CN100537598C - 美拉加川的实质性结晶形式 - Google Patents

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Abstract

提供的是呈一种实质上结晶的形式的美拉加川。已经发现，当与该化合物的无定形形式比较时，美拉加川的结晶形式有高化学稳定性和固态稳定性。

Description

美拉加川的实质性结晶形式
发明领域
本发明涉及一种药物的新固态形式、涉及含有该药物形式的医药组合物、还涉及该药物形式的制备工艺。
发明背景
在医药组合物的配方中，对药物物质来说，重要的是呈一种可以方便地操作和加工它的形式。这一点不仅从获得商业上可行的制造工艺的观点来看有重要意义，而且从随后含有该活性化合物的医药配方的制造的观点来看也有重要意义。
进而，在医药组合物的制造中，重要的是在对患者给药之后提供一种可靠、可再现和恒定的药物血浆浓度分布。这在包含抗血栓形成剂的组合物的制造方面具有特别重要的意义。
该有效成分的化学稳定性、固态稳定性、和“贮存期限“也是非常重要的因素。该药物物质和含有该物质的组合物应当能够有效地贮存可观的时期而不显示出有效成分物理化学特征(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)的显著变化。
此外，也重要的是能以一种化学上尽可能纯粹的形式提供药物。
关于这一点，无定形材料可能出现显著问题。例如，这样的材料典型地是难以操作和配方的，提供不可靠的溶解度，而且往往被发现是不稳定和化学上不纯的。
业内人士将会知道，若能以一种稳定结晶形式容易地得到一种药物，就可以解决上述问题。
因此，在商业上可行且医药上可接受的药物组合物的制造中，重要的是，只要可能，就要以一种实质上结晶和稳定的形式提供药物。
然而，要说明的是，这个目标并非总能达到。的确，典型地说，单从分子结构来看，不可能预测一种化合物的结晶行为会是什么样子。这通常只能用实验确定。
先有技术
国际专利申请WO 94/29336公开了一批可用来作为丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的抑制剂的化合物，包括如下化合物，
HO2C-CH2-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-H
式中Cgl代表环已基甘氨酸，Aze代表氮杂环丁烷-2-羧酸根，Pab-H代表4-氨基甲基脒基苯。该化合物也称为美拉加川(Melagatran)(N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁基]-1-环已基-2-氧代乙基]甘氨酸)。
这种化合物的合成工艺详见WO 94/29336的实施例1，其中，它是通过最终脱保护步骤之后反应溶剂的蒸发而作为粗材料得到的。因此，该化合物是以一种无定形形式分离的。
WO 94/29336中没有公开是否有可能以一种结晶形式提供美拉加川。进而，没有提供任何关于怎样才能以这样一种形式得到这种化合物，更具体地说，怎样以一种化学上和/或固态稳定的形式得到它的信息。
发明公开
我们已经发现，美拉加川可以容易地以一种或多种实质上结晶的而且性质上稳定的形式得到。
因此，按照本发明的第一方面，提供的是一种实质上结晶形式的美拉加川(以下简称“本发明化合物“)。
尽管我们已经发现有可能以高于80％结晶的形式产生美拉加川，但所谓“实质上结晶“，我们包括高于20％、较好高于30％、更好高于40％结晶。结晶性的程度(％)可以由技术熟练人员用X-射线粉末衍射(XRPD)法测定。也可以使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱法、差示扫描量热法(DSC)和微量热法。
本发明化合物可以呈溶剂合物、水合物、或混合溶剂合物/水合物的形式。溶剂合物可以有一种或多种有机溶剂，例如低级烷基(如C1-4烷基)醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或其混合物。
我们已经发现，当与如WO 94/29336中所述那样制备的美拉加川比较时，本发明化合物有令人惊讶地改善的稳定性。
因此，按照本发明的一个进一步方面，提供的是美拉加川的一种稳定形式。
这里所定义的“稳定性”这一术语包括化学稳定性和固态稳定性。
所谓“化学稳定性”，我们包括该化合物可以以一种分离固体形式贮存，也可以以一种固体配方的形式贮存，其中，它可以以与医药上可接受载体、稀释剂或辅药的掺合物提供，而且在正常贮存条件下化学降解或分解的程度不显著。
所谓“固态稳定性”，我们包括该化合物可以以一种分离固体形式贮存，也可以以一种固体配方的形式贮存，其中，它可以以与医药上可接受载体、稀释剂或辅药的掺合物提供，而且在正常贮存条件下固态转化(例如结晶、再结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或脱溶剂化)的程度不显著。
“正常贮存条件”的实例包括-80与+50℃之间(较好0与40℃之间、更好常温例如15与30℃之间)的温度，0.1～2巴之间的压力(较好常压)，和/或暴露于460勒克司紫外/可见光，长期(大于或等于6个月)贮存。在这样的条件下，可以发现本发明化合物是15％以下、更好10％以下、尤其5％以下化学降解/分解的，或固态转化的，视情况而定。业内人士将会了解，以上提到的温度和压力的上下限代表正常贮存条件的两个极端，而且这些极端的某些组合在正常贮存期间将不会经历到(例如50℃的温度和0.1巴的压力)。
“正常贮存条件”这一术语也可以包括5～95％(较好10～75％)的相对湿度。然而，在按照本发明的某些结晶形式的情况下，水合和/或脱水引起的构型或结晶结构变化，可以作为常温/常压下对相对湿度的某些极端的长期暴露的结果而发生。例如，我们已经发现，呈水合物(例如一水合物)形式的美拉加川的结晶形式可以在常温/常压下在10％或更高相对湿度下贮存而无显著程度的脱水。然而，我们也发现，呈无水物形式的美拉加川的结晶形式应当在常温/常压下在低于40％(较好低于30％、更好低于20％)相对湿度下贮存，以保持无显著程度的水合。
因此，尽管本发明化合物具有比先有技术中所述美拉加川的形式更大的固态稳定性，但本发明的一些化合物是比另一些化合物更具固态稳定的。关于这一点，业内人士要知道的是，贮存条件可以选择得适合于所贮存的结晶形式。
本发明化合物可以通过使美拉加川结晶而有利地得到。
按照本发明的一个进一步方面，提供的是本发明化合物的一种生产工艺，包含使美拉加川结晶。
尽管有或无一种溶剂体系的存在美拉加川都可以结晶(例如，可以在超临界条件下从熔体结晶，也可以通过升华实现结晶)，但我们偏好的是从一种适当溶剂体系中结晶。
我们已经发现，可以有利地在该化合物溶解和/或悬浮之后，更有利地从生成了该化合物的反应溶液中，通过结晶得到结晶性美拉加川。
该溶剂体系可以包括一种或多种有机溶剂，例如乙酸烷酯(例如乙酸直链或支链C1-6烷酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、低级(例如直链或支链C1-6、较好C2-4)烷醇(例如乙醇、异丙醇)、脂肪族和芳香族烃类(例如异辛烷、正庚烷和甲苯)、二烷基酮类(例如甲乙酮和甲基·异丁基酮)、二烷基醚类(例如二异丙醚)和乙腈。可以使用以上提到的溶剂中任何一种的混合物。有机溶剂也可以与水或水溶液混合。
不同的结晶形式在任何给定温度下在不同的有机溶剂中可能有不同的溶解度。在这一方面，可以采用以上提到的溶剂作为“反溶剂”(即，本发明化合物可不良地溶于其中的溶剂)，从而可能有助于该结晶过程。低级烷醇是较好的溶剂。当采用低级烷醇作为溶剂时，可以采用以上确认的其它溶剂作为反溶剂(尤其乙腈和乙酸乙酯)。
当结晶从生成了美拉加川的反应溶液中发生时，适用的溶剂包括可以与水混合的低级烷醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)。
本发明化合物从一种适当溶剂体系中的结晶，可以通过在一种包含美拉加川的溶剂体系中达到超饱和(例如，通过冷却、通过溶剂蒸发、和/或通过添加适用反溶剂)来实现。结晶也可以通过添加一种盐(例如NaCl)使该物质的溶解度降低来进行。
业内人士将会知道，要结晶的化合物在溶液中的浓度和所使用的溶剂体系可能影响结晶温度和结晶时间。
本发明化合物可以呈溶剂合物、水合物或混合溶剂合物/水合物的形式。
本发明化合物也可以呈无水物的形式。(“无水物”这一术语当用于本文中时也包括属于“无溶剂物”的化合物。)为确保产生无水物，用来进行结晶的溶剂要么在该结晶过程之前要么在该结晶过程期间应当是干燥的，以期使水含量降低到临界水平以下，在结晶期间较好不应超过该水平。在该结晶过程期间，可以诸如通过使要结晶的化合物与适当有机溶剂/水基溶剂体系的混合物的水含量减少(例如通过增加有机溶剂的存在量和/或通过生成共沸物来脱水，以及相继蒸馏)。使溶剂干燥。水的“临界水平”取决于温度、要结晶的化合物在溶液中的浓度、杂质分布、和所采用的溶剂体系等因素，但可以用非发明性方法确定。
因此，无水物可以通过从一种包括一种或多种有机溶剂(例如低级(如C2-6)烷醇(如乙醇、异丙醇)、乙腈和/或乙酸乙酯)和/或水的溶剂中结晶来产生，该溶剂体系是实质上无水的或在该结晶过程期间变得实质上无水的。所谓“实质上无水”，我们包括该溶剂体系中的水含量低于对于任何特定溶剂体系和一套结晶条件来说会导致生成至多20％一水合物的水含量。
为了确保产生一水合物，用来进行结晶的溶剂中必须有水存在。该结晶期间，水含量较好应当在临界水平以上(这个“临界水平”将取决以上对无水物生产所提到的那些因素)。因此，结晶性一水合物可以通过使美拉加川从一种包含水、和/或一种或多种有机溶剂、包括乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、甲基·异丁基酮、甲乙酮、乙腈、及其混合物的溶剂体系中结晶来制备。
为了确保产生溶剂合物，必须有一种能生成溶剂合物的适当有机溶剂作为用来进行结晶的溶剂体系的组成部分存在。也可以制备呈“混合”溶剂合物/水合物形式的溶剂合物。例如，我们发现，通过使本发明化合物从低级烷醇(例如甲醇、乙醇和/或异丙醇)、水和一种反溶剂(例如乙腈)的混合物中诸如以下所述那样结晶，可以制备混合低级烷基(例如C1-4烷基)醇(例如甲醇、乙醇和/或异丙醇)溶剂合物/水合物。
按照本发明的一个进一步方面，提供的是一种呈溶剂合物形式的本发明化合物、一种呈一水合物形式的本发明化合物、一种呈混合低级(例如C1-4)烷醇合物/水合物(例如异丙醇溶剂合物/水合物)的本发明化合物、和一种呈无水物形式的本发明化合物。
如同业内人士可能知道的，所得到的结晶形式取决于该结晶过程的动力学和热力学两者。在某些热力学条件(溶剂体系、温度、压力和本发明化合物的浓度)下，一种结晶形式可能比另一种(或的确任何其它种)更稳定。然而，比较而言，可能有相对低热力学稳定性的其它结晶形式也许是动力学上有利的。因而，除此之外，动力学因素例如时间、杂质分布、搅拌、晶种的存在等也可能影响哪些形式出现。因此，业内人士可以对这里所讨论的程序加以适当修改，以期得到不同形式的美拉加川。
为了确保本文中所述的结晶形式是在本文中所述的其它结晶形式不存在的情况下制备的，结晶较好是通过在本文中所述其它结晶形式的晶核和/或晶种完全不存在的情况下接种所希望结晶形式的晶核和/或晶种来进行。
属于无水物的本发明化合物含有不多于3％、较好不多于1％、更好不多于0.5％(重量)的水，无论这样的水是结合的(结晶水或其它方式)还是不结合的。溶剂合物、水合物和混合水合物/溶剂合物含有不少于0.5mol溶剂和/或水(视情况而定)/mol美拉加川。
本发明的较好化合物是那些呈水合物例如一水合物形式的化合物。按照本发明的一个进一步方面，提供的是一种含有至少0.5、较好0.85、更好0.90mol水/mol美拉加川的本发明化合物，无论这样的水是结合的(结晶水或其它方式)还是不结合的。
我们也已经发现，呈一种结晶形式的本发明化合物可以转化成其它结晶形式。例如，结晶性一水合物也可以通过其它结晶形式(例如无水物和/或其它溶剂合物)在水中或显著量的水与一种或若干种有机溶剂(例如乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或甲基·异丁基酮)的混合物中淘析来生成。所形成的浆状物较好可以接种结晶性一水合物的晶体，以期确保发生适当转化。
进而，干燥温度和干燥时间可能影响本发明化合物的固态性能和/或固态形式(例如溶剂合物、水合物或其混合物)。例如，在水合物的情况下，在低湿度和/或高温和/或减压时，脱水可能发生。例如，在结晶性一水合物生成之后，有可以在其下执行干燥的临界湿度水平，这可能导致结晶水损失和发生向无水物的固态转化。反之，无水物在其遭遇有足够高相对湿度的气氛的情况下可能(完全地或部分地)转化成一水合物。
因此，按照本发明的一个进一步方面，提供的是本发明化合物的一种结晶形式向另一种结晶形式转化的工艺，这包含本发明化合物用一种适当溶剂体系重结晶，和/或在无水物与一水合物互相转化的情况下，使结晶性无水物或一水合物(视情况而定)遭遇一种有适当相对湿度水平的气氛。
以下描述，除其它方面外，本发明化合物的无水物、一水合物、和溶剂合物/水合物形式的制备与表征。使用诸如以下所述的X-射线粉末衍射(XRPD)方法，就可以容易地表征本发明化合物的不同结晶形式(例如无水物和一水合物)。
使用业内人士众所周知的技术例如滗析、过滤或离心分离，就可以分离本发明化合物。
我们已经发现，采用本发明中所述的结晶工艺，就可以以比第一情况下要分离的美拉加川还要高的化学纯度生产本发明化合物。
本发明化合物的进一步纯化可以用业内人士众所周知的技术进行。例如，借助于用一种适当溶剂体系(例如低级烷醇，如乙醇或异丙醇)重结晶就可以脱除杂质，该溶剂体系可以包括反溶剂(例如异辛醇、乙腈、乙酸乙酯、甲乙酮)、水、或这些溶剂的组合。重结晶的适用温度和时间取决于要结晶的化合物在溶液中的浓度，也取决于所使用的溶剂体系。
当本发明化合物像本文中所述那样结晶或重结晶时，所得到的化合物呈一种有本文中以上所述的改善化学稳定性和固态稳定性的形式。
医药制剂和医学用途
按照本发明，本发明化合物可以经口、经静脉内、经皮下、经颊、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管、经由任何其它非经肠途径、或经由吸入，以包含本发明化合物的医药制剂形式，呈医药上可接受剂型给药。然而，我们宁愿本发明化合物是一种适合于经口或非经肠例如经皮下给药的形式。
因要治疗的病症和患者以及给药途径而异，这些化合物可以以不同剂量给药。
按照本发明的一个进一步方面，提供的是一种包括与医药上可接受辅药、稀释剂或载体配合的本发明化合物的医药配方。适用的配方包括国际专利申请WO 94/29336、WO 96/14084、WO 96/16671、WO97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252和WO 00/12043中公开的那些。
本发明化合物在与适用载体、稀释剂或辅药配合之前可以进一步加工。例如，该结晶形式可以碾压或研磨成的更小的微粒。
我们宁愿包含本发明化合物的配方呈一种适合于非经肠(例如经皮下)输送的形式。关于这一点，本发明化合物可以配合一种水基溶剂载体体系(见诸如国际专利申请WO 00/12043)，以期提供一种呈液体和/或溶液形式的医药配方。
以这样一种配方采用的本发明化合物的数量将取决于要治疗的病症和患者，以及所采用的一种或多种化合物，但可以以非发明性方式确定。
本发明化合物之所以有用，是因为它们具有药理活性，因此，把它们指定为医药。
具体地说，本发明化合物是凝血酶的强抑制剂，例如，像WO94/29336中所述试验所证实的那样。预期本发明化合物可用于治疗那些需要或希望抑制凝血酶的病症，包括诸如WO94/29336和WO97/23499中所述的那些，即其文件列为本文参考文献的公开内容。
在哺乳动物尤其人类患者的治疗性和/或预防性处理中，本发明化合物的适用剂量，在非经肠给药时在0.4～40mg/日、和/或0.0002～4mg/kg(较好0.002～1mg/kg)体重的范围内，而在经口给药时在2～1000mg/日、和/或0.001～100mg/kg(较好0.01～25mg/kg)体重的范围内。
按照本发明的一个进一步方面，提供的是需要或希望抑制凝血酶的病症的一种处理方法，该方法包括对需要此类处理的患者给药某一治疗有效量的本发明化合物。
为避免怀疑，所谓“处理”，我们包括一种病症的治疗性处理及其预防。
本发明化合物的优点在于它们呈一种提供了改善的操作容易性的形式。进而，本发明化合物的优点还在于它们可以以改善了化学稳定性和固态稳定性的形式生产。因此，该化合物在长期贮存时是稳定的。
本发明化合物也可以有如下优点：与以前制备的美拉加川的各种形式相比，它们可以以良好的产率、更高的纯度、更短的时间、更加方便地、和更低的成本制备。
以下，本发明用实施例说明，但无论如何不受其限制，并参照附图，其中：
图1显示用实施例2得到的美拉加川无水物结晶形式的X-射线粉末衍射图。
图2显示用实施例4得到的美拉加川一水合物结晶形式的X-射线粉末衍射图。
图3显示用实施例6得到的美拉加川无水物结晶形式的X-射线粉末衍射图。
图4显示用实施例10得到的美拉加川异丙醇合物/水合物结晶形式的X-射线粉末衍射图。
通用程序
X-射线粉末衍射(XRPD)分析是对按照以下著作中所述那样标准方法制备的样品执行的：Giacovazzo，C.等人(1995)，结晶学基础，牛津大学出版社；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，X-射线粉末衍射学入门，约翰·威利父子公司，纽约；Bunn，C.W.(1948)，化学结晶学，Clarendon出版社，伦敦；或Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-射线衍射程序，约翰·威利父子公司，纽约。X-射线分析是用Siemens D5000衍射仪和/或PhilipsX′PertMPD执行的。
差示扫描量热法(DSC)是用一台MettlerDSC820仪器按照诸如
Figure C00809690D0013121602QIETU
，G.W.H.等人(1996)差示扫描量热法(Springer公司，柏林)一书中所述的那些标准方法执行的。
热解重量分析法(TGA)是用一台Mettler Toledo TGA850仪器执行的。
按照以下实施例制备的形式显示出与以下公开的其它实施例“基本上”相同的XRPD衍射图样和/或DSC差示热分析图。此时，从相关图样/差示热分析图(考虑到实验误差)清楚地看出生成了相同的结晶形式。因此，实验误差的极限，对DSC起始温度来说可能在±5℃范围内(例如±2℃)，而对于XRPD距离值来说可能在最后小数位上的±2范围内。
美拉加川一水合物的合成
实施例1
(a)Boc-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z
DMAP(3.0eq.)和Boc-(R)Cgl-(S)Aze-OH(1.0eq.)在20℃以18L/kgBoc-(R)Cgl-(S)Aze-OH的体积溶解于乙酸乙酯∶乙腈(80∶20体积比)中。将Pab-Z x HCl(1.15eq.)添加到所得到的溶液中。添加EDAC x HCl(1.4eq.)，浆状物在25℃搅拌约3小时。取出一个样品用于过程中控制。当确定至少95％转化已经发生时，对反应溶液进行后处理。然后，将浆状物过滤，滤饼用乙酸乙酯∶乙腈(80∶20体积比)洗涤。添加氯化钠水溶液(10％重量)，用盐酸溶液(4M)把pH调整到4.0。溶液充分搅拌至少15分钟。把水相分离出去，有机相用氯化钠水溶液(20％重量)萃取。溶液充分搅拌至少15分钟。把水相分离出去，有机相用氯化钠水溶液(10％重量)萃取。用碳酸钾水溶液(25％重量)把pH调整到8.0。溶液充分搅拌至少15分钟。把水相分离出去。乙酸乙酯和乙腈在真空(约15kPa)下在约40℃蒸发，直至反应器内的体积是大约8L/kg起始原料。在蒸发过程期间添加更多的乙酸乙酯(13L/kg起始原料)。取一个样品用于水含量分析。然后添加乙醇(总体积的10％(体积))。该溶液直接用于下一步。
(b)H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z
(i)将步骤(a)溶液冷却到10℃。添加甲磺酸(7eq/eqBoc-(R)Cgl-(S)Aze-Z)，把温度保持在20℃以下。把温度调整到22℃，将反应溶液搅拌(4小时)直至有至少95％转化已经发生(用HPLC测定)。把反应溶液冷却到10℃，用冷却的(10℃)25％(重量)碳酸钾水溶液(8eq.K2CO3)萃取至少15分钟。把温度调整到20℃，将水相分离出去。有机相用氯化钠水溶液(10％重量)和碳酸钾(1eq.K2CO3)的混合物洗涤至少15分钟。将水相分离出去。小标题化合物的溶液直接用于下一步。
(ii)用基本上与以上步骤(b)(i)中所述相同的工艺制备小标题化合物，所不同的是把温度调整到25℃，并在甲磺酸添加后将反应物搅拌5小时。
(c)Bzl-OC(O)-CH 2 -(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z
(i)向以上步骤(b)(i)的反应溶液中进一步添加乙酸乙酯、水和碳酸钾(3.0eq./eq.H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z)，将反应混合物搅拌直至该碳酸钾溶解。添加溴乙酸苄酯(1.2eq./eq.H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z)，把反应器温度提高到40℃。该温度保持约20小时。取一个样品用HPLC分析。当有95％转化发生时，把温度降低到20℃，让反应混合物沉降至少20分钟。将水相分离出去，并将溶液冷却10℃。添加氯化钠水溶液(4％重量)，用4M盐酸溶液把pH调整4.0。这个两相体系充分混合至少15分钟，并使之分离至少20分钟。将水相分离出去。添加氯化钠溶液(4％重量)，用4M盐酸溶液把pH调整到4.0。该溶液充分混合至少15分钟，并使之分离至少20分钟。将水相分离出去。向所得到的溶液中加水，将其冷却到10℃。用4M盐酸溶液把pH调整到2.5。这个两相体系充分搅拌至少15分钟、并使之分离至少20分钟。将水相分离并徐徐添加到碳酸钾在乙酸乙酯中的混合物中。用25％(重量)碳酸钾水溶液把pH调整到7.0，反应混合物在20℃充分混合至少15分钟，并使之分离至少20分钟。将水相分离出去。乙酸乙酯在真空(约10kPa)下在最高40℃的温度蒸发，直至反应容器中的体积是约8.5L/kgBoc-(R)Cgl-(S)Aze-OH。添加更多的乙酸乙酯(5L/kgBoc-(R)Cgl-(S)Aze-OH)，再次在减压下蒸发，直至反应容器中的体积是约8.5L/kgBoc-(R)Cgl-(S)Aze-OH。取一个样品用于水含量分析。若水含量低于0.5％(重量/体积)，则添加水以给出0.5～2.0％(重量/体积)的总水含量。把温度调整到45℃，该反应溶液接种2％(重量)小标题化合物，并将浆状物充分搅拌10小时，然后用3小时时间冷却到30℃，随后搅拌至少3小时。添加甲苯(5L/kg小标题化合物)，该浆状物搅拌至少15分钟。乙酸乙酯和甲苯在减压(约10kPa)下蒸发，直至体积与甲苯添加前相同。添加甲苯(5L/kg小标题化合物)，浆状物搅拌至少30分钟。乙酸乙酯和甲苯再次在减压下蒸发，直至体积与甲苯添加前相同。然后添加甲苯至总体积为约11L/kg小标题化合物。浆状物在20℃小心搅拌至少3小时。将结晶滤出、用甲苯洗涤、在约40℃真空(<150毫巴)干燥。
(ii)用与以上步骤(c)(i)中所述基本上相同的工艺制备小标题化合物，所不同的是：
(1)在添加溴乙酸苄酯之后、使温度降低到20℃之前，有96％转化发生了；和
(2)进行在pH4的第三次萃取。
(d)美拉加川一水合物
(i)将乙醇加入20℃的反应器中。添加用水淘析过的Pd/C(10％(重量)Bzl-OC(O)-CH 2 -(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z)。(总水量是总溶剂量的6％(体积))。添加Bzl-OC(O)-CH 2 -(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z(来自以上步骤(c)(i)；总溶剂量的8％(重量/体积))，把温度提升到25℃。和反应混合物中通入3.5巴压力的H2，剧烈搅拌5小时。当反应完成(用HPLC确定)时，把温度设定到20℃，反应浆状物用在水(0.5L/kg起始原料)中淘析过的活性炭(起始原料的10％重量)处理0.5小时。将催化剂和炭滤出，滤饼用乙醇(5L/kg美拉加川无水物)洗涤。然后乙醇减压蒸发，直至体积为4L/kg美拉加川无水物。添加异丙醇(14L/kg美拉加川无水物)，溶液再次在减压下(在20～30℃的温度)蒸发，直至体积为约7L/kg美拉加川无水物。该溶液过滤、用异丙醇(7L/kg美拉加川无水物)洗涤。乙醇/异丙醇在减压下(在20～30℃的温度)蒸发，直至体积为约4.4L/kg美拉加川无水物。分析水含量，并将其调整到0.6～0.7L/kg美拉加川无水物。将溶液升温至45℃，用20分钟时间添加乙腈(6.0L/kg美拉加川无水物，然后通过接种标题化合物(以类似于以下实施例4中所述方法得到，2％(重量)产品)晶种使结晶开始。混合物搅拌约15小时。向反应器中添加乙腈(6.5L/kg美拉加川无水物)。浆状物在40℃搅拌3小时，然后用1小时时间冷却到20℃，最后在20℃搅拌至少1小时。结晶用过滤法分离、用乙腈∶异丙醇(9∶1体积比，3.5L/kg标题化合物)、乙腈(2L/kg标题化合物)、最后用乙酸乙酯(3L/kg标题化合物)洗涤。结晶在40℃和150～200毫巴干燥。
(ii)用与以上步骤(d)(i)中所述基本上相同的工艺制备标题化合物，所不同的是：
(1)最初采用的催化剂数量是起始原料的12％(重量)；
(2)反应中水的总量是总溶剂量的7％(重量/体积)；
(3)第二次蒸发后的过滤不进行；
(4)蒸发后水含量的工艺中控制不进行(添加水(0.6L/kg)，而不进行向0.6～0.7L/kg的调整)；
(5)洗涤溶剂的数量是：
(I)乙腈∶异丙醇-3L/kg美拉加川无水物；
(II)乙腈-3L/kg美拉加川无水物；和
(III)乙酸乙酯-5L/kg美拉加川无水物；
(6)干燥温度是45℃；和
(7)干燥期间压力的下限是100毫巴。
结晶用XRPD、TGA、GC、DSC和卡尔-费歇尔滴定进行分析。它们显示与按照以下实施例4得到的形式所显示的那些基本上相同的XRPD图样和DSC差示热分析图。
美拉加川无水物的结晶
实施例2
在一个圆底烧瓶中，以类似于以上实施例1中所述方法(不包括最后结晶步骤)制备的、含有大约64.8g美拉加川的反应溶液(乙醇∶水)通过在减压下蒸发浓缩，直至剩下149g溶液。然后，向反应器中添加200ml无水乙醇，该溶液再次浓缩，直至剩下89.5g。生成了一种白色沉淀。然后，进一步向该反应器中添加250ml无水乙醇，浆状物在30～35℃搅拌，直至溶质全部溶解。该溶液再次浓缩，直至剩下78.9g溶液。进一步添加550ml无水乙醇，该悬浮液在38℃搅拌直至完全溶解。水含量用卡尔-费歇尔滴定法测定时是0.5％(重量)。该溶液过滤，过滤器用200ml无水乙醇洗涤。该溶液在N2氛围下加热到30℃，向反应器中分批添加乙腈，直至该溶液变得不透明(添加了总共1380ml乙腈)。该溶液用标题产品的晶种接种。该悬浮液搅拌过夜，并冷却到常温。结晶在减压下用350ml乙醇与乙腈(1∶5体积比)混合液、然后用乙腈(30ml)洗涤。然后，结晶在40℃(0.1毫巴)干燥。在40小时干燥之后，微粒进行碾压。然后，在与以上相同的条件下继续干燥另外20小时。
这些结晶用XRPD、GC和卡尔-费歇尔滴定进行分析。XRPD结果列表如下(表1)并显示于图1中。卡尔-费歇尔滴定显示1.1％(重量)水。
表1
Figure C00809690D00181
实施例3
以类似于以上实施例1中所述工艺(不包括最后结晶步骤)制备的、含有美拉加川的反应溶液(乙醇)85ml添加到一个500ml圆底烧瓶中。该溶液用蒸馏法(压力50毫巴；浴温70℃)浓缩，直至剩下15.3g溶液。添加63ml异丙醇，该溶液再次像以上那样浓缩，直至剩下14.8g。抽取样品，用尔尔-费歇尔滴定法测定的水含量是0.93％(体积)。向该溶液中追加1.16ml精制水，以期改善过滤。把圆底烧瓶置于一个保持在40℃的油浴上，该溶液用高速搅拌机搅拌。向搅拌的溶液中徐徐加入30ml乙腈。向该溶液中添加80mg标题化合物晶种，使之开始结晶。该悬浮液在40℃再搅拌14小时，然后添加23ml乙腈。在40℃继续搅拌3小时，然后将油浴撤除，该悬浮液在常温下搅拌2小时。结晶在真空下滤出，用异丙醇和乙腈的混合液、然后用纯乙腈洗涤，然后在40℃在减压下干燥。产率(以母液中留下的数量为基准)是84％。
结晶用XRPD、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。它们显示出与按照以上实施例2得到的形式所显示的基本上相同的XRPD图样。
结晶美拉加川无水物向结晶美拉加川一水合物的转化
实施例4
2g美拉加川无水物(按照以上实施例3中所述方法得到的)，连同1ml自来水、6ml异丙醇和13.2ml乙腈一起，添加到一个50ml锥形瓶中。该锥形瓶放置在一台摇床上，并保持在常温。结晶在搅拌/摇荡9天后用真空滤出，然后在通风橱中在常温下干燥。
结晶用XRPD、DSC、TGA、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。
XRPD结果列于下表(表2)中，并显示于图2中。
DSC显示一个起始温度约83℃的吸热峰，缔合热量为-125J/g(由于脱水)，另一个吸热峰在约210℃(由于熔融)。
TGA显示在95℃左右质量减少约4.3％，对应于一水合物，而且在220℃左右开始分解。卡尔-费歇尔滴定显示4.3％(重量)水。
表2
Figure C00809690D00191
实施例5
139kg乙酸乙酯连同10.3kg美拉加川无水物(来自以下实施例9)一起添加到反应器中，随后添加1.9kg精制水(4.5当量)。该悬浮液在40℃搅拌16～20小时。冷却到25℃之后，该悬浮液再搅拌2天。然后，该浆状物用加压过滤法过滤，反应器和滤饼用46kg乙酸乙酯洗涤。结晶在减压(150±50毫巴)和40℃干燥若干天。
结晶用XRPD、DSC、TGA、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。它们显示出与按照以上实施例4得到的形式所显示的那些基本上相同的XRPD图样和DSC差示热分析图。卡尔-费歇尔滴定显示水含量为4.0％(重量)。
美拉加川无水物的一种结晶形式向美拉加川无水物的另一种结晶 形式的转化
实施例6
2.5g美拉加川无水物(来自以上实施例2)连同6ml异丙醇、1.0ml自来水和13.2ml乙腈一起添加到一个50ml锥形瓶中。将该锥形瓶置于一台摇床上，让它在摇床上滞留9天。结晶在真空下滤出，然后在40℃和低于20毫巴的压力下干燥过夜。
结晶用XRPD、DSC、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。
XRPD结果列于下表(表3)中并显示于图3中。
DSC显示一个吸热峰，其外推起始温度为210℃，缔合热量为-120J/g。
表3
实施例7
3.0g美拉加川无水物(来自以上实施例2)连同0.5ml自来水和20ml乙酸乙酯一起添加到一个50ml锥形瓶中。将该锥形瓶置于一台摇床上，让它在摇床上滞留9天。结晶在真空下滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后在40℃和低于20毫巴的压力下干燥过夜。
结晶用XRPD、DSC、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。它们显示出与按照以上实施例6得到的形式所显示的那些基本上相同的XRPD图样和DSC差示热分析图。
实施例8
3.0g美拉加川无水物(来自以上实施例2)连同0.5ml自来水和20ml甲基·异丁基酮一起添加到一个50ml锥形瓶中。将该锥形瓶置于一台摇床上，让它在摇床上滞留9天。结晶在真空下滤出，用甲基·异丁基酮洗涤，然后在40℃和低于20毫巴的压力下干燥过夜。
结晶用XRPD、DSC、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。它们显示出与按照以上实施例6得到的形式所显示的那些基本上相同的XRPD图样和DSC差示热分析图。
结晶美拉加川一水合物向结晶美拉加川无水物的转化
实施例9
一水合物结晶(来自以上实施例1)在减压(<15～20毫巴)下和40℃干燥，直至水含量低于1.0％(重量)。
结晶用XRPD、DSC、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。它们显示出与按照以上实施例6得到的形式所显示的那些基本上相同的XRPD图样和DSC差示热分析图。
美拉加川异丙醇合物/水合物的结晶
实施例10
2.0g美拉加川无水物(来自以上实施例3)添加到一个锥形瓶中。然后向该锥形瓶中添加5.5ml异丙醇、2.5ml乙醇、1.4ml精制水和24ml乙腈。把一根磁力棒放进该锥形瓶中，将其置于一台摇床上，保持在常温。使该悬浮液搅拌7天。结晶在真空下滤出，然后在40℃、在低于20毫巴的压力下干燥过夜。
结晶用XRPD、DSC、TGA、GC和卡尔-费歇尔滴定法进行分析。XRPD结果列于下表(表4)并显示于图4中。
GC显示4.0％(重量)异丙醇、卡尔-费歇尔滴定显示6.5％(重量)水。这些结果表明生成了混合异丙醇合物/水合物。
TGA显示在55℃左右质量减少约4.6％，在140℃左右质量减少约5.6％
表4
Figure C00809690D00231
缩略语
(S)Aze＝      (S)-氮杂环丁烷-2-羧酸根
Boc＝         叔丁氧羰基
Bzl           苄基
(R)Cgl＝      (R)-环已基甘氨酸
DMAP＝        4-二甲胺基吡啶
EDAC＝        1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺
Pab-H＝       4-氨基甲基脒基苯
Z＝           苄氧羰基

Claims (18)

1.一种呈水合物形式的实质上结晶形式的美拉加川，其特征在于一条在一个有针孔的密闭杯中在流动氮气下以10℃/分钟的加热速度得到的差示扫描量热法曲线显示出一个外推起始温度为83℃±5℃且缔合热量为-125J/g的吸热峰；X-射线粉末衍射图样以有如下d值的结晶峰为特征：21.1、10.5、7.6、7.0、6.7、6.4、6.2、5.7、5.4、5.3、5.22、5.19、5.07、4.90、4.75、4.68、4.35、4.19、4.00、3.94、3.85、3.81、3.73、3.70、3.63、3.52、3.39、3.27、3.23、3.12、3.09、3.06、2.75、2.38和
Figure C00809690C0002141350QIETU
；和/或水含量为4.3％重量。
2.一种实质上呈结晶形式的美拉加川，它含有至少0.5mol水/mol美拉加川，其特征在于一条在一个有针孔的密闭杯中在流动氮气下以10℃/分钟的加热速度得到的差示扫描量热法曲线显示出一个外推起始温度为83℃±5℃且缔合热量为-125J/g的吸热峰；X-射线粉末衍射图样以有如下d值的结晶峰为特征：21.1、10.5、7.6、7.0、6.7、6.4、6.2、5.7、5.4、5.3、5.22、5.19、5.07、4.90、4.75、4.68、4.35、4.19、4.00、3.94、3.85、3.81、3.73、3.70、3.63、3.52、3.39、3.27、3.23、3.12、3.09、3.06、2.75、2.38和
Figure C00809690C0002141350QIETU
；和/或水含量为4.3％重量。
3.一种呈无水物形式的实质上结晶形式的美拉加川，其特征在于一个有以如下d值的结晶峰为特征的X-射线粉末衍射图样：15.9、15.1、10.9、8.9、8.4、8.0、7.0、6.8、6.4、6.2、6.0、5.8、5.5、5.3、5.0、4.87、4.81、4.71、4.61、4.45、4.08、3.97、3.82、3.76、3.66、3.44、3.32和3.20
Figure C00809690C0002141408QIETU
。
4.一种呈无水物形式的实质上结晶形式的美拉加川，其特征在于：一条在一个有针孔的密闭杯中在流动氮气下以10℃/分钟的加热速度得到的差示扫描量热法曲线显示出一个外推起始温度为210℃±5℃且缔合热量为-120J/g的吸热峰；和/或一个以有如下d值的结晶峰为特征的X-射线粉末衍射图样：17.8、8.9、8.1、7.5、6.9、6.3、5.9、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.0、4.71、4.43、4.38、4.33、4.14、4.12、4.05、3.91、3.73、3.61、3.58、3.56、3.47、3.40、3.36、3.28、3.24、3.17、3.09、3.01、2.96、2.83、2.54、2.49、2.41、2.38和2.35
Figure C00809690C0002141408QIETU
。
5.一种实质上呈结晶形式的美拉加川，其呈一种混合异丙醇合物/水合物的形式，其特征在于一个以有如下d值的结晶峰为特征的X-射线粉末衍射图样：19.7、13.1、11.4、9.9、9.6、8.6、6.9、6.6、6.2、5.9、5.7、5.6、5.5、5.4、5.2、4.95、4.77、4.66、4.62、4.55、4.40、4.29、4.20、4.11、4.02、3.88、3.67、3.61、3.49、3.31、3.18、3.05、2.99、2.85、2.80、2.69、2.62、2.40和2.33
Figure C00809690C0002141408QIETU
。
6.生产按照权利要求1～5中任何一项的化合物的方法，该方法包含使美拉加川从一种溶剂中结晶出来。
7.按照权利要求6的方法，其中，该溶剂选自下列一组：乙酸低级烷酯，低级烷醇，脂肪族和芳香族烃类，二烷基醚，二烷基酮，乙腈，水溶液，或其混合物。
8.按照权利要求7的方法，其中，该溶剂选自下列一组：乙酸C1-6烷酯，C1-6烷醇，C5-12脂肪族烃类，C6-10芳香族烃类，二C1-6烷基醚，二C1-6烷基酮，乙腈，水，或其混合物。
9.按照权利要求8的方法，其中，该溶剂选自下列一组：乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，异辛烷，正庚烷，甲苯，二异丙醚，甲基·异丁基酮，乙腈，水，或其混合物。
10.按照权利要求6～9中任何一项的方法，其中，用至少一种低级烷醇和/或水作为溶剂，而用乙腈和/或乙酸乙酯作为反溶剂。
11.生产按照权利要求3～4中任何一项的化合物的方法，该方法包含按照权利要求7～10中任何一项的方法，其中该溶剂实质上没有水。
12.生产按照权利要求1～2中任何一项的化合物的方法，该方法包含按照权利要求7～10中任何一项的方法，其中该溶剂含有水。
13.使按照权利要求1～5中任何一项的化合物的一种结晶形式向另一种结晶形式转化的方法，该方法包含将先提到的结晶形式用一种适当溶剂体系重结晶。
14.按照权利要求3或4的无水物化合物和按照权利要求1～2中任何一项的水合物化合物的相互转化方法，该方法包含使该结晶的无水物或水合物遭遇一种有适当相对湿度水平的气氛。
15.由按照权利要求6～14中任何一项的方法得到的化合物。
16.用作药物的按照权利要求1～5或15中任何一项的化合物。
17.一种医药组合物，包括与医药上可接受辅药、稀释剂或载体配合的、按照权利要求1～5或15中任何一项的化合物。
18.按照权利要求1～5或15中任何一项的化合物的用途，用于一种需要或希望抑制凝血酶的病症治疗用药剂的制造。
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