JP2003503508A

JP2003503508A - メラガトランの実質的結晶形

Info

Publication number: JP2003503508A
Application number: JP2001507862A
Authority: JP
Inventors: ヘドストローム，レナ; ルンドブラド，アニタ; ノゴード，ソフィア
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2003-01-28
Also published as: EP1196431A1; IL146972A0; DK1196431T3; AU765614B2; HUP0202322A2; AR035553A1; MXPA01013441A; EE200100646A; DE60030723T2; CN100537598C; HK1045529A1; HUP0202322A3; ATE339438T1; EP1196431B1; AU6040800A; WO2001002426A1; US6479078B1; MY122760A; IS6215A; ZA200109944B

Abstract

(57)【要約】実質的に結晶質である形状のメラガトランを提供する。メラガトランの結晶形は、その化合物のアモルファス形と比較して高い化学安定性及び固体状態安定性であることが知見された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、新規固体状態の薬剤、それらを含む医薬組成物、及びそれらを得る
プロセスに関する。

【０００２】発明の背景薬剤組成物の製造では、その薬剤物質が都合良く取り扱い且つ加工できる形状
(form)にあることが重要である。商業的に存立可能な製造プロセスを得るという
観点からだけでなく、それに続いて活性化合物を含む医薬製剤を製造する観点か
らも、このことは重要である。

【０００３】さらに、薬剤組成物の製造において、患者に投与した後に、その薬剤の確実で
、再現可能で且つ一定の血漿濃度プロフィールが提供されることが重要である。
血小板凝集阻止薬を含む組成物の製造では、このことは特に重要である。

【０００４】上記活性成分の化学安定性、固体状態安定性、及び「貯蔵寿命」も非常に重要
な因子である。前記薬剤物質と、それを含有する組成物とは、その活性成分の物
理化学的特徴(たとえばその化学組成、密度、吸湿性及び溶解度)に有意な変化を
示さずに、かなりの期間効果的に貯蔵できなければならない。

【０００５】さらに、できるだけ化学的に純粋な形の薬剤を提供することも重要である。アモルファス材料はこの点において重要な問題を提示する場合がある。たとえ
ば通常、そのような材料は取り扱い及び配合が困難で、溶解性が不確実であり、
不安定且つ化学的に不純であることが多い。

【０００６】当業者は、薬剤が安定な結晶形で容易に得られるのであれば、上記問題が解決
すると考えている。かくして、商業的に実行可能で、且つ医薬的に許容可能な薬剤組成物の製造に
おいて、可能なときはいつでも、実質的に結晶質で且つ安定形で薬剤を提供する
ことが重要である。

【０００７】しかしながら、この目的は常に達成できるわけではない。実際、分子構造だけ
から、化合物の結晶挙動が如何なるものであるかを予測することは不可能である
。このことは、通常、経験だけによって決定することができる。

【０００８】従来の技術 PCT国際公開第WO94/29336号は、化合物：

【０００９】

【化１】

【００１０】 [式中、Cglはシクロヘキシルグリシンを表し、Azeはアゼチジン-2-カルボキシレ
ートを表し、Pab-Hは4-アミノメチルアミノベンゼンを表す]を含むトロンビンな
どのセリンプロテアーゼの阻害剤として有用な種々の化合物を開示する。この化
合物はメラガトラン[グリシン、N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(アミノイミノメチル
)フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]-1-アゼチジニル]-1-シクロヘキシル-2-
オキソエチル]-]としても公知である。

【００１１】この化合物の合成プロセスは、PCT国際公開第WO94/29336号の実施例１に記載
されているが、これは最終の脱保護段階の後の反応溶媒の蒸発によって粗な物質
として得られている。かくしてこの化合物はアモルファス形で単離されている。

【００１２】可能であろうと無かろうと、PCT国際公開第94/29336号には、結晶形のメラガ
トランを提供することは開示されていない。さらに、そのような形状でこの化合
物を得る方法、特に、化学的に及び／または固体形状の安定形で得る方法に関し
ては、何の情報も提供されていない。

【００１３】発明の開示本出願人は、メラガトランが実質的に結晶形で且つ安定形の一種以上の形状で
容易に得られることを知見した。

【００１４】かくして本発明の第一の側面により、実質的に結晶形のメラガトラン(以後、
「本発明の化合物」という)を提供する。本出願人は、80%を超える結晶質の形状でメラガトランを製造し得ることを知
見したが、「実質的に結晶質」なる用語とは、20%を超える結晶質、好ましくは3
0%を超える結晶質、より好ましくは40%を超える結晶質であることを意味するも
のとする。結晶化度(%)は、X-線粉末回折(XRPD)を使用して当業者によって決定
することができる。他の方法、たとえば固体NMR、FT-IR、ラマン分光法、示差走
査熱量測定法(DSC)及びマイクロ熱量測定法も使用することができる。

【００１５】本発明の化合物は、溶媒和物、水和物または混合溶媒和物/水和物の形状であ
ることができる。溶媒和物は１種以上の有機溶媒、たとえば低級アルキル類(た
とえばC_1-4アルキル)アルコール類(たとえばメタノール、エタノール若しくはイ
ソ-プロパノール)またはこれらの混合物であることができる。

【００１６】本出願人は、PCT国際公開第WO94/29336号に記載の如く製造したメラガトラン
と比較して、本発明の化合物が非常に優れた安定性をもつことを知見した。本発明のもう１つの側面では、メラガトランの安定形を提供する。

【００１７】本明細書中で使用する「安定性」なる用語は、化学安定性及び固体状態安定性
をも包含するものとする。「化学安定性」なる用語は、その化合物が、通常の貯蔵条件下で、医薬的に許
容可能なキャリヤ、希釈剤またはアジュバントと混合して提供することができる
固体製剤の形状、または単離固体形で貯蔵でき、化学的劣化または分解が有意で
はない程度であることを意味するものとする。

【００１８】「固体状態安定性」なる用語は、その化合物が、通常の条件下で、医薬的に許
容可能なキャリヤ、希釈剤またはアジュバントと混合した固体製剤の形状で、ま
たは単離固体形で貯蔵でき、固体状態での転換(たとえば、結晶化、再結晶化、
固体相転移、水和化、脱水化、溶媒和化または脱溶媒和化)が有意ではない程度
であることを意味するものとする。

【００１９】「通常の貯蔵条件」の例としては、長期間(則ち６ヶ月以上)、−80℃〜＋50℃
(好ましくは０〜40℃、より好ましくは周囲温度、たとえば15〜30℃)、0.1〜２
バールの気圧(好ましくは周囲気圧)、及び／またはUV/可視光460ルクスへの暴露
が挙げられる。そのような条件下では、本発明の化合物は、15%未満、より好ま
しくは10%未満、特に５%未満の化学的劣化/分解または固体状態転換であると知
見される。当業者は、温度及び圧力に関する上記上限及び下限が通常の貯蔵条件
の極限値を示すものであり、これらの極限値の特定の組合せは通常の貯蔵時では
経験し得ないことを理解するだろう(たとえば、温度50℃で0.1バールの圧力)。

【００２０】「通常の貯蔵条件」なる用語は、５〜95%(好ましくは10〜75%)の相対湿度も含
むものする。しかしながら、本発明の特定の結晶形の場合には、通常の温度/圧
力で、特定の極限値の相対湿度に長期間暴露された結果、水和及び／または脱水
により結晶構造またはコンフォメーションの変化が起きることがある。たとえば
本出願人は、水和物(たとえば一水和物)の形状のメラガトランの結晶形は、周囲
温度/周囲圧力で相対湿度10%以上で貯蔵でき、脱水は有意な程度では起こらない
ことを知見した。しかしながら本出願人は、有意ではない程度に水和化を維持す
るには、無水物形のメラガトランの結晶形は、周囲温度/周囲圧力で40%未満の相
対湿度(好ましくは30%未満、より好ましくは20%未満)で貯蔵しなければならない
ことも知見した。

【００２１】かくして、本発明の化合物は従来記載されてきたメラガトランの形状よりも固
体状態安定性が高いが、本発明の幾つかの化合物は他の化合物よりも固体状態で
安定性が高い。この点で、貯蔵される結晶形に合うように貯蔵条件を調整できる
ことは当業者にとって評価されるだろう。

【００２２】本発明の化合物は、メラガトランを結晶化させることによって好都合に得るこ
とができる。本発明の別の側面では、メラガトランを結晶化することを含む、本発明の化合
物の製造プロセスを提供する。

【００２３】メラガトランは溶媒系の存在下または非存在下で結晶化することができる(た
とえば、結晶化は、超臨界条件下で、溶融物からまたは昇華によって実施できる
)が、好適な溶媒系からの結晶化が好ましい。

【００２４】本出願人は、上記化合物の溶解及び／または懸濁化の後で好都合に結晶化させ
ることによって結晶質メラガトランを得ることができ、より好都合には、上記化
合物が形成した反応溶液から結晶質メラガトランを得ることができることを知見
した。

【００２５】上記溶媒系としては、１種以上の有機溶媒、たとえばアルキルアセテート類(
たとえば、線状または分岐C_1-6アルキルアセテート類、たとえば酢酸エチル、酢
酸イソ-プロピル及び酢酸ブチル)、低級(たとえば、線状または分岐C_1-6、好ま
しくはC_2-4)アルキルアルコール類(例えばエタノール、イソ-プロパノール)、脂
肪族及び芳香族炭化水素類(例えばイソ-オクタン、n-ヘプタン及びトルエン)、
ジアルキルケトン類(たとえばメチルエチルケトン及びメチルイソ-ブチルケトン
)、ジアルキルエーテル類(たとえばジ-イソ-プロピルエーテル)及びアセトニト
リルが挙げられる。上記溶媒の任意の混合物を使用することができる。有機溶媒
は水または水溶液とも混合することができる。

【００２６】結晶形が異なると、任意の所与の温度において異なる溶媒中では異なる溶解度
となることがある。この点において、上記溶媒は「貧溶媒：antisolvent」(則ち
、本発明の化合物の溶解性が悪い溶媒)として使用することができ、したがって
結晶化プロセスで補助利用することができる。低級アルキルアルコール類が好ま
しい溶媒である。低級アルコール類を溶媒として使用するとき、上記の他の溶媒
を貧溶媒として使用することができる(たとえばアセトニトリル及び酢酸エチル)
。

【００２７】メラガトランが形成した反応溶液から結晶化を実施するとき、好適な溶媒とし
ては、水と混合することができる低級アルキルアルコール類(たとえばメタノー
ル、エタノールまたはイソ-プロパノール)が挙げられる。

【００２８】好適な溶媒系からの本発明の化合物の結晶化は、メラガトランを含む溶媒系に
おいて(たとえば、冷却、溶媒蒸発及び／または好適な貧溶媒の添加により)過飽
和にすることによって実施することができる。結晶化は、塩(たとえばNaCl)を添
加してその物質の溶解度を低下させることによっても実施することができる。

【００２９】当業者は、結晶化すべき化合物の溶液の濃度と使用する溶媒系とが、結晶化温
度と結晶化時間とに影響を与え得ることを認識している。本発明の化合物は、溶媒和物、水和物または混合溶媒和物/水和物の形状であ
っても良い。

【００３０】本発明の化合物は無水物の形状であっても良い(これに関連して使用するとき
、「無水物」なる用語は、「無溶媒和物：ansolvate」である化合物も含むもの
とする)。無水物を確実に製造するためには、結晶化プロセスの前またはその間
に、含水量を臨界レベル未満に減少させるために結晶化を実施する溶媒を乾燥さ
せなければならない。臨界レベルは、結晶化の間には好ましくは超えるべきでは
ない。たとえば結晶化すべき化合物と好適な有機溶媒/水性溶媒系との混合物の
含水量を(たとえば存在する有機溶媒量を増加させる、及び／または次の蒸留で
共沸化合物を形成することによって水を除去することにより)減少させることに
よって溶媒を結晶化プロセスの間に乾燥させることができる。水の「臨界レベル
」は、温度、結晶化すべき化合物の溶液中の濃度、不純物プロフィール、及び使
用する溶媒系などの因子に依存するが、容易に決定することができる。

【００３１】かくして、無水物は、１種以上の有機溶媒[たとえば低級(C_2-6)アルキルアル
コール類(たとえば、エタノール、イソ-プロパノール)、アセトニトリル及び／
または酢酸エチル]及び／または水を含む溶媒系から結晶化させることにより製
造することができ、この溶媒系は実質的に水を含まないか、結晶化プロセスの間
に実質的に水を含まないようにさせる。「実質的に水を含まない」なる用語は、
溶媒系の含水量が、任意の特定の溶媒系及び結晶化条件の設定に関して、せいぜ
い20%の一水和物の形成が起きるよりも少ないことを包含するものとする。

【００３２】一水和物を確実に形成させるには、結晶化が起きる溶媒中に水が存在しなけれ
ばならない。好ましくは含水量は結晶化の間に臨界レベルを超えるべきである(
この「臨界レベル」は無水物の製造に関して記載した因子に依存する)。かくし
て結晶質一水和物は、水、及び／または、酢酸エチル、エタノール、イソ-プロ
パノール、メチルイソ-ブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル及
びそれらの混合物を含む１種以上の有機溶媒を含む溶媒系からメラガトランを結
晶化させることにより製造することができる。

【００３３】確実に溶媒和物を形成させるには、溶媒和物を形成し得る好適な有機溶媒が、
結晶化が起きる溶媒系の一部として存在しなければならない。「混合」溶媒和物
／水和物の形状である溶媒和物も製造することができる。たとえば、本出願人は
、混合低級アルキル(たとえばC_1-4アルキル)アルコール(たとえばメタノール及
び／またはイソ-プロパノール)溶媒和物/水和物が、たとえば以下に記載する低
級アルキルアルコール類(たとえばメタノール、エタノール及び／またはイソ-プ
ロパノール)、水及び貧溶媒(例えば、アセトニトリル)の混合物から本発明の化
合物を結晶化させることによって製造できることを知見した。

【００３４】本発明の別の側面により、溶媒和物の形状の本発明の化合物、一水和物の形状
の本発明の化合物、混合低級(たとえばC_1-4)アルキルアルコラート/水和物(たと
えばイソ-プロパノール溶媒和物/水和物の形状の本発明の化合物と、無水物の形
状の本発明の化合物とを提供する。

【００３５】当業者には理解できるように、得られる結晶形は、結晶化プロセスの反応速度
論と熱力学の両方に依存する。特定の熱力学的条件(溶媒系、温度、圧力及び本
発明の化合物の濃度)下では、１つの結晶形がもう１つ(または他のどの結晶形)
よりも安定であることがある。しかしながら、比較的低い熱力学的安定性をもつ
他の結晶形が、反応速度論的に好都合な場合がある。かくして、時間、不純物プ
ロフィール、撹拌、種結晶の存在などの反応速度論的因子も影響することがある
。本明細書中に記載した方法は、メラガトランの種々の結晶形を得るために当業
者により好適に改変することができる。

【００３６】本明細書中に記載の他の結晶形の非存在下で本明細書中に記載の結晶形を確実
に製造するには、本明細書中に記載の他の結晶形の核及び／または種結晶の完全
非存在下で所望の結晶形の核及び／または種結晶で核形成することによって結晶
化を実施するのが好ましい。

【００３７】無水物である本発明の化合物は、その水が結合(結晶水またはそれ以外)してい
ようといまいと、３%以下、好ましくは１%以下、より好ましくは0.5%(w/w)以下
の水を含有する。溶媒和物、水和物及び混合水和物/溶媒和物は、メラガトラン
１モル当たり(好適には)溶媒及び／または水を0.5モル以上含む。

【００３８】本発明の好ましい化合物は、一水和物などの、水和物の形状のものである。本
発明のさらなる側面により、その水が結合(結晶水またはそれ以外)していようと
いまいと、メラガトラン１モルあたり少なくとも0.5モル、好ましくは0.85モル
、より好ましくは0.90モルの水を含有する本発明の化合物を提供する。

【００３９】本出願人は、１つの結晶形の本発明の化合物を他の結晶形に転換し得ることも
知見した。たとえば、結晶質一水和物は、水または十分量の水と１種以上の有機
溶媒(たとえばエタノール、イソ-プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリルま
たはメチルイソ-ブチルケトン)との混合物中で他の結晶形(たとえば無水物及び
／または他の溶媒和物)を洗浄(水簸：elutriation）することによっても形成す
ることができる。形成したスラリーに、結晶質一水和物の結晶で種結晶を蒔いて
、好適な転換が確実に起きるようにできる。

【００４０】さらに、乾燥温度及び乾燥時間も、本発明の化合物の固体状態の特性及び／ま
たは固体状態(たとえば溶媒和物、水和物またはその混合物)に影響することがあ
る。たとえば水和物の場合には、低湿度及び／または高温及び／または減圧下で
脱水が起きる場合がある。たとえば結晶質一水和物の形成後は、乾燥を実施する
よりも低い臨界湿度レベルであり、そのため結晶水が失われ、無水物への固体状
態転換が起きてしまう。逆に、これらが十分に高い相対湿度の雰囲気に暴露され
る場合には、無水物は一水和物へ(完全にまたは一部)転換してしまうことがある
。

【００４１】かくして本発明のさらなる側面により、好適な溶媒系から本発明の化合物を再
結晶化させ、及び/または無水物及び一水和物の相互交換の場合には、結晶質無
水物または一水和物を(好適には）好適な相対湿度レベルの雰囲気に暴露するこ
とを含む、本発明の１つの結晶形をもう１つの結晶形に転換するためのプロセス
を提供する。

【００４２】中でも本発明の化合物の無水物、一水和物及び溶媒和物/水和物形の製造及び
キャラクタリゼーションについて以下に記載する。本発明の化合物の種々の結晶
形(たとえば無水物及び一水和物)は、たとえば以下に記載するX-線粉末回折(XRP
D)法を使用して容易にキャラクタリゼーションすることができる。

【００４３】本発明の化合物は、たとえばデカンテーション、濾過または遠心分離などの当
業者に公知の方法を使用して単離することができる。本出願人は、本明細書中に記載の結晶化プロセスを使用することにより、まず
最初に単離すべきメラガトランの上記化学純度をもつ本発明の化合物を製造し得
ることを知見した。

【００４４】本発明の化合物のさらなる精製は、当業者に公知の方法を使用することにより
実施できる。たとえば不純物は、貧溶媒(たとえばイソ-オクタン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、メチルエチルケトン)、水、またはこれらの溶媒の組合せを含
むことができる、好適な溶媒系(たとえば低級アルキルアルコール、例えばエタ
ノールまたはイソ-プロパノール)から結晶化する方法により除去することができ
る。再結晶化に関する好適な温度及び時間は、結晶化すべき化合物の溶液中の濃
度及び、使用する溶媒系に依存する。

【００４５】本明細書中に記載したように、本発明の化合物を結晶化または再結晶化すると
き、得られた化合物は、上記の優れた化学的及び固体状態安定性をもつ形状であ
る。

【００４６】医薬品製造及び医療用途本発明により、本発明の化合物は、医薬的に許容可能な剤形で本発明の化合物
を含む医薬製剤の形状で、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管
、気管支的に、または他の任意の非経口経路により、あるいは吸入によって投与
することができる。しかしながら、本発明の化合物は、経口または非経口(たと
えば皮下)投与に好適な形状であるのが好ましい。

【００４７】疾病及び処置すべき患者並びに投与経路に依存して、上記化合物は種々の用量
で投与することができる。本発明のさらなる側面により、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤また
はキャリヤと組み合わせて本発明の化合物を含む医薬製剤を提供する。好適な製
剤としては、PCT国際公開第WO94/29336号、同第WO96/14084号、同第WO96/16671
号、同第WO97/39770号、同第WO97/45138号、同第WO98/16252号及び同第WO00/120
43号に開示のものが挙げられる。

【００４８】本発明の化合物は、好適なキャリヤ、希釈剤またはアジュバントと混合する前
にさらに加工することができる。たとえば上記結晶形をより微細な粒子に粉砕す
ることができる。

【００４９】本発明の化合物を含む製剤は、非経口(たとえば皮下)輸送に適した形状である
のが好ましい。この点において、本発明の化合物を水性溶媒キャリヤ系(たとえ
ばPCT国際公開第WO00/12043号を参照のこと)と混合して、液体及び/または溶液
の形状の医薬製剤を提供することができる。

【００５０】そのような製剤で使用される本発明の化合物の量は、処置すべき症状及び患者
、並びに使用する(単数または複数の)化合物に依存して変動することができるが
、容易に決定することができる。

【００５１】本発明の化合物は薬理活性をもつので有用である。したがってこれらを薬剤と
して表現する。特に、本発明の化合物はPCT国際公開第WO94/29336号に記載の試験で示したよ
うに、重要なトロンビン阻害剤である。本発明の化合物は、たとえば、本明細書
中参照として含まれるPCT国際公開第WO94/29336号及び同第WO97/23499号に開示
のものを含む、トロンビンの阻害が必要または望まれている症状の処置に有用で
あると考えられている。

【００５２】哺乳類、特に人の患者の治療及び／または予防処置における本発明の化合物の
好適な用量は、非経口投与で0.4〜40mg/日、及び／または0.0002〜４mg/体重kg(
好ましくは0.002〜１mg/体重kg)の範囲であり、経口投与で２〜1000mg/日、及び
／または0.001〜100mg/体重kg(好ましくは0.01〜25mg/体重kg)である。

【００５３】本発明のさらなる側面により、トロンビンの阻害が必要または望まれている症
状の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に本発明の化合物の治療的
有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。

【００５４】はっきりさせるために、「処置」なる用語は、症状の治療的処置、並びに予防
を含むものとする。本発明の化合物は、取り扱いが非常に楽な形状であるという長所をもつ。さら
に本発明の化合物は、優れた化学的及び固体状態安定性をもつ形状で製造できる
とう長所がある。したがって、長期にわたって貯蔵したときに化合物は安定であ
ることができる。

【００５５】本発明の化合物は、従来法により製造したメラガトランの形状よりも、高収率
、高純度、短時間で、より好都合に、且つ低コストで製造し得るという点でも都
合が良い。

【００５６】本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。

【００５７】

【実施例】

一般的な方法 X-線粉末回折分析法(XRPD)を、たとえば、Giacovazzo,Cら(1995年)、Fundamen
tals of Crystallography、Oxford University Press；Jenkins,R及びSnyde
r,R.L.(1996年)、Introduction to X-Ray Powder Diffractometry、John W
iley&Sons、New York；Bunn,C.W.(1948年)、Chemical Crystallography、Clar
endon Press、London；またはKlug,H.P&Alexander,L.E.(1974年)、X-ray Diff
raction Procedures、John Wiley and Sons、New Yorkに記載のような、標
準的な方法に従って製造したサンプルで実施した。Siemens D5000回折計及び／
またはPhilips X'Pert MPDを使用してX-線分析を実施した。

【００５８】 Hohne,G.W.Hら(1996年)、Differential Scanning Calorimetry、Springer、
Berlinに記載のような標準法に従い、Mettler DSC820装置を使用して、示差走
査熱量測定(DSC)を実施した。

【００５９】 Mettler Toledo TGA850装置を使用して、熱重量分析(TGA)を実施した。同一結晶形が形成した関連パターン/サーモグラム(実験誤差を考慮して)から
明らかなとき、以下に示す実施例に従って製造した形状は、以下に記載の他の実
施例のものと「実質的に」同一XRPD回折パターン及び／またはDSCサーモグラム
を示した。したがって、DSC開始温度に関する実験誤差の限界は、±５℃の範囲(
たとえば±２℃)であることができ、XRPD距離値に関しては、小数点第１位(the
last decimal place)で±２の範囲であることができる。

【００６０】メラガトラン一水和物の合成実施例１ (a)Boc-(R)-Cgl-(S)Aze-Pab-Z DMAP(3.0当量)とBoc-(R)Cgl-(A)Aze-OH(1.0当量)とを、20℃で容積8L/Boc-(R)
Cgl-(S)Aze-OH kgで酢酸エチル：アセトニトリル(80:20 v/v)に溶解した。得
られた溶液にPab-Z×HCl(1.15当量)を充填した。EDAC×HCl(1.4当量)を添加し、
このスラリーを25℃で約３時間撹拌した。製造過程の制御用にサンプルを取り出
した。少なくとも95%の転換率が起こったことが測定されたとき、この反応溶液
を仕上げ処理にかけた。次いでこのスラリーを濾過し、フィルターケーキを酢酸
エチル：アセトニトリル(80:20 v/v)で洗浄した。塩化ナトリウム水溶液(10%w/
w)を添加し、塩酸溶液(4M)でpHを4.0に調節した。この溶液を少なくとも15分間
徹底的に撹拌した。水性相を分離し、有機層を塩化ナトリウム水溶液(20%w/w)で
抽出した。この溶液を少なくとも15分間徹底的に撹拌した。水性相を分離し、有
機層を塩化ナトリウム水溶液(10%w/w)で抽出した。炭酸カリウム水溶液(25%w/w)
でpHを8.0に調節した。この溶液を少なくとも15分間徹底的に撹拌した。水性相
を分離した。反応器中の容積約８L/出発材料kgになるまで、酢酸エチルとアセト
ニトリルとを約40℃の温度で真空下(約15kPa)で蒸発させた。蒸発プロセスの間
に、さらに酢酸エチル(13L/出発物質kg)を添加した。含水量分析用にサンプルを
取り出した。次いでエチルアルコール(全容積の10%v/v)を添加した。この溶液を
次の段階で直接使用した。

【００６１】 (b)H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z (i) 段階(a)からの溶液を10℃に冷却した。温度を20℃未満に保持しながら、
メタンスルホン酸[Boc-(R)Cgl-(S)Aze-Z１当量あたり７当量]を充填した。温度
を22℃に調節し、(HPLCで測定して)少なくとも95%転換率に到達するまで、反応
溶液を(４時間)撹拌した。この反応溶液を10℃に冷却し、少なくとも15分間、冷
(10℃)25%(w/w)炭酸カリウム水溶液(８当量、K₂CO₃)で抽出した。この温度を20
℃に調節し、水性相を分離した。有機層を塩化ナトリウム水溶液(10%w/w)と炭酸
カリウム(１当量、K₂CO₃)との混合物で少なくとも15分間洗浄した。水性相を分
離した。サブタイトル化合物の溶液を次の段階で直接使用した。

【００６２】 (ii) 温度を25℃に調節し、メタンスルホン酸を添加後、反応物を５時間撹拌
した以外には、上記段階(b)(i)の記載と本質的に同一プロセスを使用して、上記
サブタイトル化合物を製造した。

【００６３】 (c) Bzl-OC(O)-CH₂-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Ｚ (i) 上記段階(b)(i)からの反応溶液に、さらに、酢酸エチル、水及び炭酸カ
リウム[H-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z１当量あたり3.0当量]を充填し、この反応混合物
を炭酸カリウムが溶解するまで撹拌した。ベンジルブロモアセテート[H-(R)Cgl-
(S)Aze-Pab-Z１当量あたり1.2当量]を添加し、反応温度を40℃に上昇させた。こ
の温度を約20時間保持した。HPLCによる分析用にサンプルを取り出した。95%転
換率に到達したとき、温度を20℃に下げ、この反応混合物を少なくとも20分間放
置して安定させた。この水性相を分離し、溶液を10℃に冷却した。塩化ナトリウ
ム水溶液(４%w/w)を添加し、4M塩酸溶液でpHを4.0に調節した。この２相系を少
なくとも15分間徹底的に混合し、少なくとも20分間放置して分離させた。水性相
を分離した。塩化ナトリウム溶液(４%w/w)を添加し、4M塩酸溶液でpHを4.0に調
節した。この溶液を少なくとも15分間徹底的に撹拌し、少なくとも20分間放置し
て分離させた。水性相を分離した。得られた溶液に水を添加し、これを10℃に冷
却した。4M塩酸溶液を添加してpHを2.5に調節した。この２相系を少なくとも15
分間徹底的に撹拌して、少なくとも20分間放置して分離させた。水性相を分離し
、酢酸エチル中の炭酸カリウムの混合物中にゆっくりと充填した。25%(w/w)炭酸
カリウム水溶液でpHを7.0に調節し、反応混合物を20℃で少なくとも15分間徹底
的に撹拌し、少なくとも20分間放置して分離させた。水性相を分離した。反応容
器中の容積がBoc-(R)Cgl-(S)Aze-OH１kgあたり約8.5Lになるまで、最大温度40℃
で真空(約10kPa)で酢酸エチルを蒸発させた。さらに酢酸エチル[Boc-(R)Cgl-(S)
Aze-OH１kgあたり約５L]を添加し、反応容器中の容積が約8.5L/kgになるまで減
圧下で再び蒸発させた。含水量分析用にサンプルを採取した。含水量が0.5%(w/v
)未満の場合には、水を添加して全含水量を0.5〜2.0%(w/v)にした。温度を45℃
に調節し、この反応溶液を上記サブタイトル化合物２%(w/w)で種結晶を作り、こ
のスラリーを10時間徹底的に撹拌し、次いで３時間で30℃に冷却し、続いて少な
くとも３時間撹拌した。トルエン(5L/上記サブタイトル化合物kg)を添加し、こ
のスラリーを少なくとも15分間撹拌した。容積がトルエン添加前と同じになるま
で、酢酸エチルとトルエンとを減圧(約10kPa)下で蒸発させた。トルエン(5L/上
記サブタイトル化合物kg)を添加し、このスラリーを少なくとも30分間撹拌した
。容積がトルエン添加前と同じになるまで、酢酸エチルとトルエンとを再び減圧
下で蒸発させた。次いでトルエンを添加して全容積約11L/上記サブタイトル化合
物kgとした。スラリーを20℃で少なくとも３時間注意深く撹拌した。結晶を濾過
し、トルエンで洗浄し、約40℃で真空(＜150mbar)で乾燥した。

【００６４】 (ii) 上記サブタイトル化合物を、 (1)ベンジルブロモアセテート添加後に温度を20℃に下げる前に、96%転換率を達
成し、次いで (2)pH4で３回目の抽出を実施した以外には、上記段階(c)(i)の記載と本質的に同一プロセスを使用して製造した。

【００６５】 (d)メラガトラン一水和物 (i) 20℃でエタノールを反応器に充填した。水中で洗浄(水簸)したPd/C[Bzl-
OC(O)-CH₂-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Zの10%w/w]を添加した。(水の全量は全溶媒の６%
v/vであった)。Bzl-OC(O)-CH₂-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-Z[上記段階(c)(i)から、全溶
媒の８%w/v]を充填し、温度を25℃に上げた。H₂3.5バール圧力をこの反応混合物
に適用し、５時間激しく撹拌した。反応が終了したとき(HPLCにより測定)、温度
を20℃に設定し、反応物スラリーを水(0.5L/出発物質kg)中で洗浄(水簸)した活
性炭(出発物質の10%w/w)で0.5時間処理した。触媒と炭素を濾別し、フィルター
ケーキをエタノール(5L/メラガトラン無水物kg)で洗浄した。次いで容積が4L/メ
ラガトラン無水物kgになるまで、エタノールを減圧下で蒸発させた。イソ-プロ
パノール(14L/メラガトラン無水物kg)を充填し、溶液を再び減圧下(20〜30℃の
温度で)約7L/メラガトラン無水物kgの容積になるまで蒸発させた。この溶液を濾
過し、イソ-プロパノール(7L/メラガトラン無水物kg)で洗浄した。エタノール/
イソ-プロパノールを減圧下(20〜30℃の温度)で蒸発させて、約4.4L/メラガトラ
ン無水物kgの容積にした。含水量を分析し、0.6〜0.7L/メラガトラン無水物kgに
調節した。この溶液を45℃に温め、アセトニトリル(6.0L/メラガトラン無水物kg
)を20分で添加し、このとき、(以下の実施例４の記載と同様の方法により得た；
2%w/w生成物)表記化合物で種結晶を蒔くことによって結晶化が始まった。この混
合物を約15時間撹拌した。アセトニトリル(6.5L/メラガトラン無水物kg)をこの
容器に添加した。このスラリーを40℃で３時間撹拌し、次いで20℃に１時間で冷
却し、最終的に20℃で少なくとも１時間撹拌した。結晶を濾過により単離し、ア
セトニトリル：イソ-プロパノール[9:1(v/v)、3.5L/表記化合物kg]、アセトニト
リル(2L/表記化合物kg)、最終的に酢酸エチル(3L/表記化合物kg)で洗浄した。結
晶を40℃及び150〜200mbarで乾燥した。

【００６６】 (ii) 表記化合物を、 (1)最初に使用した触媒量が出発物質の12%w/wであった； (2)反応物中の全水分量が全溶媒の７%w/vであった； (3)２回目の蒸発後の濾過を実施しなかった； (4)蒸発後の含水量のプロセス過程での制御を実施しなかった[0.6〜0.7L/kgの調
節を実施しなかったかわりに、水(0.6L/kg)を添加した]； (5)洗浄用溶媒の量が、 (I) アセトニトリル：イソ-プロパノール−３L/メラガトラン無水物kg； (II) アセトニトリル−３L/メラガトラン無水物kg；及び (III) 酢酸エチル−５L/メラガトラン無水物kgであった； (6)乾燥温度が45℃であった；及び (7)乾燥の間の圧力の下限が100mbarであった以外には、上記段階(d)(i)のプロセスの記載と本質的に同様のプロセスを使用し
て製造した。

【００６７】この結晶を、XRPD、TGA、GC、DSC及びカールフィッシャー滴定により分析した
。これらは、以下の実施例４により得られた形状によって示されたものと、本質
的に同一のXRPDパターンとDSCサーモグラムとを示した。

【００６８】メラガトラン無水物の結晶化実施例２丸底フラスコ中の(最後の結晶化段階を除いては)上記実施例１の記載と同様の
方法により製造したメラガトラン約64.8gを含有する反応溶液(エタノール：水)
を、149gの溶液が残るまで、減圧下で蒸発により濃縮した。次いでこの容器に無
水エタノール200mLを添加し、89.5gが残るまで溶液を再び濃縮した。白色の沈殿
物が形成した。無水エタノールをさらに250mL容器に充填し、溶質が全て溶解す
るまでスラリーを30〜35℃で撹拌した。溶液78.9gが残るまで、溶液を再び濃縮
した。さらに無水エタノール550mLを添加し、全てが溶解するまでこの懸濁液を3
8℃で撹拌した。カールフィッシャー滴定から測定した含水量は0.5%(w/w)であっ
た。この溶液を濾過し、フィルターを無水エタノール200mLで洗浄した。N₂雰囲
気下でこの溶液を30℃に加熱し、溶液が不透明になるまでアセトニトリルを容器
に徐々に添加した(全部でアセトニトリル1380mLを充填した。)。表記生成物の種
結晶を使用して溶液に種結晶を添加した。この懸濁液を一晩撹拌し、周囲温度に
冷却した。減圧下、エタノールとアセトニトリルとの混合物350mLで結晶を洗浄
した[１：５(v/v)、次いでアセトニトリル(300mL)]。次いで結晶を40℃(0.1mbar
)で乾燥した。４時間乾燥した後、粒子を粉砕した。次いでさらに20時間、上記
と同一条件下で乾燥を継続した。

【００６９】結晶をXRPD、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。XRPD結果を以下
(表１)の表にし、図１に示す。カールフィッシャー滴定では1.1%(w/w)水であることが示された。

【００７０】

【表１】

【００７１】実施例３上記実施例１(最後の結晶化段階を除く)の記載と同様のプロセスにより製造し
た、メラガトランを含有した反応溶液(エタノール)85mLを、500mL丸底フラスコ
に充填した。溶液15.3gが残るまで、溶液を蒸留(圧力：50mbar；浴温度：70℃)
により濃縮した。イソ-プロパノール63mLを添加し、溶液14.8gが残るまで再び濃
縮した。サンプルを抜き出し、カールフィッシャー滴定により測定した含水量は
0.93%(v/v)であった。さらに純水1.16mLを溶液に添加し、濾過しやすくした。こ
の丸底フラスコを40℃に保持した油浴中に設置し、羽根を使用してこの溶液を撹
拌した。撹拌した溶液中にアセトニトリル30mLをゆっくりと充填した。表記化合
物の種結晶80mgを溶液に添加すると、結晶化が開始した。この懸濁液を40℃でさ
らに14時間撹拌し、次いでアセトニトリル23mLを添加した。撹拌を40℃で３時間
継続し、次いで油浴を外し、この懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。この結晶
を減圧下で濾過し、イソ-プロパノールとアセトニトリルとの混合物で洗浄し、
次いで純粋アセトニトリルで洗浄し、減圧下で40℃で乾燥した。(母液中に残存
した量をベースとした)収率は84%であった。

【００７２】この結晶をXRPD、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。上記実施例
２に従って得た形状により示されたものと本質的に同一XRPDパターンが示された
。

【００７３】結晶質メラガトラン無水物の結晶質メラガトラン一水和物への転換実施例４ (上記実施例３に記載の方法により得られた)メラガトラン無水物２gを、50mL
エルレンマイヤーフラスコ中の水道水１mL、イソ-プロパノール６mLとアセトニ
トリル13.2mLと一緒に充填した。このフラスコを振動台に設置し、周囲温度に保
持した。真空を使用して撹拌/振盪９日後に結晶を濾過し、その後ヒューム・フ
ード中、周囲温度で乾燥した。

【００７４】この結晶をXRPD、DSC、TGA、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。 XRPD結果を以下(表２)の表にし、図２に示す。 DSCは、−125J/g随伴熱(脱水による)と共に約83℃で開始温度の１つの吸熱を
示し、約210℃で１つの吸熱(融解による)を示した。

【００７５】 TGAは一水和物に相当する95℃付近で約4.3%の質量減少と、220℃付近で開始す
る分解を示した。カールフィッシャー滴定は4.3%(w/w)の水を示した。

【００７６】

【表２】

【００７７】実施例５酢酸エチル139kgを、メラガトラン無水物(以下の実施例９から)10.3kg、続い
て精製水(4.5当量)1.9kgと一緒に反応器に充填した。この懸濁液を40℃で16〜20
時間撹拌した。25℃に冷却した後、この懸濁液をさらに２日間撹拌した。次いで
このスラリーを圧力濾過を利用して濾過し、反応器とフィルターケーキを酢酸エ
チル46kgで洗浄した。減圧(150±50mbar)及び40℃で数日間、この結晶を乾燥し
た。

【００７８】この結晶をXRPD、DSC、TGA、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。
これらは上記実施例４に従って得た形状により示されたものと本質的に同一のXR
PDパターン及びDSCサーモグラムを示した。カールフィッシャー滴定から水分量4
.0%(w/w)であった。

【００７９】メラガトラン無水物の１つの結晶形からメラガトラン無水物のもう１つの結晶形への転換実施例６ (上記実施例２からの)メラガトラン無水物2.5gを、50mLエルレンマイヤーフラ
スコ中に、イソ-プロパノール６mL、水道水1.0mLとアセトニトリル13.2mLと一緒
に充填した。このフラスコを振動台に設置して、これを９日間放置した。この結
晶を真空下で濾過し、20mbar未満の圧力及び40℃で一晩乾燥した。

【００８０】この結晶をXRPD、DSC、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。 XRPD結果を以下(表３)の表にし、図３に示す。 DSCは−120J/gの熱を伴う210℃の外挿開始温度の吸熱を示した。

【００８１】

【表３】

【００８２】実施例７ (上記実施例２からの)メラガトラン無水物3.0gを、50mLエルレンマイヤーフラ
スコ中に、水道水0.5mLとアセトニトリル20mLと一緒に充填した。このフラスコ
を振動台に設置して、これを９日間放置した。この結晶を真空下で濾過し、酢酸
エチルで洗浄し、20mbar未満の圧力及び40℃で一晩乾燥した。

【００８３】この結晶をXRPD、DSC、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。これ
らは上記実施例６に従って得られた形状により示されたものと本質的に同一のXR
PDパターンとDSCサーモグラムを示した。

【００８４】実施例８ (上記実施例２からの)メラガトラン無水物3.0gを、50mLエルレンマイヤーフラ
スコ中に、水道水0.5mLとメチルイソ-ブチルケトン20mLと一緒に充填した。この
フラスコを振動台に設置して、これを９日間放置した。この結晶を真空下で濾過
し、メチルイソ-ブチルケトンで洗浄し、20mbar未満の圧力及び40℃で一晩乾燥
した。

【００８５】この結晶をXRPD、DSC、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。上記
実施例６に従って得られた形状により示されたものと本質的に同一のXRPDパター
ンとDSCサーモグラムを示した。

【００８６】結晶質メラガトラン一水和物の結晶質メラガトラン無水物への転換実施例９ (上記実施例１からの)一水和物の結晶を、含水量が1.0%(w/w)未満になるまで
減圧(＜15〜20mbar)及び40℃で乾燥した。

【００８７】この結晶をXRPD、DSC、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。これ
らは上記実施例６に従って得られた形状により示されたものと本質的に同一のXR
PDパターンとDSCサーモグラムを示した。

【００８８】メラガトランイソ-プロパノラート/水和物の結晶化実施例１０ (上記実施例３からの)メラガトラン無水物2.0gを、エルレンマイヤーフラスコ
に添加した。イソ-プロパノール5.5mL、エタノール2.5mL、精製水1.4mLとアセト
ニトリル24mLをこのフラスコに充填した。マグネチックバーをこのフラスコに入
れ、このフラスコを周囲温度で保持した振動台に設置した。この懸濁液を７日間
撹拌した。この結晶を真空下で濾過し、20mbar未満の圧力及び40℃で一晩乾燥し
た。

【００８９】この結晶をXRPD、DSC、TGA、GC及びカールフィッシャー滴定により分析した。
XRPD結果を以下(表４)の表にし、図４に示す。 GCは4.0%(w/w)のイソ-プロパノールを示し、カールフィッシャー滴定は6.5%(w
/w)の水を示した。この結果は、混合イソ-プロパノラート/水和物が形成してい
たことを示した。

【００９０】 TGAは、55℃付近で約4.6%の質量減少と、140℃付近で約5.6%の質量減少を示し
た。

【００９１】

【表４】

【００９２】略号： (S)Aze=(S)-アゼチジン-2-カルボキシレート； Boc=tert-ブチルオキシカルボニル； Bzl=ベンジル； (R)Cgl=(R)-シクロヘキシルグリシン； DMAP=4-ジメチルアミノピリジン； EDAC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド； Pab-H=4-アミノメチルアミジノベンゼン； Z=ベンジルオキシカルボニル。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例２により得られたメラガトラン無水物の結晶形に関
するX-線粉末回折スペクトル(diffractogram)を示す。

【図２】図２は、実施例４により得られたメラガトラン一水和物の結晶形に
関するX-線粉末回折スペクトルを示す。

【図３】図３は、実施例６により得られたメラガトラン無水物の結晶形に関
するX-線粉末回折スペクトルを示す。

【図４】図４は、実施例１０により得られたメラガトランイソ-プロパノラ
ート/水和物の結晶形に関するX-線粉末回折スペクトルを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ノゴード，ソフィアスウェーデン国エス−431 83 メルンダル，アストラゼネカ・エアル・オー・デー・メルンダルＦターム(参考） 4C076 AA11 BB16 CC14 4C086 AA01 AA04 BC02 MA01 MA04 MA05 MA16 MA55 NA10 ZA54 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】メラガトランの実質的結晶形。
【請求項２】メラガトランの安定形。
【請求項３】非常に高い安定性の形状のメラガトラン。
【請求項４】水和物の形状である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
合物。
【請求項５】メラガトラン１モルあたり水を少なくとも0.5mlを含有する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】窒素流下、ピンホールのついた閉鎖カップ中、10℃/分の加熱
速度で約83℃の外挿開始温度の吸熱と、約−125J/グラムの随伴熱とを示す示差
走査熱量測定曲線；21.1、10.5、7.6、7.0、6.7、6.4、6.2、5.7、5.4、5.3、5.
22、5.19、5.07、4.90、4.75、4.68、4.35、4.19、4.00、3.94、3.85、3.81、3.
73、3.70、3.63、3.52、3.39、3.27、3.23、3.12、3.09、3.06、2.75、2.38及び
2.35Åにおいてd-値の結晶ピークを特徴とするX-線粉末回折パターン；及び／ま
たは含水量4.3%(w/w)を特徴とする、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】無水物の形状である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
合物。
【請求項８】 15.9、15.1、10.9、8.9、8.4、8.0、7.0、6.8、6.4、6.2、6.0
、5.8、5.5、5.3、5.0、4.87、4.81、4.71、4.61、4.45、4.08、3.97、3.82、3.
76、3.66、3.44、3.32及び3.20Åにおいてd-値をもつ結晶ピークにより特徴付け
られるX-線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】窒素流下、ピンホールのついた閉鎖カップ中、10℃/分の加熱
速度で約210℃の外挿開始温度の吸熱と、約−125J/グラムの随伴熱とを示す示差
走査熱量測定曲線；及び／または、17.8、8.9、8.1、7.5、6.9、6.3、5.9、5.6
、5.5、5.4、5.3、5.2、5.0、4.71、4.43、4.38、4.33、4.14、4.12、4.05、3.9
1、3.73、3.61、3.58、3.56、3.47、3.40、3.36、3.28、3.24、3.17、3.09、3.0
1、2.96、2.83、2.54、2.49、2.41、2.38及び2.35Åでd-値の結晶ピークを特徴
とするX-線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】混合イソ-プロパノラート/水和物の形状である、請求項１〜
３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】 19.7、13.1、11.4、9.9、9.6、8.6、6.9、6.6、6.2、5.9、5
.7、5.6、5.5、5.4、5.2、4.95、4.77、4.66、4.62、4.55、4.40、4.29、4.20、
4.11、4.02、3.88、3.67、3.61、3.49、3.31、3.18、3.05、2.99、2.85、2.80、
2.69、2.62、2.40及び2.33でd-値の結晶ピークにより特徴付けられるX-線粉末回
折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】メラガトランを結晶化することを含む、請求項１〜１１のい
ずれか１項に記載の化合物の製造プロセス。
【請求項１３】溶媒からメラガトランを結晶化することを含む、請求項１２
に記載のプロセス。
【請求項１４】前記溶媒が、低級アルキルアセテート類、低級アルキルアル
コール類、脂肪族及び芳香族炭化水素類、ジアルキルエーテル類、ジアルキルケ
トン類、アセトニトリル、水溶液またはこれらの混合物の群から選択される、請
求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】前記溶媒が、C_1-6アルキルアセテート類、C_1-6アルキルアル
コール類、C_5-12脂肪族炭化水素類、C_6-10芳香族炭化水素類、ジ-C_1-6アルキル
エーテル類、ジ-C_1-6アルキルケトン類、アセトニトリル、水またはこれらの混
合物の群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】前記溶媒が、酢酸エチル、エタノール、イソ-プロパノール
、イソ-オクタン、n-ヘプタン、トルエン、ジ-イソ-プロピルエーテル、メチル
イソ-ブチルケトン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物の群から選択さ
れる、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】少なくとも１種の低級アルキルアルコール及び／または水を
溶媒として使用し、アセトニトリル及び／または酢酸エチルを貧溶媒として使用
する、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】前記溶媒が実質的に水を含まない、請求項１３〜１７のいず
れか１項に記載のプロセスを含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物
の製造プロセス。
【請求項１９】前記溶媒が水を含有する、請求項１３〜１７のいずれか１項
に記載のプロセスを含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物の製造プ
ロセス。
【請求項２０】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の１つの結晶形
のもう１つの結晶形への転換プロセスであって、好適な溶媒系から最初に記載し
た結晶形を再結晶化させることを含む、前記プロセス。
【請求項２１】前記結晶質無水物または水和物を(好適に)好適な相対湿度レ
ベルの雰囲気に暴露することを含む、請求項７または９に記載の無水物化合物と
、請求項４〜６のいずれか１項に記載の水和化合物との相互交換プロセス。
【請求項２２】請求項１２〜２１のいずれか１項に記載のプロセスにより得
ることができる化合物。
【請求項２３】医薬品として使用するための請求項１〜１１または２２のい
ずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと
混合した、請求項１〜１１または２２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬
製剤。
【請求項２５】前記化合物の水溶液を含む、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】トロンビンの阻害が必要または望まれる症状を処置するため
の薬剤の製造における、請求項１〜１１または２２のいずれか１項に記載の化合
物の使用。
【請求項２７】トロンビンの阻害が必要または望まれる症状を処置するため
の方法であって、そのような処置の必要な患者に請求項１〜１１または２２のい
ずれか１項に記載の化合物の治療的に有効量を投与することを含む、前記方法。