ES2270849T3 - Forma sustancialamente cristalina de melagatran. - Google Patents
Forma sustancialamente cristalina de melagatran. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270849T3 ES2270849T3 ES00946687T ES00946687T ES2270849T3 ES 2270849 T3 ES2270849 T3 ES 2270849T3 ES 00946687 T ES00946687 T ES 00946687T ES 00946687 T ES00946687 T ES 00946687T ES 2270849 T3 ES2270849 T3 ES 2270849T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound according
- melagatrán
- solvent
- water
- iso
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Una forma sustancialmente cristalina de melaga- trán (glicina, N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(aminoiminometil)- fenil]metil]amino]carbonil]-1-azetidinil]-1-ciclohexil-2- oxoetil]), que está en forma de un hidrato.
Description
Forma sustancialmente cristalina de
melagatrán.
La presente invención se refiere a nuevas formas
en estado sólido de un fármaco, a composiciones farmacéuticas que
las contienen, y a procedimientos para obtenerlas.
En la formulación de composiciones de fármacos,
es importante que la sustancia farmacológica se encuentre en una
forma en la que se pueda manipular y tratar convenientemente. Esto
es importante, no solamente desde el punto de vista de la obtención
de un procedimiento de preparación comercialmente viable, sino
también desde el punto de vista de la posterior elaboración de
formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo.
Adicionalmente, en la preparación de
composiciones de fármacos, es importante que se proporcione un
perfil de concentración en plasma del fármaco fiable, reproducible y
constante, después de la administración a un paciente. Esto es de
particular importancia en la preparación de composiciones que
comprenden agentes antitrombóticos.
La estabilidad química, la estabilidad en estado
sólido y la "vida útil" de los ingredientes activos son
asimismo factores muy importantes. La sustancia farmacológica, y las
composiciones que la contienen, deberán ser susceptibles de ser
almacenadas eficazmente durante periodos de tiempo apreciables, sin
que presenten un cambio importante de las características
físico-químicas del componente activo (por ejemplo,
su composición química, densidad, higroscopia y solubilidad).
Además, es asimismo importante poder
proporcionar un fármaco en una forma que sea tan químicamente pura
como sea posible.
Los materiales amorfos pueden plantear problemas
importantes a este respecto. Por ejemplo, dichos materiales son
típicamente difíciles de manipular y de formular, no proporcionan
una solubilidad fiable, y se encuentra con frecuencia que son
inestables y químicamente impuros.
La persona experta apreciará que, si un fármaco
se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, se
pueden resolver los problemas anteriormente mencionados.
Por lo tanto, en la preparación de composiciones
de fármacos comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables,
es importante, siempre que sea posible, proporcionar un fármaco en
una forma sustancialmente cristalina y estable.
Ha de indicarse, sin embargo, que esta meta no
siempre se puede alcanzar. En realidad, típicamente, no es posible
predecir, a partir de la estructura molecular únicamente, cuál será
el comportamiento de cristalización de un compuesto. Esto sólo se
puede determinar empíricamente.
La Solicitud de Patente Internacional WO
94/29336 da a conocer cierto número de compuestos, que son útiles
como inhibidores de serina proteasas, tales como trombina,
incluyendo el compuesto:
HO_{2}C --
CH_{2} -- (R)Cgl -- (S)Aze -- Pab --
H
en la que Cgl representa
ciclohexilglicina, Aze representa
azetidin-2-carboxilato, y
Pab-H representa
4-aminometil-amidinobenceno. El
compuesto se conoce también como melagatrán (glicina,
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-aminoiminometil)-fenil]metil]amino]carbonil]-1-azetidinil]-1-ciclohexil-2-oxoetil]-).
En el Ejemplo 1 del documento WO 94/29336 se
describe un procedimiento para la síntesis de este compuesto, en el
que se obtiene como material bruto, mediante evaporación del
disolvente de la reacción tras una etapa de desprotección final. De
este modo, el compuesto se aísla en una forma amorfa.
En el documento WO 94/29336 no se describe si es
posible proporcionar melagatrán en forma cristalina. Además, no se
proporciona información con relación a cómo este compuesto se puede
obtener en tal forma y, más particularmente, cómo se puede obtener
en una forma químicamente estable, y/o en estado sólido.
Se ha encontrado que se puede obtener fácilmente
melagatrán en una o más formas que tienen una naturaleza
sustancialmente cristalina y son estables.
De acuerdo con la invención, se proporcionan
formas sustancialmente cristalinas de melagatrán (en lo sucesivo
denominadas como "los compuestos de la invención").
Aunque se ha encontrado que es posible producir
melagatrán en formas que son cristalinas en una proporción mayor que
el 80%, mediante la expresión "sustancialmente cristalinos" se
entiende que son cristalinos en una proporción mayor que el 20%, con
preferencia mayor que el 30%, y con mayor preferencia mayor que el
40%. El grado (%) de cristalinidad se puede determinar por la
persona experta utilizando difracción de rayos X de polvo (XRPD). Se
pueden utilizar asimismo otras técnicas, tales como RMN en estado
sólido, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetría
diferencial de barrido (DSC) y microcalorimetría.
Los compuestos de la invención pueden
encontrarse en forma de un solvato, un hidrato o un solvato/hidrato
mixto. Los solvatos pueden ser uno o más disolventes orgánicos,
tales como alquilo inferior (por ejemplo, alquilo
C_{1-4}), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol
o iso-propanol), o sus mezclas.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención presentan sorprendentemente una estabilidad mejorada en
comparación con melagatrán preparado tal como se describe en el
documento WO 94/29336.
Se proporciona adicionalmente una forma estable
de melagatrán.
El término "estabilidad", tal como se
define en la presente memoria, incluye estabilidad química y
estabilidad en estado sólido.
En la expresión "estabilidad química" se
incluye que el compuesto se puede almacenar en una forma sólida
aislada, o en forma de una formulación sólida en la que se puede
proporcionar mezclado con excipientes, diluyentes o adyuvantes
farmacéuticamente aceptables, en condiciones de almacenamiento
normales, con un grado insignificante de degradación o
descomposición química.
En la expresión "estabilidad en estado
sólido" se incluye que el compuesto se puede almacenar en una
forma sólida aislada, o en forma de una formulación sólida en la que
se puede proporcionar mezclado con excipientes, diluyentes o
adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en condiciones de
almacenamiento normales, con un grado insignificante de
transformación del estado sólido (por ejemplo, cristalización,
recristalización, transición de fases en estado sólido, hidratación,
deshidratación, solvatación o desolvatación).
Ejemplos de "condiciones de almacenamiento
normales" incluyen temperaturas comprendidas entre menos 80 y más
50°C (con preferencia entre 0 y 40°C, y con mayor preferencia a
temperatura ambiente, tales entre 15 y 30°C), presiones comprendidas
entre 0,1 y 2 bares (con preferencia a presión atmosférica), y/o una
exposición a 460 lux de luz UV/visible, durante periodos de tiempo
prolongados (es decir, mayores que o iguales a seis meses). En
dichas condiciones, se puede encontrar que los compuestos de la
invención se degradan/descomponen químicamente, o se transforman en
estado sólido, según sea apropiado, en una proporción inferior al
15%, con mayor preferencia inferior al 10%, y especialmente inferior
al 5%. La persona experta apreciará que los límites superiores e
inferiores, mencionados anteriormente para la temperatura y presión,
representan condiciones extremas de almacenamiento normal, y que no
se experimentarán ciertas combinaciones de dichos valores extremos
durante un almacenamiento normal (por ejemplo, una temperatura de
50°C y una presión de 0,1 bares).
La expresión "condiciones normales de
almacenamiento" también puede incluir humedades relativas entre 5
y 95% (preferiblemente 10 a 75%). Sin embargo, en el caso de ciertas
formas cristalinas según la invención, se pueden producir cambios en
la conformación o en la estructura del cristal mediante hidratación
y/o deshidratación, como resultado de la exposición prolongada a
ciertas humedades relativas extremas, a temperaturas/presiones
normales. Por ejemplo, se ha encontrado que las formas cristalinas
de melagatrán que están en forma de un hidrato (por ejemplo,
monohidrato) se pueden almacenar a una humedad relativa del 10% o
superior, a la temperatura ambiente/presión atmosférica, con un
grado insignificante de deshidratación. Sin embargo, se ha
encontrado también que las formas cristalinas de melagatrán que
están en forma de un anhidrato se deben de almacenar a una humedad
relativa menor de 40% (preferiblemente menor de 30%, más
preferiblemente menor de 20%) a temperatura ambiente/presión
atmosférica, para mantener un grado insignificante de
hidratación.
De este modo, los compuestos de la invención
poseen una estabilidad en estado sólido mayor que las formas de
melagatrán descritas en la técnica anterior, algunos compuestos de
la invención son más estables en estado sólido que otros. A este
respecto, se apreciará por la persona experta que las condiciones de
almacenamiento se pueden personalizar para adecuarlas a la forma
cristalina que se está almacenando.
Los compuestos de la invención se pueden obtener
ventajosamente cristalizando melagatrán.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un
compuesto de la invención que comprende cristalizar melagatrán.
Aunque es posible cristalizar melagatrán con o
sin la presencia de un sistema disolvente (por ejemplo, la
cristalización puede realizarse a partir de una masa fundida, en
condiciones supercríticas, o puede conseguirse por sublimación), se
prefiere que la cristalización se realice a partir de un sistema
disolvente apropiado.
Se ha encontrado que es posible cristalizar
ventajosamente melagatrán por medio de una cristalización después de
una disolución y/o suspesión del compuesto, o, más ventajosamente, a
partir de disoluciones de reacción en las que se ha formado el
compuesto.
El sistema disolvente puede incluir uno o más
disolventes orgánicos, tales como acetatos de alquilo (por ejemplo,
acetatos de alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
tales como acetato de etilo, acetato de iso-propilo y acetato
de butilo), alcoholes de alquilo C_{1-6} lineales
o ramificados, preferiblemente C_{2-4} (por
ejemplo, etanol, iso-propanol), hidrocarburos alifáticos y
aromáticos (por ejemplo, iso-octano, n-heptano y
tolueno), dialquil-cetonas (por ejemplo,
metiletilacetona y metil-iso-butil-cetona),
éteres dialquílicos (por ejemplo, éter di-iso-propílico), y
acetonitrilo. Se pueden utilizar mezclas de cualesquiera de los
disolventes mencionados anteriormente. También se pueden mezclar
disolventes orgánicos con agua o disoluciones acuosas.
Diferentes formas cristalinas pueden presentar
diferentes solubilidades en diferentes disolventes orgánicos a
cualquier temperatura dada. A este respecto, los disolventes
anteriormente mencionados se pueden emplear como
"anti-disolventes" (es decir, un disolvente en
el que los compuestos de la invención son escasamente solubles), y
de este modo pueden ayudar al procedimiento de cristalización. Los
disolventes preferidos son alcoholes de alquilo
C_{1-6} lineales o ramificados. Cuando se emplean
como disolventes los alcoholes de alquilo C_{1-6}
lineales o ramificados, se pueden emplear como antidisolventes otros
disolventes identificados anteriormente (especialmente acetonitrilo
y acetato de etilo).
Cuando la cristalización tiene lugar a partir de
una disolución de reacción en la que se ha formado melagatrán, los
disolventes adecuados incluyen alcoholes de alquilo
C_{1-6} lineales o ramificados (por ejemplo,
metano, etanol o iso-propanol), que pueden estar en mezcla
con el agua.
La cristalización de los compuestos de la
invención a partir de un sistema disolvente apropiado se puede
efectuar alcanzando una sobresaturación en un sistema disolvente que
comprende melagatrán (por ejemplo, enfriando, mediante evaporación
del disolvente, y/o por medio de la adición de un antidisolvente
adecuado). La cristalización también se puede efectuar disminuyendo
la solubilidad de la sustancia mediante la adición de una sal (tal
como NaCl).
La persona experta apreciará que las
temperaturas y tiempos de cristalización pueden verse afectados por
la concentración del compuesto en la disolución, y por el sistema
disolvente que se utilice.
Los compuestos de la invención pueden
encontrarse en forma de un solvato, un hidrato o un solvato/hidrato
mixto.
Los compuestos de la invención también pueden
estar en forma de un anhidrato. (El término "anhidrato", cuando
se utiliza en este contexto, incluye asimismo los compuestos que son
"asolvatos"). Para asegurar que se produce un anhidrato, el
disolvente en el cual tiene lugar la cristalización deberá secarse,
ya sea antes o durante el procedimiento de cristalización, con el
fin de reducir el contenido de agua por debajo del nivel crítico,
que no se deberá superar con preferencia durante la cristalización.
El disolvente se puede secar durante el procedimiento de
cristalización, por ejemplo reduciendo el contenido de agua de una
mezcla del compuesto que se ha de cristalizar y un sistema
disolvente orgánico/disolvente acuoso apropiado (por ejemplo,
aumentando la cantidad de disolvente orgánico que está presente, y/o
eliminando agua mediante la formación de un azeótropo, con
destilaciones sucesivas). El "nivel crítico" de agua depende de
factores tales como la temperatura, la concentración en la
disolución del compuesto que se ha de cristalizar, el perfil de
impurezas, y el sistema disolvente que se emplee, pero se puede
determinar de manera no inventiva.
De este modo, el anhidrato se puede producir
mediante cristalización a partir de un sistema disolvente, que
incluye uno o más disolventes orgánicos (tales como alcoholes de
alquilo C_{1-6} (por ejemplo,
C_{2-6}) lineales o ramificados (por ejemplo,
etanol, iso-propanol), acetonitrilo y/o acetato de etilo) y/o
agua, sistema disolvente el cual está, o se hará durante el
procedimiento de cristalización, sustancialmente libre de agua. Por
"sustancialmente libre de agua" se incluye que el contenido de
agua en el sistema disolvente está por debajo de aquel que dé como
resultado la formación de, como máximo, un 20% de monohidrato, para
cualquier sistema disolvente particular y cualquier conjunto de
condiciones de cristalización.
Para asegurar que se produce el monohidrato, el
agua debe estar presente en el disolvente en el cual tiene lugar la
cristalización. El contenido de agua deberá mantenerse con
preferencia por encima de un nivel crítico durante la cristalización
("nivel crítico" el cual dependerá de los factores mencionados
anteriormente con respecto a la producción de anhidrato). De este
modo, se puede preparar monohidrato cristalino cristalizando
melagatrán a partir de un sistema disolvente que comprende agua, y/o
uno o más disolventes orgánicos, incluyendo acetato de etilo,
etanol, iso-propanol,
metil-iso-butil-cetona, metiletilcetona,
acetonitrilo, y sus mezclas.
Para asegurar que se produce el solvato, debe de
estar presente un disolvente orgánico apropiado, capaz de formar un
solvato, como parte del sistema disolvente en el que se produce la
cristalización. También se pueden preparar solvatos que están en
forma de solvato/hidrato "mixto". Por ejemplo, se ha encontrado
que se pueden preparar solvatos/hidratos mixtos de alcoholes de
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, alquilo
C_{1-4}) lineales o ramificados (por ejemplo,
metanol, etanol y/o iso-propanol) cristalizando un compuesto
de la invención en una mezcla de alcoholes de alquilo inferior (por
ejemplo, metanol, etanol y/o iso-propanol), agua y un
antidisolvente (por ejemplo, acetonitrilo), por ejemplo como se
describe más adelante.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la invención que se
encuentra en forma de un solvato, un compuesto de la invención que
se encuentra en forma de un monohidrato, un compuesto de la
invención que se encuentra en forma de un alcoholato de alquilo
C_{1-6} (por ejemplo, C_{1-4})
lineal o ramificado/hidrato mixto (por ejemplo, un solvato/hidrato
de iso-propanol), y un compuesto de la invención que se
encuentra en forma de un anhidrato.
Tal como se puede apreciar por la persona
experta, la forma cristalina que se obtiene depende tanto de la
cinética como de la termodinámica del procedimiento de
cristalización. En ciertas condiciones termodinámicas (sistema
disolvente, temperatura, presión y concentración del compuesto de la
invención), una forma cristalina puede ser más estable que otra (o
en realidad que cualquier otra). Sin embargo, otras formas
cristalinas que, en comparación, pueden tener una estabilidad
termodinámica relativamente baja, pueden estar cinéticamente
favorecidas. Así pues, además, factores cinéticos, tales como el
tiempo, el perfil de impurezas, la agitación, la presencia o
ausencia de semillas, etc., pueden influir asimismo sobre cuáles son
las formas que aparecen. De este modo, los procedimientos que se
exponen en la presente memoria pueden ser adaptados por la persona
experta según sea apropiado con el fin de obtener diferentes formas
cristalinas de melagatrán.
Con el fin de asegurar que se preparan las
formas cristalinas que se describen en la presente memoria en
ausencia de otras formas cristalinas que se describen en la presente
memoria, las cristalizaciones se llevan a cabo con preferencia
sembrando núcleos y/o semillas de cristales de la forma cristalina
deseada, en ausencia completa de núcleos y/o semillas de cristales
de otras formas cristalinas que se describen en la presente
memoria.
Los compuestos de la invención que son
anhidratos no contienen una proporción superior al 3%, con
preferencia 1% y con mayor preferencia 0,5% (p/p) de agua, tanto si
dicha agua está ligada (agua de cristalización o de otro tipo) como
si no. Los solvatos, hidratos e hidratos/solvatos mixtos contienen
una proporción no inferior a 0,5 moles de disolvente y/o agua (según
sea apropiado) por mol de melagatrán.
Los compuestos preferidos de la invención son
los que se encuentran en forma de un hidrato, tal como un
monohidrato. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de la invención que contiene al menos 0,5,
preferiblemente 0,85 y más preferiblemente 0,90 moles de agua, por
mol de melagatrán, tanto si dicha agua está ligada (agua de
cristalización o de otro tipo) como si no.
También se ha encontrado que los compuestos de
la invención en una forma cristalina se pueden interconvertir en
otras formas cristalinas. Por ejemplo, el monohidrato cristalino se
puede formar asimismo mediante elutriación de otras formas
cristalinas (por ejemplo, anhidratos y/u otros solvatos) en agua o
en una mezcla de una cantidad suficiente de agua y uno o varios
disolventes orgánicos (tales como etanol, iso-propanol,
acetato de etilo, acetonitrilo o
metil-iso-butil-cetona). La suspensión que se
forma se puede sembrar con preferencia con cristales del monohidrato
cristalino, a fin de asegurar que tenga lugar una transformación
apropiada.
Además, la temperatura y tiempo de secado pueden
afectar a las propiedades del estado sólido y/o a la forma del
estado sólido de los compuestos de la invención (por ejemplo,
solvatos, hidratos, o sus mezclas). Por ejemplo, en el caso de
hidratos, puede tener lugar una deshidratación a humedades bajas y/o
a temperaturas elevadas y/o a presión reducida. Por ejemplo, después
de la formación de un monohidrato cristalino, existe un nivel de
humedad crítica por debajo del cual se puede realizar el secado, lo
que puede dar como resultado la pérdida del agua de cristalización
hasta un anhidrato. Al contrario, los anhidratos se pueden convertir
(total o parcialmente) en monohidratos en los casos en los que se
sometan a una atmósfera con una humedad relativa que sea
suficientemente elevada.
De este modo, de acuerdo con un aspecto
adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la
conversión de una forma cristalina de un compuesto de la invención
en otra, que comprende recristalizar un compuesto de la invención a
partir de un sistema disolvente apropiado, y/o, en el caso de la
interconversión de anhidrato y monohidrato, someter al anhidrato o
monohidrato cristalino (según sea apropiado) a una atmósfera con un
nivel de humedad relativa apropiado.
A continuación se describe la preparación y
caracterización, entre otras, de formas de anhidrato,
monohidrato y/o solvato/hidrato de compuestos de la invención. Se
pueden caracterizar fácilmente diferentes formas cristalinas de los
compuestos de la invención (por ejemplo, el anhidrato y el
monohidrato) utilizando procedimientos de difracción de rayos X de
polvo (XRPD), por ejemplo tal como se describe en lo sucesivo.
Los compuestos de la invención se pueden aislar
utilizando técnicas que son bien conocidas para las personas
expertas en la materia, por ejemplo por decantación, filtración o
centrifugación.
Se ha encontrado que, empleando el procedimiento
de cristalización que se describe en la presente memoria, es posible
producir compuestos de la invención con una pureza química que es
superior a la del melagatrán que se aísla en primer lugar.
Se puede efectuar una purificación adicional de
los compuestos de la invención utilizando técnicas que son bien
conocidas para las personas expertas en la materia. Por ejemplo, las
impurezas se pueden eliminar por medio de una recristalización en un
sistema disolvente apropiado (por ejemplo, alcohol de alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, tal como etanol o
iso-propanol), que puede incluir antidisolvente (por ejemplo,
iso-octano, acetonitrilo, acetato de etilo, metiletilcetona),
agua, o una combinación de estos disolventes. Las temperaturas y
tiempos adecuados para la recrista-
lización dependen de la concentración en solución del compuesto a cristalizar, y del sistema disolvente que se utilice.
lización dependen de la concentración en solución del compuesto a cristalizar, y del sistema disolvente que se utilice.
Cuando los compuestos de la invención se
cristalizan o recristalizan, tal como se describe en la presente
memoria, el compuesto, o su sal, resultante se encuentra en una
forma que presenta la estabilidad química y de estado sólido
mejorada anteriormente mencionada.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
la invención se pueden administrar por vía oral, intravenosa,
subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial,
mediante cualquier otra vía parenteral, o por medio de inhalación,
en forma de una preparación farmacéutica que comprende el compuestos
de la invención en una forma de dosificación farmacéuticamente
aceptable. Sin embargo, se prefiere que el compuesto de la invención
se encuentre en una forma que sea adecuada para una administración
oral o parenteral, tal como la subcutánea.
Dependiendo del trastorno, y del paciente que se
ha de tratar, así como de la vía de administración, los compuestos
se pueden administrar con dosis variables.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de
la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones adecuadas incluyen
aquellas descritas en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO
94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/39770, WO 97/45138, WO
98/16252 y WO 00/12043.
Los compuestos de la invención se pueden
procesar adicionalmente antes de mezclarlos con un excipiente,
diluyente o adyuvante adecuado. Por ejemplo, la forma cristalina se
puede moler o triturar para formar partículas más pequeñas.
Se prefiere que las formulaciones que comprenden
compuestos de la invención estén en una forma que sea adecuada para
el suministro parenteral (por ejemplo, subcutáneo). A este respecto,
los compuestos de la invención se pueden mezclar con un sistema
excipiente de disolvente acuoso (véase, por ejemplo, la Solicitud de
Patente Internacional WO 00/12043), a fin de proporcionar una
formulación farmacéutica que esté en forma de un líquido y/o una
disolución.
La cantidad de compuesto de la invención que se
emplea en dicha formulación dependerá de la afección y del paciente
que se ha de tratar, así como del (de los) compuesto(s) que
se ha(n) de emplear, pero se puede determinar de una manera
no inventiva.
Los compuestos de la invención son útiles debido
a que poseen actividad farmacológica. Están indicados, por
consiguiente, como productos farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la invención
son potentes inhibidores de trombina, por ejemplo tal como se
demuestra en los ensayos descritos en el documento WO 94/29336. Se
espera que los compuestos de la invención sean útiles en el
tratamiento de afecciones en las que se requiere o es deseable la
inhibición de trombina, incluyendo las que se describen, por
ejemplo, en los documentos WO 94/29336 y WO 97/23499, cuyas
descripciones en dichos documentos se incorporan en la presente
memoria como referencia.
Las dosis adecuadas del compuesto de la
invención en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
pacientes mamíferos, especialmente humanos, se encuentran en el
intervalo de 0,4 a 40 mg por día, y/o 0,0002 a 4 mg/kg (con
preferencia 0,002 a 1 mg/kg) de peso corporal, para una
administración oral, y 2 a 1000 mg por día, y/o 0,001 a 100 mg/kg
(con preferncia 0,01 a 25 mg/kg) de peso corporal, para una
administración oral.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un uso de un compuesto de la invención en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección
en la que se requiere o se desea la inhibición de trombina.
Pare evitar dudas, en el término
"tratamiento" se incluye el tratamiento terapéutico, así como
la profilaxis, de una afección.
Los compuestos de la invención presentan la
ventaja de que se encuentran en una forma que proporciona una
facilidad de manipulación mejorada. Además, los compuestos de la
invención presentan la ventaja de que se pueden producir en formas
que presentan una estabilidad química y de estado sólido mejorada.
De este modo, los compuestos pueden ser estables cuando se almacenan
durante periodos de tiempo prolongados.
Los compuestos de la invención pueden presentar
asimismo la ventaja de que se pueden preparar con buenos
rendimientos, con una mayor pureza, en menos tiempo, más cómodamente
y a un coste inferior, que las formas de melagatrán preparadas
previamente.
La invención se ilustra, pero no se limita en
ningún modo, mediante los siguientes ejemplos, con referencia a las
figuras adjuntas, en las que:
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para la forma cristalina de anhidrato de melagatrán
obtenida por medio del Ejemplo 2.
La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para la forma cristalina de monohidrato de melagatrán
obtenida por medio del Ejemplo 4.
La Figura 3 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para la forma cristalina de anhidrato de melagatrán
obtenida por medio del Ejemplo 6.
La Figura 4 muestra un difractograma de rayos X
de polvo para la forma cristalina de iso-propanolato/hidrato
de melagatrán obtenida por medio del Ejemplo 10.
Se realizó un análisis de difracción de rayos X
de polvo (XRPD) en muestras preparadas de acuerdo con procedimientos
estándares, por ejemplo los que se describen por Giacovazzo, C.
et al., (1995), Fundamentals of Crystallography,
Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996),
Introduction to X-Ray Powder Diffractometry,
John Wiley & Sons, Nueva York; Bunn, C. W. (1948), Chemical
Crystallography, Clarendon Press, Londres; o Klug H. P. y
Alexander, L. E. (1974) en X-ray Diffraction
Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York. Los análisis de
rayos X se realizaron utilizando un difractómetro Siemens D5000 y/o
un X'Pert MPD de Philips.
Se realizó una calorimetría diferencial de
barrido (DSC) utilizando un instrumento Mettler DSC820, de acuerdo
con procedimientos estándares, por ejemplo los que se describen por
Höhne, G. W. H. et al., (1996), Differential Scanning
Calorimetry, Springer, Berlín.
Se realizó un análisis termogravimétrico (TGA)
utilizando un instrumento Mettler Toledo TGA850.
Las formas preparadas de acuerdo con los
siguientes Ejemplos, más abajo, mostraron "esencialmente" los
mismos patrones de difracción XRPD y/o termogramas de DSC que otros
Ejemplos que se dan a conocer a continuación, cuando quedaba claro a
partir de los patrones/termogramas pertinentes (teniendo en cuenta
el error experimental) que se había formado la misma forma
cristalina. Así, los límites de error experimental para las
temperaturas de comienzo de DSC pueden variar en el intervalo de
\pm5°C (por ejemplo, \pm2°C), y para los valores de distancia de
XRPD pueden variar en el intervalo de \pm2 en la última cifra
decimal.
Se disolvieron DMAP (3,0 eq.) y
Boc-(R)Cgl-(S)Aze-OH (1,0 eq.) en
acetato de etilo:acetonitrilo (80:20v/v), a un volumen de 18 l/kg de
Boc-(R)Cgl-(S)Aze-OH, a 20ºC. Se cargó
Pab-Z x HCl (1,15 eq.) en la disolución resultante.
Se añadió EDAC x HCl (1,4 eq.), y la suspensión se agitó a 25ºC
durante alrededor de 3 horas. Se retiró una muestra para el control
en el proceso. La disolución de la reacción se trató cuando se
determinó que había tenido lugar al menos una conversión del 95%. La
suspensión se filtró entonces, y la torta del filtro se lavó con
acetato de etilo:acetonitrilo (80:20v/v). Se añadió disolución
acuosa de cloruro de sodio (10% p/p), y el pH se ajustó a 4,0 con
disolución de ácido clorhídrico (4 M). La disolución se agitó a
conciencia durante al menos 15 minutos. La fase acuosa se separó, y
la fase orgánica se extrajo con disolución acuosa de cloruro de
sodio (20% p/p). La disolución se agitó a conciencia durante al
menos 15 minutos. La fase acuosa se separó, y la fase orgánica se
extrajo con disolución acuosa de cloruro de sodio (10% p/p). El pH
se ajustó hasta 8,0 con disolución acuosa de carbonato potásico (25%
p/p). La disolución se agitó a conciencia durante al menos 15
minutos. La fase acuosa se separó. Se evaporaron el acetato de etilo
y el acetonitrilo a vacío (aprox. 15 kPa) a una temperatura
de aprox. 40ºC, hasta que el volumen en el reactor fue de
aproximadamente 8 l/kg de material de partida. Durante el proceso de
evaporación, se añadió más acetato de etilo (13 l/kg de material de
partida). Se retiró una muestra para determinar el análisis del
contenido de agua. Después se añadió alcohol etílico (10%v/v del
volumen total). La disolución se usó directamente en la siguiente
etapa.
(i) La disolución de la etapa (a) se enfrió
hasta 10ºC. Se cargó ácido metanosulfónico (7 eq. por eq. de
Boc-(R)Cgl-(S)Aze-Z), manteniendo la
temperatura por debajo de 20ºC. La temperatura se ajustó hasta 22ºC,
y la disolución de la reacción se agitó (4 horas) hasta que se
produjo una conversión de al menos el 95% (según se determinó
mediante HPLC). La disolución de la reacción se enfrió hasta 10ºC y
se extrajo con una disolución acuosa enfriada (10ºC) de carbonato
potásico al 25% (p/p) (8 eq. de K_{2}CO_{3}) durante al menos 15
minutos. La temperatura se ajustó hasta 20ºC, y se separó la fase
acuosa. La fase orgánica se lavó con una mezcla de disolución acuosa
de cloruro sódico (10% p/p) y carbonato potásico (1 eq. de
K_{2}CO_{3}) durante al menos 15 minutos. La fase acuosa se
separó. La disolución del compuesto del subtítulo se usó
directamente en la siguiente etapa.
(ii) El compuesto del subtítulo se preparó
usando esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en la
etapa (b)(i) anterior, excepto que la temperatura se ajustó hasta
25ºC, y la reacción se agitó durante 5 horas, después de la adición
de ácido metanosulfónico.
(i) A la disolución de la reacción de la etapa
(b)(i) anterior, se cargaron más acetato de etilo, agua y carbonato
potásico (3,0 eq. por eq. de
H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z),
y la mezcla de reacción se agitó hasta que se disolvió el carbonato
potásico. Se añadió bromoacetato de bencilo (1,2 eq. por eq. de
H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z),
y la temperatura del reactor se incrementó hasta 40ºC. La
temperatura se mantuvo durante alrededor de 20 horas. Se retiró una
muestra para el análisis mediante HPLC. Cuando se produjo una
conversión del 95%, la temperatura se disminuyó hasta 20ºC, y se
dejó que la mezcla de reacción reposara durante al menos 20 minutos.
La fase acuosa se separó, y la disolución se enfrió hasta 10ºC. Se
añadió disolución acuosa de cloruro sódico (4% p/p), y el pH se
ajustó hasta 4,0 con disolución de ácido clorhídrico 4 M. El sistema
bifásico se mezcló a conciencia durante al menos 15 minutos, y se
dejó separar durante al menos 20 minutos. La fase acuosa se separó.
Se añadió disolución de cloruro sódico (4% p/p), y el pH se ajustó
hasta 4,0 con disolución de ácido clorhídrico 4 M. La disolución se
mezcló a conciencia durante al menos 15 minutos, y se dejó separar
durante al menos 20 minutos. La fase acuosa se separó. Se añadió
agua a la disolución resultante, que se enfrió hasta 10ºC. El pH se
ajustó hasta 2,5 con disolución de ácido clorhídrico 4 M. El sistema
bifásico se mezcló a conciencia durante al menos 15 minutos, y se
dejó separar durante al menos 20 minutos. Se separó la fase acuosa y
se cargó lentamente en una mezcla de carbonato potásico en acetato
de etilo. El pH se ajustó hasta 7,0 con disolución acuosa de
carbonato potásico al 25% (p/p), y la mezcla de reacción se mezcló a
conciencia durante al menos 15 minutos a 20ºC, y se dejó separar
durante al menos 20 minutos. Se separó la fase acuosa. Se evaporó el
acetato de etilo a vacío (aprox. 10 kPa) a una temperatura
máxima de 40ºC, hasta que el volumen en la vasija de reacción fue de
alrededor de 8,5 l/kg de
Boc-(R)Cgl-(S)Aze-OH). Se añadió más
acetato de etilo (5 l/kg de
Boc-(R)Cgl-(S)Aze-OH), y se evaporó
nuevamente a presión reducida hasta que el volumen en la vasija de
reacción de alrededor de 8,5 l/kg. Se tomó una muestra para el
análisis del contenido de agua. Si el contenido de agua fue menor
que 0,5% (p/v), se añadió agua para dar un contenido total de agua
de 0,5-2,0% (p/v). La temperatura se ajustó hasta
45ºC, la disolución de la reacción se sembró con 2% (p/p) del
compuesto del subtítulo, y la suspensión se agitó a conciencia
durante 10 horas, después se enfrió hasta 30ºC durante 3 horas y
posteriormente se agitó durante al menos 3 horas. Se cargó tolueno
(5 l/kg del compuesto del subtítulo), y la suspensión se agitó
durante al menos 15 minutos. Se evaporaron acetato de etilo y
tolueno a presión reducida (aprox. 10 kPa), hasta que el
volumen fue el mismo que antes de la adición de tolueno. Se añadió
tolueno (5 l/kg del compuesto del subtítulo), y la suspensión se
agitó durante al menos 30 minutos. El acetato de etilo y el tolueno
se evaporaron nuevamente a presión reducida hasta que el volumen fue
el mismo que antes de la adición de tolueno. Después se añadió
tolueno hasta un volumen total de alrededor de 11 l/kg del compuesto
del subtítulo. La suspensión se agitó cuidadosamente durante al
menos 3 horas a 20ºC. Los cristales se filtraron y se lavaron con
tolueno, y se secaron a vacío (< 150 mbares) a aproximadamente
40ºC.
(ii) El compuesto del subtítulo se preparó
usando esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en la
etapa (c)(i) anterior, excepto que:
- (1)
- antes de reducir la temperatura hasta 20ºC después de la adición de bromoacetato de bencilo, se había producido una conversión del 96%; y
- (2)
- se llevó a cabo una tercera extracción a pH 4.
(i) Se cargó etanol en un reactor a 20ºC. Se
añadió Pd/C (10% p/p de
Bzl-OC(O)-CH_{2}-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z),
elutriado en agua. (La cantidad total de agua fue 6%v/v del
disolvente total). Se cargó
Bzl-OC(O)-CH_{2}-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z
(procedente de la etapa (c)(i) anterior; 8% p/v de disolvente
total), y la temperatura se elevó hasta 25ºC. Se aplicó una presión
de 3,5 bares de H_{2} a la mezcla de reacción, la cual se agitó
vigorosamente durante 5 h. Cuando la reacción había terminado (según
se determinó mediante HPLC), la temperatura se ajustó hasta 20ºC, y
la suspensión de la reacción se trató con carbón activo (10% p/p del
material de partida) elutriado en agua (0,5 l/kg de material de
partida), durante 0,5 h. El catalizador y el carbón se separaron por
filtración, y la torta del filtro se lavó con etanol (5 l/kg de
anhidrato de melagatrán). Después se evaporó el etanol a presión
reducida hasta que el volumen fue de 4 l/kg de anhidrato de
melagatrán. Se cargó iso-propanol (14 l/kg de
anhidrato de melagatrán), y la disolución se evaporó nuevamente a
presión reducida (a una temperatura entre 20 y 30ºC) hasta un
volumen de alrededor de 7 l/kg de anhidrato de melagatrán. La
disolución se filtró y se lavó con iso-propanol (7 l/kg de
anhidrato de melagatrán). El etanol/iso-propanol se
evaporaron a presión reducida (a una temperatura entre 20 y 30ºC)
hasta un volumen de alrededor de 4,4 l/kg de anhidrato de
melagatrán. Se analizó el contenido de agua y se ajustó hasta
0,6-0,7 l/kg de anhidrato de melagatrán. La
disolución se calentó hasta 45ºC y se añadió acetonitrilo (6,0 l/kg
de anhidrato de melagatrán) durante 20 minutos, con lo que después
comenzó la cristalización sembrando con el compuesto del título
(obtenido de forma análoga al método descrito en el Ejemplo 4 más
abajo; 2% p/p de producto). La mezcla se agitó durante alrededor de
15 h. Se cargó acetonitrilo (6,5 l/kg de anhidrato de melagatrán) en
la vasija. La suspensión se agitó a 40ºC durante 3 h, después se
enfrió hasta 20ºC durante 1 h, y finalmente se agitó a 20ºC durante
al menos 1 h. Los cristales se aislaron mediante filtración y se
lavaron con acetonitrilo:iso-propanol (9:1 (v/v), 3,5 l/kg
del compuesto del título), acetonitrilo (2 l/kg del compuesto del
título) y finalmente acetato de etilo (3 l/kg del compuesto del
título). Los cristales se secaron a 40ºC y 150-200
mbares.
(ii) El compuesto del título se preparó usando
esencialmente lo mismo que lo descrito en el procedimiento según la
etapa (d)(i) anterior, excepto que:
- (1)
- la cantidad de catalizador empleada inicialmente fue 12% p/p de material de partida;
- (2)
- la cantidad total de agua en la reacción fue 7% p/v de disolvente total;
- (3)
- no se llevó a cabo la filtración después de la segunda evaporación;
- (4)
- el control en el proceso para determinar el contenido de agua después de las evaporaciones no se llevó a cabo (se añadió agua (0,6 l/kg), en lugar de llevar a cabo ajustes hasta 0,6 a 0,7 l/kg);
- (5)
- la cantidad de disolventes de lavado fueron:
- (I)
- acetonitrilo:iso-propanol - 3 l/kg de anhidrato de melagatrán;
- (II)
- acetonitrilo - 3 l/kg de anhidrato de melagatrán; y
- (III)
- acetato de etilo - 5 l/kg de anhidrato de melagatrán;
- (6)
- la temperatura de secado fue 45ºC; y
- (7)
- el límite inferior para la presión durante el secado fue 100 mbares.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, TGA,
GC, DSC y valoración de Karl-Fischer. Mostraron
esencialmente el mismo patrón de XRPD, y el mismo termograma de DSC,
que los mostrados por la forma obtenida según el Ejemplo 4 más
abajo.
Una disolución de reacción (etanol:agua) que
contiene aproximadamente 64,8 g de melagatrán, preparado de forma
análoga al método descrito en el Ejemplo 1 anterior (excluyendo la
última etapa de cristalización), en un matraz de fondo redondo, se
concentró mediante evaporación a presión reducida hasta que quedaron
149 g de disolución. Después se cargaron en la vasija 200 ml de
etanol absoluto, y la disolución se concentró nuevamente hasta que
quedaron 89,5 g. Se formó un precipitado blanco. Se cargaron
entonces en la vasija otros 250 ml de etanol absoluto, y la
suspensión se agitó a una temperatura de 30 hasta 35ºC, hasta que se
disolvió todo el soluto. La disolución se concentró nuevamente hasta
que quedaron 78,9 g de disolución. Se añadieron otros 550 ml de
etanol absoluto, y la suspensión se agitó a 38ºC hasta que se
disolvió todo. El contenido de agua fue 0,5% (p/p), según se
determina mediante valoración de Karl-Fischer. La
disolución se filtró, y el filtro se lavó con 200 ml de etanol
absoluto. La disolución se calentó hasta 30ºC en una atmósfera de
N_{2}, y se cargó acetonitrilo en la vasija en porciones hasta que
la disolución se puso opaca (se cargó un total de 1380 ml de
acetonitrilo). La disolución se sembró usando cristales de siembra
del compuesto del título. La suspensión se agitó toda la noche, y se
enfrió hasta la temperatura ambiente. Los cristales se lavaron a
presión reducida con 350 ml de una mezcla de etanol y acetonitrilo
(1:5 (v/v)), y después con acetonitrilo (300 ml). Los cristales se
secaron entonces a 40ºC (0,1 mbares). Después de secar durante 4
horas, las partículas se molieron. El secado se continuó entonces en
las mismas condiciones que antes, durante otras 20 horas.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, GC y
valoración de Karl-Fischer. El resultado de XRPD se
tabula más abajo (Tabla 1), y se muestra en la Figura 1.
La valoración de Karl-Fischer
mostró un 1,1% (p/p) de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 85 ml de una disolución de reacción
(etanol) que contiene melagatrán, preparado de forma análoga al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior (excluyendo la
última etapa de cristalización), en un matraz de fondo redondo de
500 ml. La disolución se concentró mediante destilación (presión: 50
mbares; temperatura del baño: 70ºC) hasta que quedaron 15,3 g de
disolución. Se añadieron 63 ml de iso-propanol, y la
disolución se concentró nuevamente como antes hasta que quedaron
14,8 g. Se extrajo una muestra, y el contenido de agua fue 0,93%
(v/v) según se determinó mediante valoración de
Karl-Fischer. Se añadieron 1,16 ml adicionales de
agua pura a la disolución, a fin de mejorar la filtración. El matraz
de fondo redondo se colocó en un baño de aceite, se mantuvo a 40ºC,
y la disolución se agitó usando un impulsor. Se cargaron 30 ml de
acetonitrilo lentamente en la disolución agitada. Se añadieron a la
disolución 80 mg de cristales de siembra del compuesto del título,
lo que comenzó la cristalización. La suspensión se agitó durante 14
horas adicionales a 40ºC, y después se añadieron 23 ml de
acetonitrilo. La agitación se continuó a 40ºC durante 3 horas,
después se eliminó el baño de aceite, y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales se separaron por
filtración a vacío, se lavaron con una mezcla de iso-propanol
y acetonitrilo, después con acetonitrilo puro, y después se secaron
a 40ºC a presión reducida. El rendimiento (basado en la cantidad que
queda en el licor madre) fue 84%.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, GC y
valoración de Karl-Fischer. Mostraron esencialmente
el mismo patrón de XRPD que el mostrado por la forma obtenida según
el Ejemplo 2 anterior.
Se cargaron 2 g de anhidrato de melagatrán
(obtenido según el método descrito en el Ejemplo 3 anterior), junto
con 1 ml de agua del grifo, 6 ml de iso-propanol y 13,2 ml de
acetonitrilo, en un matraz Erlenmeyer de 50 ml. El matraz se colocó
en una mesa de agitación, y se mantuvo a temperatura ambiente. Los
cristales se separaron por filtración después de 9 días de agitación
usando vacío, y después se secaron a temperatura ambiente en una
campana de humos.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, DSC,
TGA, GC y valoración de Karl-Fischer.
El resultado de XRPD se tabuló más abajo (Tabla
2), y se muestra en la Figura 2.
La DSC mostró una endoterma con una temperatura
de comienzo de aprox. 83ºC con un calor asociado de -125 J/g
(debido a deshidratación), y una a aprox. 210ºC (debido a la
fusión).
\newpage
El TGA mostró una disminución de la masa de
aprox. 4,3% alrededor de 95ºC, que corresponde a un
monohidrato, y una descomposición que comienza a alrededor de 220ºC.
La valoración de Karl-Fischer mostró un 4,3% (p/p)
de agua.
Se cargaron 139 kg de acetato de etilo en un
reactor, junto con 10,3 kg de anhidrato de melagatrán (procedente
del Ejemplo 9 más abajo), seguido de 1,9 kg de agua pura (4,5
equivalentes). La suspensión se agitó durante 16-20
horas a 40ºC. Después de enfriar hasta 25ºC, la suspensión se agitó
durante 2 días adicionales. La suspensión se filtró entonces usando
filtración a presión, y el reactor y la torta del filtro se lavaron
con 46 kg de acetato de etilo. Los cristales se secaron a presión
reducida (150 \pm 50 mbares) y 40ºC, durante varios días.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, DSC,
TGA, GC y valoración de Karl-Fischer. Mostraron
esencialmente el mismo patrón de XRPD, y el mismo termograma de DSC,
que los mostrados por la forma obtenida según el Ejemplo 4 anterior.
La valoración de Karl-Fischer mostró un contenido de
agua de 4,0% (p/p).
Se cargaron 2,5 g de anhidrato de melagatrán
(procedente del Ejemplo 2 anterior), junto con 6 ml de
iso-propanol, 1,0 ml de agua del grifo y 13,2 ml de
acetonitrilo, en un matraz Erlenmeyer de 50 ml. El matraz se colocó
en una mesa de agitación, en la que se dejó durante 9 días. Los
cristales se filtraron a vacío, y después se secaron a 40ºC y a una
presión menor de 20 mbares, toda la noche.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, DSC,
GC y valoración de Karl-Fischer.
El resultado de XRPD se tabula a continuación
(Tabla 3), y se muestra en la Figura 3.
La DSC mostró una endoterma con una temperatura
de comienzo extrapolada de 210ºC, asociada con un calor de -120
J/g.
Se cargaron 3,0 g de anhidrato de melagatrán
(procedente del Ejemplo 2 anterior), junto con 0,5 ml de agua del
grifo y 20 ml de acetato de etilo, en un matraz Erlenmeyer de 50 ml.
El matraz se colocó en una mesa de agitación, en la que se dejó
durante 9 días. Los cristales se filtraron a vacío, se lavaron con
acetato de etilo y después se secaron a 40ºC y a una presión menor
que 20 mbares, toda la noche.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, DSC,
GC y valoración de Karl-Fischer. Mostraron
esencialmente el mismo patrón de XRPD, y el mismo termograma de DSC,
que los mostrados por la forma obtenida según el Ejemplo 6
anterior.
Se cargaron 3,0 g de anhidrato de melagatrán
(procedente del Ejemplo 2 anterior), junto con 0,5 ml de agua del
grifo y 20 ml de metil-iso-butil-cetona, en
un matraz Erlenmeyer de 50 ml. El matraz se colocó en una mesa de
agitación, en la que se dejó durante 9 días. Los cristales se
filtraron a vacío, se lavaron con
metil-iso-butil-cetona y después se secaron a
40ºC y a una presión menor que 20 mbares, toda la noche.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, DSC,
GC y valoración de Karl-Fischer. Mostraron
esencialmente el mismo patrón de XRPD, y el mismo termograma de DSC,
que los mostrados por la forma obtenida según el Ejemplo 6
anterior.
Los cristales del monohidrato (procedente del
Ejemplo 1 anterior) se secaron a presión reducida (<
15-20 mbares) y 40ºC hasta que el contenido de agua
fue menor que 1,0% (p/p).
\newpage
Los cristales se analizaron mediante XRPD, DSC,
GC y valoración de Karl-Fischer. Mostraron
esencialmente el mismo patrón de XRPD, y el mismo termograma de DSC,
que los mostrados por la forma obtenida según el Ejemplo 6
anterior.
Se añadieron 2,0 g de anhidrato de melagatrán
(procedente del Ejemplo 3 anterior) a un matraz Erlenmeyer. Después,
se cargaron en el matraz 5,5 ml de iso-propanol, 2,5 ml de
etanol, 1,4 ml de agua purificada y 24 ml de acetonitrilo. Se colocó
una barra magnética en el matraz, el cual se colocó en una mesa de
agitación, mantenida a temperatura ambiente. La suspensión se agitó
durante 7 días. Los cristales se filtraron a vacío y después se
secaron a 40ºC, a una presión menor que 20 mbares, toda la
noche.
Los cristales se analizaron mediante XRPD, DSC,
TGA, GC y valoración de Karl-Fischer. El resultado
de XRPD se tabula a continuación (Tabla 4), y se muestra en la
Figura 4.
La GC mostró 4,0% (p/p) de iso-propanol,
y la valoración de Karl-Fischer mostró un 6,5% (p/p)
de agua. Los resultados indicaron que se había formado un
iso-propanolato/hidrato mixto.
El TGA mostró una disminución de la masa de
aprox. 4,6% alrededor de 55ºC, y una disminución de la masa
de aprox. 5,6% alrededor de 140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- (S)Aze =
- (S)-azetidin-2-carboxilato
- Boc =
- terc-butiloxicarbonilo
- Bzl =
- bencilo
- (R)Cgl =
- (R)-ciclohexilglicina
- DMAP =
- 4-dimetilaminopiridina
- EDAC =
- 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
- Pab-H =
- 4-aminometilamidinobenceno
- Z =
- benciloxicarbonilo
Claims (21)
1. Una forma sustancialmente cristalina de
melagatrán (glicina,
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(aminoiminometil)-fenil]metil]amino]carbonil]-1-azetidinil]-1-ciclohexil-2-oxoetil]),
que está en forma de un hidrato.
2. Una forma sustancialmente cristalina de
melagatrán (glicina,
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(aminoiminometil)-fenil]metil]amino]carbonil]-1-azetidinil]-1-ciclohexil-2-oxoetil]),
que contiene al menos 0,5 moles de agua por mol de melagatrán.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, caracterizado por una curva de calorimetría
diferencial de barrido, a una tasa de calentamiento de 10ºC/min en
una copa cerrada con un orificio de aguja en nitrógeno circulante,
que muestra una endoterma con una temperatura de comienzo
extrapolada de alrededor de 83ºC y un calor asociado de alrededor de
-125 J/gramo; un patrón de difracción de rayos X de polvo,
caracterizado por picos cristalinos con valores de d a 21,1,
10,5, 7,6, 7,0, 6,7, 6,4, 6,2, 5,7, 5,4, 5,3, 5,22, 5,19, 5,07,
4,90, 4,75, 4,68, 4,35, 4,19, 4,00, 3,94, 3,85, 3,81, 3,73, 3,70,
3,63, 3,52, 3,39, 3,27, 3,23, 3,12, 3,09, 3,06, 2,75, 2,38 y 2,35 Å;
y/o un contenido de agua de 4,3% (p/p).
4. Una forma sustancialmente cristalina de
melagatrán (glicina,
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(aminoiminometil)-fenil]metil]amino]carbonil]-1-azetidinil]-1-ciclohexil-2-oxoetil]),
que está en forma de un anhidrato.
5. Un compuesto según la reivindicación 4,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo
caracterizado por picos cristalinos con valores de d a 15,9,
15,1, 10,9, 8,9, 8,4, 8,0, 7,0, 6,8, 6,4, 6,2, 6,0, 5,8, 5,5, 5,3,
5,0, 4,87, 4,81, 4,71, 4,61, 4,45, 4,08, 3,97, 3,82, 3,76, 3,66,
3,44, 3,32 y 3,20 \ring{A}.
6. Un compuesto según la reivindicación 4,
caracterizado por una curva de calorimetría diferencial de
barrido, a una tasa de calentamiento de 10ºC/min en una copa cerrada
con un orificio de aguja en nitrógeno circulante, que muestra una
endoterma con una temperatura de comienzo extrapolada de alrededor
de 210ºC y un calor asociado de alrededor de -120 J/g; y/o un patrón
de difracción de rayos X de polvo caracterizado por picos
cristalinos con valores de d a 17,8, 8,9, 8,1, 7,5, 6,9, 6,3, 5,9,
5,6, 5,5, 5,4, 5,3, 5,2, 5,0, 4,71, 4,43, 4,38, 4,33, 4,14, 4,12,
4,05, 3,91, 3,73, 3,61, 3,58, 3,56, 3,47, 3,40, 3,36, 3,28, 3,24,
3,17, 3,09, 3,01, 2,96, 2,83, 2,54, 2,49, 2,41, 2,38 y 2,35 Å.
7. Una forma sustancialmente cristalina de
melagatrán (glicina,
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(aminoiminometil)-fenil]metil]amino]carbonil]-1-azetidinil]-1-ciclohexil-2-oxoetil]),
que está en forma de un iso-propanolato/hidrato mixto.
8. Un compuesto según la reivindicación 7,
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo
caracterizado por picos cristalinos con valores de d a 19,7,
13,1, 11,4, 9,9, 9,6, 8,6, 6,9, 6,6, 6,2, 5,9, 5,7, 5,6, 5,5, 5,4,
5,2, 4,95, 4,77, 4,66, 4,62, 4,55, 4,40, 4,29, 4,20, 4,11, 4,02,
3,88, 3,67, 3,61, 3,49, 3,31, 3,18, 3,05, 2,99, 2,85, 2,80, 2,69,
2,62, 2,40 y 2,33 \ring{A}.
9. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que
comprende cristalizar melagatrán.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
que comprende cristalizar melagatrán en un disolvente.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el disolvente se selecciona del grupo: acetatos de alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alcoholes de alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, hidrocarburos
alifáticos y aromáticos, éteres de dialquilo, dialquilcetonas,
acetonitrilo, disoluciones acuosas, o sus mezclas.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el disolvente se selecciona del grupo: acetatos de alquilo
C_{1-6}, alcoholes de alquilo
C_{1-6}, hidrocarburos alifáticos
C_{5-12}, hidrocarburos aromáticos
C_{6-10}, éteres de di-alquilo
C_{1-6}, dialquil C_{1-6}
cetonas, acetonitrilo, agua, o sus mezclas.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el disolvente se selecciona del grupo: acetato de etilo,
etanol, iso-propanol, iso-octano, n-heptano,
tolueno, éter di-iso-propílico, metil-iso-butilcetona,
acetonitrilo, agua, o sus mezclas.
14. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, en el que se usa al menos un alcohol de
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y/o agua como
disolvente, y se usa o se usan acetonitrilo y/o acetato de etilo
como antidisolvente.
15. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que
comprende un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en el que el disolvente está
sustancialmente libre de agua.
16. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que
comprende un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en el que el disolvente contiene agua.
17. Un procedimiento para la conversión de una
forma cristalina de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en otro, que comprende recristalizar esa
primera forma cristalina mencionada en un sistema disolvente
apropiado.
18. Un procedimiento para la interconversión de
un compuesto anhidrato según la reivindicación 4 o la reivindicación
6, y un compuesto de hidrato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende someter al anhidrato o hidrato
(según sea apropiado) cristalino a una atmósfera con un nivel
apropiado de humedad relativa.
19. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para uso como un producto farmacéutico.
20. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en
mezcla con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una afección en la que se requiere o se desea
la inhibición de trombina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9902550A SE9902550D0 (sv) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | New crystalline forms |
| SE9902550 | 1999-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2270849T3 true ES2270849T3 (es) | 2007-04-16 |
Family
ID=20416364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00946687T Expired - Lifetime ES2270849T3 (es) | 1999-07-02 | 2000-06-30 | Forma sustancialamente cristalina de melagatran. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479078B1 (es) |
| EP (1) | EP1196431B1 (es) |
| JP (1) | JP2003503508A (es) |
| KR (1) | KR20020020765A (es) |
| CN (1) | CN100537598C (es) |
| AR (1) | AR035553A1 (es) |
| AT (1) | ATE339438T1 (es) |
| AU (1) | AU765614B2 (es) |
| BR (1) | BR0012035A (es) |
| CA (1) | CA2376944A1 (es) |
| CY (1) | CY1107542T1 (es) |
| CZ (1) | CZ20014722A3 (es) |
| DE (1) | DE60030723T2 (es) |
| DK (1) | DK1196431T3 (es) |
| EE (1) | EE200100646A (es) |
| ES (1) | ES2270849T3 (es) |
| HK (1) | HK1045529B (es) |
| HU (1) | HUP0202322A3 (es) |
| IL (1) | IL146972A0 (es) |
| IS (1) | IS6215A (es) |
| MX (1) | MXPA01013441A (es) |
| MY (1) | MY122760A (es) |
| NO (1) | NO20016419L (es) |
| NZ (1) | NZ516187A (es) |
| PL (1) | PL352872A1 (es) |
| PT (1) | PT1196431E (es) |
| RU (1) | RU2243973C2 (es) |
| SE (1) | SE9902550D0 (es) |
| SK (1) | SK18832001A3 (es) |
| TR (1) | TR200103855T2 (es) |
| TW (1) | TWI250991B (es) |
| WO (1) | WO2001002426A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200109944B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6976012B1 (en) | 2000-01-24 | 2005-12-13 | Sony Corporation | Method and apparatus of using a neural network to train a neural network |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| ES2451140T3 (es) * | 2003-11-27 | 2014-03-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Cristal de derivado de fenilalanina y método para su producción |
| US20050209211A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Devalina Law | Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0687881A (ja) * | 1992-09-07 | 1994-03-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ロキタマイシン・一水和物結晶、及びその製造法 |
| JP3077925B2 (ja) * | 1992-12-15 | 2000-08-21 | ヤマサ醤油株式会社 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン無水物結晶およびその製造法 |
| SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| JP3182685B2 (ja) * | 1995-09-01 | 2001-07-03 | 北陸製薬株式会社 | 水和物結晶及びその製造方法 |
| JP2914324B2 (ja) * | 1995-10-23 | 1999-06-28 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 |
| TW541316B (en) * | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
| FR2793418B1 (fr) | 1999-05-11 | 2001-07-27 | Synthelabo | Formulations galeniques d'agents antithrombotiques pour administration sous-cutanee |
-
1999
- 1999-07-02 SE SE9902550A patent/SE9902550D0/xx unknown
-
2000
- 2000-06-27 TW TW089112623A patent/TWI250991B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 KR KR1020017016964A patent/KR20020020765A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-30 DK DK00946687T patent/DK1196431T3/da active
- 2000-06-30 SK SK1883-2001A patent/SK18832001A3/sk unknown
- 2000-06-30 MX MXPA01013441A patent/MXPA01013441A/es active IP Right Grant
- 2000-06-30 AT AT00946687T patent/ATE339438T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 PT PT00946687T patent/PT1196431E/pt unknown
- 2000-06-30 MY MYPI20003011 patent/MY122760A/en unknown
- 2000-06-30 PL PL00352872A patent/PL352872A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-30 NZ NZ516187A patent/NZ516187A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 BR BR0012035-9A patent/BR0012035A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 IL IL14697200A patent/IL146972A0/xx unknown
- 2000-06-30 CZ CZ20014722A patent/CZ20014722A3/cs unknown
- 2000-06-30 CN CNB008096902A patent/CN100537598C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-30 JP JP2001507862A patent/JP2003503508A/ja active Pending
- 2000-06-30 TR TR2001/03855T patent/TR200103855T2/xx unknown
- 2000-06-30 EP EP00946687A patent/EP1196431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 DE DE60030723T patent/DE60030723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 AU AU60408/00A patent/AU765614B2/en not_active Ceased
- 2000-06-30 HU HU0202322A patent/HUP0202322A3/hu unknown
- 2000-06-30 ES ES00946687T patent/ES2270849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 WO PCT/SE2000/001398 patent/WO2001002426A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-30 US US09/623,165 patent/US6479078B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-30 RU RU2001134299/04A patent/RU2243973C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 EE EEP200100646A patent/EE200100646A/xx unknown
- 2000-06-30 AR ARP000103347A patent/AR035553A1/es unknown
- 2000-06-30 CA CA002376944A patent/CA2376944A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-12-03 ZA ZA200109944A patent/ZA200109944B/en unknown
- 2001-12-27 IS IS6215A patent/IS6215A/is unknown
- 2001-12-28 NO NO20016419A patent/NO20016419L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-24 HK HK02106968.3A patent/HK1045529B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-12 CY CY20061101785T patent/CY1107542T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050153901A1 (en) | Crystalline forms | |
| ES2270849T3 (es) | Forma sustancialamente cristalina de melagatran. | |
| ES2301662T3 (es) | Polimorfo de clorhidrato de fexofenadina. | |
| US8592607B2 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan | |
| MXPA01002044A (es) | Formas cristalinas de eto2-ch2- (r) cgi-aze-pab-oh |