MXPA01002044A - Formas cristalinas de eto2-ch2- (r) cgi-aze-pab-oh - Google Patents
Formas cristalinas de eto2-ch2- (r) cgi-aze-pab-ohInfo
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Abstract
La invención proporciona EtO2C-CH2- (R) CgI-Aze-Pab-OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma que es substancialmente cristalina. Se ha encontrado, que las formas cristalinas de EtO2C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH tienen una alta estabilidad química y de estado, sólido cuando se comparan con las formas amorfas de los compuestos.
Description
FORMAS CRISTALINAS DE EtQ2C-CH2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH
Campo de la Invención.
Esta invención se refiere a nuevas formas en estado sólido de un fármaco, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a los procesos para obtenerlos.
Antecedentes de la Invención
En la formulación de composiciones de fármaco, es importante para la sustancia del fármaco estar en una forma en la que puede manejarse y procesarse convenientemente. Es de importancia, no solo desde el punto de vista de obtener un proceso de manufactura comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la manufactura subsecuente de formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosis orales tales como tabletas) que comprenden el compuesto activo.
Además, en la manufactura de composiciones de fármaco orales, es importante que un perfil de concentración de plasma confiable, reproducible y
Ref: 127474
constante del fármaco, se proporcione después de la administración al paciente. Es de particular importancia en la manufactura de composiciones que comprenden agentes antitrombóticos.
La estabilidad química, estabilidad en estado sólido, y "vida en estante" de los ingredientes activos, también son factores muy importantes. La sustancia del fármaco, y las composiciones que las contienen, deberán ser capaces de ser almacenadas efectivamente durante periodos apreciables de tiempo, sin exhibir un cambio significante en las caracteristicas f is ico-quimicas de los componentes activos (por ejemplo, su composición química, densidad, higroscopia y solubilidad) .
Por otra parte, también es importante ser hábil para proporcionar el fármaco en una forma que sea tan químicamente pura como sea posible.
Los materiales amorfos pueden presentar problemas significantes a este respecto. Por ejemplo, tales materiales son tipicamente difíciles de manejar y formular, proporcionando una solubilidad no confiable, y frecuentemente se
encuentra que son inestables y químicamente impuros .
La persona hábi-1 en la técnica apreciará que, si un fármaco puede obtenerse rápidamente en una formar cristalina estable, pueden solucionarse los problemas anteriores.
De esta manera, en la manufactura de composiciones de fármaco, comercialmente viables, y farmacéuticamente aceptables, es importante, donde quiera que sea posible, proporcionar un fármaco en una forma substancialmente cristalina, y estable .
Se notará, sin embargo, que el objetivo no es siempre realizable. Efectivamente, tipicamente, no es posible predecir, solamente de la estructura molecular, que el comportamiento de cristalización de un compuesto, ya sea como tal o en la forma de una sal, se dé. Esto solo se determina empíricamente .
La solicitud de patente internacional WO 97/23499 describe un número de compuestos, que se
han encontrado que son útiles como pro-fármacos de inhibidores de trombina, cuyos inhibidores de trombina tienen la fórmula general:
Ra02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-H
en donde Ra representa H, bencilo o alquilo Cl-6, Cgl representa ciclohexilglicina , Aze representa ácido S-azetidina-2-carboxilico y Pab-H representa 4 -aminomet il-amidinobenceno . Los inhibidores de trombina activos se describen a si mismo en la solicitud de patente internacional previa WO 94/29336.
La WO 97/23499 también contiene una descripción especifica del compuesto:
Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH
en donde Pab-OH representa 4 -aminomet i 1-bencenoamidoxima . Un proceso para la síntesis de este compuesto se describe en el Ejemplo 17 de la WO 97/23499, que se purifica por RPLC preparativa y se aisla en una forma amorfa.
En donde quiera que sea posible proporcionar el Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH en una forma cristalina, no se describe en la WO 97/23499. adicionalmente, no se proporciona información en relación a como puede obtenerse este compuesto en tal forma .
Descripción de la Invención.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH puede obtenerse en una o más formas que son sustancialmente cristalinas por naturaleza.
De esta manera, de conformidad con un primer aspecto de la invención, se proporcionar el Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma substancialmente cristalina (referida de aqui en adelante como "los compuestos de la invención") .
No obstante que se ha encontrado que es posible producir el Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH, y sus sales del mismo, en formas que son mayores al 80% de cristalinidad, por "sustancialmente
cristalina" incluyen mayores al 10% (por ejemplo, mayores al 20%), preferiblemente mayores al 30%, y más preferiblemente mayores al 40% de cristalinidad. El grado (%) de cristalinidad puede determinarse por la persona hábil usando difracción en polvo de rayos X (XRPD) . Otras técnicas, tales como RMN en estado sólido, espectroscopia Raman, calorimetría aleatoria diferencial (DSC) y microcalorimet ria , también pueden usarse.
Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas que pueden mencionarse incluyen sales de adición acidas y básicas inorgánicas y orgánicas, tales como sales de haluro de hidrógeno (por ejemplo sales HBr), sales de ácido carboxilico, sales de alcanosulfonato inferior (por ejemplo alcanosul fonato C?-6 lineal o ramificado, preferiblemente alcanosul fonat o C?_3, y especialmente sales de etano- y metanosulfonato) y sales de amina y amonio. También pueden mencionarse las sales de toluensulfonato . Para una lista completa de las sales que pueden mencionarse, ver Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977) . Sin embargo, se prefiere que
los compuestos de la invención no estén en forma de una sal .
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de un solvato (por el cual se incluye un hidrato) o al contrario.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de la invención tienen una estabilidad mejorada, cuando se comparan con el Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH preparado como se describe en la
WO 97/23499.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona de esta manera una forma estable de Et02C-CH2- ( R ) Cgl -Aze-Pab-OH , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "estabilidad" como se define en la presente, incluye estabilidad química y estabilidad en estado sólido.
Por "estabilidad química", incluye que el compuesto, o sal, puede almacenarse en una forma aislada, o en la forma de una formulación en la
cual se proporciona una mezcla con portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma de dosis oral, tal como tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante de degradación o descomposición química.
Por "estabilidad en estado sólido", se incluye que el compuesto, o sal, puede almacenarse en una forma sólida aislada, o en forma de una formulación sólida en la cual se proporciona una mezcla con portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma de dosis oral, tales como tabletas, cápsulas, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante de transformación del estado sólido (por ejemplo, cristalización, recristalización, transición de la fase de estado sólido, hidratación, deshidratación, solvat i zación o desolvat i zación ) .
Los ejemplos de "condiciones de almacenamiento normales" incluyen temperaturas de entre menos de
80 y más de 50°C (preferiblemente entre 0 y 40°C y más preferiblemente temperaturas ambiente, tales como de 15 hasta 30°C), presiones de entre 0.1 y 2 bares (preferiblemente a presión atmosférica), humedades relativas de entre 5 y 95% (preferiblemente de 10 hasta 75%), y/o exposiciones hasta 460 lux de luz visible UV, por periodos prolongados (esto es, mayores que o iguales a seis meses) . Bajo tales condiciones, los compuestos de la invención pueden encontrarse que tienen menos del 15%, más preferiblemente menos del 10%, y especialmente menos del 5% de degradación/descomposición química, o transformación del estado sólido, como sea apropiado. La persona hábil apreciará que los limites superiores e inferiores anteriormente mencionados para temperatura, presión y humedad relativa, representan extremos de las condiciones de almacenamiento normales, y que ciertas combinaciones de estos extremos podrán no experimentarse durante el almacenamiento normal (por ejemplo a temperatura de 50°C y un presión de 0.1 bar) .
Los compuestos de la invención pueden obtenerse ventajosamente por la cristalización de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, o una sal de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la invención que comprende cristalizar Et02C-CH2- ( R) Cgl -Aze-Pab-OH , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es posible cristalizar el Et02C-CH2- ( R ) Cgl-Aze-Pab-OH y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo con o sin la presencia de un sistema solvente (por ejemplo, la cristalización puede formar una mezcla, bajo condiciones supracri ticas , o realizarse por sublimación) . Sin embargo, se prefiere que la cristalización sea a partir de un sistema solvente apropiado.
Se ha encontrado que es ventajosamente posible cristalizar el Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por medio de la cristalización siguiendo la disolución del compuesto o sal en cuestión, o, más
ventajosamente, de las soluciones que se extraen de las soluciones de reacción en las cuales el compuesto o sal en cuestión se han formado, o, particularmente de manera ventajosa, de las soluciones de reacción dentro de las cuales se han formado el compuesto o sal en cuestión.
El sistema solvente puede ser heterogéneo u homogéneo y puede, de esta manera, comprende uno o más solventes orgánicos, tales como acetatos de alquilo (por ejemplo, acetatos de alquilo Cl-ß lineales o ramificados, tales como acetato de etilo, acetato de iso-propilo y acetato de butilo), alcoholes de alquilo inferior (por ejemplo lineal o ramificado Cl-6) (por ejemplo etanol, iso-propanol), hidrocarburos alifáticos
(por ejemplo C6-12, tales como C7-12, alifático)
(por ejemplo iso-octano y n-heptano) e hidrocarburos aromáticos (por ejemplo tolueno), dialquil cetonas (por ejemplo, acetona, metil isobutil cetona), acetonitrilo y éteres de dialquilo (por ejemplo di-iso-propil éter), y/o solventes acuosos, tales como agua. Pueden usarse mezclas de cualesquiera de los solventes anteriormente mencionados.
Las formas cristalinas diferentes pueden tener diferentes solubilidades en diferentes solventes orgánicos a cualquier temperatura dada. A este respecto, los solventes anteriormente mencionados pueden emplearse como "anti-solventes" (esto es, u solvente en el cual los compuestos de la invención son pobremente solubles), y pueden, de esta manera, auxiliar al proceso de cristalización.
Cuando la cristalización toma lugar de un solvente de reacción en el cual se ha formado el Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, o una sal del mismo, o de un solvente siguiendo una extracción, los solventes apropiados pueden incluir acetatos de alquilo (tales como acetato de etilo), tolueno, metil iso-butil cetona, alcoholes de alquilo inferior (tales como etanol), etc.
La cristalización de los compuestos de la invención a partir de un sistema solvente apropiado, puede realizarse alcanzado la supersa t uración en un sistema solvente que comprende Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH , o una sal del mismo, (por ejemplo, por enfriamiento, por evaporación del solvente y/o por medio de la
adición de un anti-solvente (esto es, un solvente en el cual los compuestos de la invención son pobremente solubles (por ejemplo, iso-octano, n-heptano, éter de di-iso-propilo , toluneo, acetona))), o reduciendo la solubilidad de la sustancia por la adición de una sal (tal como NaCl o triet ilamina«HCl ) .
Las temperaturas de cristalización y los tiempos de cristalización, dependen de la concentración del compuesto en la solución, y del sistema solvente que se usa.
La cristalización también puede iniciarse y/o efectuarse con o sin alimentación con cristales del compuesto cristalino apropiado de la invención, y/o ajustando el pH .
Los compuestos de la invención pueden prepararse en forma de un solvato (por el cual se incluyen en forma de un hidrato, tal como un monohidrato) o al contrario (por ejemplo en forma de un anhidrato) . (El término "anhidrato", cuando se usan en este contexto, también incluye "ansol atos " ) .
Para asegurar que se produce el anhidrato, el solvente del cual ocurre la cristalización se secará preferiblemente, ya sea antes o durante el proceso de cristalización, con objeto de reducir el agua contenida bajo un nivel critico, que preferiblemente no se excederá durante la cristalización. El solvente puede secarse durante el proceso de cristalización, por ejemplo reduciendo el nivel de agua contenida en una mezcla del compuesto a cristalizarse y el sistema solvente orgánico apropiado/solvente acuoso (por ejemplo, incrementando la cantidad del solvente orgánica que se presenta y/o removiendo el agua por la formación de un azeótropo, con destilaciones sucesivas) . No obstante, se ha encontrado que, para ciertos compuestos de la invención que son anhidratos, tal secado del solvente no es necesario para asegurar la formación .
Para asegurar que se produce el monohidrato, deberá estar presente agua en el solvente del cual ocurre la cristalización. El contenido de agua se mantendrá preferiblemente arriba del • nivel critico
mencionado anteriormente durante la cristalización.
El "nivel critico" del agua dependerá de factores tales como temperatura, concentración en la solución del compuesto a cristalizarse, perfil de impurezas, y el sistema solvente que se emplea, pero puede determinarse no inventivamente.
De esta manera, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención que está en forma de un anhidrato, y un compuesto de la invención que está en forma de un monohidrato.
El anhidrato cristalino puede prepararse cristalizando el Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH a partir de uno o más solventes (tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetona, etanol, iso-propanol, iso-cianato, éter de di-iso-propilo ) , agua o mezclas de los mismos, que pueden secarse, y/o estar secos durante el proceso de cristalización, de tal manera que el agua contenida esté debajo del nivel critico arriba mencionado. De esta manera, el anhidrato puede
producirse por cristalización a partir de un sistema solvente que está sustancialmente libre de agua
Por "sustancialmente libre de agua", se incluye que el contenido de agua en el sistema solvente está debajo de que resultará en la formación de, a lo mucho, 10% de monohidrato, para cualquier sistema solvente particular y juego de condiciones de cristalización.
A la inversa, el monohidrato cristalino puede prepararse cristalizando el Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH a partir de un sistema solvente que comprende agua, o una combinación de agua y uno o más solventes orgánicos, incluyendo solventes orgánicos que son capaces de disolverse en agua (por ejemplo, acetato de etilo, etanol, isopropanol ) .
El monohidrato cristalino también puede obtenerse disolviendo el sustrato en una solución acuosa (por ejemplo agua o mezclas de agua y un alcohol, tal como etanol o iso-propanol) con un pH bajo seguido por la adición de una base débil
hasta que el pH exceda (y se ajusta preferiblemente arriba) un valor de alrededor de 5 hasta 6 (a temperatura ambiente).
El monohidrato cristalino puede también prepararse por medio de otras formas cristalinas
(tales como una forma anhidra) . Esto se realiza si el contenido de agua critico referido como arriba se excede durante la cristalización. Similarmente, puede prepararse un anhidrato cristalino a partir de un monohidrato cristalino reduciendo el contenido de agua hasta debajo del contenido de agua critico anteriormente mencionado durante el proceso de cristalización.
El anhidrato o monohidrato cristalino está en relación con las condiciones cinéticas y de equilibrio de las respectivas formas en las condiciones especificas. De esta manera, puede apreciarse por la persona hábil, la forma cristalina que se obtiene depende de tanto las cinéticas y las termodinámicas del proceso de cristalización. Bajo ciertas condiciones termodinámicas (sistema solvente, temperatura, presión y concentración del compuesto de la
invención), una forma cristalina puede ser más estable que otra (o efectivamente cualquier otra) . Sin embargo, las formas cristalinas que tienen una estabilidad termodinámica relativamente baja, pueden favorecerse cinéticamente. De esta manera, además, los factores cinéticos, tales como tiempo, perfil de impureza, agitación, la presencia o ausencia de inoculación, etc., pueden también influenciar que las formas aparezcan. De esta manera, los procedimientos descritos en la presente pueden adaptarse por la persona hábil como apropiados, con objeto de obtener diferentes formas cristalinas.
El monohidrato cristalino puede también formarse por elutriación de otras formas cristalinas (por ejemplo, una forma anhidra) en agua o una mezcla de agua' y uno o varios solventes orgánicos (tales como etanol o iso-propanol) . La mezcla espesa que se forma preferiblemente deberá inocularse con cristales del monohidrato cristalino con objeto de asegurar que tome lugar una transformación apropiada. Como anteriormente, es critico el contenido de agua, que depende del sistema solvente que se emplea y la temperatura.
De esta manera, se ha encontrado que los compuestos de la invención en una forma cristalina pueden convertirse invertidamente por medio de la recristalización a otras formas cristalinas.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la conversión de una forma cristalina de un compuesto de la invención a otra, que comprende volver a cristalizar un compuesto de la invención a partir de un sistema solvente apropiado.
Los compuestos de la invención son anhidratos que no contienen más del 3%, preferiblemente 2%, más preferiblemente 1% y más preferiblemente 0.5%
(p/p) de agua, cuya agua se enlaza (cristal al agua o al contrario) o no. los hidratos contienen no menos de 0.5 mol de agua por mol de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que están en forma de un anhidrato. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención que contiene no mas del 3% (p/p),
preferiblemente no mas del 2% (p/p), agua, cuya agua se enlaza (cristal agua o al contrario) o no.
Cuando el compuesto de la invención se produce en forma de una sal de adición acida o básica, puede agregarse una cantidad apropiada de la base o ácido apropiado a la mezcla de cristalización antes de que se efectúe la cristalización. Alternativamente, después de la adición de la sal, todos los solventes pueden evaporarse y la forma cristalina y/o amorfa de la sal puede volverse a disolver en un sistema solvente apropiado, tal como formato de etilo o un alcohol de alquilo tal como n-heptanol o n-octanol, seguido por agitación de la solución resultante con una vista para inducir la cristalización.
Las sales de adición preferidas incluyen sales de adición acidas, tales como sales de bromhidrato y met a losul fona to .
Las formas de preparación, y caracterización, de entre otros el anhidrato, y el monohidrato, de los compuestos de la invención se describen de aqui en adelante. Pueden ser fácilmente
caracterizadas diferentes formas cristalinas de los compuestos de la invención (por ejemplo, anhidrato y monohidrato) usando métodos de difracción en polvo de rayos X (XRPD), por ejemplo como se describe de aqui en adelante.
Con objeto de asegurar que las formas cristalinas como se describen en la presente se preparen en ausencia de otras formas cristalinas descritas en la presente, las cristalizaciones se llevan a cabo preferiblemente inoculando con cristales de núcleo y/o inoculación de las formas cristalinas deseadas en completa ausencia de cristales de núcleo y/o inoculación de otras formas' cristalinas descritas en la presente. Esto aplica particularmente para cada una de las formas cristalinas especificas, la preparación de las cuales se describe posteriormente en los ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden aislarse usando técnicas que son bien conocidas por aquellos hábiles en la técnica, por ejemplo decantado, filtrado o centrifugado.
Los compuestos pueden secarse usando técnicas estándares. Se apreciara por la persona hábil que la temperatura de secado y el tiempo de secado pueden afectar las propiedades en estado sólido de los compuestos (o sales) que están en forma de solvatos, tales como hidratos (por ejemplo, la deshidratación puede ocurrir a temperaturas elevadas y/o presión reducidas) . Por ejemplo, después de la formación del monohidrato cristalino, este tiene una humedad critica debajo de la cual el secado no puede ejecutarse, como el cristal acuoso puede perderse y puede ocurrir una transformación de estado sólido, esto es, el cristal acuoso se perderá si los cristales se secan a temperaturas altas o a presiones muy bajas por un largo periodo.
Se ha encontrado que, empleando los procesos de cristalización como se describe en la presente, es posible producir compuestos de la invención con una pureza química que esta arriba de la del Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, o sal, que se aisla en una primera instancia.
La purificación adicional de los compuestos de la invención puede efectuarse usando técnicas que son bien conocidas por aquellos hábiles en la técnica. Por ejemplo, las impurezas pueden removerse por medio de la recristalización a partir de un sistema solvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo, isopropanol, isooctano, etanol, agua o una combinación de estos solventes) . Las temperaturas apropiadas y tiempos para la recristalización, dependen de la concentración del compuesto, o sal, en la solución, y del sistema solvente que se usa.
Cuando los compuestos de la invención se cristalizan, o se vuelven a cristalizar, como se describe en la presente, el compuesto resultante, o la sal, esta ejx una forma que tiene una química mejorada y una estabilidad en estado sólido mencionada anteriormente.
Preparaciones farmacéuticas y usos médicos .
De conformidad con la invención, los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, intravenosamente, subcutáneamente,
bucalmente, rectalmente, dermalmente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, por cualquier otra ruta parenteral, o por medio de inhalación, en forma de una preparación farmacéutica que comprende el compuesto de la invención en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, se prefiere que el compuesto de la invención este en una forma que sea apropiada para la administración oral.
Dependiendo del desorden, y el paciente a tratarse, asi como la ruta de administración, los compuestos pueden administrarse a dosis variadas (ver a continuación) .
Los compuestos de la invención pueden procesarse adicionalmente antes de la formulación en una formulación farmacéutica apropiada. Por ejemplo, la forma cristalina puede triturarse o molerse en pequeñas partículas.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la
invención en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
La cantidad del compuesto de la invención que se emplea en tal formulación, dependerá de la condición, y paciente, a tratarse, asi como los compuestos que se emplean, pero puede determinarse no inventivamente.
Los compuestos de la invención son útiles debido a su metabolismo en el cuerpo después de la administración para formar compuestos que poseen actividad farmacológica. Por lo tanto se indican como farmacéuticos, y en particular como pro-fármacos de compuestos farmacológicamente activos.
En particular, los compuestos de la invención, no obstante que son inactivos a la trombina por si mismo, se metabolizan en el cuerpo para formar potentes inhibidores de la trombina, por ejemplo como se demuestra en las pruebas descritas en la WO 97/23499. Los compuestos de la invención se espera que sean útiles en el tratamiento de condiciones donde se requiere o es deseable la inhibición de trombina, incluyendo aquellas
descritas en la WO 97/23499, la descripción de cuyo documento se incorpora en la presente para referencia .
Las dosis apropiadas del compuesto de la invención en el tratamiento de pacientes mamíferos, especialmente humanos, terapéutico y/o profiláctico, están en el rango de 2 hasta 200 mg por dia en administración oral, y de 1 hasta 100 mg por dia en administración parenteral, y/o 0.001 hasta 20 mg/kg, preferiblemente 0.01 hasta 5 mg/kg, de peso corporal por dia en administración oral, 0.0005 hasta 10 mg/kg, preferiblemente 0.005 hasta 2.5 mg/kg, de peso corporal en administración parenteral.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una condición donde se requiere o es deseado la inhibición de la trombina, cuyo método incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que necesite de tal tratamiento.
Para evitar el error, por "tratamiento" se incluye el tratamiento terapéutico, asi como la profilaxis, de una condición.
Los compuestos de la invención tienen las ventajas de que están en una forma que proporcionan una facilidad de manejo mejorada. Además, los compuestos de la invención, tienen las ventajas de que pueden producirse en formas que tienen estabilidad en estado sólido y química mejorada (incluyendo una baja higroscopicidad) . De esta manera, los compuestos pueden ser estables cuando se almacenan durante periodos prolongados.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser cristalizados en buenos rendimientos, en una alta pureza, en poco tiempo, mas convenientemente, y a un costo bajo, que las formas de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH preparadas previamente.
La invención se ilustra, pero no de manera limitante, por los siguientes ejemplos, con referencia a las figuras adjuntas en las cuales:
La Figura 1 muestra un difractograma en polvo de rayos X de la forma cristalina de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH obtenida por medio del ejemplo 1.
La Figura 2 muestra un di fractograma en polvo de rayos X de la forma cristalina del monohidrato de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH obtenido por medio del Ejemplo 6.
La Figura 3 muestra un difractograma en polvo de rayos X de la forma cristalina del bromhidrato de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH obtenido por medio del E j emplo 9.
La Figura 4 muestra un di fractograma en polvo de rayos X de la forma cristalina del metasulfonato de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH obtenido por medio del Ejemplo 12.
La Figura 5 muestra un difractograma en polvo de rayos X de la forma cristalina del Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH obtenido por medio del Ejemplo 14.
Procedimientos Generales
Se ejecutó un análisis de difracción en polvo de rayos X (XRPD) en muestras preparadas de conformidad con métodos estándar, por ejemplo aquellos descritos en Giacovazzo, C. y colaboradores (1995), Fundamentáis of Cris t allography , Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.L. (1996), Introduction to X- Ray Powder Dif fractometry , John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crys tallography , Clarendon Press, Londres; o Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York. Los análisis de rayos X se ejecutaron usando un difractomet ro Siemens D5000 y/o un Philips X Pert MPD.
Se ejecutó la calorimetría aleatoria diferencial (DSC) usando un instrumento Mettler DSC820, de conformidad con métodos estándares, por ejemplo aquellos descritos en Hóhne, G.W.H. y colaboradores (1996), Differential
ScanningCalorimet ry, Springer, Berlin.
Se ejecutó un análisis termogravimét rico (TGA) usando un instrumento Mettler Toledo TGA850.
Las formas preparadas de conformidad con los ejemplos siguientes muestran (esencialmente) los mismos patrones de difracción XRPD y/o DSC y/o termógramas TGA como los otros ejemplos descritos a continuación, cuando es claro de los pat rones/termógramas relevantes (permitidos para un error experimental) que las mismas formas cristalinas que se han formado. De esta manera, las temperaturas iniciales de DSC pueden variar en el rango de +_ 5°C (por ejemplo +_ 2°C), y los valores de distancia XRPD pueden variar en el rango de + 2 en el ultimo decimal colocado.
Ejemplo 1
Cristalización de EtQ2C-CH2- ( R) Cgl -Aze-Pab-OH
Se disolvieron 200 mg de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (amorfo; producto obtenido por secado de congelación de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 17 de la Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499), en una mezcla de di-
iso-propiléter : iso-propanol (14 mL; 1:1) . Se formó inicialmente una solución homogénea que se permitió que reposara por 24 horas a temperatura ambiente. La filtración y el secado (temperatura ambiente) dio 160 mg del producto cristalino.
Los cristales se analizaron por XRPD y los resultados se tabulan a continuación (Tabla 1, en la cual Rl representa la intensidad relativa) y se muestran en la Figura 1.
Taibla 1 Vailor Rl Valor Rl Valor Rl d/A d/A d/A 12 :. Q vs 4.42 m 3.10 w
8. 2 s 4.11 m 7. 2 m 4.06 m 6. 0 m 3.99 m 5. 5 m 3.78 w 5. 0 m 3.72 m 4. 92 3.62 m 4. 85 3.34 w 4. 80 m 3.11 w
Se determina una unidad de célula a partir de los datos de rayos X del cristal simple. Estos son triclinicos, con una simetría Pl, Z=l, y las siguientes dimensiones: a = 5.149(1) A, b = 10.466(1) A, c = 12.317(1) A, a = 80.32(1)°, ß = 79.78(1)°, ? = 75.57(1)°, y V = 627.2(2)A3. El DSC muestra un endotérmico con una temperatura inicial extrapolada de ca . 150°C (ca. 113 J/g) . El TGA muestra una reducción en la masa de ca . 0.6% (p/p) a alrededor de 150°C.
Ejemplo 2
Preparación del EtQ2C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH cristalino a partir de una solución extraída
Se cargó 70 mL de acetato de etilo en 140.3 g de una solución extraída de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (preparada siguiendo una síntesis análoga al procedimiento descrito en la WO 97/23499, usando etanol como solvente, apagando con acetona, concentrando la solución resultante, y extrayendo con acetato de etilo) . La solución de esta manera preparada comprende acetato de etilo, etanol y agua (8.7% p/p) . La solución se concentró y se
seco por destilaciones sucesivas, ejecutadas a 250 mbar y a una temperatura de baño de 60°C. Se cargó 70 mL de acetato de etilo en la solución inicial, que se concentró hasta 46 g de la solución sobrante. Se cargó entonces 103 ml de acetato de etilo en la solución, que nuevamente se concentró hasta 70.5 g sobrantes. Se agregó inoculados de cristales obtenidos análogamente al método descrito en el ejemplo 3, y la suspensión resultante se agitó por- 3 horas a 40°C, se enfrió hasta 20°C por 5 horas, y entonces hasta 5°C por 2.5 horas, y finalmente hasta -5°C por 1 hora. La mezcla se agitó entonces a la temperatura final durante la noche y los cristales se filtraron completamente, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a 40°C bajo presión reducida durante la noche .
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, la temperatura inicial, y la reducción en masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 1 anterior.
Recri stali zación de EtQ2C-CH2- ( R) Cgl -Aze- Pab-OH
Ej emp l o 3
Se disolvió 3.0 g de Et02C-CH2- ( R ) Cgl -Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior), en 49.5 mL de iso-propanol y 4.5 mL de agua purificada a 60°C. La solución se concentró y se secó por destilaciones sucesivas, ejecutadas a 100 mbar y a una temperatura de baño de 60°C. La solución se concentró inicialmente hasta que sobro 17.5 g. Se cargó entonces 30 mL de iso-propanol en el resultante, y la solución se concentró hasta que quedó 20 g. Se cargó entonces 1.8 g de isopropanol y los inóculos del Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH cristalino (obtenido por medio de un proceso que es análogo al método descrito en el Ejemplo 5 a continuación), en la solución. La suspensión se agitó por 3 horas a 40°C, y entonces se enfrio hasta 20°C por 5 horas, hasta 5°C por 2.5 horas, y hasta -5°C por 1 hora. La mezcla se agitó entonces a la temperatura final durante la noche. Los cristales se filtraron completamente,
se lavaron con iso-propanol y se secaron a 40°C bajo presión reducida durante la noche.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, temperatura inicial, y reducción en la masa, como aquellos descritos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 4
Se disolvió 4.0 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) , en 2 mL de agua purificada, 16 mL de etanol y 45 mL de acetato de etilo a 55°C. La solución se concentró y se secó por destilaciones sucesivas ejecutadas a 250 mbar y a una temperatura de baño de 55°C. La solución se concentró inicialmente, hasta que quedó 30 g. Se cargó entonces 32 mL de acetato de etilo en la resultante, y la solución se concentró hasta que quedó 28 g. Se agregó 16 mL adicionales de acetato de etilo, y la solución se concentró hasta que quedó 33 g. El inoculo del Et02C-CH2-( R) Cgl-Aze- Pab-OH cristalino (obtenido por medio
del Ejemplo 3 anterior) se agregó a la solución. La suspensión se agitó por 3 horas a 40°C, y entonces se enfrió hasta 20°C por 5 horas, hasta 5°C por 2.5 horas, y hasta -5°C por 1 hora. La mezcla se agitó a la temperatura final durante la noche. Los cristales se filtraron completamente, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a 40°C bajo presión reducida durante la noche.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, temperatura de inicio, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 5
Se disolvió 3.0 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior), en 4.5 mL de agua purificada y 49.5 mL de iso-propanol de 55 hasta 60°C. La solución se concentró y se secó por destilaciones sucesivas ejecutadas a 100 mbar y a una temperatura de baño de 60°C. La solución se concentró inicialmente hasta que quedó 16 g. La
solución se agitó a 40°C, se cargó entonces 18 mL de iso-octano en la resultante, y el inoculo del Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH cristalino (obtenido por medio del ejemplo 3 anterior) se agregó a la solución. La suspensión se agitó por 3 horas a 40°C, y entonces se enfrió hasta 15°C por 6 horas. La mezcla se agitó entonces a la temperatura final durante la noche. Los cristales se filtraron completamente, se lavaron con una mezcla de isopropanol : iso-octano (1:1) y se secó a 40°C bajo presión reducida durante la noche.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, la temperatura de inicio, y la reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 1 anterior.
Cristalización del monohidrato de EtQ2C-CH2- ( R ) Cgl-Aze-Pab-OH
Ejemplo 6
Se disolvió 3.0 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo: obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) en 1.5 mL de agua purificada, 10.5 mL de etanol y 36 ml de acetato de etilo a 55°C. La solución se concentró por destilación a 250 mbar y una temperatura de baño de 55°C hasta 18 g sobrantes. Se cargó entonces 30 mL de acetato de etilo en la solución, que se concentró entonces hasta que quedó 21 g. Se agregaron 3.7 g de acetato de etilo, 0.9 g de agua purificada y los inóculos del Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH cristalino (obtenido por medio del ejemplo 3 anterior) a la solución. La suspensión se agitó por 3 horas a 40°C, y entonces se enfrió hasta 20°C por 5 horas, hasta 5°C por 2.5 horas y hasta -5°C por 1 hora. La mezcla se agitó entonces a la temperatura final por 1 dia adicional. Los cristales se filtraron completamente, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a 40°C bajo presión reducida (150 mbar) durante la noche.
Los cristales se analizaron por XRPD y los resultados se tabulan a continuación (Tabla 2, en la cual Rl representa intensidad relativa) y se muestran en la Figura 2.
El DSC muestra un exotérmico con una temperatura inicial extrapolada de ca. 94°C (ca. 171 J/g) . Los cristales se analizan por titulación Karl-Fischer y por TGA. El TGA muestra una reducción en la masa de ca.3.5% (p/p) a alrededor de 85°C, correspondiente a un monohidrato, y a una descomposición iniciando a alrededor de 210°C.
Tabla 2 Valor Rl Valor Rl Valor Rl d/A d/Á d/Á 16.4 4.57 m 3.47 w 13.7 4.48 m 3.34 m 9. 4 vs 4.27 3.26 w 8. 2 w 4.21 w 3.02 w 7. 1 m 4.11 m 2.61 w 6. 2 m 4.04 m 2.42 w 5. 5 w 3.93 w 5. 1 m 3.89 m 4. 98 w 3.83 m 4. 75 3.68 m 4. 68 3.52 w
Ejemplo 7
Se disolvió 5.0 g de del Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) en 45 mL de iso-propanol y 30 mL de agua purificada a 40°C. La solución se filtró hasta que quedó clara y se concentró por destilación bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó 45 g. La solución se enfrió entonces por 10°C/hora desde 40 hasta -10°C. La mezcla se agitó entonces por un dia a la temperatura final y los cristales se filtraron completamente, se lavaron con iso-propanol y se secaron a 40°C bajo presión reducida (150 mbar) durante la noche.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, temperatura inicial, y reducción en la masa como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 6 anterior.
Ejemplo 8
Se disolvió 2.7 g del Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) a 70°C en 20 mL de etanol y 30 mL de agua purificada. La solución se agitó y se inoculó con cristales del Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH (obtenidos análogamente al método descrito en el Ejemplo 6 anterior) . El etanol se evaporó lentamente durante 2 dias. Los cristales se filtraron completamente y se secaron a 40°C (200 mbar) durante el fin de semana.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, temperatura inicial, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 6 anterior.
Preparación del del EtQ2C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH
HBr cristal ino
Ej emplo 9
Se "disolvió 7.8 g de del Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) en 200 mL de iso-propanol y 2.52 g de HBr al 47% a 40°C. La solución se evaporó hasta secarse a 40°C y presión reducida. Se cargó 120 mL adicionales de iso-propanol en el residuo resultante con objeto de librar su contenido de agua, y la solución resultante se evaporó hasta secarse. La sustancia amorfa se disolvió entonces en heptanol a temperatura a temperatura ambiente. Después de algo de agitación, se formaron cristales. La mezcla se agitó durante la noche, los cristales se filtraron completamente, se lavaron con heptanol y se secaron a 80°C bajo presión reducida durante la noche .
Los cristales se analizaron por titulación con 0.1M de NaOH y titulación con 0. ÍM de AgN03. La concentración de sustancia de conformidad con la titulación con NaOH fue de 96.6% (p/p) • La cantidad de Br de conformidad con la titulación con AgN03 fue de 13.9% (p/p) que es indicativo, asumiendo una sal de mono HBr, de una
concentración de sal de 96.4% (p/p) . El restante fue un residuo de solvente.
Los cristales se analizaron por XRPD y los resultados se tabulan a continuación (Tabla 3, en la cual Rl representa intensidad relativa) y se muestran en la Figura 3.
Tabla Valor Rl Valor Rl Valor Rl d/Á d/Á d/Á 12.0 vs 4.35 m 3.25 w 10.1 s 4.17 w 3.06 w 9. 5 m 4.07 m 2.92 w 6. 0 m 4.03 m 2.86 w 5. 7 s 3.92 m 2.71 w 5. 6 m 3.82 m 2.53 w 5. 2 m 3.72 w 2.33 w 5. 1 s 3.69 4. 95 s 3.62 w 4. 74 w 3.51 w 4. 57 w 3.48 m 4. 41 m 3.38 m
El DSC muestra un endotérmico con una temperatura inicial extrapolada de ca. 166°C (ca. 69 J/g) .
Ej emplo 10.
Se disolvieron 8 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) en 120 mL de iso-propanol y 2.9 g de HBr al 47% de 40 hasta 50°C. La solución se evaporó hasta secarse, rindiendo una sustancia amorfa, que se disolvió en 1-octanol. La solución se agitó a temperatura ambiente y, después, mientras ocurría la cristalización. La mezcla se agitó durante la noche, los cristales se filtraron completamente, se lavaron con 1-octanol y se secaron a 80°C bajo presión reducida durante el fin de semana.
Los cristales se analizaron por XRPD y DSC, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, y temperatura inicial, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 9 anterior.
Ejemplo 11
Se disolvió 1 g de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) en 22 mL de iso-propanol y 0.36 g de HBr al 47% a 45°C. La solución se filtró hasta que quedó clara y se concentró por destilación a presión reducida hasta que quedó 3.85 g. La solución se agitó a 40°C y se agregó lentamente 6 mL de tolueno. La solución se inoculó con cristales de la sal HBr (obtenida análogamente al método descrito en el Ejemplo 9 anterior) . Cuando la suspensión se volvió blanca, se agregó 9 mL adicional de tolueno. La mezcla se agitó y la temperatura se redujo hasta 20°C. La mezcla se agitó durante la noche, los cristales se filtraron completamente, se lavaron con tolueno y se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD y DSC, y mostraron esencialmente el mismo patrón de difracción, y temperatura inicial, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 9 anterior.
Preparación del EtQ2C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH cristalino
Ejemplo 12
Se disolvió ÍQ g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (crudo; obtenido de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior) , en 500 mL de iso-propanol y 2.03 g de ácido metanosulfónico (1 equivalente) a 50°C. La solución se evaporó hasta secarse a 50°C bajo presión reducida resultando en la formación de un material sólido amorfo. Se disolvió 1.5 g de esta sustancia en 15 mL de formato de etilo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales formados se filtraron completamente, se lavaron con formato de etilo y se secaron a 40°C bajo presión reducida durante la noche. Los cristales se analizaron por titulación con 0.1 M de NaOH, una titulación de dos fases. Se calculó una concentración (99.9%) en base a que se asume la formación del mono-mes i lato .
Los cristales se analizaron por XRPD y los resultados se tabulan a continuación (Tabla 4, en
la cual Rl representa intensidad relativa) y se muestran en la Figura 4.
El DSC muestra un endotérmico con una temperatura inicial extrapolada de ca . 134°C (ca. 93 J/g) .
Tabla .l Valor Rl Valor Rl Valor R: d/Á d/Á d/Á 12.0 s 4.63 m 2.88 m 11.7 vs 4.54 m 2.76 m 10.4 s 4.46 2.74 m 10.2 s 4.15 2.69 w 8.3 w 4.06 2.65 m 7.8 s 3.92 2.54 w 6.0 m 3.84 2.52 w 5.6 s 3.74 m 2.49 w 5.5 s 3.65 s 2.27 w 5.2 s 3.56 s 2.21 w 5.1 m 3.47 m 2.04 w 5.0 s 3.39 m 2.02 w 4.98 s 3.22 m 4.90 s 3.12 m 4.75 m 2.95 w
Ejemplo 13
Se disolvió 3.0 g de la sustancia amorfa de la primera parte del Ejemplo 12 anterior en 15 mL de octanol. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales formados se filtraron completamente, se lavaron con octanol y se secaron a 40°C bajo presión reducida durante la noche .
Los cristales se analizaron por XRPD y DSC, y muestran esencialmente el mismo patrón de difracción, y temperatura inicial, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 12 anterior.
Preparación de la forma cristalina adicional de EtQ2C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH a partir de EtQ2C-CH2^ (R) Cgl-Aze-NH-CH2^ 5H_4 -CN
Ej emplo 14
Se disolvió 0.0029 g de EDTA en 16.4 g de hidroxilamina acuosa (50% (p/p)) y 110 mL de etanol, y entonces se cargó en un reactor
recubierto de vidrio que se mantuvo a una temperatura de 32°C. Se cargó en el reactor 118.5 g de una solución de glicina, N- [ 1-ciclohexil ] -2 - [2- [ [ [ [4-ciano] feniljmetil] -amino] carbonil] -1 -azet idinil ] -2-oxoetil ] - , éster de etilo, (S-(R*, S*)), (Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN) en acetato de butilo (concentración aproximada 36% (p/p) ) . Después de 18 horas de agitación, la solución/suspensión se opacó. Se retiró una muestra para registrar la conversión usando HPLC. La reacción se apagó agregando 14.4 mL de acetona, seguido por la adición de 307 mL de acetato de butilo. La temperatura del recubierto se colocó hasta 70°C y la suspensión se agitó por 1 hora a una temperatura de 70°C para disolver el precipitado. La temperatura del baño termostático se colocó entonces hasta 40°C y la solución se agitó por 78 horas adicionales. Estuvieron presentes partículas. El precipitado se filtró completamente. El filtrado se cargó al reactor recubierto de vidrio y se agitó a 40°C. Se inició un programa de extracción. Todas las extracciones se llevaron a cabo a 40°C. Se cargó 110 mL de Na2C03/NaCl (10%/10% (p/p)) en el reactor, la solución se mezcló por 10-20 minutos. La agitación
se detuvo entonces, permitiendo separarse a las fases. La fase acuosa se removió. Se agregó 12.5 g de etanol 110 mL adicionales de Na2C03/NaCl acuoso
(10%/10% (p/p)), la solución se agitó por algunos minutos y las fases se permitieron entonces separarse. La fase acuosa se removió, y se agregó
12.5 g de etanol y 110 mL del Na2C03/NaCl acuoso
(10%/10% p/p) ) • La solución resultante se agitó por algunos minutos y las dos fases se permitieron entonces que se separaran. La fase acuosa se removió. Se agregó 4 g de etanol y 31 mL de agua a la fase orgánica, que se agitó. El pH se ajustó hasta 7 agregando HCl (8% (p/p) ) . La solución se mezcló, las dos fases se permitieron separar y se removió la fase acuosa. Se cargó 52.9 g de la solución de extracción, que comprendía alrededor de 4 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH en un matraz de fondo redondo. Se cargó 4 mL de una mezcla 35:65 (v/v) de acetato de butilo y etanol en el mismo matraz. El solvente se evaporó usando un evaporador rotatorio a una presión de 100-200 mbar, y a una temperatura de baño de 73°C hasta que quedó 53.1 g de la solución. Se agregó entonces 4 mL adicionales de la mezcla solvente anterior, y se evaporó más solvente hasta quedar
54.74 g de la solución. Este procedimiento se repitió varias veces: se agregó 4 mL, la solución se concentró por evaporación hasta que quedó 56.02 g, se agregó 4 mL , la solución se concentró nuevamente hasta que quedó 56.04 g, se cargó 4 mL adicionales, y la solución se concentró nuevamente hasta que quedó 33.43 g. Se retiró 2.2 g de la solución para analizar la composición del solvente por CG y el contenido de agua por titulación Karl Fischer. El contenido de agua fue de 1.0% (p/p) . Se cargó 0.34 mL de agua en el matraz, que se colocó en un baño termostático mantenido a 40 ° C . La solución se agitó usando un impulsor de teflón por 3 horas y entonces se enfrió hasta 20°C durante 5 horas, hasta 5°C durante 2.5 horas y hasta -5°C durante 1 hora. La solución se agitó entonces por 2 horas a -5°C. La solución estuvo todavía casi clara. La solución se enfrió entonces a -20°C durante 1.5 horas y se agitó a la temperatura por 20 horas adicionales. Se formó una mezcla blanca muy viscosa. Los cristales se filtraron completamente por filtración al vacio y entonces se secaron durante la noche a 150 mbar y 40°C.
Los cristales se analizaron por CG, XRPD, TGA, DSC y titulación Karl Fischer. Los resultados de XRPD se tabulan a continuación (Tabla 5, en la cual Rl representa intensidad relativa) y se muestran en la Figura 5.
Tabla 5 Valor Rl Valor Rl Valor Rl d/Á d/Á d/Á 12.0 s 4.31 w 3.25 w 11.1 vs 4.29 m 3.22 vw 8.8 m 4.25 m 3.10 w 7.2 m 4.06 w 3.03 w 6.8 VW 4.00 vw 3.00 vw 6.6 m 3.82 w 2.91 w 6.5 VW 3.73 w 2.78 w 6.4 VW 3.71 m 2.73 w 6.0 w 3.69 w 2.62 vw 5.8 m 3.66 w 2.51 vw 5.6 w 3.59 m 2.46 w 5.3 m 3.55 w 2.40 w 5.2 s 3.41 w 2.38 w 4.75 m 3.37 w 2.34 vw 4.52 w 3.34 w 2.29 vw 4.39 m 3.29 vw 2.26 vw
El DSC muestra un endotérmico con una temperatura inicial extrapolada de ca. 169°C (ca.
142 J/g) . El TGA muestra una reducción en la masa de ca. 0.7% (p/p) a alrededor de 170°C.
Se determinó una unidad de célula por los datos de rayos X de cristal simple. Este fue ortorómbico, con una simetría P2?2?2l7 Z = 4, y las siguientes dimensiones: a = 7.753(1) A,b = 14.331(1) A,c = 22.276(1) A,a = ß = ? = 90°, y V = 2471.6 (4)Á3.
Ejemplo 15
A una solución de alrededor de 9 g ^ de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN en una mezcla de acetato de etilo/agua purificada (concentración de soluto de alrededor de 23% (p/v total), concentración de agua de alrededor de 10% (w/w total)), se cargó 50 mL de etanol. La temperatura de la solución se ajustó hasta 39°C y se cargó una mezcla de O.dlmg de EDTA y 3.62 g de hidroxilamina
(acuosa; 50% (p/p)) en el reactor. Después de 1 hora con 50 minutos, los cristales inoculados del anhidrato de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH
(preparados análogamente al método descrito en el ejemplo 14 anterior) se agregaron. La suspensión se agitó por 21 horas. Se cargó entonces 3.18 g de acetona en el reactor, y la suspensión se agitó por unos 30 minutos adicionales. La suspensión se calentó hasta 60°C du ante 3 horas. La temperatura se mantuvo a 60°C por 6 horas y entonces se enfrió reduciendo la temperatura de forrado por 10°C/hora hasta que la temperatura se acercó hasta -10°C. Los cristales se añejaron entonces por unas 2 horas adicionales. Los cristales se separaron del liquido madre por filtración, se lavaron con 20 mL , seguido por 10 mL adicionales, de etanol y entonces se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquello exhibido por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior.
Ejemplo 16
A una solución de alrededor de 4.5 g de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN en una mezcla de
acetato de etilo/agua purificada (concentración del soluto de alrededor de 24% (p/v total), concentración de agua de alrededor de 10% (p/p total)), se cargó 9 mL de acetato de etilo y 11.2 mL de etanol. La temperatura de la solución se ajustó hasta 41°C y se cargó una mezcla de 0.3 mg de EDTA y 1.78 g de hidroxilamina (acuosa; 50%
(p/p) ) en el matraz de fondo redondo. Después de 1 hora con 40 minutos, los cristales inoculados del anhidrato de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH
(preparados análogamente al método descrito en el Ejemplo 14 anterior) se agregaron. La suspensión se agitó por 22 horas. Se cargó entonces 2.79 g de acetona al matraz de fondo redondo y la suspensión se agitó por 19 horas adicionales. Los cristales se separaron del liquido madre por filtración, se lavaron con 2 x 10 mL de etanol y entonces se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ejemplo 17
A una solución de alrededor de 30 kg de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN en 130 L de una mezcla de acetato de etilo/agua, se le cargó 151 kg de etanol. La temperatura de la solución se ajustó hasta 38°C y se cargó una mezcla de 2.1 g de EDTA y 12.0 kg de hidroxilamina (acuosa; 51% (p/p) ) en el reactor. Después de alrededor de 1.5 hasta 2 horas, se agregaron 171 g de cristales inoculados del anhidrato de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (preparado análogamente al método descrito en el Ejemplo 14 anterior) . La suspensión se agitó por alrededor de 23 horas. Se cargó entonces 19 kg de acetona en el reactor y la suspensión se agitó por unos 30 minutos adicionales. La suspensión se calentó entonces hasta 73 ° C hasta que todos los cristales se disolvieron. La solución se enfrió reduciendo la temperatura del recubrimiento por 10°C/hora. Cuando la temperatura fue de alrededor de 61°C, se agregaron 172 g de los mismos cristales inoculados, y el enfriamiento se continuó hasta que la temperatura se acercó hasta -10°C. Los cristales se añejaron entonces por 11 horas adicionales. Los cristales se separaron del
licor madre por centrifugación, se lavaron con 90 kg de iso-propanol y se secaron entonces a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón de XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ejemplo 1
A una solución de alrededor de 5 g de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN en una mezcla de acetato de etilo/agua (concentración del soluto de alrededor de 26% (p/v total), concentración de agua de alrededor de 10% (p/p total)), se cargó
12.5 ml de etanol. La temperatura de la solución se ajustó hasta 41°C y se cargó una mezcla de 0.3 mg de EDTA y 7.49 g de hidroxilamina (acuosa; 50%
(p/p)) en el matraz de fondo redondo. Después de 1 hora con 40 minutos, se agregaron cristales inoculados del anhidrato de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH (preparado análogamente al método descrito
en el Ejemplo 14 anterior. La suspensión se agitó por 22 horas. Se cargó entonces 2.79 g de acetona en el matraz de fondo redondo y la suspensión se agitó por 19 horas adicionales. Los cristales se separaron del licor madre por filtración, se lavaron con 2 x 10 mL de etanol y entonces se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ej emplo 19
A una solución de alrededor de 9 g de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN en una mezcla de acetato de etilo/agua purificada (concentración del soluto de alrededor de 23% (p/p total), concentración de agua de alrededor de 10% (p/p total)), se cargó 56 mL de etanol. La temperatura de la solución se ajustó hasta 50°C y se cargó una mezcla de 0.6 mg de EDTA y 3.49 g de hidroxilamina
(acuosa; 50% (p/p) ) en el matraz de fondo redondo. Después de 1 hora con 40 minutos, se agregaron 50 mg de cristales inoculados del anhidrato de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH (preparado análogamente al método descrito en el Ejemplo 14 anterior) . La suspensión se agitó por 18 horas, se cargó 3.1 g de acetona al matraz de fondo redondo y la suspensión se agitó por 30 minutos adicionales. La suspensión se calentó entonces hasta 75°C durante 0.5 horas. 40 minutos después, la temperatura del baño se redujo hasta 25°C (esto es, la suspensión del cristal se enfrió por enfriamiento natural) . 21 horas mas tarde, los cristales se separaron del licor madre por filtración y entonces se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior.
Recristalización del EtQ2C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH obtenido análogamente a los métodos de los Ejemplos 14 hasta 19.
Ejemplo 20
Se disolvió 2.0 g del Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH crudo (obtenido análogamente a los métodos descritos en los Ejemplos 14 hasta 19 anteriores) en una mezcla de 13 mL de iso-propanol, 5 mL de agua purificada y 0.65 g de etanol a 70° C. La solución se agitó y se enfrió desde 70 hasta 55°C durante 1.5 horas. Se agregó entonces 2 mL de acetona y el enfriamiento se continuó desde 55°C hasta 30°C durante 5 horas, y desde 30°C hasta 0°C durante 3 horas. La suspensión se agitó entonces por 340 minutos a la temperatura final. Los cristales se filtraron completamente y se lavaron con 4 mL de iso-propanol y posteriormente se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ejemplo 21
Se disolvió 2.0 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH crudo (obtenido análogamente a los métodos descritos en los Ejemplos 14 hasta 19 anteriores) en una mezcla de 1.5 mL de iso-propanol, 4.8 mL de agua purificada y 0.001 g de hidróxido de sodio disuelto en 0.2 mL de agua purificada a 70°C. La solución se agitó por 1.5 horas a 70°C y posteriormente se enfrió hasta 0°C durante 7 horas. La suspensión se agitó por 55 minutos a la temperatura final. Los cristales se filtraron completamente y se lavaron con 5 mL de isopropanol y posteriormente se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón de XRPD, termografia DSC, y reducción en masa, como aquellos descritos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ejemplo 22
Se disolvió 1.5 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH crudo (obtenido análogamente a los métodos descritos en los Ejemplos 14 hasta 19) en una mezcla de 10.13 mL de iso-propanol, 3.75 mL de agua purificada, 1.3 mL de acetato de etilo a 70°C. La solución se enfrió hasta 55°C y posteriormente hasta 0°C durante 5.5 horas. La suspensión se agitó por 695 minutos a la temperatura final. Los cristales se filtraron completamente y se lavaron con 3 mL de isopropanol y posteriormente se secaron a 40°C bajo presión reducida .
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón de XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ej emplo 23
Se disolvió 31.0 kg de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH crudo (obtenido análogamente .a los métodos descritos en los Ejemplos 14 a 19 anteriores) en
una mezcla de 158 kg de iso-propanol y 78 kg de agua purificada a 71°C. Se agregó 24 kg de isopropanol adicional después de la filtración clara. La solución se enfrió posteriormente hasta 57°C y la cristalización inició agregando 78 g de cristales inoculados (obtenidos análogamente al método descrito en el Ejemplo 14 anterior) . La suspensión se agitó mientras se enfriaba por 10°C/hora hasta 0°C. La suspensión se agitó entonces por 11 horas a la temperatura final. Después de la centrifugación de la mezcla, los cristales se lavaron con 84 kg de iso-propanol y posteriormente se secaron a 40°C bajo presión reducida .
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ejemplo 24
Se disolvió 3.0 g del Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH crudo (obtenido análogamente a los métodos descritos en los Ejemplos 14 hasta 19 anteriores) en una mezcla de 22.5 mL de iso-propanol, 7.5 mL de agua purificada y 37.1 mL de ácido clorhídrico (32%) a 70°C. La solución se agitó por 3 horas a 70°C y posteriormente se enfrió hasta 55°C durante 0.5 horas, después de lo cual la cristalización inicio sin inoculación. La suspensión se enfrió entonces hasta 0°C durante 5.5 horas. La suspensión se agitó por 740 minutos a la temperatura final. Los cristales se filtraron completamente y se lavaron con 7.5 mL de isopropanol y posteriormente se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por la forma obtenida de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Ejemplo 25
Se disolvió 3.0 g de Et02C-CH2- ( R) Cgl -Aze-Pab-OH (obtenido análogamente a los métodos descritos en los Ejemplos 14 hasta 19 anteriores) en una mezcla de 22.5 mL de iso-propanol y 7.5 mL de agua purificada a 70°C. La solución se agitó por 3 horas a 70°C y posteriormente se enfrió hasta 55°C durante 0.5 horas, después de lo 'cual la cristalización inició sin inoculación. La suspensión se enfrió entonces hasta 0°C durante 5.5 horas. La suspensión se agitó por 760 minutos a la temperatura final. Los cristales se filtraron completamente y se lavaron con 7.5 mL de isopropanol y posteriormente se secaron a 40°C bajo presión reducida.
Los cristales se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los análisis muestran esencialmente el mismo patrón XRPD, termografia DSC, y reducción en la masa, como aquellos exhibidos por las formas obtenidas de conformidad con el Ejemplo 14 anterior .
Abreviaciones
vs = muy fuerte fuerte m = medio w = frágil vw = muy frágil
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en la siguientes.
Claims (28)
1. Una forma substancialmente cristalina de Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una forma estable de Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
3. El Et02C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH, o una sal farmacéuticamente aceptable - del mismo, caracterizado porque está en una forma que tiene una alta estabilidad.
4. El compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque no está en forma de una sal, y el cual está en forma de un anhidrato.
5. El compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque contiene no mas del 2% (p/p) de agua .
6. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la curva de calorimetría aleatoria diferencial, a una relación de calentamiento de 5°C/minuto en una copa cercana con el punto bajo el flujo de nitrógeno, exhibe una endotérmica con una temperatura inicial extrapolada de alrededor de 150°C, una temperatura pico de alrededor de 151°C, y un calor asociado de alrededor de 113 J/gramo, seguido por una exotérmia en la región 190-280°C; y/o un patrón de difracción en polvo de rayos X caracterizado por los picos con los valores de A 12.0, 10.0, 8.2, 7.2, 6.0, 5.5, 5.0, 4.92, 4.85, 4.80, 4.42, 4.22, 4.11, 4.06, 3.99, 3.78, 3.72, 3.62, 3.34, 3.11, 3.10 y 3.03.
7. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 4 ó reivindicación 5, caracterizado porque la curva calorimétrica aleatoria diferencial, a una relación de calentamiento de 5°C/minuto en una copa cercana con el punto bajo el flujo de nitrógeno, exhibe una endotérmia con una temperatura inicial extrapolada de alrededor de 169°C, un pico de temperatura de. alrededor de 170°C, y un calor asociado de alrededor de 142 J/gramo, seguido por una exotérmia en la región 180-280°C; y/o un patrón de difracción en polvo de rayos X caracterizado por los picos con los valores de Á 12.0, 11.1, 8.8, 7.2, 6.8, 6.6, 6.5, 6.4, 6.0, 5.8, 5.6, 5.3, 5.2, 4.75, 4.52, 4.39, 4.31, 4.29, 4.25, 4.06, 4.00, 3.82, 3.73, 3.71, 3.69, 3.66, 3.59, 3.55, 3.41, 3.37, 3.34, 3.29, 3.25, 3.22, 3.10, 3.03, 3.00, 2.91, 2.78, 2.73, 2.62, 2.51, 2.46, 2.40, 2.38, 2.34, 2.29, 2.26.
8. El compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3 caracterizado porque no está en forma de una sal, y el cual esta en forma de un monohidrato.
9. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, caracterizado por que la curva de calorimetría aleatoria diferencial, a una relación de calentamiento de 5°C/minuto esta en una copa cercana a un punto bajo el flujo de nitrógeno, exhibiendo una endotérmia con una temperatura inicial extrapolada de alrededor de 94°C, una temperatura pico de alrededor de 109°C, y un calor asociado de alrededor de 171 J/gramo, seguido por una exotérmia en la región 170-290°C; y/o un patrón de difracción en polvo de rayos X caracterizado por los picos con los valores de Á 16.4, 13.7, 9.4, 8.2, 7.1, 6.2, 5.5, 5.1, 4.98, 4.75, 4.68, 4.57, 4.48, 4.27, 4.21, 4.11, 4.04, 3.93, 3.89, 3.83, 3.68, 3.52, 3.47, 3.34, 3.26, 3.02, 2.61 y 2.42.
10. El compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque esta en forma de una sal de bromohidrato .
11. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 10, caracterizado porque la curva de calorimetría aleatoria diferencial, a una relación de calentamiento de 5°C/minuto en una copa cercana con un punto bajo el flujo de nitrógeno, exhibe una endotérmia con una temperatura inicial extrapolada de alrededor de 166°C, un pico de temperatura de alrededor de 167°C, y un calor asociado de alrededor de 69 J/gramo, seguido por una exotérmia en la región 170-220°C; y/o un patrón de difracción en polvo de rayos X caracterizado por los picos con los valores de Á 12.0, 10.1, 9.5, 6.0, 5.7, 5.6, 5.2, 5.1, 4.95, 4.74, 4.57, 4.41, 4.35, 4.17, 4.07, 4.03, 3.92, 3.82, 3.72, 3.69, 3.62, 3.51, 3.48, 3.38, 3.25, 3.06, 2.92, 2.86, 2.71, "2.53 y 2.33.
12. El compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque esta en la forma de una sal de metano sulfonato.
13. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 12, caracterizado porque la curva de calorimetría aleatoria diferencial, a una relación de calentamiento de 5°C/minuto en una copa cercana con un punto bajo el flujo de nitrógeno, exhibe una endotérmia con una temperatura inicial extrapolada de alrededor de 134°C, una temperatura pico de alrededor de 137°C, y un calor asociado de alrededor de 93 J/gramo, seguido por una exotérmia en la región 140-220°C; y/o un patrón de difracción en polvo de rayos X caracterizado por los picos con los valores de Á 12.0, 11.7, 10.4, 10.2, 8.3, 7.8, 6.0, 5.6, 5.5, 5.2, 5.1, 5.0, 4.98, 4.90, 4.75, 4.63, 4.54, 4.46, 4.15, 4.06, 3.92, 3.84, 3.74, 3.65, 3.56, 3.47, 3.39, 3.22, 3.12, 2.95, 2.88, 2.76, 2.74, "2.69, 2.65, 2.54, 2.52, 2.49, 2.27, 2.21, 2.04 y 2.02.
14. Un proceso para la producción de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque comprende cristalizar el Et02C-CH2- ( R ) Cgl-Aze-Pab-OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
15. El proceso como se reivindica en la reivindicación 14, caracterizado porque comprende cristalizar el Et02C-CH2- ( R) Cgl-Aze-Pab-OH , o la sal, del solvente.
16. El proceso como se reivindica en la reivindicación 15, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo de: acetatos, alcoholes de alquilo inferior, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, éteres dialquilo, cetonas dialquilo, acetonitrilo, solventes acuosos, o mezclas de los mismos.
17. El proceso como se reivindica en la reivindicación 16, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo de acetatos de alquilo C?_6. alcoholes de alquilo C - ? lineales o ramificados, hidrocarburos alifáticos Cd-p, hidrocarburos aromáticos C6-?o. éteres de di-Ci-ß alquilo, cetonas de di-C?_6alquilo , acetonitrilo, agua, o mezclas de los mismos.
18. El proceso como se reivindica en la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo de: acetato de etilo, acetato de butilo, etanol, iso-propanol, iso-octano, n-heptano, tolueno, di -i so-propi 1 éter, acetona, metil iso-but ilcetona , acetonitrilo, agua, o mezclas de los mismos.
19. El proceso para la producción de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 4 hasta 7, caracterizado porque comprende un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 15 hasta 18, en las cuales el solvente esta substancialmente libre de agua .
20. El proceso para la producción de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 4, 5 o 7, caracterizado porque comprende un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 15 hasta 18, en la cual el solvente contiene agua.
21. El proceso para la producción de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque comprende un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 15 hasta 18, en el cual el solvente contiene agua.
22. El proceso para la conversión de una forma cristalina de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, a otro que comprende volver a cristalizar un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3 a partir de un sistema solvente apropiado.
23. El compuesto que se obtiene por un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 hasta 22.
24. El compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 o 23, para el uso como farmacéutico.
25. El compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 o 23, para el uso como un pro-fármaco.
26. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque incluye un compuesto como se definen cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 o 23, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de un compuesto como se definen cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 o 23, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición donde se requiere o desea la inhibición de la trombina.
28. Un método de tratamiento de una condición donde se requiere o desea la inhibición de la trombina, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 o 23 al paciente que necesite de tal tratamiento.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802974-7 | 1998-09-03 |
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