyendo ácido
1S-(+)-10-canforsulfónico y ácidos
(+/-)-canforsulfónico), ácido etanosulfónico, un
ácido propanosulfónico (incluyendo ácido n-propanosulfónico),
un ácido butanosulfónico, un ácido
pentanosulfónico, un ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido p-xilenosulfónico, ácido
2-mesitilenosulfónico, ácidos
naftalenosulfónicos (incluyendo ácido
1,5-naftalenosulfónico y ácido
1-naftalenosulfónico), ácido bencenosulfónico,
ácidos hidroxibencenosulfónicos, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
3-hidroxietanosulfónico y similares).
Las sales particularmente preferidas incluyen
las de ácidos alcanosulfónico C_{1-6} (p. ej.,
C_{1-4}) tales como ácido etanosulfónico y ácido
propanosulfónico (p. ej., ácido
n-propanosulfónico) y ácidos arilsulfónicos opcionalmente
sustituidos (p. ej., con uno o más grupos alquilo
C_{1-2}), tal como ácido bencenosulfónico.
Las sales más particularmente preferidas
incluyen las de los ácidos alcanosulfónicos
C_{1-6} (p. ej., C_{1-4}),
tales como ácido etanosulfónico y ácido propanosulfónico (p. ej.,
ácido n-propanosulfónico), ácidos arilsulfónicos
opcionalmente sustituidos (p. ej. con uno o más grupos alquilo
C_{1-2}), tal como ácido bencenosulfónico, y
ácidos arildisulfónicos opcionalmente sustituidos (p. ej. con uno o
más grupo alquilo C_{1-2}), tal como ácido
1,5-naftalenodisulfónico (y ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que:
R^{1} representa -CHF_{2} o
-CH_{2}CH_{2}F;
R^{2} representa metilo;
n representa 0 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula I
incluyen aquellos en los que n representa 0, o aquellos en
los que n representa 2, proporcionando así dos átomos de flúor
localizados en las posiciones 1 y 6 (es decir, las dos posiciones
orto con respecto al punto de unión del anillo de benceno al
grupo -NH-CH_{2}-).
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula I incluyen el compuesto B, compuesto C y, especialmente, el
compuesto A.
Los compuestos de la invención se pueden hacer
por técnicas que pueden comprender la adición de una cantidad
adecuada del ácido relevante a un compuesto de fórmula I en forma de
base libre, por ejemplo, como se describe en lo sucesivo;
conversión de una sal en otra (en el caso en el que haya diferencias
de los valores de pKa de los ácidos relevantes y las solubilidades
de las sales respectivas); y cromatografía de pares iónicos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de la invención, que comprende la adición de un ácido a
un compuesto de fórmula I.
Las relaciones estequiométricas adecuadas de
ácido a base libre están en el intervalo de 0,25:1,5 a 3,0:1, tal
como de 0,45:1,25 a 1.25:1, incluyendo de
0,50:1 a 1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I se puede preparar
por los siguientes procedimientos:
(i) el acoplamiento de un compuesto de fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es como se ha
definido en lo que antecede, con un compuesto de fórmula
III,
en la que n y R^{2} son como se
han definido en lo que antecede, por ejemplo, en presencia de un
agente de acoplamiento (por ejemplo, cloruro de oxalilo en DMF,
EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP o TBTU), una base apropiada (por
ejemplo, piridina, DMAP, TEA, 2,4,6-colidina o
DIPEA) y un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo,
diclorometano, acetonitrilo, EtOAc o
DMF);
\newpage
(ii) el acoplamiento de un compuesto de fórmula
IV,
en la que R^{1} es como se ha
definido en lo que antecede, con un compuesto de fórmula
V,
en la que n y R^{2} son como se
han definido en lo que antecede, por ejemplo en condiciones como las
descritas en el procedimiento (i) anterior;
o
(iii) la reacción de un derivado protegido de un
compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I, excepto que,
en lugar del grupo OR^{2}, está presente un átomo de H (es decir,
un compuesto de amidina libre correspondiente), cuyo derivado
protegido es, por ejemplo, un compuesto de fórmula VI,
en la que R^{a} representa, por
ejemplo,
-CH_{2}CH_{2}-Si(CH_{3})_{3} o
bencilo, y R^{1} y n son como se han definido en lo que antecede,
o uno de sus tautómeros, con un compuesto de fórmula
VII,
VIIR^{2}ONH_{2}
en la que R^{2} es como se ha
definido en lo que antecede, o una de sus sales de adición de
ácidos, por ejemplo, entre temperatura ambiente y de reflujo en
presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF,
CH_{3}CN, DMF o DMSO), seguido de la separación del grupo
-C(O)OR^{a} en condiciones conocidas por los
expertos en la técnica (por ejemplo, por reacción con QF o TFA (por
ejemplo, como se describe en lo
sucesivo));
Los compuestos de fórmula II están disponibles
usando técnicas conocidas y/o convencionales.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula II pueden
prepararse por reacción de un aldehído de fórmula VIII,
en la que R^{1} es como se ha
definido en lo que antecede,
con:
(a) un compuesto de fórmula IX,
IXR''CN
en la que R'' representa H o
(CH_{3})_{3}Si, por ejemplo a temperatura ambiente o
elevada (p. ej. inferior a 100ºC) en presencia de un disolvente
orgánico adecuado (p. ej., cloroformo o cloruro de metileno) y,
si es necesario, en presencia de una base adecuada(p. ej.,
TEA) y/o un sistema catalítico adecuado (p. ej., cloruro de
bencilamonio o yoduro de cinc, o usando un catalizador quiral, por
ejemplo, como se describe en Chem. Rev., (1999) 99, 3649),
seguido de hidrólisis en condiciones que son bien conocidas para los
expertos en la técnica (p. ej., como se describe en lo
sucesivo);
(b) NaCN o KCN, por ejemplo, en presencia de
NaHSO_{3} y agua, seguido de hidrólisis;
(c) cloroformo, por ejemplo, a temperatura
elevada (p. ej., por encima de la temperatura ambiente pero por
debajo de 100ºC) en presencia de un disolvente orgánico adecuado (p.
ej., cloroformo) y, si es necesario, en presencia de un sistema
catalítico adecuado (p. ej., cloruro de bencilamonio), seguido de
hidrólisis;
(d) un compuesto de fórmula X,
en la que M representa Mg o Li,
seguido de escisión oxidante (por ejemplo, ozonolisis o catalizada
por osmio o rutenio) en condiciones que son bien conocidas por los
expertos en la técnica;
o
(e) tris(metiltio)metano en
condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica,
seguido de hidrólisis en presencia de, por ejemplo, HgO y
HBF_{4}.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
alternativamente por oxidación de un compuesto de fórmula XI,
o un derivado del mismo, que está
opcionalmente protegido en el grupo hidroxilo secundario, en la que
R^{1} es como se ha definido en lo que antecede, en presencia de
un agente oxidante adecuado (p. ej., una combinación de un oxidante
por radicales libres adecuado (tal como TEMPO) y una sal de
hipoclorito adecuada (tal como hipoclorito sódico)) en
condiciones conocidas para el experto en la técnica, por ejemplo a
entre -10ºC y temperatura ambiente, en presencia de un disolvente
adecuado (p. ej., agua, acetona o una mezcla de los mismos), una
sal adecuada (p. ej., haluro de metal alcalino tal como
bromuro potásico) y una base adecuada (p. ej., un carbonato o
hidrógenocarbonato de metal alcalino, tal como hidrógenocarbonato de
sodio).
En la formación de los compuestos de fórmula II,
el experto en la técnica apreciará que la forma enantiómera
requerida se puede preparar mediante técnicas de separación
enantiomérica habituales, por ejemplo, por una etapa de
derivatización enantioespecífica. Esto puede lograrse, por ejemplo,
mediante un procedimiento enzimático. Dichos procedimientos
enzimáticos incluyen, por ejemplo, transesterificación del grupo
\alpha-OH entre temperatura ambiente y de reflujo
(por ejemplo, entre 45 y 65ºC) en presencia de una
enzima adecuada (por ejemplo, Lipasa PS Amano), un éster apropiado
(por ejemplo, acetato de vinilo) y un disolvente adecuado (por
ejemplo, metil-terc-butil-éter). El isómero
derivatizado puede entonces separarse del isómero sin reaccionar
por técnicas de separación convencionales (por ejemplo,
cromatografía).
Los grupos añadidos a los compuestos de fórmula
II en dicha etapa de derivatización pueden eliminarse antes de
cualquiera de las reacciones posteriores o en cualquiera de las
etapas posteriores en la síntesis de compuestos de fórmula I.
Los grupos adicionales pueden eliminarse usando
técnicas convencionales (por ejemplo, para ésteres del grupo
\alpha-OH, hidrólisis en condiciones conocidas por
los expertos en la técnica (por ejemplo, entre temperatura ambiente
y de reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH) y
un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH, agua o sus
mezclas)).
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar
por acoplamiento del ácido
(S)-azetidina-2-ácido
carboxílico a un compuesto de fórmula V, como se ha definido en lo
que antecede, por ejemplo, en condiciones similares a las descritas
en la presente memoria para preparar los compuestos de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
por acoplamiento de un compuesto de fórmula II como se ha definido
en lo que antecede con el ácido
(S)-azetidina-2-carboxílico,
por ejemplo en condiciones similares a las descritas en la presente
memoria para preparar los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar
por reacción del correspondiente compuesto de fórmula II, como se
ha definido en lo que antecede, con un compuesto de fórmula XII,
en la que n y R^{a} son como se
han definido en lo que antecede, por ejemplo, en condiciones
similares a las descritas en lo que antecede para la síntesis de
compuestos de fórmula
I.
Alternativamente, los compuestos de fórmula VI
se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente a
un compuesto de fórmula I, excepto que en lugar del grupo -OR^{2},
está presente un átomo de H (es decir, un compuesto amidina libre
correspondiente), con un compuesto de fórmula XIII,
XIIIL^{1}COOR^{a}
en la que L^{1} representa un
grupo lábil adecuado, tal como halógeno o nitrofenilo (p. ej.,
4-nitrofenilo), y R^{a} es como se ha definido en
lo que antecede, por ejemplo a temperatura ambiente o alrededor de
temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (p. ej.
NaOH, por ejemplo en disolución acuosa) y un disolvente orgánico
adecuado (p. ej., cloruro de
metileno).
Los compuestos de fórmula VIII están disponibles
usando técnicas conocidas y/o convencionales. Por ejemplo, pueden
prepararse por:
(i) metalación (en la que el metal puede ser,
por ejemplo, un metal alcalino, tal como Li, o preferiblemente un
metal divalente tal como Mg) de un compuesto de fórmula XIV,
en la que Hal representa un átomo
de halógeno seleccionado de Cl, Br y I y
R^{1} es como se ha definido en lo que antecede, seguido de
reacción con una fuente adecuada del grupo formilo (tal como
N,N-dimetilformamida), por ejemplo en condiciones
descritas en lo que
antecede;
(ii) reducción de un compuesto de fórmula
XV,
en la que R^{1} es como se ha
definido en lo que antecede, en presencia de un agente de reducción
adecuado (p. ej., DIBAL-H);
o
(iii) oxidación de un compuesto de fórmula
XVI,
en la que R^{1} es como se ha
definido en lo que antecede, en presencia de un agente oxidante
adecuado (p. ej., MnO_{2}, clorocromato de piridinilo, una
combinación de DMSO y cloruro de oxalilo, o complejo de SO_{3} y
piridina en
DMSO).
Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar
por reacción de ácido
(S)-azetidina-2-carboxílico
con un compuesto de fórmula XVII,
en la que n y R^{a} son como se
han definido en lo que antecede, por ejemplo, en condiciones
similares a las descritas en lo que antecede para la síntesis de
compuestos de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula V, VII, IX, X, XI,
XIII, XIV, XV, XVI, XVII y el ácido
(S)-azetidina-2-carboxílico
están disponibles en el comercio, son conocidos en la bibliografía,
o se pueden obtener de forma análoga a los procedimientos descritos
en la presente memoria, o por procedimientos sintéticos
convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de
materiales de partida fácilmente disponibles, usando reactivos y
condiciones de reacción adecuados. Los equivalentes de amidina
libre de los compuestos de fórmula I se pueden preparar de una
forma análoga a los procedimientos descritos en la presente memoria
para preparar los compuestos de fórmula I.
Los autores de la invención han encontrado que
algunos compuestos de la invención tienen la ventaja de que se
pueden preparar en forma cristalina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la invención en forma
sustancialmente cristalina.
Aunque los autores de la invención han
encontrado que los compuestos de la invención se pueden producir en
formas que son más de 80% cristalinas, por "sustancialmente
cristalina" incluyen más de 20%, preferiblemente más de 30%, y
más preferiblemente más de 40% (p. ej., más de cualquiera de 50, 60,
70, 80 ó 90%) cristalino.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, también se proporciona un compuesto de la invención en
forma parcialmente cristalina. Por "parcialmente cristalina"
los autores de la invención incluyen 5% o entre 5% y 20%
cristalino.
El grado (%) de cristalinidad, lo puede
determinar el experto en la técnica usando difracción de rayos X de
polvo (XRPD). También se pueden usar otras técnicas, tales como RMN
de estado sólido, FT-IR, espectroscopía Raman,
calorimetría diferencial de barrido (DSC) y microcalorimetría.
Los compuestos de la invención, y en particular
los compuestos cristalinos de la invención, pueden tener estabilidad
mejorada cuando se comparan con los compuestos descritos en el
documento PCT/SE01/02657.
El término "estabilidad" como se define en
la presente memoria incluye estabilidad química y estabilidad de
estado sólido.
Por "estabilidad química", los autores de
la invención incluyen que se pueden almacenar los compuestos de la
invención en una forma aislada, o en forma de una formulación en la
que se proporcionan mezclados con vehículos, diluyentes o
adyuvantes farmacéuticamente aceptables (p. ej., en una forma de
dosificación oral, tal como un comprimido, cápsula, etc.), en
condiciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante
de degradación o descomposición química.
Por "estabilidad en estado sólido", los
autores de la invención incluyen que se pueden almacenar los
compuestos de la invención en una forma sólida aislada, o en la
forma de una formulación sólida en la que se proporcionan mezclados
con vehículos, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables
(p. ej., en una forma de dosificación oral, tal como un comprimido,
cápsula, etc.), en condiciones de almacenamiento normales, con un
grado insignificante de transformación del estado sólido (p. ej.,
cristalización, recristalización, transición de fase de estado
sólido, hidratación, deshidratación, solvatación o
desolvatación).
Los ejemplos de condiciones de almacenamiento
normales incluyen temperaturas entre menos 80 y más 50ºC
(preferiblemente entre 0 y 40ºC y más preferiblemente temperatura
ambiente, tal como de 15 a 30ºC), presión de entre 0, 1 y 2
bares (preferiblemente a presión atmosférica), humedades relativas
de entre 5 y 95% (preferiblemente de 10 a 60%), y/o exposición a
460 lux de luz UV/visible, durante periodos prolongados (es decir,
mayores o iguales a seis meses). En dichas condiciones, se puede
encontrar que los compuestos de la invención pueden estar menos de
15%, más preferiblemente, menos de 10%, y en especial menos de 5%,
degradados químicamente/descompuestos, o transformados en fase
sólida, según sea adecuado. El experto en la técnica apreciará que
los límites superiores e inferiores de temperatura, presión y
humedad relativa mencionados antes representan extremos de
condiciones normales de almacenamiento, y que algunas combinaciones
de estos extremos no se experimentarán durante el almacenamiento
normal (p. ej. una temperatura de 50ºC y
una presión de 0,1 bar).
Los compuestos preferidos de la invención que se
pueden preparar en forma cristalina incluyen sales de ácidos
alcanosulfónicos C_{1-6} (p. ej.
C_{2-6}, tal como C_{2-4}),
tales como ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico (p. ej.
ácido n-propanosulfónico) y ácidos arilsulfónicos
opcionalmente sustituido, tal como ácido bencenosulfónico.
Las sales de los compuestos A, B y C se pueden
cristalizar con o sin la presencia de un sistema de disolventes (p.
ej., la cristalización puede ser a partir de un fundido, en
condiciones supercríticas, o se puede lograr por sublimación). Sin
embargo, se prefiere que la cristalización ocurra a partir de un
sistema de disolventes adecuado.
Los sistemas de disolventes adecuados que se
pueden usar en un procedimiento de cristalización pueden ser
heterogéneos u homogéneos, y por lo tanto pueden comprenden uno o
más disolventes orgánicos, tales como acetatos de alquilo inferior
(p. ej., acetatos de alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y
acetato de butilo); alcoholes alquílicos inferiores
(p. ej., C_{1-6} lineal o ramificado), tales
como hexan-1-ol,
3-metilbutan-1-ol,
pentan-1-ol,
pentan-2-ol,
4-metil-2-pentanol
y
2-metil-1-propanol,
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol (p. ej.,
n-butanol); hidrocarburos alifáticos
(p. ej., alcanos C_{5-8} lineales o
ramificados, tales como n-pentano, n-heptano e
isooctano); hidrocarburos aromáticos (p. ej., benceno, tolueno,
o-xileno, m-xileno y p-xileno);
alcanos clorados (p. ej., cloroformo y diclorometano);
dialquil-cetonas (p. ej., di-(alquil
C_{1-6})) (p. ej., acetona,
isobutil-metil-cetona),
acetonitrilo, dimetilformamida, éteres dialquílicos (p. ej., éter
dietílico, éter di-isopropílico, éter
di-n-propílico, éter di-n-butílico y
terc-butil-metil-éter); y/o disolventes
acuosos, tales como agua. Se pueden usar mezclas de cualquiera de
los disolventes mencionados antes.
Diferentes sales pueden tener diferentes
solubilidades en cualquier disolvente dado a cualquier temperatura.
En relación con esto, los compuestos de la invención pueden ser
fácilmente solubles en algunos disolventes (incluyendo algunos de
los mencionados antes), y ser menos solubles en otros. Los
disolventes en los que los compuestos de la invención son muy poco
solubles se pueden denominar "antidisolventes".
Los disolventes adecuados en los que los
compuestos de la invención pueden ser fácilmente solubles incluyen
alcoholes alquílicos inferiores (tales como metanol, etanol e
isopropanol). Los acetatos de alquilo inferior (tales como acetato
de etilo y acetato de isopropilo), di(alquil
inferior)-cetonas (tales como
isobutil-metil-cetona),
hidrocarburos alifáticos (tales como iso-octano y
n-heptano) e hidrocarburos aromáticos (tal como tolueno), se
pueden usar como antidisolventes.
La cristalización de los compuestos de la
invención en un sistema de disolventes adecuado se puede lograr
alcanzando la sobresaturación en un sistema de disolventes que
comprende el compuesto de la invención (p. ej., por enfriamiento,
por evaporación del disolvente y/o por la adición de
antidisolvente).
Se prefiere que los compuestos cristalinos de la
invención (y en particular los compuestos cristalinos A, B y C) se
proporcionen por uno o más de los siguientes métodos:
(i) preparación de un compuesto de la invención
en forma amorfa, seguido de disolución de esta sal en un sistema de
disolventes adecuados, tal como un disolvente polar (p. ej., un
alcohol alquílico inferior, un acetato de alquilo inferior, una
di-(alquil inferior)-cetona, o una
mezcla de estos disolventes), y posterior cristalización
(opcionalmente iniciada por siembra). La cristalización se puede
realizar de esta forma disolviendo el compuesto de la invención en
un disolvente en el que es fácilmente soluble (p. ej., un alcohol
alquílico inferior), seguido de la adición de antidisolvente (p.
ej., un acetato de alquilo inferior o di-(alquil
inferior)-cetona), o disolviendo el compuesto en una
mezcla de un disolvente en el que es fácilmente soluble y un
antidisolvente, y posterior cristalización; o
(ii) cristalización por reacción (o
precipitación), que comprende añadir una cantidad adecuada de ácido
a un compuesto de fórmula I, y después o bien:
(a) cristalización directa, por ejemplo en un
sistema de disolventes que comprende un antidisolvente (p. ej., un
acetato de alquilo inferior, una di-(alquil
inferior)-cetona o un hidrocarburo); o
(b) posterior adición de un antidisolvente
adecuado para facilitar la cristalización (p. ej., formación de un
compuesto de la invención en un disolvente en el que es fácilmente
soluble (p. ej., un alcohol alquílico inferior), seguido de la
adición de un antidisolvente (p. ej., un acetato, una di-(alquil
inferior)-cetona o un hidrocarburo)),
en ambos de cuyos procedimientos (a) y (b), se
puede proporcionar inicialmente ácido y/o base asociados con el
sistema de disolventes adecuados, y en ambos de cuyos procedimientos
(a) y (b), la cristalización se puede iniciar por siembra.
En el caso de del procedimiento (i) anterior,
los disolventes preferidos pueden incluir
isobutil-metil-cetona, isopropanol,
acetato de etilo, acetato de isopropilo y mezclas de los mismos.
En el caso del procedimiento (ii) anterior,
dependiendo de la sal que se va a formar:
(a) los disolventes preferidos para la
cristalización "directa" pueden incluir isopropanol, acetato de
isopropilo, acetato de n-butilo, tolueno o, preferiblemente,
isobutil-metil-cetona o acetato de
etilo; y
(b) cuando la cristalización usa antidisolvente,
los disolventes preferidos en los que los compuestos de la
invención son fácilmente solubles pueden incluir metanol, etanol o,
preferiblemente, isopropanol; y los antidisolventes preferidos
pueden incluir
isobutil-metil-cetona, acetato de
n-butilo, tolueno, isooctano, n-heptano o,
preferiblemente, acetato de etilo o acetato de isopropilo.
En cualquiera de los procedimientos (i) o (ii),
el experto en la técnica apreciará que, después de la formación de
sal, al menos parte del o de los disolventes debe separarse, y
después la mezcla resultante redisolverse antes de llevar a cabo la
cristalización como se describe en la presente memoria.
Cuando el compuesto cristalino de la invención
que se va a formar es una sal de etanosulfonato del compuesto A,
y:
(1) el procedimiento llevado a cabo es el
procedimiento (i), la sal amorfa se puede suspender en
isobutil-metil-cetona o una mezcla
de isopropanol y acetato de etilo; y
(2) el procedimiento llevado a cabo es el
procedimiento (ii), se puede lograr una cristalización directa por
adición de ácido etanosulfónico, opcionalmente en forma de una
disolución en isobutil-metil-cetona,
a una disolución del compuesto A en
isobutil-metil-cetona.
Alternativamente, se puede añadir ácido etanosulfónico a una
disolución del compuesto A en isopropanol, y después se puede añadir
acetato de etilo como antidisolvente.
Cuando el compuesto cristalino de la invención
que se va a formar es una sal de n-propanosulfonato del
compuesto A, y:
(I) el procedimiento llevado a cabo es el
procedimiento (i), la sal amorfa se puede suspender en una mezcla
de isopropanol y acetato de isopropilo, o en una mezcla de
isopropanol y acetato de etilo; y
(II) el procedimiento llevado a cabo es el
procedimiento (ii), se puede añadir ácido n-propanosulfónico
a una disolución del compuesto A en isopropanol y después añadir
acetato de etilo, o acetato de isopropilo, como antidisolvente.
Cuando el compuesto cristalino de la invención
que se va a formar es una sal de bencenosulfonato del compuesto A,
y:
(A) el procedimiento llevado a cabo es el
procedimiento (i), la sal amorfa se puede suspender en acetato de
etilo, isobutil-metil-cetona o
acetato de isopropilo; y
(B) el procedimiento llevado a cabo es el
procedimiento (ii), se puede añadir ácido bencenosulfónico a una
disolución del compuesto A en acetato de etilo, y después se añade
una pequeña cantidad de isopropanol para facilitar la
transformación en material cristalino. Alternativamente, se puede
añadir ácido bencenosulfónico a una disolución del compuesto A en
isopropanol, y después se puede añadir acetato de etilo como
antidisolvente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto cristalino de la invención, que comprende cristalizar un
compuesto de la invención en un sistema de disolventes
adecuado.
Las temperaturas de cristalización y los tiempos
de cristalización dependen de la sal que se va a cristalizar, la
concentración de esa sal en disolución, y el sistema de disolventes
que se usa.
La cristalización también se puede iniciar y/o
realizar mediante técnicas convencionales, por ejemplo con o sin
siembra con cristales del compuesto cristalino de la invención
adecuado.
Los compuestos de la invención que son
anhidratos contienen no más de 3%, preferiblemente 2%, más
preferiblemente 1% y más preferiblemente 0,5% (p/p) de agua, en el
que dicha agua está unida (agua cristalina o de otra forma) o
no.
Las diferentes formas cristalinas de los
compuestos de la invención se pueden caracterizar fácilmente usando
métodos de difracción de rayos X de polvo (XRPD), por ejemplo como
se describe en lo sucesivo.
Con el fin de asegurar que una forma cristalina
particular se prepara en ausencia de otras formas cristalinas, las
cristalizaciones se llevan a cabo preferiblemente por siembra con
núcleos y/o cristales semilla de la forma cristalina deseada en
ausencia sustancialmente completa de núcleos y/o cristales semilla
de otras formas cristalinas. Los cristales semilla del compuesto
adecuado se pueden preparar, por ejemplo, mediante evaporación
lenta del disolvente de una parte de la disolución de la sal
adecuada.
Los compuestos de la invención se pueden aislar
usando técnicas bien conocidas para los expertos en la técnica, por
ejemplo, por decantación, filtración o centrifugación.
Los compuestos se pueden secar usando técnicas
convencionales.
La purificación adicional de los compuestos de
la invención se puede llevar a cabo usando técnicas bien conocidas
para los expertos en la técnica. Por ejemplo, las impurezas se
pueden separar por recristalización en un sistema de disolventes
adecuado. Las temperaturas y tiempos adecuados para la
recristalización dependen de la concentración de la sal en la
disolución, y del sistema de disolventes que se usa.
Cuando los compuestos de la invención se
cristalizar, o recristalizan, como se describe en la presente
memoria, la sal resultante puede estar en una forma que tiene mejor
estabilidad química y/o en estado sólido, como se ha mencionado en
lo que antecede.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por vía parenteral u oral a pacientes mamíferos
(incluyendo seres humanos), y después pueden ser metabolizados en
el cuerpo para formar compuestos que son farmacéuticamente activos
(es decir, actúan como "profármacos" de los compuestos
activos).
Así, los compuestos de la invención son útiles
porque son metabolizados en el cuerpo tras la administración oral o
parenteral para formar compuestos que poseen actividad
farmacológica. Los compuestos de la invención están por lo tanto
indicados como productos farmacéuticos.
Según otro aspecto de la invención, se
proporcionan así los compuestos de la invención para usar como
productos farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la invención
son metabolizados después de la administración, para formar
potentes inhibidores de trombina, por ejemplo como se puede
demostrar en los ensayos descritos, entre otros, en la solicitud
internacional de patente nº PCT/SE01/02657, así como en las
solicitudes internacionales de patente WO 02/14270, WO 01/87879 y
WO 00/42059.
Por "profármaco de un inhibidor de
trombina", los autores de la invención incluyen compuestos que
forman un inhibidor de trombina, en una cantidad experimentalmente
detectable, y en un tiempo predeterminado (p. ej.,
aproximadamente 1 hora), después de la administración oral o
parenteral.
Así, se espera que los compuestos de la
invención sean útiles en las afecciones en las que se requiera la
inhibición de la trombina y/o en las afecciones en las que esté
indicada una terapia anticoagulante, incluyendo las siguientes:
El tratamiento y/o profilaxis de la trombosis y
la hipercoagulabilidad en la sangre y/o los tejidos de animales
incluyendo el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede
conducir a enfermedades tromboembólicas. Las afecciones asociadas
con la hipercoagulabilidad y las enfermedades tromboembólicas que
pueden mencionarse incluyen la resistencia heredada o adquirida a
la proteína C activada, tal como la mutación del factor V (factor V
de Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina
III, proteína C, proteína S, cofactor II de la heparina. Otras
afecciones que se sabe que están asociadas con la
hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen
anticuerpos antifosfolípidos circulantes
(Lupus anticoagulante), homocisteinemia, trombocitopenia inducida
por la heparina y defectos en la fibrinolisis, así como los
síndromes de coagulación (por ejemplo, coagulación intravascular
diseminada (CID)) y lesión vascular en general (por ejemplo, debido
a la cirugía).
El tratamiento de afecciones en las que hay un
exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad,
por ejemplo, en enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Los estados patológicos particulares que pueden
mencionarse incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
la trombosis venosa (por ejemplo, VTP) y la embolia pulmonar,
trombosis arterial (por ejemplo, en el infarto de miocardio, angina
inestable, la apoplejía basada en la trombosis y la trombosis
arterial periférica), y embolia sistémica normalmente desde la
aurícula durante la fibrilación auricular (p. ej.,
fibrilación auricular no valvular) o desde el ventrículo izquierdo
después del infarto de miocardio transmural, o provocada por
insuficiencia cardiaca congestiva; la profilaxis de reoclusión (es
decir, trombosis) después de la trombolisis, la angioplastia
transluminal percutánea (ATP) y las operaciones de derivación
coronaria; la prevención de la retrombosis después de microcirugía
y cirugía vascular en general.
Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular
diseminada provocada por bacterias, traumatismo múltiple,
intoxicación o cualquier otro mecanismo; el tratamiento
anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies
extrañas en el cuerpo tales como los injertos vasculares, stents
vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas mecánicas y
biológicas, o cualquier otro dispositivo médico; y el tratamiento
anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos
médicos fuera del cuerpo tal como durante la cirugía cardiovascular
usando una máquina corazón-pulmón o en
hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del
síndrome idiopático y de dificultad respiratoria en adultos,
fibrosis pulmonar tras el tratamiento con radiación o quimioterapia,
choque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias, las cuales
incluyen, pero no se limitan edema, aterosclerosis aguda o crónica
tal como enfermedad arterial coronaria y la formación de placas
ateroscleróticas, enfermedad cerebral arterial, infarto cerebral,
trombosis cerebral, embolia cerebral, enfermedad arterial
periférica, isquemia, angina (incluyendo la angina inestable), daño
por reperfusión, reestenosis después de la angioplastia transluminal
percutánea (PTA) y cirugía coronaria de derivación de las
arterias.
Los compuestos de la invención que inhiben a la
tripsina y/o a la trombina también pueden ser útiles en el
tratamiento de la pancreatitis.
Los compuestos de la invención están así
indicados el tratamiento tanto terapéutico y/o como profiláctico de
estas afecciones.
Los compuestos de la invención normalmente se
administrarán por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal,
dérmica, nasal, traqueal, bronquial, y por cualquier otra vía
parenteral o vía de inhalación, en forma de preparaciones
farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención en una
forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del trastorno y el paciente que se
tenga que tratar y la vía de administración, las composiciones se
pueden administrar en dosis variables.
Los compuestos de la invención también se pueden
combinar y/o coadministrar con cualquier agente o agentes
antitrombóticos con un mecanismo de acción diferente, tal como uno o
más de los siguientes: los agentes antiplaquetarios ácido
acetilsalicílico, ticlopidina y clopidogrel; receptor de tromboxano
y/o inhibidores de sintetasa; antagonistas del receptor de
fibrinógeno; miméticos de prostaciclina; inhibidores de
fosfodiesterasa; antagonistas del receptor de ADP (P_{2}T); e
inhibidores de carboxipeptidasa U (CPU).
Los compuestos de la invención pueden además
combinarse y/o coadministrarse con agentes trombolíticos tales como
uno o más de, el activador de plasminógeno tisular (natural,
recombinante o modificado), la estreptoquinasa, la uroquinasa, la
prouroquinasa, el complejo activador de
plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado (APSAC),
activadores de las glándulas salivales en animales, y similares, en
el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular el
infarto de miocardio.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto
de la invención, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son
aproximadamente 0,001-100 mg/kg de peso corporal con
administración peroral y 0,001-50 mg/kg de peso
corporal con administración parenteral, excluyendo el peso de
cualquier contraión ácido.
Para evitar dudas, como se emplea en esta
memoria, el término "tratamiento" incluye tratamiento
terapéutico y/o profiláctico.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de mayor período de
actuación, tener un espectro de actividad más amplio, ser más
potentes, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente
adsorbidos y/o tener un perfil farmacocinético mejor
(por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o
menor aclaramiento), que, y/o tener otras propiedades
farmacológicas, físicas o químicas útiles respecto a los compuestos
conocidos en la técnica anterior. Los compuestos de la invención
pueden tener la ventaja adicional de que se pueden administrar con
menos frecuencia que los compuestos conocidos en la técnica
anterior.
Los compuestos de la invención también pueden
tener la ventaja de que están en una forma que proporciona una
mayor facilidad de manejo. Además, los compuestos de la invención
tienen la ventaja de que se pueden producir en formas que tienen
mejor estabilidad química y/o en estado sólido (incluyendo, p. ej.,
debido a una menor higroscopicidad). Por lo tanto, dichos
compuestos de la invención pueden ser estables cuando se almacenan
a lo largo de periodos prolongados.
Los compuestos de la invención también pueden
tener la ventaja de que se pueden cristalizar con buenos
rendimientos, con pureza alta, de forma rápida, conveniente y con
bajo coste.
La invención se ilustra, pero no se limita de
ninguna forma, por los siguientes ejemplos, con referencia a las
figuras que encierran, en las que:
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para el compuesto cristalino A, sal del ácido
etanosulfónico.
La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para el compuesto cristalino A, sal del ácido
bencenosulfónico.
La Figura 3 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para el compuesto cristalino A, sal del ácido
n-propanosulfónico.
La Figura 4 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para el compuesto cristalino A, sal del ácido
n-butanosulfónico.
\newpage
La Figura 5 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para el compuesto cristalino B, sal del ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico.
La TLC se realizó sobre gel de sílice. El
análisis por HPLC quiral se realizó usando una columna de 46 mm X
250 mm Chiralcel OD con una precolumna de 5 cm. La temperatura de la
columna se mantuvo a 35ºC. Se usó un caudal de 1,0 ml/min. Se usó
un detector Gilson 115 UV a 228 nm. La fase móvil consistía en
hexanos, etanol y ácido trifluroacético y se listan las
proporciones apropiadas para cada compuesto. Normalmente, el
producto se disolvió en una cantidad mínima de etanol y ésta se
diluyó con la fase móvil.
En las siguientes preparaciones A a C, la
CL-EM/EM se llevó a cabo usando un instrumento
HP-1100 equipado con un inyector
CTC-PAL y una columna 5 Tm, 4x100 mm
ThermoQuest, Hypersil BDS-C18. Se usó un detector
de EM API-3000 (Sciex). El
caudal fue 1,2 ml/min y la fase móvil (gradiente) consistió en
acetonitrilo al 10-90% con 90-10% de
disolución acuosa de acetato de amonio 4 mM, conteniendo ambas ácido
fórmico al 0,2%. Por otra parte, los espectros de masas de baja
resolución (LRMS) se registraron usando un espectrómetro Micromass
ZQ en el modo ESI de cambio de ionización pos-neg
(intervalo de masas m/z 100-800); y los espectros
de masas de alta resolución (HRMS) se registraron usando un
espectrómetro Micromass LCT en el modo de ES de ionización negativa
(intervalo de masa m/z 100-1000) con
Leucina-encefalina (C_{28}H_{37}N_{5}O_{7})
como patrón de masa interno.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron
usando tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de RMN
de ^{13}C se registraron usando los disolventes deuterados
listados como patrón interno. Por otra parte, se usó MeOD como
disolvente y la señal de MeOD como patrón interno (^{1}H \Lambda
= 3,30 ppm; ^{13}C \Lambda = 49 ppm).
El análisis por difracción de rayos X de polvo
(XRPD) se llevó a cabo usando rendijas variables en muestras
preparadas de acuerdo con métodos estándar con y sin usar patrón
interno, por ejemplo, los descritos por Giacovazzo, C. et al
(1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press;
Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996), Introduction
to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley &
Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography,
Clarendon Press, London; o Klug, H. P. & Alexander, L. E.
(1974), X-ray Diffraction Procedures,
John Wiley and Sons, New York. Los análisis de rayos X se
llevaron a cabo usando un difractómetro Siemens D5000 y un Philips
X'Pert MPD.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se
llevó a cabo usando un instrumento Mettler DSC820, de acuerdo con
métodos habituales, por ejemplo los descritos por Höhne, G. W. H.
et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer,
Berlin.
El análisis termogravimétrico (TGA) se llevó a
cabo usando un instrumento Mettler Toledo TGA850.
Los expertos en la técnica apreciarán que las
formas cristalinas de los compuestos de la invención se pueden
preparar de forma análoga a los procedimientos descritos en la
presente memoria y/o de acuerdo con los siguientes ejemplos, y
pueden mostrar esencialmente los mismos patrones de difracción de
XRPD y/o DSC y/o termogramas de TGA como los descritos en la
presente memoria. Por "esencialmente los mismos" patrones de
difracción de XRPD y/o DSC y/o termogramas de TGA, los autores de
la invención incluyen los casos en los que está claro a partir de
los patrones relevantes y/o termogramas (teniendo en cuenta el error
experimental) que se ha formado esencialmente la misma forma
cristalina. Cuando se proporcionan, las temperaturas de inicio de la
DSC pueden variar en el intervalo \pm5ºC (p. ej.
\pm2ºC), y los valores de las distancias del XRPD pueden variar
en el intervalo \pm2 en la última posición decimal. Los expertos
en la técnica observarán que las intensidades de los XRDP pueden
variar cuando se miden esencialmente para la misma forma cristalina
por una variedad de razones que incluyen, por ejemplo, la
orientación preferida.
La intensidad de los datos de XRPD en general
está dentro de un margen de error de aproximadamente más o menos 20
a 40%. Las intensidades relativas se pueden caracterizar de acuerdo
con las siguientes definiciones:
- Intensidad relativa %
- Definición
- 60 - 100
- mf (muy fuerte)
- 21 - 59,9
- f (fuerte)
- 7 - 20,9
- m (medio)
- 4 - 6,9 d
- (débil)
- < 1 - 3,9
- md (muy débil)
En la sección de ejemplos, salvo que se diga lo
contrario, cuando se lleva a cabo la siembra, las semillas se
obtienen del primer ejemplo en el que se obtiene el material
cristalino de esa sal. Por ejemplo, en el ejemplo 13, las semillas
se obtienen del ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
A
Se añadió gota a gota
3,5-dicloroanisol (74,0 g, 419 mmol) en THF (200 ml)
a magnesio metal (14,2 g, 585 mmol, prelavado con HCl 0,5 N) en THF
(100 ml) a 25ºC. Después de la adición, se añadió
1,2-dibromoetano (3,9 g, 20,8 mmol) gota a gota. La
mezcla marrón oscuro resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió N,N-dimetilformamida (60
ml) en una porción. La mezcla se repartió entre éter dietílico (3 x
400 ml) y HCl 6 N (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite. La
cromatografía ultrarrápida (2x) en gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (4: 1) proporcionó el compuesto del subtítulo (38,9 g,
54%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,90
(s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87
(s, 3H).
Una disolución de
3-cloro-5-metoxibenzaldehído
(22,8 g, 134 mmol; véase la etapa (i) anterior) en CH_{2}Cl_{2}
(250 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
tribromuro de boro (15,8 ml, 167 mmol) a lo largo de 15 min.
Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, se añadió
H_{2}O (50 ml) lentamente. Después, la disolución se extrajo con
Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío.
La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (4:1) proporcionó el compuesto del subtítulo (5,2 g,
25%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85
(s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,68 (s,
1H).
Una disolución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(7,5 g, 48 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en
2-propanol (250 ml) y KOH al 30% (100 ml) se
calentó a reflujo. Mientras se agitaba, se burbujeó CHClF_{2} en
la mezcla de reacción durante 2 h. La mezcla de reacción
se enfrió, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc
(2 x 100 ml). Los productos orgánicos se lavaron con salmuera (100
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron
a vacío. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (4:1) proporcionó el compuesto del subtítulo
(4,6 g, 46%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,95
(s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,60 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H).
Una disolución de
3-cloro-5-difluorometoxibenzaldehído
(4,6 g, 22,3 mmol; véase la etapa (iii) anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadieron ZnI_{2}
(1,8 g, 5,6 mmol) y cianuro de trimetilsililo (2,8 g, 27,9
mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla se concentró
parcialmente a vacío dando el compuesto del subtítulo en forma de un
líquido, que se usó directamente en la siguiente etapa (v) sin más
purificación o caracterización.
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OTMS)CN
(6,82 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (iv) antes) se añadió
gota a gota a HCl/EtOH (500 ml). La mezcla de reacción se agitó 15
h, después se concentró parcialmente a vacio dando el compuesto del
subtítulo en forma de un líquido, que se usó en la etapa (vi) sin
más purificación o caracterización.
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
(6,24 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (v) anterior) se
disolvió en THF (250 ml), se añadió H_{2}SO_{4} 0,5 M
(400 ml) y la reacción se agitó a 40ºC durante 65 h, se enfrió y
después se concentró parcialmente a vacío para separar la mayor
parte del THF. Después, la mezcla de reacción se extrajo con
Et_{2}O (3 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a vació para dar el compuesto del subtítulo en forma de
un sólido, que se usó en la etapa (vii) sin más purificación o
caracterización.
Una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
(6,25 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en
2-propanol (175 ml) y KOH al 20% (350 ml) se agitó a
temperatura ambiente 15 h. Después la reacción se concentró
parcialmente a vacío para separar la mayor parte del
2-propanol. El resto de la mezcla se acidificó con
H_{2}SO_{4} 1 M, se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido. La
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1) proporcionó la sal
de amonio del compuesto del subtítulo. Después la sal de amonio se
disolvió en una mezcla de EtOAc (75 ml) y H_{2}O (75 ml) y se
acidificó con HCl 2 N. La capa orgánica se separó y se lavó con
salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío
para proporcionar el compuesto del subtítulo (3,2 g, 57% a partir
de las etapas (iv) a (vii)).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38
(s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(3,2 g, 12,7 mmol; véase la etapa (vii) anterior) y Lipasa PS
"Amano" (\sim2,0 g) en acetato de vinilo (125 ml) y MTBE (125
ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se
enfrió, se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se
lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3: 1) dando las sales de
amonio de los compuestos (a) y (b) del subtítulo. El compuesto (a)
en forma de sal se disolvió en H_{2}O, se acidificó con HCl 2 N y
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto (a) del subtítulo (1,2 g,
37%).
37%).
Para el compuesto (a) del subtítulo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38
(s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(1,1 g, 4,4 mmol; véase la etapa (viii) anterior) y
H-Aze-Pab(Teoc) (véase la
solicitud internacional de patente WO 00/42059, 2,6 g, 5,7 mmol) en
DMF (50 ml) a 0ºC se añadió PyBOP (2,8 g, 5,3 mmol) y
colidina (1,3 g, 10,6 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h
y después a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y se trató por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (3 x), eluyendo primero con
CHCl_{3}:EtOH (9:1), después con EtOAc:EtOH (20:1) y finalmente
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (95:5) para proporcionar
el compuesto del subtítulo (1,0 g, 37%) en forma de un sólido
amorfo blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla de
rotámeros) \delta 7,79-7,85 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,15-7,48 (m, 5H), 6,89 y 6,91 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,12 y 5,20 (s,
1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,97-4,55
(m, 6H), 2,10-2,75 (m, 2H),
1,05-1,15 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
EM (m/z) 611 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,40 g, 0,65 mmol; véase la etapa (ix) anterior), se disolvió en
20 ml de acetonitrilo y se añadieron 0,50 g (6,0 mmol) de
hidrocloruro de
O-metil-hidroxilamina. La mezcla se
calentó a 70ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo
dos veces más con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas
se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y evaporaron. Rendimiento: 0,41 g (91%).
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,83
(t ancho, 1H), 7,57 (s ancho, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d,
2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,89
(s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,4-4,2 (b,
1H), 4,17-4,1 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (m, 1H),
2,68 (m, 1H), 2,42 (m,1H) 0,97 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe,
Teoc) (0,40 g, 0,62 mmol; véase la etapa (x) anterior),
se disolvió en 5 ml de TFA y se dejó reaccionar durante 30 min. El
TFA se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
NaHCO_{3} (ac.). La fase acuosa se extrajo dos veces más con
acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El producto se liofilizó en agua/acetonitrilo. No fue
necesaria la purificación. Rendimiento: 0,28 g (85%).
RMN ^{1}H (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,89
(t ancho, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (m,
1H), 6,99 (m, 1H), 6,51 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,80
(s ancho, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H),
3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 1H).
RMN ^{13}C (125 MHz; CDCl_{3}): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,9, 170,8,
152,7, 152,6.
HRMS calculado para
C_{22}H_{23}ClF_{2}N_{4}O_{5}
(M-H)^{-} 495,1242, encontrado
495,1247.
\newpage
Preparación
B
Se disolvió
(metilsulfinil)(metiltio)metano (7,26 g, 0,0584 mol) en 100
ml de THF seco en argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota
a gota butil-litio en hexano (16 ml 1,6 M,
0,0256 mol) con agitación. La mezcla se agitó durante 15 min.
Mientras tanto, una disolución de
3,4,5-trifluorobenzonitrilo (4,0 g, 0,025 mmol) en
100 ml de THF seco se enfrió a -78ºC en argón y la primera
disolución se añadió mediante una cánula a esta última disolución a
lo largo de un periodo de 35 min. Después de 30 min, se quitó el
baño de enfriamiento y cuando la reacción alcanzó la temperatura
ambiente se vertió en 400 ml de agua. El THF se evaporó y la capa
acuosa restante se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases
de éter combinadas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Rendimiento: 2,0 g (30%).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,4-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H, diastereoisómero),
4,91 (s, 1H, diastereoisómero), 2,88 (s, 3H, diastereoisómero),
2,52 (s, 3H, diastereoisómero), 2,49 (s, 3H, diastereoisómero),
2,34 (s, 3H, diastereoisómero), 1,72 (ancho, 1H).
El
2,6-difluoro-4[(metilsulfinil)(metiltio)metil]benzonitrilo
(2,17 g, 8,32 mmol; véase la etapa (i) anterior) se disolvió en 90
ml de THF y se añadieron 3,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La
mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 días y
posteriormente se vertió en 450 ml de agua. Le siguió la extracción
tres veces con EtOAc y las fases de éter combinadas se lavaron dos
veces con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Rendimiento: 1,36 g
(98%). La posición del grupo formulo se estableció por RMN de
^{13}C. La señal de los carbonos fluorados a 162,7 ppm presentaba
el patrón de acoplamiento esperado con dos constantes de
acoplamiento del orden de 260 Hz y 6,3 Hz respectivamente,
correspondientes a un acoplamiento ipso y uno meta de
los átomos de flúor.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,35
(s, 1H), 7,33 (m, 2H).
El
2,6-difluoro-4-formilbenzonitrilo
(1,36 g, 8,13 mmol; véase la etapa (ii) anterior) se disolvió en 25
ml de metanol y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
borohidruro sódico (0,307 g, 8,12 mmol) en porciones con agitación
y la mezcla de reacción se dejó durante 65 min. El disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre éter dietílico y disolución
acuosa de bicarbonato de sodio. La capa de éter se lavó con más
disolución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El producto bruto cristalizó pronto y
se pudo usar sin más purificación. Rendimiento: 1,24 g (90%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24
(m, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,10 (ancho, 1H).
A una disolución enfriada con hielo de
2,6-difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo
(1,24 g, 7,32 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y cloruro de
metanosulfonilo (0,93 g, 8,1 mmol) en 60 ml de
cloruro de metileno se añadió trietilamina (0,81
g, 8,1 mmol) con agitación. Después de 3 h a 0ºC, la mezcla se lavó
dos veces con HCl 1 M y una vez con agua, se secó (Na_{2}SO_{4})
y evaporó. El producto se pudo usar sin más purificación.
Rendimiento: 1,61 g (89%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
Una mezcla de
4-ciano-2,6-difluorobencil-metanosulfonato
(1,61 g, 6,51 mmol; véase la etapa (iv) anterior) y azida sódica
(0,72 g, 0,0111 mol) en 10 ml de agua y 20 ml de DMF se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. El resultado posteriormente
se vertió en 200 ml de agua y se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las fases de éter combinadas se lavaron cinco veces con
agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. Una pequeña
muestra se evaporó con el propósito del análisis por RMN y el
producto se cristalizó. El resto se evaporó con precaución, pero no
hasta sequedad completa. El rendimiento (teóricamente 1,26 g) se
asumió que era casi cuantitativo basándose en el análisis por RMN y
HPLC analítico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 2H), 4,46 (s, 2H).
Esta reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito en J. Chem. Res. (M) (1992)
3128. A una suspensión de 520 mg de Pd/C al 10% (50% de
humedad) en 20 ml de agua se añadió una disolución de borohidruro
sódico (0,834 g, 0,0221 mol) en 20 ml de agua. Se produjo algo de
evolución de gas. El
4-azidometil-2,6-difluorobenzonitrilo
(1,26 g, 6,49 mmol; véase la etapa (v) anterior) se disolvió en 50
ml de THF y se añadió a la mezcla acuosa en un baño de hielo a lo
largo de 15 min. La mezcla se agitó durante 4 h, después de los
cual se añadieron 20 ml de HCl 2 M y la mezcla se filtró a
través de Celite. La Celite se aclaró con más agua y las fases
acuosas combinadas se lavaron con EtOAc y posteriormente se hicieron
alcalinas con NaOH 2 M. Le siguió la extracción tres veces con
cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron.
Rendimiento: 0,87 g (80%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20
(m, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,51 (ancho, 2H).
Una disolución de
4-aminometil-2,6-difluorobenzonitrilo
(0,876 g, 5,21 mmol; véase la etapa (vi) anterior) se disolvió en
50 ml de THF y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(1,14 g, 5,22 mmol) en 10 ml de THF. La mezcla se agitó durante 3,5
h. El THF se evaporó y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La
capa orgánica se lavó tres veces con HCl 0,5 M y agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El producto se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 1,38 g (99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21
(m, 2H), 4,95 (ancho, 1H), 4,43 (ancho, 2H), 1,52 (s, 9H).
Una mezcla de
2,6-difluoro-4-terc-butoxicarbonilaminometilbenzonitrilo
(1,38 g, 5,16 mmol; véase la etapa (vii) anterior),
hidrocloruro de hidroxilamina (1,08 g, 0,0155 mol) y
trietilamina (1,57 g, 0,0155 mol) en 20 ml de etanol se agitó a
temperatura ambiente durante 36 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El
producto se pudo usar sin más purificación. Rendimiento: 1,43 g
(92%).
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14
(m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,84 (ancho, 2H), 4,40 (ancho, 2H), 1,43
(s, 9H).
Esta reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito por Judkins et al., Synth.
Comm. (1998) 4351. El
Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (1,32 g,
4,37 mmol; véase la etapa (viii) anterior), anhídrido acético
(0,477 g, 4,68 mmol) y 442 mg de Pd/C al 10% (50% de humedad) en 100
ml de ácido acético se hidrogenó a 5 atm de presión durante 3,5 h.
La mezcla se filtró a través de Celite, se aclaró con etanol y se
evaporó. El residuo se liofilizó en acetonitrilo y agua y unas
gotas de etanol. El producto del subtítulo se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 1,49 g (99%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD \delta 7,45
(m, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
A una disolución de
Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc (1,56
g, 5,49 mmol; véase la etapa (ix) anterior) en 100 ml de THF y 1 ml
de agua, se añadió carbonato de
2-(trimetilsilil)etilo y p-nitrofenilo (1,67
g, 5,89 mmol). Se añadió gota a gota una disolución de carbonato de
potasio (1,57 g, 0,0114 mol) en 20 ml de agua a lo largo de 5 min.
La mezcla se agitó durante una noche. El THF se evaporó y el residuo
se repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se
extrajo con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se
lavaron dos veces con disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con heptano/EtOAc = 2/1 dio 1,71 g
(73%) de compuesto puro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43
(m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,41 (ancho, 2H), 4,24 (m, 2H), 1,41 (s,
9H), 1,11 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
El
Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (1,009
g, 2,35 mmol; véase la etapa (x) anterior) se disolvió en 50 ml de
EtOAc saturado con HCl(g). La mezcla se dejó durante 10 min,
se evaporó y se disolvió en 18 ml de DMF, y después se enfrió en un
baño de hielo. Se añadieron
Boc-Aze-OH (0,450 g, 2,24 mmol),
PyBOP (1,24 g, 2,35 mmol) y finalmente diisopropiletilamina (1,158
g, 8,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después
se vertió en 350 ml de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía ultrarrápida en
gel de sílice con heptano:EtOAc (1:3) dio 1,097 g (96%) del
compuesto deseado.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46
(m, 2H), 4,65-4,5 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (m,
1H), 3,74 (m, 1H), 2,45-2,3 (m, 2H), 1,40 (s, 9H),
1,10 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).
El
Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(0,256 g, 0,500 mmol; véase la etapa (xi) anterior) se disolvió en
20 ml de EtOAc saturado con HCl(g). La mezcla se dejó
durante 10 min y se evaporó y disolvió en 5 ml de DMF. Se añadieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,120 g, 0,475 mmol; véase la Preparación A (viii) anterior),
PyBOP (0,263 g, 0,498 mmol) y finalmente diisopropiletilamina
(0,245 g, 1,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2
h y después se vertió en 350 ml de agua y se extrajo tres veces con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc dio 0,184 g (60%) del
compuesto del subtítulo deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,55-7,45 (m, 2H), 7,32
(m, 1H, rotámero mayoritario), 7,27 (m, 1H, rotámero minoritario),
7,2-7,1 (m, 2H), 6,90 (t, 1H, rotámero mayoritario),
6,86 (t, 1H, rotámero minoritario), 5,15 (s, 1H, rotámero
mayoritario), 5,12 (m, 1H, rotámero minoritario), 5,06 (s, 1H,
rotámero minoritario), 4,72 (m, 1H, rotámero mayoritario),
4,6-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, rotámero
mayoritario), 4,24 (m, 2H), 4,13 (m, 1H, rotámero mayoritario), 4,04
(m, 1H, rotámero minoritario), 3,95 (m, 1H, rotámero minoritario),
2,62 (m, 1H, rotámero minoritario), 2,48 (m, 1H,
rotámero mayoritario), 2,22 (m, 1H, rotámero mayoritario), 2,10
(m, 1H, rotámero minoritario), 1,07 (m, 2H), 0,07
(m, 9H).
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(64 mg, 0,099 mmol; véase la etapa (xii) anterior) e hidrocloruro
de
O-metil-hidroxilamina (50 mg, 0,60
mmol) en 4 ml de acetonitrilo se calentó a 70ºC durante 3
h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y
EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. El producto se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 58 mg (87%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90
(t ancho, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25-6,95 (m,
5H), 6,51 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,83 (m, 1H),
4,6-4,5 (m, 2H), 4,4-3,9 (m, 4H),
3,95 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,87
(ancho, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,01, s, 9H).
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc)
(58 mg, 0,086 mmol; véase la etapa (xiii)
anterior) se disolvió en 3 ml de TFA, se enfrió en un baño de hielo
y se dejó reaccionar durante 2 h. El TFA se evaporó y el residuo se
disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con disolución
acuosa de carbonato de sodio y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
evaporó. El residuo se liofilizó en agua y acetonitrilo para dar 42
mg (92%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95
(bt, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 6,52 (t,
1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 3H),
4,6-4,45 (m, 2H), 4,29 (ancho, 1H), 4,09
(m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 1H),
1,85 (ancho, 1H), RMN ^{13}C (100 MHz; CDCl_{3}):
(carbonos de carbonilo y/o amidina) \delta 172,1, 169,8,
151,9.
APCI-MS: (M + 1) = 533/535
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
C
A una disolución agitada con agitador magnético
de 2-fluoroetanol (5,0 g, 78,0
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 mL) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC
se añadió trietilamina (23,7 g, 234 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (10,7 g, 93,7 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó
con HCl 2 N (100 ml). La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto
del subtítulo (9,7 g, 88%) en forma de un aceite amarillo
que se usó sin más purificación.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,76
(t, J = 4 Hz, 1H), 4,64 (t, J= 4 Hz, 1H), 4,52 (t,
J = 4 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,09 (s,
3H).
A una disolución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(8,2 g, 52,5 mmol; véase la Preparación A(ii) anterior) y
carbonato de potasio (9,4 g, 68,2 mmol) en DMF (10 ml) en atmósfera
de nitrógeno se añadió una disolución de metanosulfonato de
2-monofluoroetilo (9,7 g, 68,2 mmol;
véase la etapa (i) anterior) en DMF (120 ml) gota a gota a
temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100ºC durante 5 h y
después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La
reacción se enfrió a 0ºC, se vertió en HCl 2 N enfriado con hielo y
se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. El aceite marrón se cromatografió en gel de
sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) para proporcionar el compuesto
del subtítulo (7,6 g, 71%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,92
(s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,87
(t, J = 4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,33 (t,
J = 3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3 Hz, 1H).
A una disolución de
3-cloro-5-monofluoroetoxibenzaldehído
(7,6 g, 37,5 mmol; véase la etapa (ii) anterior) y yoduro de cinc
(3,0 g, 9,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (310 ml) se añadió cianuro de
trimetilsililo (7,4 g, 75,0 mmol) gota a gota a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h y a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con H_{2}O (300
ml), la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del
subtítulo (10,6 g, 94%) en forma de un aceite marrón que se usó sin
más purificación o caracterización.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml)
al
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OTMS)CN
(10,6 g, 5,8 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y la disolución
se agitó a 100ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió más a 0ºC, se hizo básica lentamente
con NaOH 3 N (\sim300 ml) y se lavó con Et_{2}O (3 x
200 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N (80 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos de
EtOAc combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo
(8,6 g, 98%) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin
más purificación.
R_{f}= 0,28 (90:8:2 CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH
concentrado.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,11 (s, 1H),
4,77-4,81 (m, 1H), 4,62-4,65 (m,
1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,15-4,18
(m, 1H).
Una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(8,6 g, 34,5 mmol; véase la etapa (iv)
anterior) y Lipase PS "Amano" (4,0 g) en acetato de vinilo (250
ml) y MTBE (250 mL) se calentó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 3 d. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la
enzima se separó por filtración a través de Celite®. La torta de
filtración se lavó con EtOAc y el filtrado concentró a vacío. La
cromatografía en gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N (90:8:2) proporcionó la sal de
trietilamina del compuesto (a) del subtítulo en forma de un aceite
amarillo. Además, se obtuvo la sal de trietilamina del compuesto
(b) del subtítulo (4,0 g). La sal del compuesto (b) del subtítulo
se disolvió en H_{2}O (250 ml), se acidificó con HCl 2 N y se
extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío para dar el compuesto (b) del subtítulo (2,8 g, 32%) en forma
de un aceite amarillo.
Datos para el compuesto (b) del
subtítulo:
R_{f} = 0,28 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH
concentrado 90:8:2).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,11 (s, 1H),
4,77-4,81 (m, 1H), 4,62-4,65 (m,
1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,15-4,18
(m, 1H).
A una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)OH
(818 mg, 3,29 mmol; véase la etapa (v)
anterior) en DMF (30 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió
HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (1,43 g,
4,27 mmol, véase la solicitud internacional de patente WO 00/42059),
PyBOP (1,89 g, 3,68 mmol) y DIPEA (1,06 g, 8,23 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y después a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
cromatografió dos veces en gel de sílice, eluyendo primero con
CHCl_{3}:EtOH (15:1) y segundo con EtOAc:EtOH (20:1) para dar el
compuesto del título (880 mg, 54%).
R_{f} = 0,60 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD mezcla compleja
de rotámeros) \delta 7,58-7,60 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 2H),
7,05-7,08 (m, 2H), 6,95-6,99 (m,
1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,77-4,82
(m, 1H), 4,60-4,68 (m, 1H),
3,99-4,51 (m, 7H), 3,82 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H).
RMN ^{13}C (150 MHz; CD_{3}OD) (carbonos de
carbonilo y/o amidina) \delta 173,3, 170,8, 152,5.
APCI-MS: (M + 1) = 493 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 y
2
Ejemplo
1
El siguiente método genérico se usó para
preparar sales del compuesto A: Se disolvieron 200 mg de compuesto
A (véase la Preparación A anterior) en 5 ml de MeOH. A esta
disolución se añadió una disolución del ácido relevante (1,0
equivalente molar) disuelto en 5 ml de MeOH. Después de agitar
durante 10 minutos a temperatura ambiente, el disolvente se separó
mediante un rotavapor. El material sólido restante se volvió a
disolver en 8 ml de acetonitrilo:H_{2}O (1:1). La liofilización
proporcionó material amorfo incoloro en cada caso.
Ácidos usados:
(1S)-(+)-10-canforsulfónico
málico
ciclohexilsulfámico
fosfórico
dimetilfosfórico
p-toluenosulfónico
L-lisina
hidrocloruro de L-lisina
sacarínico
metanosulfónico
hidroclórico
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de caracterización adecuados se
muestran en la Tabla 1.
Todas las sales formadas en este ejemplo eran
amorfas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se hicieron otras sales amorfas del compuesto A
usando técnicas análogas a las descritas en el ejemplo 1 anterior,
a partir de los siguientes ácidos:
ácido bromhídrico (sal 1:1)
ácido clorhídrico (sal 1:1)
ácido sulfúrico (sal 1:0,5)
ácido 1,2-etanodisulfónico (sal
1:0,5)
ácido IS-canforsulfónico (sal
1:1)
ácido (+/-)-canforsulfónico (sal
1:1)
ácido etanosulfónico (sal 1:1)
ácido nítrico (sal 1:1)
ácido toluenosulfónico (sal 1:1)
ácido metanosulfónico (sal 1:1)
ácido p-xilenosulfónico (sal
1:1)
ácido 2-mesitilenosulfónico (sal
1:1)
ácido 1,5-naftalenosulfónico
(sal 1:0,5)
ácido naftalenosulfónico (sal 1:1)
ácido bencenosulfónico (sal 1:1)
ácido sacarínico (sal 1:1)
ácido maleico (sal 1:1)
ácido fosfórico (sal 1:1)
ácido D-glutámico (sal 1:1)
ácido L-glutámico (sal 1:1)
ácido D,L-glutámico (sal
1:1)
L-arginina (sal 1:1)
L-lisina (sal 1:1)
hidrocloruro de L-lisina (sal
1:1)
glicina (sal 1:1)
ácido salicílico (sal 1:1)
ácido tartárico (sal 1:1)
ácido fumárico (sal 1:1)
ácido cítrico (sal 1:1)
ácido L-(-)-málico (sal 1:1)
ácido D,L-málico (sal 1:1)
ácido D-glucónico (sal 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto A (203 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en etanol (3 ml) y se añadió ácido
etanosulfónico (1 eq., 95%, 35 \mul) a la disolución. La mezcla
se agitó durante unos minutos, y después el disolvente se evaporó.
El aceite resultante se suspendió en isooctano y se evaporó hasta
sequedad, hasta que se obtuvo un material sólido. Finalmente, la
sustancia se volvió a disolver en isooctano y el disolvente se
evaporó otra vez dando como resultado un sólido blanco, seco y
amorfo. La sustancia se secó a vacío a 40ºC durante una noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 4 a
9
Ejemplo
4
El compuesto A amorfo, sal del ácido
etanosulfónico (17,8 mg; véase el ejemplo 3 anterior) se suspendió
en isobutil-metil-cetona (600
\mul). Después de 1 semana, se observaron agujas cristalinas, que
se filtraron y secaron al aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5 a
7
Ejemplo
5
El compuesto A (277 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en
isobutil-metil-cetona (3,1 ml). Se
añadió ácido etanosulfónico (1 eq., 95%, 48 \mul). La
precipitación de la sal de etanosulfonato amorfa se produjo
inmediatamente. Se añadió más
isobutil-metil-cetona (6 ml) y la
suspensión se trató con ultrasonidos. Finalmente, se añadió una
tercera porción de
isobutil-metil-cetona (3,6 ml) y
después la suspensión se dejó durante una noche con agitación
(agitador magnético). Al día siguiente, la sustancia se había
transformado en agujas cristalinas. La suspensión se separó por
filtración, se lavó con
isobutil-metil-cetona (0,5 ml) y se
secó al aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto A (236 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió a temperatura ambiente en
isobutil-metil-cetona (7 ml). Se
mezcló ácido etanosulfónico (1 eq., 41 \mul) con 2 ml de
metil-isobutilcetona en un vial. La disolución del
compuesto A se sembró con compuesto A cristalino, sal del ácido
etanosulfónico (véase los Ejemplos 4 y 5 anteriores).
Después, se añadieron 250 \mul, de la disolución en
isobutil-metil-cetona del ácido
etanosulfónico en porciones a lo largo de 45 minutos. Después, la
disolución se volvió a sembrar, y la temperatura se aumentó a 30ºC.
Después, se añadieron 500 \mul de la disolución en
isobutil-metil-cetona a lo largo de
aproximadamente 1 hora. La suspensión resultante se dejó toda la
noche antes de añadir una cantidad final de la disolución de
isobutil-metil-cetona/ácido a lo
largo de 20 minutos. El vial se aclaró con 1,5 ml de
isobutil-metil-cetona, que se
añadieron a la suspensión. Después de otras 6 horas, los cristales
se separaron por filtración, se lavaron con
isobutil-metil-cetona (2 ml) y se
secaron a presión reducida a 40ºC. Se obtuvo un total de 258 mg de
sal cristalina que corresponde a un rendimiento de aproximadamente
87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto A (2,36 g; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en
isobutil-metil-cetona (90 ml). Se
añadieron cristales semilla (10 mg) del compuesto A, sal del ácido
etanosulfónico (véase los Ejemplos 4 a 6 anteriores) a la
disolución, y después se añadió ácido etanosulfónico (40 \mul) en
dos porciones. Después se añadieron más cristales semilla (12 mg) y
dos porciones de ácido etanosulfónico (2 x 20 \mul). La
suspensión se diluyó con
isobutil-metil-cetona (15 ml) antes
de continuar la adición de ácido etanosulfónico. Se añadieron un
total de 330 \mul de ácido etanosulfónico, en porciones, a lo
largo de 1 hora. Se añadió una cantidad pequeña de cristales
semilla y finalmente la suspensión se dejó durante una noche con
agitación. Al día siguiente, los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con
isobutil-metil-cetona (2 x 6 ml) y
se secaron a presión reducida a 40ºC. Después de secado, se obtuvo
un total de 2,57 g de producto cristalino blanco correspondiente a
un rendimiento de 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 8 y
9
Ejemplo
8
El compuesto A (163 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en isopropanol (1,2 ml). La disolución se
calentó a 35ºC. Se añadió ácido etanosulfónico (28 \mul). Después,
se añadió acetato de etilo (4,8 ml) y la disolución se sembró con
compuesto A cristalino, sal del ácido etanosulfónico (véase los
Ejemplos 4 a 7 anteriores). La cristalización empezó casi
inmediatamente. La suspensión se dejó durante aproximadamente 80
minutos a 35ºC antes de dejar enfriar a temperatura ambiente (21ºC).
Dos horas después, los cristales se separaron por filtración, se
lavaron tres veces con acetato de etilo (3 x 0,4 ml), y se secaron
a presión reducida a 40ºC. Se obtuvieron un total de 170 mg del
producto del título cristalino, que corresponde a un rendimiento de
aproximadamente 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto A (20,0 g; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en iso-propanol (146,6 ml) a
40ºC y se añadió ácido etanosulfónico (3,46 ml, 95%, 1 eq) a la
disolución. A la disolución transparente resultante, se añadieron
cristales semilla del compuesto A, sal del ácido etanosulfónico (50
mg; véase los Ejemplos 4 a 8 anteriores).
Después, se añadió acetato de etilo (234 ml) a lo largo de
10 minutos. La solución ligeramente opaca resultante se sembró
otra vez (70 mg) y se dejó una hora a 40ºC con agitación para
permitir que empezara la cristalización. Después de esto, se
añadieron un total de 352 ml de acetato de etilo a una velocidad
constante a lo largo de una hora. Cuando se había añadido todo el
acetato de etilo, la suspensión se dejó durante 1 hora, antes de
enfriar a 21ºC a lo largo de 2 horas. La cristalización se dejó que
continuara durante 1 hora a 21ºC antes de separar los cristales por
filtración, lavar dos veces con acetato de etilo (50 ml + 60 ml) y
finalmente, secar a presión reducida a 40ºC durante una noche. Se
obtuvieron un total de 21,6 g de una sal cristalina blanca,
correspondiente a un rendimiento de aproximadamente 90%.
El compuesto A, sal del ácido etanosulfónico, se
caracterizó por RMN como sigue: 23 mg de la sal se disolvieron en
metanol deuterado (0,7 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó una combinación de experimentos de RMN 1D
(^{1}H, ^{13}C y NOE selectivo) y 2D (gCOSY, gHSQC y gHMBC).
Todos los datos estaban de acuerdo con la estructura teórica de la
sal, mostrada a continuación. La molécula existe en dos
conformaciones en metanol. Basándose en la integral del pico
asignado a H5 (confórmero dominante) y el pico asignado
a H5' (otro confórmero), se encontró que la relación entre los dos
confórmeros era 70:30. Los H22 no se pudieron observar ya que estos
protones tenían un intercambio rápido con el disolvente
CD_{3}OD.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las resonancias tanto de protón como de carbono
correspondientes a la posición 1 se desdoblan debido al acoplamiento
de espín con los dos núcleos de flúor en esta posición. Las
constantes de acoplamiento son ^{2}JHF=73 Hz y ^{1}J_{CF}=
263 Hz.
Las asignaciones de los desplazamientos químicos
de RMN de ^{1}H y ^{13}C y las correlaciones
protón-protón se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
HRMS calculado para
C_{24}H_{29}ClF_{2}N_{4}O_{8}S
(M-H)^{-} 605,1284, encontrado
605,1296.
Los cristales del compuesto A, sal del ácido
etanosulfónico (obtenidos de la forma de uno o más de los Ejemplos
4 a 9 anteriores) se analizaron por XRPD y los resultados están
tabulados a continuación (Tabla 3) y se muestran en la Figura
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La DSC presentaba una endoterma con una
temperatura de inicio de la fusión extrapolada de aproximadamente
131ºC. La TGA presentaba una disminución de masa de aproximadamente
0,2% (p/p) alrededor del punto de fusión. El análisis por DSC
repetido con una muestra con menor contenido de disolvente presentó
una temperatura de inicio de la fusión de aproximadamente
144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto A (199 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en etanol (2 ml). Se disolvió ácido
bencenosulfónico (1 eq. 90%, 70 mg) en etanol (1 ml) en un vial. La
disolución en etanol del ácido se añadió a la disolución del
compuesto A y el vial se aclaró con 1 ml de etanol, que después se
añadió a la mezcla. La mezcla se agitó durante unos minutos, y
después el etanol se evaporó hasta que se formó un aceite. Se añadió
acetato de etilo (3 ml) y el disolvente se evaporó de nuevo a
sequedad. Se formó un sólido amorfo.
\newpage
Ejemplos 11 a
13
Ejemplo
11
La sal del ácido bencenosulfónico del compuesto
A amorfo (20,7 mg; véase el Ejemplo 10 anterior) se suspendió en
acetato de etilo (600 \mul). Después de 5 días, se observaron
agujas cristalinas en la suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 12 y
13
Ejemplo
12
El compuesto A (128 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en acetato de etilo (3 ml). La disolución se
sembró con la suspensión del Ejemplo 11 anterior. Después, se añadió
ácido bencenosulfónico (1 eq., 90%, 45 mg). La precipitación de la
sal del ácido bencenosulfónico se produjo inmediatamente. Se añadió
isopropanol a la suspensión (0,8 ml) y la mezcla se sembró otra
vez. Dos días después, la sustancia se había transformado en agujas
cristalinas. La suspensión se separó por filtración, se lavó con
acetato de etilo (3 x 0,2 ml) y se secó durante un tiempo corto a
vacío a 40ºC. Se obtuvieron un total de aproximadamente 140 mg de
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto A (246 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en isopropanol (1,52 ml). Se añadió ácido
bencenosulfónico (88 mg, 90%). A la disolución transparente, se
añadió acetato de etilo (3 ml), y después la mezcla se sembró para
iniciar la cristalización. Después de 1 hora, se añadió más acetato
de etilo (2,77 ml). Finalmente, la suspensión se dejó cristalizar
durante una noche antes de separar los cristales por filtración,
lavar con acetato de etilo (3 x 0,3 ml) y secar a 40ºC a vacío. Se
obtuvieron un total de 279 mg de sal que corresponde a un
rendimiento de aproximadamente 86%.
El compuesto A, sal del ácido bencenosulfónico,
se caracterizó por RMN como sigue: 20 mg de la sal se disolvieron
en metanol deuterado (0,7 ml). Se usó una combinación de
experimentos de RMN de 1D (^{1}H, ^{13}C y NOE selectivo) y 2D
(gCOSY, gHSQC y gHMBC). Todos los datos estaban de acuerdo con la
estructura teórica de la sal, mostrada a continuación. La molécula
existe en dos conformaciones en metanol. Basándose en la integral
del pico asignado a H12 (confórmero dominante) y el pico asignado a
H12' (otro confórmero), se encontró que la relación entre los dos
confórmeros era 70:30. Los H22 no se pudieron observar ya que estos
protones tenían un intercambio rápido con el disolvente
CD_{3}OD.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las resonancias tanto de protón como de carbono
correspondientes a la posición 1 se desdoblan debido al acoplamiento
de espín con los dos núcleos de flúor en esta posición. Las
constantes de acoplamiento son ^{2}JHF=74 Hz y ^{1}J_{CF}=
260 Hz.
Las asignaciones de los desplazamientos químicos
de RMN de ^{1}H y ^{13}C y las correlaciones
protón-protón se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
HRMS calculado para
C_{28}H_{29}ClF_{2}N_{4}O_{8}S
(M-H)^{-} 653,1284, encontrado
653,1312.
Los cristales del compuesto A, sal del ácido
bencenosulfónico (obtenidos de la forma de uno o más de los Ejemplos
11 a 13 anteriores) se analizaron por XRPD y los resultados están
tabulados a continuación (Tabla 5) y se muestran en la Figura
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La DSC presentaba una endoterma con una
temperatura de inicio de la fusión extrapolada de aproximadamente
152ºC. La TGA presentaba una disminución de masa de aproximadamente
0,1% (p/p) alrededor del punto de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto A (186 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en isopropanol (1,39 mL) y se añadió ácido
n-propanosulfónico (1 eq., 95%, 39 \mul). Se añadió acetato
de etilo (5,6 ml) y el disolvente se evaporó hasta formarse un
sólido amorfo seco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 15 y
16
Ejemplo
15
El compuesto A amorfo, sal del ácido
n-propanosulfónico (20 mg; véase el Ejemplo 14 anterior) se
disolvió en isopropanol (60 \mul) y se añadió acetato de
isopropilo (180 \mul). Después de tres días se observaron agujas
cristalinas.
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Ejemplo
16
El compuesto A (229 mg; véase la Preparación A
anterior) se disolvió en isopropanol (1,43 ml). Se añadió ácido
n-propanosulfónico (1eq., 95%, 48 \mul). Se añadió acetato
de etilo (2 ml), y después la disolución se sembró con sal
cristalina del ejemplo 15 anterior. Se añadió más acetato de etilo
(5 ml) y la suspensión se dejó cristalizar durante una noche. Los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con acetato de
etilo (3 x 0,3 ml) y se secaron a vacío a 40ºC.
El compuesto A, sal del ácido
n-propanosulfónico, se caracterizó por RMN como
sigue: 13 mg de la sal se disolvieron en metanol deuterado (0,7
ml). Se usó una combinación de experimentos de RMN 1D (^{1}H,
^{13}C) y 2D (gCOSY). Todos los datos estaban de acuerdo con la
estructura teórica de la sal, mostrada a continuación. La molécula
existe en dos conformaciones en metanol. Basándose en la integral
del pico asignados a H12 (confórmero dominante) y el pico asignado
a H12' (otro confórmero), se encontró que la
relación entre los dos confórmeros era 65:35. Los H22 no se pudieron
observar ya que estos protones tenían un intercambio rápido con el
disolvente CD_{3}OD.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las resonancias tanto de protón como de carbono
correspondientes a la posición 1 se desdoblan debido al acoplamiento
de espín con los dos núcleos de flúor en esta posición. Las
constantes de acoplamiento son ^{2}JHF=74 Hz y ^{1}J_{CF}=
260 Hz.
Las asignaciones de los desplazamientos químicos
de RMN de ^{1}H y ^{13}C y las correlaciones
protón-protón se muestran en la Tabla 6.
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HRMS calculado para
C_{25}H_{31}ClF_{2}N_{4}O_{8}S
(M-H)^{-} 619,1441, encontrado
619,1436.
Los cristales del compuesto A, sal del ácido
n-propanosulfónico (obtenidos de la forma de uno o más de
los ejemplos 15 y 16 anteriores) se analizaron por XRPD y los
resultados están tabulados a continuación (Tabla 7) y se muestran
en la Figura 3.
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La DSC presentaba una endoterma con una
temperatura de inicio de la fusión extrapolada de aproximadamente
135ºC. La TGA no mostró disminución de masa alrededor del punto de
fusión.
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Ejemplo
17
Ejemplo
17-A
El compuesto A amorfo (277 mg) se disolvió en
IPA (1,77 ml) y se añadió ácido butanosulfónico (aprox. 1 eq, 70
\mul). Se añadió acetato de etilo (6 ml) y el disolvente se
evaporó hasta formarse un sólido amorfo seco.
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Ejemplo
17-B
El compuesto A amorfo, sal del ácido
butanosulfónico (71,5 mg; véase la preparación anterior) se
suspendió en acetato de etilo (500 \mul) durante una noche. Los
cristales se separaron por filtración y se secaron al aire.
El compuesto A, sal del ácido butanosulfónico,
se caracterizó por RMN como sigue: Se disolvieron 21,6 mg de la sal
en dimetilsulfóxido deuterado (0,7 ml) y se investigó por
espectroscopía RMN de ^{1}H y ^{13}C.
Los espectros son muy similares a otras sales
del mismo compuesto, y están de acuerdo con la estructura mostrada
a continuación. La mayoría de las resonancias en los espectros están
presentes como grupos de picos debido a la lenta rotación alrededor
del enlace C9-N 10, que da como resultado dos
atropoisómeros que existen simultáneamente en la disolución. Este
fenómeno también lo presentan otras sales del mismo compuesto.
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Los dos átomos de flúor en la posición 1 dan
lugar a resonancias desdobladas para el protón y el carbono en esa
posición. Las constantes de acoplamiento son ^{2}J_{HF}=73 Hz y
^{1}J_{CF}= 258 Hz.
Los desplazamientos químicos para los protones y
carbonos se presentan en la Tabla 1. Los protones de las posiciones
22 y 24 no se detectan debido al intercambio químico. Hay una señal
muy ancha entre 8 y 9 ppm en el espectro de protón correspondiente
a estos protones.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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HRMS calculado para
C_{26}H_{32}ClF_{2}N_{4}O_{8}S
(M-H)^{-} 633,1597, encontrado 633,1600
Los cristales de la sal del ácido
n-butanosulfónico del compuesto A
(obtenidos como se ha descrito antes en el ejemplo
17-B) se analizaron por XRPD y los resultados se
tabulan a continuación (Tabla 9) y se muestran en la Figura 4.
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La DSC mostró una endoterma con una temperatura
de inicio de fusión extrapolada a aproximadamente 118ºC y la TGA
mostró una pérdida de peso de aproximadamente 0,04% entre 25 y
150ºC.
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Ejemplo
18
Ejemplo
18-A
El siguiente método genérico se usó para
preparar sales del compuesto B: 200 mg del compuesto B
(véase la Preparación B anterior) se disolvieron en
5 ml de MIBK
(isobutil-metil-cetona). A esta
disolución se añadió una disolución del ácido relevante (1,0 ó 0,5
equivalentes molares, como se indica en la Tabla 10) disuelto en
1,0 ml de MIBK. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura
ambiente, el disolvente se separó mediante un rotavapor. El
material sólido restante se volvió a disolver en aproximadamente 8
ml de acetonitrilo:H_{2}O (1:1). La liofilización proporcionó
material amorfo incoloro en cada caso.
Ácido usado:
Esilato (ácido etanosulfónico)
Besilato (ácido bencenosulfónico)
ciclohexilsulfamato
Sulfato
Bromuro
p-Toluenosulfonato
2-Naftalenosulfonato
Hemisulfato
Metanosulfonato
Nitrato
Hidrocloruro
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Los datos de caracterización adecuados se
muestran en la Tabla 10.
Todas las sales formadas en este ejemplo eran
amorfas.
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Ejemplo
18-B
Se hicieron otras sales amorfas del compuesto B
usando técnicas análogas a las descritas en el ejemplo
18-A anterior, para los siguientes ácidos:
1,2-Etanodisulfónico (0,5
sal)
1S-Canforsulfónico
(+/-)-Canforsulfónico
p-Xilenosulfónico
2-Mesitilenosulfónico
Sacarina
Maleico
Fosfórico
D-glutámico
L-arginina
L-lisina
L-lisina * HCl
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Ejemplo
18-C
El compuesto B amorfo (110,9 mg) se disolvió en
2,5 ml de 2-propanol y se añadieron 0,5 equivalentes
del tetrahidrato del ácido 1,5-naftalenodisulfónico
(disuelto en 1 ml de 2-propanol). La muestra se
agitó durante una noche. Por el microscopio sólo se observaron
partículas pequeñas (amorfas) o gotas de aceite. La muestra se
evaporó a sequedad.
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Ejemplo
18-D
El experimento de cristalización se llevó a cabo
a temperatura ambiente.
El compuesto B amorfo(0,4 gramos) se
disolvió en etanol (1,5 ml) y se añadieron 0,5 eq de tetrahidrato
del ácido 1,5-naftalenodisulfónico (1,35 gramos,
10% en etanol). Después se añadió heptano (0,7 ml) hasta que la
disolución se volvió ligeramente turbia. Después de aproximadamente
15 minutos la disolución se hizo turbia. Después de aproximadamente
30 minutos se obtuvo una suspensión espesa y se añadió heptano
adicional (1,3 ml). Después la suspensión se dejó durante una noche
para la maduración. Para diluir la suspensión espesa, se añadió una
mezcla de etanol y heptano (1,5 ml y 1,0 ml respectivamente).
Después de aproximadamente 1 hora, la suspensión se filtró y los
cristales se lavaron con una mezcla de etanol y heptano (1,5:1) y
finalmente con heptano puro. Los cristales se secaron a temperatura
ambiente en 1 día. Los cristales secos pesaban 0,395 g.
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Ejemplo
18-E
El compuesto B amorfo (1,009 g) se disolvió en
20 ml de 2-propanol + 20 ml de acetato de etilo. Se
añadieron gota a gota 351,7 mg de tetrahidrato del ácido
1,5-naftalenodisulfónico, disuelto en 20 ml de
2-propanol. La precipitación se produjo en
aproximadamente 5 minutos. La suspensión se agitó durante una noche
y después se filtró.
\newpage
Ejemplo
18-F
Se disolvieron 430,7 mg de la sal de ácido
1,5-naftalenodisulfónico en 30 ml de
1-propanol. La disolución se calentó a ebullición
con el fin de disolver la sustancia. La disolución se dejó durante
la noche a temperatura ambiente para la cristalización y después
los cristales se separaron por filtración.
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Ejemplo
18-G
Las aguas madre del ejemplo 18-F
se evaporaron y el resto sólido (61,2 mg) se disolvió en 6 ml de
acetonitrilo/1-propanol, relación 2:1. La
disolución se dejó durante la noche a temperatura ambiente para la
cristalización y después los cristales se separaron por
filtración.
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Ejemplo
18-H
La muestra del Ejemplo 18-C se
disolvió en aproximadamente 2 ml de metanol. Se añadió etanol
(aproximadamente 3 ml) como antidisolvente a temperatura ambiente y
se añadieron semillas. No se produjo cristalización, por lo que se
evaporaron los disolventes (aproximadamente la mitad de la cantidad)
y se añadieron una nueva porción de etanol (aproximadamente 2 ml) y
semillas. Se formaron partículas cristalinas cuando se agitó a
temperatura ambiente durante la noche.
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Ejemplo
18-I
El compuesto B amorfo (104,1 mg) se disolvió en
2-propanol y se añadió 1 equivalente de
tetrahidrato de ácido 1,5-naftalenodisulfónico,
disuelto en 2-propanol. En total, la cantidad de
2-propanol era aproximadamente 2,5 ml. La
disolución se agitó a 44ºC para aproximadamente 80 minutos y se
formó un precipitado. Las partículas eran cristalinas de acuerdo
con la microscopía de luz polarizada. La muestra se filtró.
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Ejemplo
18-J
El compuesto B, sal del ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico (56,4
mg) se disolvió en 1,5 ml de metanol. Se añadió
metil-etil-cetona (3 ml). Se
añadieron semillas a la disolución y empezó la cristalización. Los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con
metil-etil-cetona y se secaron al
aire.
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El compuesto B amorfo (161,0 mg) se disolvió en
3,5 ml de 1-butanol y la disolución se calentó a
40ºC. En otro vaso de precipitados se disolvieron 57,4 mg de
tetrahidrato de ácido naftalenodisulfónico en 3 ml de
1-butanol. Se añadieron un par de gotas de la
disolución del ácido a la disolución del compuesto B. Después se
añadieron semillas a la disolución y después de 2 horas se añadió el
resto de la disolución de ácido (a 40ºC) lentamente. Después, la
temperatura se redujo lentamente y el experimento se dejó con
agitación durante una noche. La suspensión se filtró, se lavó con
1-butanol y se secó a vacío a 44ºC durante 2 horas.
El rendimiento era 83%.
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Los cristales del compuesto B, la sal del ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico,
obtenidos de la forma del Ejemplo 18-D anterior, se
caracterizaron por RMN como sigue:
Se disolvieron 21,3 mg de la sal en metanol
deuterado, se investigaron 0,7 ml por espectroscopía de RMN. Se usó
una combinación de experimentos de RMN 1D (^{1}H,
^{13}C y NOE selectivo) y 2D (gCOSY, gHSQC y gHMBC).
Todos los datos están de acuerdo con la
estructura propuesta, mostrada a continuación. Se han asignado todos
los carbonos y los protones unidos a los carbonos. Los protones
unidos a heteroátomos se intercambian con el deuterio del
disolvente, y no se detectan. La mayoría de las resonancias en los
espectros de RMN 1D de ^{1}H y ^{13}C están presentes
como grupos de dos picos. La razón de esto, es la lenta rotación
alrededor del enlace C9-N10, que da como resultado
dos atropoisómeros que existen simultáneamente en disolución. El
experimento ID NOE es una prueba de esto. Cuando se irradia la
resonancia de un atropoisómero, la saturación se transfiere al pico
correspondiente del otro atropoisómero. Las resonancias
correspondientes al contraión
1,5-naftalenodisulfonato no muestran
atropoisomería.
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Hay cuatro átomos de flúor en la molécula. Dan
lugar a resonancias desdobladas para algunos protones y carbonos.
Las resonancias tanto de protón como de carbono correspondientes a
la posición 1 se desdoblan debido al acoplamiento de espín con los
dos núcleos de flúor en esta posición. Las constantes de
acoplamiento son ^{2}J_{HF}=73 Hz y ^{1}J_{CF}= 263 Hz.
Además, la resonancia de protón correspondiente a H19 es un doblete
distorsionado con ^{3}J_{HF}=6,9 Hz debido al acoplamiento de
espín con los núcleos de flúor en la posición 18. Las resonancias
de carbonos correspondientes a C17, C18, C19 y C20 también presentan
acoplamientos con estos núcleos de flúor. Las resonancias de C17 y
C20 son tripletes con ^{2}J_{CF}=19 Hz y ^{3}J_{CF}=11 Hz,
respectivamente. La resonancia de C18 es un doblete de dobletes con
constantes de acoplamiento ^{1}J_{CF}=251 Hz y ^{3}J_{CF}=8
Hz. La resonancia de C19 es un multiplete.
La comparación de las magnitudes de las
integrales para las resonancias correspondientes al contraión
1,5-naftalenodisulfonato y el compuesto original,
da la relación estequiométrica de un solo contraión
1,5-naftalenodisulfonato cristalizado con dos
moléculas del compuesto original.
Las asignaciones de los desplazamientos químicos
de RMN de ^{1}CH y ^{13}C y las correlaciones
protón-protón se muestran en la Tabla 11.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los cristales del compuesto B, sal del ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico
(obtenido de la forma del Ejemplo 18-I anterior, se
analizaron por XRPD y los resultados están tabulados a continuación
(Tabla 12) y se presentan en la Figura 5.
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La DSC mostró una endoterma con una temperatura
de inicio de fusión extrapolada a aproximadamente 183ºC y la TGA
mostró una pérdida de peso de 0,3% entre 25 y -110ºC.
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Ejemplo
19
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N-metilmorfolina: NMM.
Tetrafluoroborato de
0-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio:
TBTU.
A una solución agitada de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(12,6 g, 50 mmol) en acetato de etilo (126 ml) a 0ºC se añade
N-metilmorfolina (16,5 ml, 150 mmol),
HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (16,8 g, 50
mmol; véase el compuesto C (vi), descripción de la presente memoria)
y TBTU (16,7, 50 mmol). La reacción se deja calentar a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se lava
con agua, disolución de carbonato potásico al 15% en p/v, agua,
salmuera y agua, se secó y se concentra.
A la disolución parcialmente concentrada en
acetato de etilo (115 ml) se añade una disolución de ácido
bencenosulfónico (7,1 g, 45 mmol) en 2-propanol
(38,4 ml) a 40ºC. La disolución se sembró y se agitó durante 2 horas
a 40ºC seguido de agitación durante una noche a temperatura
ambiente. Cuando la precipitación de la sal de besilato se ha
completado, el producto se filtra, se lava y se seca a vacío a 40ºC,
para proporcionar el compuesto del subtítulo (22,6 g, 69%).
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Ejemplo
20
La reacción de acoplamiento del Ejemplo 19 se
podía repetir usando
HAze-Pab(2,6-diF)(OMe), y el
producto final precipitaba, por ejemplo, en forma de la sal de ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico.
A una solución agitada de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(10,6 g, 42 mmol) en acetato de etilo (66 ml) a 0ºC se añade
N-metilmorfolina (6,2 g, 61,2 mmol),
HAze-Pab(2,6-diF) (OMe)
(preparado a partir del Cpd B, prep. (xi), 12,0 g, 38,2 mmol) y
TBTU (15,3 g, 48 mmol). La reacción se deja calentar a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se lava
con agua, disolución de carbonato potásico al 15% en p/v (x2),
agua, salmuera y agua, se seca y se concentra parcialmente. La
disolución se seca con sulfato de sodio anhidro (24 g), el agente
de secado se separa por filtración y el filtrado se concentra hasta
una espuma (12,2 g, 60%).
Ac = acetilo
APCI = ionización química a presión atmosférica
(en relación a EM)
API = ionización a presión atmosférica (en
relación a EM)
ac. = acuoso
Aze (y (S)-Aze) =
(S)-azetidina-2-carboxilato
(salvo que se especifique otra cosa)
Boc = terc-butoxicarbonilo
a = ancho (en relación con RMN)
CI = ionización química (en relación a EM)
d = día(s)
d = doblete (en relación con RMN)
DCC = diciclohexilcarbodiimida
dd = doblete de dobletes (en relación con
RMN)
DIBAL-H = hidruro de
di-isobutilaluminio
DIPEA = diisopropiletilamina
DMAP =
4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DSC = calorimetría diferencial de barrido
TVP= trombosis venosa profunda
EDC = hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
eq = equivalentes
ES = electropulverización
ESI = interfase de electropulverización
Et = etilo
éter = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
Et_{2}O = éter dietílico
FT-IR = Espectroscopía
infrarroja por transformada de Fourier
gCOSY = espectroscopía de correlación con
gradiente selectivo
gHMBC = espectroscopía de correlación
heteronuclear de enlaces múltiples con gradiente selectivo
gHSQC = correlación heteronuclear de cuanto
simple con gradiente selectivo
HATU = hexafluorofosfato de
O-(azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU = hexafluorofosfato de
[N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-ilo)uronio]
HCl = ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno
gaseoso o sal de hidrocloruro (dependiendo del contexto)
Hex = hexanos
HOAc = ácido acético
HPLC = cromatografía líquida de alta
resolución
LC = cromatografía líquida
m = multiplete (en relación con RMN)
Me = metilo
MeOH = metanol
min = minuto(s)
EM = espectroscopía de masas
MTBE = metil-terc-butil-éter
NOE = efecto nuclear Overhauser
RMN = resonancia magnética nuclear
OAc = acetato
Pab = para-amidinobencilamino
H-Pab =
para-amidinobencilamina
Pd/C = paladio sobre carbono
Ph = fenilo
PyBOP = hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
q = cuartete (en relación con RMN)
QF = fluoruro de tetrabutilamonio
ta/TA= temperatura ambiente
s = singlete (en relación con RMN)
t = triplete (en relación con RMN)
TBTU = [tetrafluoroborato de
N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-ilo)uronio]
TEA = trietilamina
Teoc =
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
TEMPO = radical libre
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
TFA = ácido trifluoroacético
TGA = análisis termogravimétrico
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
UV = ultravioleta
XRPD = difracción de rayos X de polvo
Los prefijos n, s, i, t y
terc tienen sus significados habituales: normal, secundario,
iso y terciario.
Los aspectos particulares de la invención se
proporcionan a continuación:-
Algunos de los siguientes aspectos no se
reivindican en la presente invención.
Cuando los aspectos se refieren a otros
aspectos, esta referencia también incluye subaspectos. Por ejemplo,
la referencia al aspecto 14 incluye la referencia a los aspectos 14
y 14A.
1. Una sal de adición de ácido sulfónico
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I,
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en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1-2} sustituido con uno o más sustituyentes
fluoro;
R^{2} representa alquilo
C_{1-2}; y
n representa 0, 1 ó 2.
2. Un compuesto como se describe en el aspecto
1, en el que el ácido es el ácido
1,2-etanodisulfónico, un ácido canforsulfónico,
ácido etanosulfónico, un ácido propanosulfónico, un ácido
butanosulfónico, un ácido pentanosulfónico, un ácido
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-xilenosulfónico, ácido
2-mesitilenosulfónico, un ácido naftalenosulfónico,
ácido bencenosulfónico, un ácido hidroxibencenosulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico o ácido
3-hidroxietanosulfónico.
3. Un compuesto como se describe en el aspecto
1, en el que el ácido es un ácido alcanosulfónico
C_{1-6} o un ácido arilsulfónico opcionalmente
sustituido o un ácido arildilsulfónico opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto como se describe en el aspecto 2
o aspecto 3, en el que el ácido es ácido etanosulfónico, ácido
n-propanosulfónico o ácido bencenosulfónico.
4A. Un compuesto como se describe en el aspecto
2 o aspecto 3, en el que el ácido es ácido etanosulfónico, ácido
n-propanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
1,5-naftalenodisulfónico, o ácido
n-butanosulfónico.
5. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 4, en el que R^{1} representa
-CHF_{2} o -CH_{2}CH_{2}F.
6. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 5, en el que R^{2} representa
metilo.
7. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 6, en el que n representa 0 ó 2.
8. Un compuesto como se describe en el aspecto
7, en el que cuando n representa 2, los dos átomos de flúor están
situados en las posiciones orto con respecto al punto de
unión del anillo de benceno al grupo
-NH-CH_{2}-.
9. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula
I es
Ph(3-Cl)(S-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe).
10. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula
I es
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe).
11. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula
I es
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe).
12. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 11, en forma sustancialmente
cristalina.
12A. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 11, en forma parcialmente
cristalina.
13. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 7, 9 ó 12, que es
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)(S)Aze-Pab(OMe),
sal del ácido etanosulfónico.
14. Un compuesto como se describe en el aspecto
13, caracterizado por una curva en la calorimetría diferencial de
barrido, a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en un
recipiente cerrado con un agujero pequeño con flujo de nitrógeno,
que presenta una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada
de aproximadamente 131ºC; y/o un patrón de difracción de rayos X de
polvo caracterizado por picos con valores d a 16,5, 12,2, 9,0, 7,6,
6,2, 6,0, 5,9, 5,5, 5,4, 5,1, 4,66, 4,60, 4,31, 4,25, 4,19, 4,13,
4,00, 3,87, 3,83, 3,76, 3,72, 3,57, 3,51, 3,47, 3,31, 3,26, 3,21,
3,03, 2,74, 2,56, 2,50, 2,46 y 2,21 \ring{A}, y/o esencialmente
como se define en la Tabla 3 y/o en la Figura 1.
14A. Un compuesto como se describe en el aspecto
14, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo,
caracterizado por picos con intensidades fuertes y muy fuertes como
se define en la Tabla 3.
15. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 7, 9 ó 12, que es
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe),
sal del ácido bencenosulfónico.
16. Un compuesto como se describe en el aspecto
15, caracterizado por una curva en la calorimetría diferencial de
barrido, a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en un
recipiente cerrado con un agujero pequeño con flujo de nitrógeno,
que presenta una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada
de aproximadamente 152ºC; y/o un patrón de difracción de rayos X de
polvo caracterizado por picos con valores d a 14,2, 12,6, 10,2,
7,5, 6,4, 6,3, 6,1, 5,9, 5,7, 5,4, 5,3, 5,1, 4,83, 4,73, 4,54, 4,50,
4,35, 4,30, 4,24, 4,17, 4,09, 4,08, 3,96, 3,91, 3,77, 3,62, 3,52,
3,31, 3,19, 3,15, 3,09, 3,00, 2,79, 2,76, 2,72, 2,59, 2,56, 2,54,
2,49 y 2,38 \ring{A}, y/o esencialmente como se define en la
Tabla 5 y/o en la Figura 2.
16A. Un compuesto como se describe en el aspecto
16, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo,
caracterizado por picos con intensidades fuertes y muy fuertes como
se define en la Tabla 5.
17. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 7, 9 ó 12, que es
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe),
sal del ácido n-propanosulfónico.
18. Un compuesto como se describe en el aspecto
17, caracterizado por una curva en la calorimetría diferencial de
barrido, a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en un
recipiente cerrado con un agujero pequeño con flujo de nitrógeno,
que presenta una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada
de aproximadamente 135ºC; y/o un patrón de difracción de rayos X de
polvo caracterizado por los picos con valores d a 12,4, 10,0, 7,5,
6,2, 5,8, 5,7, 5,4, 5,3, 4,78, 4,68, 4,51, 4,49, 4,40, 4,32, 429,
4,25, 4,19, 4,14, 4,07, 4,04, 3,94, 3,88, 3,73, 3,48, 3,28, 2,97,
2,54, 2,51 y 2,46 \ring{A}, y/o esencialmente como se define en la
Tabla 7 y/o en la Figura 3.
18A. Un compuesto como se describe en el aspecto
18, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo,
caracterizado por picos con intensidades fuertes y muy fuertes como
se define en la Tabla 7.
18B. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 8, 10, 12 o 12A, en el que e
compuesto de fórmula I es
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe),
sal del ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico.
18C. Un compuesto como se describe en el aspecto
18B, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo,
caracterizado por picos con intensidades fuertes y muy fuertes como
se define en la Tabla 12.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
como se describe en uno cualquiera de los aspectos 1 a 18, cuyo
procedimiento comprende la adición de un ácido sulfónico a un
compuesto de fórmula I como se define en el aspecto 1.
20. Un procedimiento para preparar un compuesto
como se describe en el aspecto 12, o uno cualquiera de los aspectos
13 a 18 (como dependiente del aspecto 12), cuyo procedimiento
comprende cristalizar un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 11.
21. Un procedimiento para preparar un compuesto
como se describe en el aspecto 12, o uno cualquiera de los aspectos
13 a 18 (como dependiente del aspecto 12), cuyo procedimiento
comprende un procedimiento como se describe en el aspecto 19,
seguido de un procedimiento como se describe en el aspecto 20.
22. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 20 o aspecto 21, que comprende cristalizar el compuesto en
un disolvente.
23. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 22, en el que el disolvente se selecciona del grupo:
acetatos de alquilo inferior, alcoholes de alquilo inferior,
di-(alquil inferior)-cetonas, hidrocarburos
alifáticos e hidrocarburos aromáticos.
24. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 22, que comprende disolver un compuesto como se define en
el aspecto 1 en forma amorfa en un disolvente seleccionado de
alcoholes alquílicos inferiores, acetatos de alquilo inferior,
di-(alquil inferior)-cetonas, y mezclas de los
mismos, y posteriormente cristalizar.
25. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 24, que comprende:
(a) disolver el compuesto en un alcohol
alquílico inferior y después añadir un acetato de alquilo inferior
o una di-(alquil inferior)-cetona; o
(b) disolver el compuesto en una mezcla de un
alcohol alquílico inferior y un acetato de alquilo inferior o una
mezcla de alcohol alquílico inferior y una
di-(alquil inferior)-cetona.
26. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 25, en el que los disolventes se seleccionan del grupo:
isobutil-metil-cetona, isopropanol,
acetato de etilo, acetato de isopropilo y mezclas de los mismos.
27. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 22, que comprende un procedimiento como se describe en el
aspecto 19, seguido de cristalización directa del compuesto así
formado, en un sistema de disolventes que comprende un acetato de
alquilo inferior, una di-(alquil inferior)-cetona o
un hidrocarburo.
28. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 27, en el que el sistema de disolventes se selecciona del
grupo: isopropanol, acetato de isopropilo, acetato de
n-butilo, tolueno,
isobutil-metil-cetona, acetato de
etilo y mezclas de los mismos.
29. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 22, que comprende formar previamente el compuesto de fórmula
I en un alcohol alquílico inferior, seguido de la adición de un
acetato de alquilo inferior, una di-(alquil
inferior)-cetona o un hidrocarburo.
29A. Un procedimiento como se describe en
cualquiera de los aspectos 23 a 29, en el que la expresión alquilo
inferior indica alquilo (1-4C) lineal o
ramificado.
30. Un procedimiento como se describe en el
aspecto 29, en el que los disolventes se seleccionan del grupo:
metanol, etanol, isopropanol,
isobutil-metil-cetona, acetato de
n-butilo, tolueno, isooctano, n-heptano, acetato de
etilo y acetato de isopropilo.
31. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 13 o aspecto 14, que
comprende suspender la sal previamente formada en
isobutil-metil-cetona o una mezcla
de isopropanol y acetato de etilo.
32. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 13 o aspecto 14, que
comprende añadir ácido etanosulfónico (opcionalmente en forma de una
disolución en meti-isobutil-cetona)
a una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
en isobutil-metil-cetona.
33. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 13 o aspecto 14, que
comprende añadir ácido etanosulfónico a una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
en isopropanol, y después añadir acetato de etilo como
antidisolvente.
34. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 15 o aspecto 16, que
comprende suspender la sal previamente formada en acetato de etilo,
isobutil-metil-cetona o acetato de
isopropilo.
35. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 15 o aspecto 16, que
comprende añadir ácido bencenosulfónico a una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
en acetato de etilo, y después añadir isopropanol para facilitar la
cristalización.
36. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 15 o aspecto 16, que
comprende añadir ácido bencenosulfónico a una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)CC(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
en isopropanol y después añadir acetato de etilo como
antidisolvente.
37. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 17 o aspecto 18, que
comprende suspender la sal previamente formada en una mezcla de
isopropanol y acetato de isopropilo, o en una mezcla de isopropanol
y acetato de etilo.
38. Un procedimiento para preparar un compuesto
cristalino como se define en el aspecto 17 o aspecto 18, que
comprende añadir ácido n-propanosulfónico a una disolución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
en isopropanol, y después añadir acetato de etilo o acetato de
isopropilo como antidisolvente.
39. Un compuesto que se puede obtener por un
procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos 19 a
38.
40. Un compuesto como se describe en uno
cualquiera de los aspectos 1 a 18 ó 39, para usar como
un medicamento.
41. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto según uno cualquiera de los aspectos 1 a 18 ó 39 en
mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
42. Un compuesto según uno cualquiera de los
aspectos 1 a 18 ó 39, o uno de sus derivados farmacéuticamente
aceptable, para usar como un producto farmacéutico.
43. Un compuesto según uno cualquiera de los
aspectos 1 a 18 ó 39, o uno de sus derivados farmacéuticamente
aceptable, para usar en el tratamiento de una afección en la que se
requiere la inhibición de la trombina.
44. Un compuesto según uno cualquiera de los
aspectos 1 a 18 ó 39, o uno de sus derivados farmacéuticamente
aceptable, para usar en el tratamiento de una afección en la que
está indicada la terapia anticoagulante.
45. Un compuesto según uno cualquiera de los
aspectos 1 a 18 ó 39, o uno de sus derivados farmacéuticamente
aceptable, para usar en el tratamiento de la trombosis.
46. Un compuesto según uno cualquiera de los
aspectos 1 a 18 ó 39, o uno de sus derivados farmacéuticamente
aceptable, para usar como un anticoagulante.
Claims (18)
1. Una sal de adición de ácido sulfónico
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I,
en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1-2} sustituido con uno o más sustituyentes
fluoro;
R^{2} representa alquilo
C_{1-2}; y
n representa 0, 1 ó 2.
2. Una sal de adición de ácido sulfónico según
la reivindicación 1, en la que el ácido es ácido etanosulfónico,
ácido n-propanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
1,5-naftalenodisulfónico, o ácido
n-butanosulfónico.
3. Una sal de adición de ácido sulfónico según
la reivindicación 1 ó 2, en la que R^{1} representa -CHF_{2} o
-CH_{2}CH_{2}F.
4. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R^{2}
representa metilo.
5. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que n representa
0 ó 2.
6. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el
compuesto de fórmula I es
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe).
7. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el
compuesto de fórmula I es
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe).
8. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma
sustancialmente cristalina.
9. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma parcialmente
cristalina.
10. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8, en la que n
representa 0, en forma sustancialmente cristalina.
11. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y reivindicación 7 o
reivindicación 9, en la que n representa 2, en forma parcialmente
cristalina.
12. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, reivindicación 8 o
reivindicación 10, que es la sal del ácido bencenosulfónico de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe),
caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos
X caracterizado por picos con valores d en 5,9, 4,73, 4,09 y
4,08\ring{A}.
13. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, reivindicación 7,
reivindicación 9 o reivindicación 11, que es la sal del ácido
hemi-1,5-naftalenodisulfónico de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)DC(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe),
caracterizada por un patrón de difracción de rayos X
caracterizado por picos con valores d en 18,3,
9,1, 5,6, 5,5, 4,13, 4,02, 3,86, 3,69 y 3,63\ring{A}.
14. Un procedimiento para preparar una sal de
adición de ácido sulfónico según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, cuyo procedimiento comprende añadir un
ácido sulfónico a un compuesto de fórmula I como se define en la
reivindicación 1.
15. Un procedimiento para preparar una sal de
adición de ácido sulfónico según la reivindicación 14, cuyo
procedimiento comprende cristalizar una sal de adición de ácido
sulfónico como se describe en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13;
16. Una formulación farmacéutica que comprende
una sal de adición de ácido sulfónico, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, mezclado con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en el
tratamiento de una afección en la que se requiere la inhibición de
la trombina.
18. Una sal de adición de ácido sulfónico según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar, según la
reivindicación 17, en el tratamiento de la trombosis.
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