TWI250991B - New crystalline forms of melagatran - Google Patents

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1250991 A7 B7 五、發明說明（1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明領域 本發明係有關一種藥物之新穎固態型式，有關含有這些 新穎固態型式藥物之醫藥組合物，及取得這些新穎固態型 式藥物的方法。 發明背景 在該藥物組合物之調配物中，該藥物以其可方便地處理 及加工之型式存在其中是重要的。這不但由取得商業上可 行的製造方法之觀點，而且由後績製造包括該活·性化合物 的醫藥調配物之觀點來看是重要的。 進一步的，在藥物組合物之製造中，在投予病人後提供 可靠的、有複現性的及穩定的藥物血漿濃度輪廓是重要 的。這在製造包括抗凝血劑之組合物時特別有效。 有效成分之化學安定性、固態安定性及”保存期限"也是 極重要的因素。該藥物，及含有該藥物之組合物，應能經 有效地儲存一段夠長的時間，而不顯出有效成分之物理學 -化學特性（e· g·其化學成分、密度、吸濕性及溶解度）之顯 著的改變。 a 此外’儘可能提供在化學上純的型式之藥物也是重要 的0 針對此點’非結晶型的原料存在重大的問題。例如，這 類原料典型地難以處理及調製，提供不可靠的溶解度，且 常發現其不安定且無化學上之純度。 凡热習本技藝者都知道，若能易於取得藥物之安定的結 晶型，則可解決上述問題。 -4-

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五、發明說明（2 ) 因此’於製造商業上可行的及醫藥學上可接受的藥物組 合物’只要可能，提供實質上結晶且安定之型式的藥物是 重要的。 然而要注意，此目標並非總能達成。的確，典型地，不 可能單獨由分子結構預測一種化合物的結晶化行爲會是什 麼。這通常只能靠實驗測定。 先前技藝 國際專利申請書wo 94/29336揭示若干於當做絲胺酸蛋 白酶’如凝血酶，之抑制劑有用之化合物，包括如下化合 物， H02C-CH2-(R)Cgl-(S)-Aze-Pab-H 其中Cgl代表環己基甘胺酸，Zae代表一氮四圜-2-叛 酸酉旨且Pab-H代表4 -胺基甲基醯胺基苯。該化合物亦以 美樂佳淳爲名（甘胺酸，N-[(lR)-2_[(2S)-2-[[[[4-(胺基亞胺 基甲基）芊基]胺基]羰基]一氮四圜基]環己基氧乙 基]-)〇 此化合物的一個合成方法係述於W0 94/29336之實例1 中，其中其以該化合物爲粗原料，在最後的去保護步驟後 揮發反應溶劑。因而該化合物經以非結晶型的型式純化。 是否可能提供結晶型之美樂佳淳並未揭示於W0 94/29336 。此外’未有資料提供有關此化合物如何能以這類型式取 得且，更詳細地説，其如何能以化學上及/或固態之安定 型取得。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) I --------訂---Γ---；----

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250991 Α7 Β7 五、發明說明（3 ) 發明説明 我們發現美樂佳淳可易於以一或多種均爲實質上結晶型 之型式取得。 因此，根據本發明所提供之美樂佳淳實質上爲一結晶型 態。（本發明化合物即指此結晶型態）。 雖然我們發現可產生大於80%結晶型式之美樂佳淳，我 們以π實質上結晶”指包括大於20%，較宜大於30%，且更 宜大於40%之結晶。結晶性程度（％ )之測定可經熟習本技 藝者利用X -射線粉末繞射（XRPD )進行。也可利用其他技 術，如固態NMR，FT-IR，拉曼光譜分析，差異性掃描式 熱量測定法（DSC )及微熱量測定法。 本發明化合物可以溶劑合物、水合物或經混合的溶劑合 物/水合物之型式。溶劑合物可爲一或多種有機溶劑之溶 劑合物，如低碳烷基（e.g· Ci_4烷基）醇類（e.g·甲醇、乙醇 或異-丙醇）或其混合物。 我們發現本發明化合物與以如述於WO 94/29336之方法 製備之美樂佳淳相較，具有意外經增進之安定性。 根據本發明進一步的特色，其因此提供一種安定型美樂 佳淳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---Ί I J-----ΙΚΙ -裝--- (請先閱讀背面之注意事9填寫本頁)

詞彙π安定性”於此處的定義包括化學安定性及固態安定 性。 我們以π化學安定性”包括可以分離的固體型式，或以固 體調配物型式儲存之化合物，其中其可供與醫藥學上可接 受的載劑、稀釋劑或佐劑預混合，而在正常儲存條件下無 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250991

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 顯著的化學降解或分解程度。 -以”固態安定性"，我們意指包括該化合物可以分離的固 體型式’或以固體調配物型式儲存，Λ中其可供與醫藥學 上可接受的載劑、稀釋劑或佐劑預混合，而在正常儲存條 件下無顯著的固體變態程度（eg結晶化作用，再社晶化 =用，固相轉變，水合作用，去水合作用，溶合作用或去洛合作用）。 系儲存條件之實例包括在溫度介於負8 0及正5 0 °C (較苴介於0與4〇°C且更宜爲室溫，如介於15及3(TC)，壓 I、； 0.1及2巴（較宜爲大氣壓），及/或曝露於4㈠勒克 斯之U V /可見光一段長時間（i e大或等於六個月）。在此 狀況下，可發現本發明化合物之化學性降解/分解，或固 體變態’適當地少於15%，更宜少於1G%，且特別地少於 5%。凡熟習本技藝者均會認同上述之溫度及壓力的上限 及下限代表正常儲存條件之極端，且這些極端的特定的結 合在正常儲存期問不會發生（e.g·溫度5(TC及壓力〇」巴）。 阔彙’’正常儲存條件”亦包括相對濕度介於5及95%之間 (較宜地介於10至75%)。然而，就根據本發明之特定的結 曰曰土、.而_曰因長期曝露在特定極端之相對濕度，而於常 溫/常壓下經水合作用及/或去水合作用發生構形或結晶結 構之改交。例如，我們發現水合物型式之美樂佳淳結晶型 (e.g·單水合物）可在常溫/常壓下儲存在1〇%相對濕度或以 上而典顯著程度之去水合作用。然而，我們也發現酐型式 之美樂佳淳結晶型在常溫/常壓下應儲存在小於40% (較宜 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21Q x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事W:填寫本頁) ,Γ I· -裝--------訂_| 線 ^S〇99i

發明說明（5 地小於30%，更舍砧^ m 以保m彳 )之相對濕度下於室溫/氣， 保持不顯耆程度之水合作用。 佳:二：：發明化合物擁有比過去之技藝中所述之美樂 比其他化合物的固能安 Y呆一 I 〜、女疋11好。就此方面，凡熟習本技藝 型。…同儲存條件可經修改以合適於所要儲存之結晶 本發明化合物可有利地取得結晶化美樂佳淳。 :據本發明進一步的特色，其提供一種用以製造本發日， 口物I万法，其包括結晶化美樂佳淳。 j然美樂佳淳可在有或無溶劑系統的存在下結晶化（e.g θ化作用可來自在超臨界條件下之溶解，或藉升華i| 成)我們較吾歡之結晶化作用是來自適當的溶劑系統。 、☆我們發現結晶美樂佳淳之取得可有利地在溶解及/或薄 汙化合物後經由結晶化作用，或者，更有利地，自形成餐 化合物之反應溶液中。 該溶劑系統可包括一或多種有機溶劑，如烷基乙酸鹽 (e.g·直鏈或支鏈的Ci·6烷基乙酸鹽，如乙基乙酸鹽、異-两 基乙酸鹽及丁基乙酸鹽），低碳（e.g·直鏈或支鏈的Cl_6，輕 且地C2·4)烷基醇類（e g.乙醇、異_丙醇），脂肪族的及芳 香族的烴（e.g.異-辛烷、n_庚烷及甲苯），二烷基胴（eg 甲基乙基酮及甲基異_ 丁基酮），二烷基瞇（eg二_異丙羞 醚）及乙腈。可利用任何上述溶劑之混合物。有機溶劑亦 可經與水或水溶液預混合。 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事w:填寫本頁) -裝

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250991 A7 五、發明說明（6 ) 在任何设定的溫度下於不同有機溶劑中不同的結晶型具 有不同的溶解度。針對此點，上述溶劑可用做”抗溶劑，， (i. e.本發明化合物難溶於其中之溶劑），且因此有助於結 晶化過程。低碳烷基醇類係較宜的溶劑。當以低碳烷基醇 類爲溶劑時，其他等同上述溶劑者可用做抗溶劑（特別是 乙腈及乙基乙酸鹽）。 當在反應溶液中發生結晶化作用而自其中形成美樂佳淳 時，合適的溶劑包括低碳烷基醇類（eg曱醇、乙醇會異_ 丙醇）其可與水預混合。 本發明化合物自適當的溶劑系統結晶化之達成可藉由 到在包括美樂佳淳之溶劑系統中過飽和，其（e g•以 卻、以落劑揮發及/或經由合適之抗溶劑之添加）。結晶⑴ 作用也會受到以鹽之添加（如以NaC1)降低該物質溶 影響。 又 凡熟習本技藝者都會認同該所要結晶之化合物於溶液 之濃度及所利用之溶劑系統會影響結晶化作用溫度及結 化作用時間。 本發明化合物可以溶劑合物，水合物或經混合的溶劑 物/水合物之型式。 本發明化合物亦可以酐之型式。（本文中詞彙”奸，，， 包括爲”溶劑合物"之化合物）。爲確保酐之產生，發生 晶化作用之溶劑應經乾燥，不論是在結晶化前或是在結 化過程期間，以降低水含量使低於臨界水準，其在結^ 期間最妤不要過量。溶劑可在結晶化過程期間乾燥，例 注 意 達 冷 化 中 合 亦 結 化 如 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 1250991 A7 B7 五、發明說明（7 k降低所要結晶之化合物之混合物的水含量及適當之有機 落劑/水性溶劑系統（e.g.藉由增加既存之有機溶劑的量及/ 或藉由形成共沸移除水分，及成功的結晶作用）。水的”臨 界水準”所取決的因素如溫度、該所要結晶之化合物於溶 液中的濃度、雜質輪廓及所使用之溶劑系統，但可以非創 新的方法測定。 因此，酐之產生可藉由自溶劑系統結晶化作用，該溶劑 系統包括一或多種有機溶劑（如低碳（e g 烷基醇類 (e.g·乙醇，異·丙醇），乙腈及/或乙基乙酸鹽）及/或水， 孩溶劑系統實質上不含水，或在結晶化作用過程中使該溶 劑系統實質上不含水。以，，實質上不含水"，我們意指包 括於任何特殊的溶劑系統及結晶化作用條件下，溶劑系統 中的水含量低於會導致最多2〇%單水合物之形成之量。 、爲確保單水合物之產生，水必須存在發生結晶化作用之 溶劑中。水含量較宜應高於結晶化作用期間之臨界水準 (其I界水準”就酐之產生方面取決於上述因素）。因此， 晶態的單水合物之製備可自溶劑系統包括水，及/或一或 多種有機溶劑，包括乙基乙酸鹽、乙醇、異-丙醇、甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八丁基酮、甲基乙基酮、乙腈及其混合物結晶化美樂佳 淳。 A確保洛劑合物之產生，一種適當的且能形成溶劑合物 有機落劑，必須存在當做溶劑系統的一部分且自其發生牡 晶化作用。也可製備”經混合的"溶劑合物/水合物型式^ 溶劑合物。例如，我們發現經混合的低碳烷基(e.g•、烷 -10- 1250991 A7 B7 五、發明說明（8 ) 基）醇（e.g·甲醇，乙醇及/或異·丙醇）溶劑合物/水合物之 製備可藉由自低碳烷基醇類之混合物（e.g甲醇，乙醇及/ 或異-丙醇），水及抗溶劑（eg乙腈）結晶化本發明化合 物，例如如下文中所述。 根據發明進一步的特包，其提供一種溶劑合物型式之本 發明化合物，一種單水合物型式之本發明化合物，一種經 混合的低碳（e.g· Cm )烷基酒精化物/水合物（e g•異·丙醇 溶劑合物/水合物）型式之本發明化合物，及一種酐型式之 本發明化合物。 如凡熟習本技藝者所認同的，所取得之結晶型同時取 決於該結晶化作用過程之動力學及熱力學。在特定熱力學 條件下（溶劑系統、溫度、壓力及本發明化合物之濃度）， 一種結晶型可能比另一種更安定（或者的確比任何其他種 結晶型安定）。然而，其他可能有的結晶型，相形之下， 相當低的熱力學安定性，在動力學上是有利的。而除動力 學因素外，如時間、雜質輪廓、攪動、晶種的存在等等也 可能影響出現何種型式。因此，在此所討論的方法可適當 地爲熟習本技藝者修改以取得不同結晶型之美樂佳淳。 爲了確保在無此處所述之其他結晶型存在下製備此處所 述之結晶型，結晶化作用之進行較宜在完全無晶核及/或 此處所述之其他結晶型之晶種下播下所需之結晶型之晶核 及/或晶種。 本發明之酐化合物含有不多於3%，較宜地1%且更宜地 0.5% (w/w)水，不論這類水是否經結合（結晶水與否）。溶 (請先閱讀背面之注意事W:填寫本頁) I ---------^---:---Γ---

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五、發明說明（9 ) 劑合物，、水合物I經混合的水合物/溶劑合物含有不少於 〇. 5莫耳t落劑及/或水（適當地）每莫耳之美樂佳淳： 本發明較宜之化合物係凡以水合物型式者，％單水合 物。根據本發明進一步的特色，其提供本發明化合物含有 ^少〇·5，較宜地〇·85且更宜地〇 9〇莫耳水每莫耳美樂佳 浮，不論這類水是否經結合（結晶水與否）。 我們也已發現在一種結晶型之本發明化合物可經轉變爲 另其他結晶型。例如，結晶單水合物也可經其他結晶型 (e.g.酐及/或其他溶劑合物）於水中或足量水及一或數種有 ^溶劑心混合物中（如乙醇、異-丙醇、乙基乙酸鹽、乙腈 或甲基異-丁基酮）之淘析而形成。所形成的泥漿最好以結 晶單水合物之結晶播種，以確保發生適當的變態。 進一步的’乾燥溫度及乾燥時間會影響本發明化合物之 固悲特別及/或固態型式（eg溶劑合物、水合物或其混合 物）。例如就水合物而論，去水合作用會發生在低濕度及/ 或溫度上升及/或壓力減低時。例如，在結晶單水合物形 成後’在低於臨界濕度時可進行乾燥作用，其會導致結晶 水心流失，及固體變態爲酐之發生。相反地，酐可經轉變 (完全地或邵分地）爲單水合物若他們遭受相對濕度夠高之 氣氛。 因此’根據本發明進一步的特色，其提供一種轉變本發 明化合物的一種結晶型至另一種結晶型的方法，其包括自 一適當的溶劑系統再結晶化本發明化合物，及/或就酐及 單水合物X互轉變而論，使該結晶酐或單水合物（適當地） -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) -裝--------訂i 線·丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250991 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) 接受具有適當相對濕度的氣氛。 本發明化合物’特別是肝，單水合物及 物型式之製備，說明如下。本發明化合物之 =曰; We.g.肝及早水合物）易於經利射—射 方法定性，例如於下文中所述者。 ^t(XRPD r本:丨=物之純化可利用凡熟習本技藝者所熟知的技 術，例如傾析，過或離心。 、我們發現’藉由使用如此處所述之結晶化作用方法，能 產生本發明化合物具有之化學純度高於在第—個 純化之美樂佳淳。 本發明化合物之進一步純化可利用凡熟習本技藝者所熟 知的技術。例如雜質可經以由適當的溶劑系統（匕I低碳 烷基醇，如乙醇或異-丙醇）再結晶化的方法除去，其包括 抗浴劑（e· g.異—辛烷、乙腈、乙基乙酸鹽、甲基乙 酉同），水，或這些溶劑之混合物。該再結晶化作用合適 ㈤度及時間取決於所要結晶之化合物在溶液中之濃度， 取決於所利用的溶劑系統。 當本發明化合物經結晶經再結晶，如此處所述，產生 化合物之型式具有如上文中所述之經增進的化學及固態 定性。 醫藥製劑及醫學用途 根據本發明，本發明化合物之投用可經口地，由靜 地’由皮下地，由頻部地，由直腸地，由皮膚地，由 地’由氣管地，由支氣管地，以任何其他非經腸道得 徑’或經由吸入，以醫藥製劑之型式，其包括醫藥上可 基 及 之 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 ϋ n ϋ - 訂------------: -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 x 297公釐） 1250991 A7 B7 五、發明說明（11 ) 受的劑量型式之本發明化合物。然而，我們較喜歡本發明 化合物的型式是適用於經口或非經腸道的，如皮下的，投 用的型式。 該化合物可以各種劑量投用，取決於該病症，及所要治 療的病人，及投用途徑。 根據本發明進一步的特色，其提供一種醫藥調配物，其 包括本發明化合物於與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載 劑之預混物中。合適的調配物包括凡揭示於國際專利申請 書 WO 94/29336、WO 96/14084、WO 96/16671、W〇 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 00/12043 中 本發明化合物可在與合適的載劑、稀釋劑或佐劑預混合 前經進一步加工。例如，該結晶型可經磨粉或磨成較小的 顆粒。 我們較吾歡之包括本發明化合物的調配物係以適於非經 腸道（e.g·皮下）遞送之型式。就此方面，本發明化合物可 經與水性溶劑載劑系統預混合（參閱，例如，國際專利申 請書WO 00/12043 )以提供一種液態及/或溶液型式之醫藥 調配物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 於這類調配物中之本發明化合物的使用量取決於治療條 件，及所要治療的病人，及所要使用之一或多種化合物: 但可以非創新的方法測定。 本發明化合物因爲他們擁有藥理學活性而有用。因此他 們被指爲藥物。 1250991 A7 B7 五、發明說明（12) 更詳細地説’本發明化合物係有效的凝血抑制劑，例如 如述於W0 94/29336的試驗中所示範。本發明化合物預料 對於而要或希望抑制凝血之治療狀況有用，包拮凡述於， 例如W0 94/29336及W0 97/23499者，在該文件中所揭示 的内容係以參考文獻併入此處。 本發明化合物於哺乳動物，特別是人類，醫療上的及/ 或預防性的治療的合適劑量，於病人係以每天〇 4至4〇 mg 的範圍，及/或〇· 0002至4 mg/kg (較宜地以〇 〇〇2至i mg/kg ) 體重’於非經腸道之投用，及每天2至1〇〇〇 mg，及/或 0.001至100 mg/kg (較宜地以0 01至25 mg/kg)體重，於經 口之投用。 根據本發明進一步的特色，其提供一種治療需要或希望 抑制凝血酶之狀況的方法，該方法包括投用有療效量之本 發明化合物給需要這類治療之病人。 爲了避免疑慮，我們以”治療”指包括對某一狀況之醫療 上之治療’及預防性治療。 本發明化合物的優點是他們係提供其較易處理之型式。 另外，本發明化合物的優點是他們的產生是以有較佳的化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 學及固怨安定性的型式。因此，化合物在長期儲存期間安 定。 本發明化合物也具有的優點是他們與過去製造的美樂佳 淳之型式相較下，可以良好的產率、較高的純度、較少的 時間、較方便地且比較低的成本製造。 本發明以如下實例闡明並以附圖爲參考，但絕不受其限 -15- 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " — 1250991 A7 B7 五、發明說明（13 ) 制，其中： (請先閱讀背面之注意事 填寫本頁) 圖1顯示以實例2的方式取得之美樂佳淳結晶型之X-射 線粉末繞射圖。 圖2顯示以實例4的方式取得之美樂佳淳單水合物結晶 J之X -射線粉末繞射圖。 圖3顯示以實例6的方式取得之美樂佳淳結晶型之X-射 線粉末繞射圖。 圖4顯示以實例1 〇的方式取得之異·丙酒精化物/水合物 美樂佳浮結晶型之X -射線粉末燒射圖。 二般的方法 X -射線粉末繞射分析（XRPD )之進行係以根據標準方法 製備之樣品，例如凡述於佳可佛若，c等人（1995 )，基 礎結晶學，牛津大學出版社；詹金斯，R及斯耐德，R L (1996)，X -射線粉末繞射測定法概論，約翰威利父子，紐 約；布昂，C· W· (1948)，化學結晶學，克菜列敦出版 社，倫敦；或克勒格，Η· P· &亞力山大，L. E. (1974)， X -射線繞射法，約翰威利父子，紐約。利用西門氏D5000 繞射儀及/或飛利普X ·波特Μ P D進行X -射線分析。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 差異性掃描式熱量測定法（DSC )之進行係利用美特勒 DSC820儀器，根據標準方法，例如述於漢尼，g· w. H.等 人（1996 )，差異性的掃描式熱量測定法，斯普林格，伯 林。 利用美特勒拖勒多TGA850儀器進行溫度比重分析 (TGA) 〇 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250991 五、發明說明（14 ) 根據如下實例製備之型式與揭示於下之其他實例，當由 相關之型態/溫度記錄（容許實驗誤差）清楚已形成相同的 結晶型時，其顯示”本質上，，相同的XRPD繞射型態及/或 D S C溫度a己錄。因此，於d s C開始溫度之實驗誤差限制 之範圍爲± 5 °C ( e.g· ± 2 °C )，且於XRPD距離値之實驗誤 差限制之範圍爲± 2於最後的小數位。 差樂佳淳單水合物之合成 實例1

(a) Boc-rR^Cd-(SVAze-Pab-Z DMAP ( 3.0 當量）及 Boc-(R)Cgl_(S)Aze-OH (1·〇 當量）溶於 乙基乙酸鹽：乙腈（8〇:2〇ν/ν)於體積UL/kgBoc·⑻Cgl_ (S)Aze_OH，於 20°C。Pab-Z X HC1 (1.15 當量）至產生之溶 液中。添加EDAC X HC1 (1.4當量），並於25°C攪拌該泥漿 約3小時。取樣以進行製程中的控制。當測得已發生至少 95%轉變時該反應溶液逐漸作成。然後過濾該泥漿，且該 濾餅經以乙基乙酸鹽：乙腈（80:20 v/v)沖洗。加氯化鈉水 溶液（10% w/w)並以氫氯酸溶液（4 M)調整pH至4.0。該 i液經微底攪;掉至少1 5分鐘。分離出水相，並以氯化鈉 水溶液（20% w/w )萃取有機相。該溶液經徹底攪拌至少j 5 分鐘。分離出水相並以氯化鈉水溶液（10% w/w)萃取有機 相。以碳酸鉀水溶液（25% w/w)調整pH至8.0。該溶液經 徹底攪拌至少15分鐘。分離出水相。乙基乙酸鹽及乙腈 經於眞空下揮發（ca· 15 kPa)於溫度於4〇χ：，直到在反應 器中的體積係約8 L/kg起始原料。在揮發過程中加入更多 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事^填寫本頁) —裝

1250991 A7 B7 五、發明說明（15 ) 的乙基乙酸鹽（13 L/kg起始原料）。取樣以進行水含量分 析。然後加入乙基醇（10% v/v總體積）。直接用該溶液於 下一步驟。

(b) H-rR^Cgl-rS^Aze-Pab-Z (i) 冷卻得自步驟（a)之溶液至1 〇°C。置入甲烷磺酸（7當 量每當量比Boc-(R)Cgl-(S)Aze-Z)，保持溫度在低於2〇 C。调整溫度至2 2 C並攪;掉反應溶液（4小時）直到發生至 少95%轉變（以HPLC測定）。冷卻該反應溶液至丨〇 X：並以 冷卻之（10°C ) 25% (w/w)碳酸钾水溶液（8當量K2C〇3)萃取 至少1 5分鐘。調整溫度至20°C且分離出水相。有機相以 氯化鈉水溶液（10% w/w)與碳酸卸（1當量K2C03)之混合物 沖洗至少1 5分鐘。分離出水相。直接利用副題化合物之 溶液於下一步驟。 (ii) 該副題化合物之製備係利用本質上如以上步驟 中所述相同的方法，除了溫度調整至25Ό，且該反應係經 攪:掉5小時，接著添加甲燒續酸。

(c) Bzl-OCfOVCH.-rR^Cpl-rS^Aze-Pab-Z (i)於來自以上步驟（b)(i)之反應溶液中，另外加入乙基 乙酸鹽，水及碳酸鉀（3當量每當量H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z )，且攪拌該反應混合物直到碳酸鉀溶解。添加苄基溴 乙酸鹽（1.2當量每當量H-(R)Cgl_(S)Aze-Pab-Z )並增加反應 器溫度至40°C。保持該溫度約2 0小時。取樣並以HPLC進 行分析。當發生95%轉變後，降溫至20°C且靜置該反應混 合物至少2 0分鐘。分離出水相並冷卻該溶液至l〇°C。加 -18- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 :填寫本頁) 裝

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250991 A7 B7 五、發明說明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鼠化納水洛液（4% w/w)並以4 Μ氫氣酸溶液調整ρ η至 4· 0。該二相系統經徹底混合至少1 5分鐘並容許其-分離至 少2 0分鐘。分離出水相。加水至所產生的且經冷卻至1 〇它 之溶液。以4 Μ氫氯酸溶液調整ρ Η至2· 5。T h e二相系統經 徹底攪拌至少1 5分鐘並容許其分離至少2 〇分鐘。分離今 水相並緩緩加入碳酸鉀於乙基乙酸鹽之混合物。以25^ (w/w)碳酸鉀水溶液調整ρ Η至7· 〇且該反應混合物經於2〇° °C徹底混合至少1 5分鐘並容許其分離至少2 〇分鐘。分離 出該水相。在最大溫度40 °C且於真空下揮發乙基乙酸鹽 (ca· 10 kPa)直到於反應容器中之體積約為8. 5 L/kg: Boc - (R) Cgl - (S) Aze-OH)。加入更多的乙基乙酸鹽（5 [/kg 之Boc-(R)Cgl-(S)Aze-OH)並再度於減壓下揮發直到於反 應容器中之體積約為8. 5 L/kg。取樣分析水含量。若水含 量少於0· 5% (w/v)，加水至水含量為〇. 5 —2· 〇% (w/v)。調 整胍度至4 5 C，以2% (w/w)副題化合物播種該反應溶液， 隨後攪拌該泥漿1 〇小時，3小時後冷卻至3 〇 °c，隨後攪摔 該泥漿至少3小時。加入甲苯（5 L/kg副題化合物）並攪拌 遺泥漿至少1 5分鐘。在減壓下（ca· 1 〇 kPa )揮發乙基乙 酸鹽及甲苯直到體積與加入甲苯之前相同。加入甲苯（5 L/kg副題化合物）且該泥漿經攪拌至少3 〇分鐘。在減壓下 再度揮發該乙基乙酸鹽及甲苯直到體積與加入甲苯之前相 同。然後加甲苯至總體積約丨丨L/kg副題化合物。在2〇。〇 小心攪拌該泥漿至少3小時。濾出結晶並以甲苯沖洗且在 約40°C經真空乾燥（〈150毫巴）。 (11)副題化合物之製備係利用如以上述於步驟（c)(丨）之本 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ·" -- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) P1 -I裝

1250991 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) 質上相同方法，除了 ： (1) 在降溫至溫度2〇。〇前且添加爷基溴乙酸鹽後，發生 96%轉變；且 (2) 於pH 4進行第三次萃取。 (d)美樂佳淳堊水合物 ⑴於20 C置乙醇至反應器中。加入經於水中淘析之pd/c (10% w/w Bzl-〇c(〇)-CH2-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z)。（水的總 量爲 6% v/v 總溶劑。）加入 Bzi-〇c(0)-CH2-(R)Cgl_(S)Aze一 Pab-Z (來自以上步驟（c)⑴；8% w/v總溶劑），提高溫度至 25°C。施加3.5巴之H2壓力至該反應混合物，並劇烈攪拌5 h °當該反應完成時（以HPLC測定），設定溫度至2(TC，且 以活性碳處理該反應泥漿（10% w/w之起始原料）於水中淘 析（〇·5 L/kg起始原料）〇·5 h。濾出該催化劑及碳且以乙醇 (5 L/kg美樂佳淳酐）沖洗該濾餅。然後於減壓下揮發乙醇 直到體積爲4 L/kg美樂佳淳酐。加入異_丙醇（14 L/kg美樂 佳/享肝）且再度於減壓下揮發該溶液（於溫度介於20與30 C間）至體積約7 L/kg美樂佳淳酐。過濾該溶液並以異-丙 醇（7 L/kg美樂佳淳酐）沖洗。於減壓下揮發乙醇/異-丙醇 (於溫度介於20與30°C間）至體積約4.4 L/kg美樂佳淳酐。 分析水含量並調整至0·6-〇·7 L/kg美樂佳淳酐。加熱該溶液 至45 C並於2 0分鐘期間加入乙腈（6·〇 L/kg美樂佳淳酐）， 於此藉由以主題化合物（以類似於述於以下實例4之方法 取得；2% w/w產物）播種開始結晶化作用。攪拌該混合物 約15 h。置乙腈（6· 5 L/kg美樂佳淳酐）至該容器中。於40 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁)

-I ϋ 1 ϋ in ϋ ·ϋ ϋ 一°J ϋ —J- ϋ 1«· ^1 n I

1250991 A7 B7 五、發明說明（18) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) °c攪拌該泥漿3 h，然後在1 h期間冷卻至20°c且最後於20 °C攪拌至少1 h。以過濾純化出該結晶並以乙腈··異-丙醇 (9:1 (v/v)，3.5 L/kg主題化合物），乙腈（2 L/kg主題化合 物）及最後以乙基乙酸鹽（3 L/kg主題化合物）沖洗。經於 4(TC且150-200毫巴乾燥該結晶。 (ii)该主題化合物之製備係利用本質上如以上所述步驟 (d)(i)相同的方法，除了 ： (1) 最初使用之催化劑的量爲12% w/w之起始原料； (2) 水在該反應中之的總量爲7% w/v之總溶劑； (3) 未進行第二次揮發後之過濾； (4) 揮發後未進行製程中水含量之控制（以加入水（〇 6 L/kg)取代調整水含量至〇·6至〇·7 L/kg); (5) 沖洗溶劑的量爲··- (I) 乙腈：異·丙醇· 3 L/kg美樂佳淳肝； (Π) 乙腈-3 L/kg美樂佳淳酐；且 (III)乙基乙酸鹽-5 L/kg美樂佳淳酐； (6) 乾燥溫度45°C ;且 (7) 乾燥期問壓力的下限是1 〇 〇毫巴。 以 XRPD，TGA，GC，DSC 與卡爾費休（Kari_Fischer) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 滴定分析該結晶。他們顯示本質上與以根據以下實例4所 取得之型式表現相同之XRPD型態，及DSC溫度記錄。 美樂浮結晶化作用之 實例2 於圓底燒瓶中含有約64 8 g類似於如述於以上實例i中 -21 - 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS^:格咖x 297公釐了 1250991 A7 ~ -----—_______ 五、發明說明（19 ) 之方法（除了最後之結晶化步驟）製備之美樂佳淳之反應溶 液（乙醇：水），經於減壓下揮發濃縮直到剩下149 g溶 液。然後置200 mL無水酒精至該容器中，且該溶液經再 度濃縮直到剩下89.5 g。形成白色沉澱物。然後置另外25〇 mL無水酒精至該容器中，並於3 〇至35乇攪動該泥漿直到 所有溶質溶解。再度濃縮該溶液直到剩下78 9 g溶液。加 入另外550 mL無水酒精，且於38。(：攪動該懸浮液直到所有 的東西都溶解。以卡爾費休滴定之水含量爲〇. 5% (w/w)。 過濾1¾溶液，並以200 mL無水酒精沖洗該濾器。在n2_氣 下加熱該溶液至30°C ’且分多次置乙腈至該容器中直到該 落液變成不透明（置入之乙腈總量爲138〇 mL)。利用主題 產物之晶種播種該溶液。該懸浮液經授動過夜，並冷卻至 室溫。該結晶在減壓下經以35〇 mL乙醇與乙腈（丨：5 (v/v) 之混合物沖洗，然後以乙腈（300 mL )。然後在40°C ( 〇· 1毫 巴）乾燥該結晶。乾燥進行4小時後，將該顆粒磨粉。然 後在與以上相同之條件下再繼續乾燥2 〇小時。 以XRPD ’ G C及卡爾費休滴定分析該結晶。XRpD結果 列表如下（表1 )並顯示於圖1。 卡爾費休滴定顯TF 1 · 1 % (w/w)水0 (請先閱讀背面之注意事5^:填寫本頁) -裂--------訂------------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250991 A7 B7 五、發明說明（20 ) d値 強度 d値 強度 d値 強度 (%) (A) (%) (A) (%) 100 6.0 5 4.08 10 30 5.8 5 3.97 10 _^0.9 55 5.5 5 3.82 5 5 5.3 20 3.76 5 5 5.0 15 3.66 5 20 4.87 30 3.44 5 10 4.81 25 3.32 5 —Λ8 10 4.71 10 3.20 5 10 4.61 15 6.2 5 4.45 5 (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 置8 5 mL含有類似於如述於以上實例1中之方法（除了最 後之結晶化步驟）製備之美樂佳淳之反應溶液（乙醇），於 5〇〇 mL圓底燒瓶中。以蒸餾法濃縮該溶液（壓力·· 5 〇毫 巴；浴溫：70 C )直到剩下15.3 g溶液。加入63 mL異-丙 醇且該溶液如上再經濃縮直到剩下14.8 g。取樣，且以卡 爾費休滴定測定之水含量爲0.93% (v/v)。另加1.16 mL純 水至該溶液中以促進過濾。置該圓底燒瓶於油浴中，保持 在4(TC並利用葉輪攪動該溶液。緩緩置30 mL乙腈至該經 攪動之溶液中。加80 mg該主題化合物之晶種至該溶液中 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明說明（21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以開始、结晶。於40 C再_該懸浮液i 4小時然後加入23 mL乙腈。繼續在4〇r攪動3小時，然後移去油浴，且在室 溫攪動該懸浮液2小時。在眞空下遽出該結晶，以異丙 醇與乙腈I混合物沖洗，然後以純乙腈沖洗，然後於抓 且減壓下乾燥。產率（根據母液殘留量）爲84%。 以XRPD，GC及卡爾費休滴定分析該結晶。他們顯示本 質上與以根據以下實例2所取得之型式表現相同之XRpD 型態。 差樂佳辜gf結晶至美樂佳淳單水合物結晶之轉變 實例4 置2 g美樂佳淳酐（根據述於以上實例3之方法取得）與1 mL自來水，6 mL異-丙醇及13.2 mL乙腈至50 mL·錐形瓶 中。置该燒瓶於搖動棱上並保持在室溫。在經9天之搅動/ 搖動後眞空濾出該結晶然後於室溫下在抽氣櫃中乾燥。 以XRPD，D S C ’ T G A，G C及卡爾費休滴定分析該結 晶。 XRPD結果列表如下（表2 )並顯示於圖2。 DSC顯示與-125 J/g (由於去水合作用）熱有關連之吸熱 開始溫度於c a. 83 C及於ca· 210°C (由於融化）〇 T G A顯示於約9 5 C質量減少ca· 4·3%相當於單水合物且 分解作用始於約220°C。卡爾費休滴定顯示4.3% (w/w) 水0 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝·---- (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) 訂—-.

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五、發明說明（22) 表2 d値(A) 21.1 10.5 7.6 7.0 6.7 6.4 6.2 5.7 5.4 5.3 5.22 5.19 強度 (%) d値(A) 65 75 90 100 10 25 10 30 45 25 5.07 4.90 4.75 4.68 4.35 4.19 4.00 3.94 3.85 3.81 3.73 3.70

(請先間讀背面之注意事填寫本頁)

實例5 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 置139 kg乙基乙酸鹽與10.3 kg美樂佳淳酐（來自以 : 例9)至反應器中，接著加1.9 kg純水（4.5當量）。該懸浮'夜 經於40°C攪動16-20小時。在冷卻至25°C後，該懸浮液再 經攪動2天。然後該泥漿經利用加壓過濾法過濾，並以46 kg乙基乙酸鹽沖洗該反應器及濾餅。該結晶經於減壓 (150 土5 0毫巴）及40°C下乾燥數天。 以XRPD，DSC，TGA，GC及卡爾費休滴定分析該 他們顯示本質上與以根據以下實例4所取得之刑1表 ^ …μ，及D S C溫度記錄。卡爾費休、、商… 現相同之XRPD型態 顯 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250991 A7 B7 i、發明說明（23) 示水含量為4· 0% (w/w)。 二^美樂佳净纤鐘晶型至另二種美樂佶淳酐刮之轉變 置2. 5 g美樂佳淳酐（來自以上實例2 )與6 mL異-丙醇， 1· 0 mL自來水及13. 2 mL乙腈至50 mL錐形瓶中。置該燒瓶 於搖動檯上留置9天。該結晶經於真空下過濾然後於4〇 且於壓力少於2 0毫巴下乾燥過夜。 以XRPD ’ D S C ’ G C及卡爾費休滴定分析該結晶。 XRPD的結果列表如下（表3 )並顯示於圖3。 DSC顯示與-120 J/g熱有關聯之吸熱於外延的開始溫 2HTC。 〇〆孤又 表3 (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

26- 訂·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250991 A7 B7 五、發明說明（24 d値 _JA) 強度 (%) d値 (A) 強度 (%) J (A) 強度 \°/〇) 5 3.47 5 2.35 1 10 3.40 5 10 3.36 5 ίΜ7 置3·0 g美樂佳淳酐（來自以上實例2)與〇 5 mL自來水及 2〇 mL乙基乙酸鹽至50 mL錐形瓶中。置該燒瓶於搖動檯 上留置9天。該結晶經眞空過濾，以乙基乙酸鹽沖洗然後 於40°C並於壓力少於20毫巴乾燥過夜。 該結晶經以XRPD，D S C，G C及卡爾費休滴定分析。 他們顯示本質上與以根據以下實例6所取得之型式表現相 同之XRPD型態，及D S C溫度記錄。 實例8 置3.〇g美樂佳淳酐（來自以上實例2)與0.5 mL自來水 及20 mL甲基異_ 丁基酮至一個50 mL錐形瓶中。置該燒瓶 於搖動檯上留置9天。該結晶經眞空過濾，以甲基異_ 丁 基酮沖洗，然後於40°C及於壓力少於20毫巴乾燥過夜。 該結晶經以XRPD，D S C，G C及卡爾費休滴定分析。 他們顯示本質上與以根據以下實例6所取得之型式表現相 同之XRPD型態，及DSC溫度記錄。 美樂佳淳單水合物結晶至羞樂佳淳酐結晶之韓蠻 實例9 單水合物結晶（來自以上實例1)在減壓（<15-20亳巴）及 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---,---;--------裝--- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250991

4〇°C下乾燥直到水含量少於〗〇% (w/w)。 該結晶經以XRPD，DSC，GC及卡爾費休滴定分 他們顯示本質上與以根據以下實例6所取得之型式表玉 同之XRPD型態，及DSC溫度記錄。 土 ^ 現相 差異-丙里盘化物/水合物之結晶 實例1 〇 加2.0 g足美樂佳淳酐（來自以上實例3 )至錐形瓶。然後 置5.5 mL之異-丙醇，2.5 mL之乙醇，ι·4爪乙之純水及24 mL之乙腈至該燒瓶中。放一個磁棒至放置在搖動檯上之 燒瓶中，保持在室溫。攪動該懸浮液7天。該結晶經於眞 空下過濾然後經於40°C且於壓力少於2 0毫巴下乾燥過 夜。 該結晶經以XRPD，DSC，TGA，GC及卡爾費休滴定 分析。XRPD結果列表如下（表4 )並顯示於圖4。 GC顯示4.0% (w/w)異丙醇且卡爾費休滴定顯示6.5% (w/w)水。結果指出已形成混合的異-丙酒精化物/水合 物。 T G A顯示在約55°C時質量降低ca· 4.6%，且在約140°C質 量降低ca. 5.6%。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250991 A7 B7 五、發明說明（26 ) 表4 d値 強度 d値 強度 d値 強度 (人） (%) (A) (%) (A) (%) 19.7 25 5.4 15. 3.67 10 13.1 100 5.2 25 3.61 5 11.4 95 4.95 5 3.49 15 9.9 35 4.77 5 3.31 5 9.6 10 4.66 45 3.18 5 8.6 40 4.62 25 3.05 5 6.9 60 4.55 10 2.99 5 6.6 10 4.40 25 2.85 5 6.2 15 4.29 35 2.80 5 5.9 15 4.20 15 2.69 5 5.7 20 4.11 25 2.62 1 5.6 15 4.02 20 2.40 5 5.5 15 3.88 15 2.33 5 (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) ，pl 裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮寫 (S)Aze = (S)-—氮四圜-2-羧酸酯

Boc = 第三-丁基氧羰基

Bzl = 爷基 (R)Cgl = (R)-環己基甘胺酸 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 EDAC = 1-乙基·3-(3_:甲基胺基丙基）-氰胺

Pab-H = 4-胺基甲基醯胺基苯 Z = 芳基氧羰基 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. L人種美樂益浮（melagatran)之實質上結晶型，其係呈水 口物形式，其特徵為以差異性掃描式熱量測定法曲線， ^流動之氮氣下，於具有一個針孔的密閉杯中，於一加 速率1 0 C /分鐘下，係顯示一外延之開始溫度為約83 C之吸熱作用，及一約_125 J/公克之關聯熱；其χ_射 、、泉粕末繞射型態之特徵為結晶尖峰的d_值在21 ·丨，1， 7·6，7·〇，6·7，6·4，6 2，5 7，5 4，5 3，5 22，5 19， 5.07 4.90，4.75，4.68，4.35，4.19，4.00，3.94，3.85， 3.81 3.73 ’ 3.70 ’ 3.63，3.52，3.39，3.27，3.23，3.12， 3·〇9，3.06，2.75，2.38 及 2·35 A ;且 / 或水含量 4.3% (w/w)。 2. 根據申請專利範圍第】項之美樂料（⑽挪叫之實質 上m ΒΕΙ型，其含有至少〇·5莫耳水/每莫耳美樂佳淳。 3. ^種美樂佳淳（melagatran)之實質上結晶型，其係呈酐之 型式，其特徵為以X-射線粉末繞射型態之特徵為結晶尖 學的d-值在 6·4,6.2’6.0,5·8’5.5’5·3’5·0,4 87,4 8ι，47ι， 4.61，4.45,4.08 ,3.97,3.82, 3 76,3 66 3 44 3 32 及 3.20 人。 4. 一種美樂佳淳（melagatran)之實質上結晶型，其係呈酐之 型式’其特徵為以差異性掃描式熱量測^法曲線，在流 動之氮氣下，於具有一個針孔的密閉杯中，於一加熱速 率i〇°c/分鐘下，係顯示一外延之開始溫度為約21代之 吸熱作用，以及一約_120 J/g之關聯熱；且/或其χ_射線 本紙張尺度適用巾關家料(CNS) Μ規格(21QX撕公澄） A BCD 1250991 六、申請專利範圍 粉末繞射型態之特徵為結晶尖峰d_值在17.8，8 9，81， 7.5 ’ 6.9，6.3，5.9，5.6，5.5，5.4，5.3，5·2，5 〇，4.71 , 4.43 ’ 4·38 ’ 4.33，4.14 ’ 4.12，4.05，3.91，3 73，3·61， 3.58，3·56，3·47，3·40，3,36，3·28，3·24，3 17，3·09， 3.01 ’ 2.96 ’ 2.83，2.54，2.49，2.41，2.38 及 2·35 人。 5. —種美樂佳淳（meiagatran)之實質上結晶型，其係呈經混 合的異-丙醇鹽/水合物型式，其特徵為線粉末繞射 土怨之特欲為結晶尖峰d -值在19 · 7，13 · 1，11 4，9.9， 9.6 ’ 8·6 ’ 6.9，6.6，6.2，5.9，5.7，5.6，5.5，5 4，5.2， 4.95，4.77，4.66，4.62，4.55，4.40，4·29，4·2〇，4·11， 4·02 ’ 3.88，3.67，3.61，3·49，3·31，3.18，3 〇5，2 99， 2·85 ’ 2·80，2.69，2.62，2.40及2.33 Α。 6· 種製造根據申請專利範園第1項之美樂佳淳 (melagatran)之實質上結晶型的方法，其包括自溶劑結 日曰化美木佳浮，其中遠落劑含有水及該洛劑係選自下列 所組成之群：低碳烷基乙酸酯.，低碳烷基醇類，脂防族 及方香i矢k ’ 一坑基，二燒基嗣’乙猜，及其混合 物。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該溶劑係選自由 c〗·6烷基乙酸酯，Cu烷基醇類，c5-12脂肪族烴，C61()芳 香族烴，二-C〗·6烷基醚，二·c〗_6烷基酮，乙腈，及其混 合物所組成之群。 8. 根據申請專利範園第6項之方法，其中該溶劑係選自由 乙酸乙酯，乙醇，異-丙醇，異-辛烷，正-庚燒，.甲 -2- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

   ’一 ·異-丙基醚，甲基異_ 丁基酮，乙腈，及其混合 物所組成之群。 σ 9· Τ據申請專利範圍第6項之方法，其中至少利用一種低 石灭燒基醇及/或水當做溶劑且利用乙腈及/或乙酸乙酯當 做抗溶劑。 ^ 10·—種製造根據申請專利範圍第3項之美樂佳淳 (J^elagatran)之實質上結晶型之方法，其包括自溶劑結 晶化美樂佳淳，其中該溶劑實質上不含水及該溶劑係選 自下列所組成之群：低碳烷基乙酸酯，低碳烷基醇類， 脂肪族及芳香族烴，二烷基醚，二烷基酮，乙腈，及其 混合物。 n.根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中該溶劑係選自 Ci·6燒基乙酸酯，Cl·6烷基醇類，c^2脂肪族烴，（：6_10芳 香族烴，二-Cu烷基醚，二-C〗-6烷基酮，乙腈，及其混 合物所組成之群。 12·根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該溶劑係選自乙 酸乙酯，乙醇，異-丙醇，異-辛烷，正-庚烷，甲苯， 二-異-丙基醚，甲基異-丁基酮，乙腈，及其混合物所 組成之群。 13·根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中至少利用_種低 碳烷基醇當做溶劑且利用乙腈及/或乙酸乙酯當做抗溶 劑。 14· 一種製造根據申請專利範圍第5項之美樂佳淳 (melagatran)之實質上結晶型之方法，其包括自異_丙 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A B c D 1250991 六、申請專利範圍 酉予、水及抗溶劑之混合物中結晶化美樂佳淳。 I5·根據申請專利範圍第14項夕 固罘14負 < 万法，其中抗溶劑係自乙腈 及乙酸乙酯所組成之群。 16. ^將根據中請專利範圍第！項之美樂佳淳（叫 (貫質上結晶型轉變為根據申請專利範圍第3或4項之美 樂佳淳（melagatran)之實質上結晶型的方法，其包括使 該結晶型置於具有濕A # &曰p β /”、、反4便結晶水失去及發生固態轉形 為酐之氛圍中。 17· —種將根據申請專利範圍第3或4項之美樂佳淳 ^elagatran)之實質上結晶型轉變為根據申請專利範: 罘1項之美樂佳淳（melagatran)之實質上結晶型的方法， 其包括使孩結晶型置於具有濕度高至足以使水合發生之 氛圍中。 # 18·根據申請專利範圍第}、2、3、4或5項之美樂佳淳 (melagatran)之實質上結晶型，其係用作藥劑。 吁 19. 一種根據申請專利範圍第！、2、3、4或5項之美樂佳淳 (melagatran)之實質上結晶型於製造用於治療需要或= 望抑制凝血酶狀況之藥劑的用途。 20. —種用於治療需要或希望抑制凝血酶狀況之醫藥調配 物，其包括治療上有效量之根據申請專利範圍第丨、2、 3、4或5項之美樂佳淳（melagatran )之實質上結晶型。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐厂 ------