JP4541140B2 - 新塩類 - Google Patents
新塩類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4541140B2 JP4541140B2 JP2004509651A JP2004509651A JP4541140B2 JP 4541140 B2 JP4541140 B2 JP 4541140B2 JP 2004509651 A JP2004509651 A JP 2004509651A JP 2004509651 A JP2004509651 A JP 2004509651A JP 4541140 B2 JP4541140 B2 JP 4541140B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- salt
- sulfonic acid
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1cc(O*)cc(Cl)c1 Chemical compound *c1cc(O*)cc(Cl)c1 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
活性成分の化学的安定性、固体安定性および「保存寿命(shelf life)」も、きわめて重要な因子である。薬物物質およびそれを含有する組成物は、好ましくは、活性成分の物理化学的特性(例えば、その化学組成、密度、吸湿性および溶解性)に有意の変化を示すことなく、かなりの期間にわたって有効に貯蔵することが可能であるべきである。
当業者は、典型的には、ある薬物が、安定な結晶形のような安定な形で容易に入手できる場合、取り扱いの容易さ、適当な医薬製剤の製造の容易さ、および一層信頼できる溶解性プロフィール(profile)に関して利点が与えられうるということを理解するであろう。
(b)Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe):
(c)Ph(3−Cl)(5−OCH2CH2F)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe):
略語は、本明細書の最後に挙げられている。
これらメトキシアミジン化合物A、BおよびCは、経口および/または非経口投与後に、該当する遊離アミジン化合物に代謝されるが、それら遊離アミジン化合物は、トロンビンの強力な阻害剤であることが判明している。
化合物A、BおよびCの具体的な薬学的に許容しうる塩は、PCT/SE01/02657号には開示されていない。更に、化合物A、BまたはC、特に、それらの塩の結晶形がどのように製造されうるかに関する情報は、提供されていない。
R2は、C1−2アルキルであり;そして
nは、0、1または2である)
を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩であって、以下、「本発明の化合物」と称される塩を提供する。
R1が、−OCHF2または−OCH2CH2Fであり;
R2がメチルであり;
nが、0または2である化合物が含まれる。
本発明の化合物は、遊離塩基の形、例えば、以下に記載のような式Iの化合物への適当量の関係のある酸の添加;一つの塩の別のものへの変換(関係のある酸のpKa値およびそれぞれの塩の溶解度に差がある場合);およびイオン対クロマトグラフィーを含んでよい技法(techniques)によって製造することができる。
酸対遊離塩基の適当な化学量論的比率は、0.50:1〜1:1を含めた0.45:1.25〜1.25:1などの0.25:1.5〜3.0:1の範囲内である。
を有する化合物と、式III
を有する化合物との、例えば、カップリング剤(例えば、DMF中の塩化オキサリル、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOPまたはTBTU)、適当な塩基(例えば、ピリジン、DMAP、TEA、2,4,6−コリジンまたはDIPEA)および適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、EtOAcまたはDMF)の存在下におけるカップリング;
(ii)式IV
を有する化合物と、式V
を有する化合物との、例えば、上の方法(i)に記載のような条件下におけるカップリング;または
(iii)基OR2の代わりにH原子が存在することを除いて、式Iの化合物に該当する化合物(すなわち、該当する遊離アミジン化合物)の保護された誘導体であって、例えば、式VI
を有する化合物またはその互変異性体である保護された誘導体と、式VII
R2ONH2 VII
(式中、R2は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物またはその酸付加塩との、例えば、適当な有機溶媒(例えば、THF、CH3CN、DMFまたはDMSO)の存在下における室温〜還流温度での反応後、当業者に知られている条件下における(例えば、QFまたはTFAと(例えば、以下に記載のように)反応させることによる)−C(O)ORa基の除去。
例えば、式IIの化合物は、式VIII
を有するアルデヒドと、
(a)式IX
R”CN IX
(式中、R”は、Hまたは(CH3)3Siである)
を有する化合物との、例えば、適当な有機溶媒(例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン)の存在下、そして必要ならば、適当な塩基(例えば、TEA)および/または適当な触媒系(例えば、塩化ベンジルアンモニウムまたはヨウ化亜鉛、または例えば、Chem. Rev., (1999) 99, 3649 に記載のようなキラル触媒を用いること)の存在下における室温または高温(例えば、100℃未満)での反応後、当業者に周知である(例えば、以下に記載のような)条件下での加水分解;
(b)NaCNまたはKCNとの、例えば、NaHSO3および水の存在下における反応後、加水分解;
(c)クロロホルムとの、例えば、適当な有機溶媒(例えば、クロロホルム)の存在下、そして必要ならば、適当な触媒系(例えば、塩化ベンジルアンモニウム)の存在下における高温(例えば、室温を超えるが100℃未満)での反応後、加水分解;
(d)式X
を有する化合物との反応後、当業者に周知である条件下における酸化的開裂(例えば、オゾン分解、またはオスミウムまたはルテニウムで触媒される);または
(e)トリス(メチルチオ)メタンとの、当業者に周知である条件下における反応後、例えば、HgOおよびHBF4の存在下における加水分解
によって製造することができる。
を有する、第二級ヒドロキシル基で保護されていてよい化合物またはその誘導体の、適当な酸化剤(例えば、適当な遊離基オキシダント(TEMPOなど)および適当な次亜塩素酸塩(次亜塩素酸ナトリウムなど)の組合せ)の存在下、当業者に知られている条件下、例えば、適当な溶媒(例えば、水、アセトンまたはそれらの混合物)、適当な塩(例えば、臭化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物)および適当な塩基(例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩)の存在下における−10℃〜室温での酸化によって製造することができる。
を有する化合物との、例えば、式Iの化合物の合成について本明細書中の前に記載されたのと同様の条件下における反応によって製造することができる。
L1COORa XIII
(式中、L1は、ハロまたはニトロフェニル(例えば、4−ニトロフェニル)などの適当な脱離基であり、そしてRaは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物との、例えば、適当な塩基(例えば、NaOH、例えば、水溶液中)および適当な有機溶媒(例えば、塩化メチレン)の存在下における室温またはほぼ室温での反応によって製造することができる。
(i)式XIV
を有する化合物の金属化(ここにおいて、金属は、例えば、Liなどのアルカリ金属であってよいし、または好ましくは、Mgなどの二価の金属であってよい)後、適当なホルミル基源(N,N−ジメチルホルムアミドなど)との、例えば、以下に記載の条件下における反応;
(ii)式XV
を有する化合物の、適当な還元剤(例えば、DIBAL−H)の存在下における還元;または
(iii)式XVI
を有する化合物の、適当な酸化剤(例えば、MnO2、クロロクロム酸ピリジニウム、DMSOと塩化オキサリルの組合せ、またはDMSO中のSO3ピリジン錯体)の存在下における酸化
によって製造することができる。
を有する化合物との、例えば、式Iの化合物の合成について本明細書の前に記載されたのと同様の条件下における反応によって製造することができる。
本発明のもう一つの側面により、実質的に結晶性の形の本発明の化合物を提供する。
結晶化度(%)は、X線粉末回折(XRPD)を用いて当業者が決定することができる。固体NMR、FT−IR、ラマン分光法、示差走査熱量法(DSC)および微小熱量法などの他の技法を用いることもできる。
本明細書中に定義される「安定性」という用語には、化学的安定性および固体安定性が含まれる。
(i)非晶形の本発明の化合物の製造後、その塩の、極性溶媒(例えば、低級アルキルアルコール、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンまたはこれら溶媒の混合物)などの適当な溶媒系中への溶解、および引き続きの結晶化(場合により、結晶種を入れることによって開始される)。結晶化は、このようにして、本発明の化合物を、それが容易に可溶性である溶媒(例えば、低級アルキルアルコール)中に溶解させた後、アンチソルベント(例えば、低級アルキルアセテートまたは低級ジアルキルケトン)を加えること、または化合物を、それが容易に可溶性である溶媒とアンチソルベントとの混合物中に溶解させること、および引き続きの結晶化によって行うことができる;または
(ii)反応結晶化(または沈降)であって、適当な量の酸を式Iの化合物に加えた後、
(a)例えば、アンチソルベント(例えば、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンまたは炭化水素)を含む溶媒系からの直接的結晶化;かまたは
(b)結晶化を容易にする適当なアンチソルベントの引き続きの添加(例えば、本発明の化合物を、それが容易に可溶性である溶媒(例えば、低級アルキルアルコール)中で形成)後、アンチソルベント(例えば、アセテート、低級アルキルケトンまたは炭化水素)の添加)
を行うことを含み、方法(a)および(b)の双方において、酸および/または塩基は、適当な溶媒系と一緒に最初に与えられてよく、そして方法(a)および(b)の双方において、結晶化は、結晶種を入れることによって開始されてよい反応結晶化。
上の方法(ii)の場合、形成される塩に依存して、
(a)「直接的」結晶化に好ましい溶媒には、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、トルエン、または好ましくは、メチルイソブチルケトンまたは酢酸エチルが含まれてよく;そして
(b)結晶化にアンチソルベントを用いる場合、本発明の化合物が容易に可溶性である好ましい溶媒には、メタノール、エタノール、または好ましくは、イソプロパノールが含まれてよく;そして好ましいアンチソルベントには、メチルイソブチルケトン、酢酸n−ブチル、トルエン、イソオクタン、n−ヘプタン、または好ましくは、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルが含まれてよい。
(1)行われる方法が、方法(i)である場合、非晶質塩を、メチルイソブチルケトンかまたは、イソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることができ;そして
(2)行われる方法が、方法(ii)である場合、直接的結晶化は、エタンスルホン酸を、場合により、メチルイソブチルケトン中の溶液の形で、メチルイソブチルケトン中の化合物Aの溶液に加えることによって行うことができる。或いは、エタンスルホン酸を、イソプロパノール中の化合物Aの溶液に加えることができ、次に、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることができる。
(1)行われる方法が、方法(i)である場合、非晶質塩を、イソプロパノールおよび酢酸イソプロピルの混合物中で、またはイソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることができ;そして
(2)行われる方法が、方法(ii)である場合、n−プロパンスルホン酸を、イソプロパノール中の化合物Aの溶液に加えた後、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルをアンチソルベントとして加えることができる。
(A)行われる方法が、方法(i)である場合、非晶質塩を、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンまたは酢酸イソプロピル中でスラリーにすることができ;そして
(B)行われる方法が、方法(ii)である場合、ベンゼンスルホン酸塩を、酢酸エチル中の化合物Aの溶液に加えた後、少量のイソプロパノールを加えて、結晶質への変態(transformation)を容易にすることができる。或いは、ベンゼンスルホン酸を、イソプロパノール中の化合物Aの溶液に加えた後、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることができる。
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化される塩、その塩の溶液中の濃度、および用いられる溶媒系に依存する。
具体的な結晶形を他の結晶形の不存在下で製造することを確実にするために、結晶化は、好ましくは、所望の結晶形の核および/または種結晶を、他の結晶形の核および/または種結晶の実質的に完全な不存在下で播種することによって行われる。適当な化合物の種結晶は、例えば、適当な塩の溶液部分から溶媒を徐々に蒸発させることによって製造することができる。
化合物は、標準的な技法を用いて乾燥させることができる。
本発明の化合物は、哺乳動物患者(ヒトを含めた)に非経口または経口で投与することができ、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である化合物を形成することができる(すなわち、それらは、活性化合物の「プロドラッグ」として作用する)。
具体的には、本発明の化合物は、投与後に代謝されて、例えば、特に、本明細書中に関係のある開示が援用される国際特許出願PCT/SE01/02657号、更には、国際特許出願WO02/14270号、WO01/87879号およびWO00/42059号に記載の試験で示されうるように、強力なトロンビン阻害剤を形成する。
ヒトを含めた動物の血栓症、並びに血液および/または組織中の凝固能亢進の処置および/または予防。凝固能亢進は、血栓塞栓性疾患をもたらすことがありうるということが知られている。挙げることができる凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連した状態には、第V因子突然変異(第V因子 Leiden)などの遺伝性または後天性の活性化プロテインC耐性、および遺伝性または後天性のアンチトロンビンIII、プロテインC、プロテインS、ヘパリン補因子IIの欠損症が含まれる。凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連した他の状態には、循環性抗脂質抗体(ループス(Lupus)抗凝固因子)、ホモシスチン血症(homocysteinemi)、ヘパリン誘発性血小板減少症およびフィブリン溶解の欠損、更には、凝固症候群(例えば、汎発性血管内凝固(DIC))および一般的な血管傷害(例えば、外科手術による)が含まれる。
挙げることができる具体的な疾患状態には、静脈血栓症(例えば、DVT)および肺塞栓症、動脈血栓症(例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症による発作および末梢動脈血栓症の場合)、および通常は心房細動中の心房による(例えば、非弁膜性心房細動)または経壁性心筋梗塞後の左心室による、またはうっ血性心不全によって引き起こされる全身性塞栓症の治療的および/または予防的処置;血栓溶解、経皮的血管内血管形成術(PTA)および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞(すなわち、血栓症)の予防;顕微手術および一般的な血管手術後の再血栓症の予防が含まれる。
本発明の化合物は、したがって、これら状態の治療的および/または予防的処置の双方において指示される。
本発明の化合物は、次の一つまたはそれを超えるような、異なった作用機構を有するいずれか一つまたは複数の抗血栓薬と組み合わされてもよいおよび/または同時投与されてもよい。抗血小板薬であるアセチルサリチル酸、チクロピジンおよびクロピドグレル(clopidogrel);トロンボキサン受容体および/またはシンテターゼ阻害剤;フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト;プロスタサイクリン模擬体;ホスホジエステラーゼ阻害剤;ADP受容体(P2T)アンタゴニスト;およびカルボキシペプチダーゼU(CPU)の阻害剤。
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な1日用量は、いずれの酸対イオンの重量も除外して、経口投与において約0.001〜100mg/kg(体重)および非経口投与において約0.001〜50mg/kg(体重)である。
本発明の化合物は、先行技術において知られている化合物よりも有効である、毒性が少ない、長く作用する、広範囲の活性を有する、強力である、少ない副作用を生じる、容易に吸収されるおよび/またはより良い薬物動態学的プロフィール(例えば、より高い経口バイオアベイラビリティーおよび/またはより低いクリアランス)を有することがありうる、および/または先行技術において知られている化合物にまさる他の有用な薬理学的、物理的または化学的性質を有することがありうるという利点を有する。本発明の化合物は、先行技術において知られている化合物よりも少ない頻度で投与することができるという追加の利点を有することがありうる。
本発明を、図面を参照して次の実施例によって詳しく説明するが、いずれにせよ、それに制限されるものではない。
TLCを、シリカゲル上で行った。キラルHPLC分析は、5cmガードカラムを含む46mmX250mm Chiralcel ODカラムを用いて行った。カラム温度は35℃で維持した。1.0mL/分の流速を用いた。Gilson 115UV検出器を228nmで用いた。移動相は、ヘキサン、エタノールおよびトリフルオロ酢酸から成ったが、各々の化合物について適当な比率を挙げている。典型的には、生成物を最小量のエタノール中に溶解させ、これをその移動相で希釈した。
本発明の化合物の結晶形が、本明細書中に記載の方法から類推しておよび/または下の実施例にしたがって製造することができ、しかも本明細書中に開示されたのと本質的に同様のXRPD回折図形および/またはDSCおよび/またはTGAサーモグラムを示すことがありうるということは、当業者に理解されるであろう。「本質的に同様の」XRPD回折図形および/またはDSCおよび/またはTGAサーモグラムにより、本発明者は、本質的に同様の結晶形が形成されたということが、関係のある図形および/またはサーモグラムから(実験誤差を考慮して)明らかである場合を含めている。与えられた場合、DSC開始温度は、±5℃(例えば、±2℃)の範囲内で変化しうるし、XRPD距離値は、最後の小数位について±2の範囲内で変化しうる。XRPD強度が、本質的に同様の結晶形について測定された場合に、例えば、選択配向を含めたいろいろな理由で異なることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。
(i)3−クロロ−5−メトキシベンズアルデヒド
THF(200mL)中の3,5−ジクロロアニソール(74.0g,419mmol)を、THF(100mL)中の金属マグネシウム(14.2g,585mmol,0.5N HClで予洗される)に25℃において滴加した。添加後、1,2−ジブロモエタン(3.9g,20.8mmol)を滴加した。得られた暗褐色混合物を、還流しながら3時間加熱した。その混合物を0℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)を一度に加えた。混合物を、ジエチルエーテル(3x400mL)と6N HCl(500mL)とに分配した。合わせた有機抽出物を、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、油状物を生じた。シリカゲル上においてHex:EtOAc(4:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(2x)は、副題化合物(38.9g,54%)を黄色油状物として与えた。
CH2Cl2(250mL)中の3−クロロ−5−メトキシベンズアルデヒド(22.8g,134mmol;上の工程(i)を参照されたい)の溶液を、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(15.8mL,167mmol)を、15分間にわたって滴加した。反応混合物を2時間撹拌後、H2O(50mL)を徐々に加えた。次に、その溶液をEt2O(2x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてHex:EtOAc(4:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物(5.2g,25%)を与えた。
2−プロパノール(250mL)および30%KOH(100mL)中の3−クロロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.5g,48mmol;上の工程(ii)を参照されたい)の溶液を、加熱して還流させた。撹拌しながら、CHClF2を、反応混合物中に2時間通気した。その反応混合物を冷却し、1N HClで酸性にし、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上においてHex:EtOAc(4:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物(4.6g,46%)を与えた。
CH2Cl2(200mL)中の3−クロロ−5−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(4.6g,22.3mmol;上の工程(iii)を参照されたい)の溶液を、0℃に冷却した。ZnI2(1.8g,5.6mmol)およびトリメチルシリルシアニド(2.8g,27.9mmol)を加え、反応混合物を室温に暖め、15時間撹拌した。その混合物を、真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、それを、下の工程(v)において、更に精製または特性決定することなく、直接的に用いた。
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R,S)CH(OTMS)CN(6.82g,推定22.3mmol;上の工程(iv)を参照されたい)を、HCl/EtOH(500mL)に滴加した。反応混合物を15時間撹拌後、真空中で部分濃縮して、副題化合物を液体として生じ、それを、下の工程(vi)において、更に精製または特性決定することなく用いた。
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R,S)CH(OH)C(NH)OEt(6.24g,推定22.3mmol;上の工程(v)を参照されたい)を、THF(250mL)中に溶解させ、0.5M H2SO4(400mL)を加え、その反応を40℃で65時間撹拌し、冷却後、真空中で部分濃縮して、大部分のTHFを除去した。次に、反応混合物をEt2O(3x100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物を固体として与え、それを、工程(vii)において、更に精製または特性決定することなく用いた。
2−プロパノール(175mL)および20%KOH(350mL)中のPh(3−Cl)(5−-OCHF2)−(R,S)CH(OH)C(O)OEt(6.25g,推定22.3mmol;上の工程(vi)を参照されたい)の溶液を、室温で15時間撹拌した。次に、その反応を真空中で部分濃縮して、大部分の2−プロパノールを除去した。残りの混合物を、1M H2SO4で酸性にし、Et2O(3x100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して固体を生じた。シリカゲル上においてCHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、副題化合物のアンモニウム塩を与えた。次に、そのアンモニウム塩を、EtOAc(75mL)およびH2O(75mL)の混合物中に溶解させ、2N HClで酸性にした。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、副題化合物(3.2g,工程(iv)〜(vii)により57%)を与えた。
酢酸ビニル(125mL)およびMTBE(125mL)中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R,S)CH(OH)C(O)OH(3.2g,12.7mmol;上の工程(vii)を参照されたい)および Lipase PS「Amano」(約2.0g)の混合物を、還流しながら48時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celite(登録商標)を介して濾過し、その濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上においてCHCl3:MeOH:濃NH4OH(6:3:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、副題化合物(a)および(b)のアンモニウム塩を生じた。塩としての化合物(a)を、H2O中に溶解させ、2N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物(a)(1.2g,37%)を与えた。
DMF(50mL)中において0℃のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)OH(1.1g,4.4mmol;上の工程(viii)を参照されたい)およびH−Aze−Pab(Teoc)(国際特許出願WO00/42059号を参照されたい,2.6g,5.7mmol)の溶液に、PyBOP(2.8g,5.3mmol)およびコリジン(1.3g,10.6mmol)を加えた。その反応を、0℃で2時間、次に室温で更に15時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3x)を行って、最初にCHCl3:EtOH(9:1)で、次にEtOAc:EtOH(20:1)で、そして最後に、CH2Cl2:CH3OH(95:5)で溶離して、副題化合物(1.0g,37%)を白色非晶質固体として与えた。
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−Aze−Pab(Teoc)(0.40g,0.65mmol;上の工程(ix)を参照されたい)を、20mLのアセトニトリル中に溶解させ、0.50g(6.0mmol)のO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。その混合物を70℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を、酢酸エチルで更に2回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。収量:0.41g(91%)。
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−Aze−Pab(OMe,Teoc)(0.40g,0.62mmol;上の工程(x)を参照されたい)を、5mLのTFA中に溶解させ、30分間反応させた。TFAを蒸発させ、残留物を酢酸エチルとNaHCO3(水性)とに分配した。水性相を、酢酸エチルで更に2回抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。その生成物を、水/アセトニトリルから凍結乾燥させた。精製は不必要であった。収量:0.28g(85%)。
(i)2,6−ジフルオロ−4[(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル
(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(7.26g,0.0584mol)を、100mLの乾燥THF中にアルゴン下で溶解させ、−78℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウム(16mL 1.6M,0.0256mol)を、撹拌しながら滴加した。その混合物を15分間撹拌した。その間に、100mLの乾燥THF中の3,4,5−トリフルオロベンゾニトリル(4.0g,0.025mmol)の溶液を、アルゴン下において−78℃に冷却し、そして前者溶液を、後者溶液に、カニューレを介して35分間にわたって加えた。30分後、冷却浴を除去し、そして反応が室温に達した時点で、それを400mLの水中に注いだ。THFを蒸発させ、残りの水性層を、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。収量:2.0g(30%)。
2,6−ジフルオロ−4[(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メチル]ベンゾニトリル(2.17g,8.32mmol;上の工程(i)を参照されたい)を、90mLのTHF中に溶解させ、3.5mLの濃硫酸を加えた。その混合物を室温で3日間放置した後、450mLの水中に注いだ。EtOAcで3回抽出を行い、合わせたエーテル性相を、水性重炭酸ナトリウムとブラインとで2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。収量:1.36g(98%)。ホルミル基の位置は、13C NMRによって決定した。162.7ppmにおけるフッ素化炭素によるシグナルは、フッ素原子によるipsoおよびmetaカップリングにそれぞれ該当する260Hzおよび6.3Hzのオーダーの二つのカップリング定数での予想カップリングパターンを示した。
2,6−ジフルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル(1.36g,8.13mmol;上の工程(ii)を参照されたい)を、25mLのメタノール中に溶解させ、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.307g,8.12mmol)を、少量ずつ撹拌しながら加え、その反応を65分間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルと水性重炭酸ナトリウムとに分配した。エーテル性相を、更に水性重炭酸ナトリウムで、およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物がまもなく結晶化し、それを、更に精製することなく用いうる。収量:1.24g(90%)。
60mLの塩化メチレン中の2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチルベンゾニトリル(1.24g,7.32mmol;上の工程(iii)を参照されたい)およびメタンスルホニルクロリド(0.93g,8.1mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.81g,8.1mmol)を撹拌しながら加えた。0℃で3時間後、その混合物を、1M HClで2回および水で1回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量:1.61g(89%)。
10mLの水および20mLのDMF中の4−シアノ−2,6−ジフルオロベンジル・メタンスルホン酸塩(1.61g,6.51mmol;上の工程(iv)を参照されたい)およびアジ化ナトリウム(0.72g,0.0111mol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、得られたものを、200mLの水中に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル性相を、水で5回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。少量の試料を、NMR目的で蒸発させ、生成物を結晶化した。残りのものを、注意深く、完全に乾燥させずに蒸発させた。収量(理論的には、1.26g)は、NMRおよび分析用HPLCに基づいてほぼ定量的であると考えられた。
この反応は、J. Chem. Res. (M) (1992) 3128 に記載の手順にしたがって行った。20mLの水中の520mgの10%Pd/C(50%水分)の懸濁液に、20mLの水中の水素化ホウ素ナトリウム(0.834g,0.0221mol)の溶液を加えた。若干のガス発生が生じた。4−アジドメチル−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(1.26g,6.49mmol;上の工程(v)を参照されたい)を、50mLのTHF中に溶解させ、そして氷浴上の水性混合物に15分間にわたって加えた。その混合物を4時間撹拌し、その後、20mLの2M HClを加え、混合物を、Celite を介して濾過した。その Celite を、更に水ですすぎ洗浄し、合わせた水性相を、EtOAcで洗浄した後、2M NaOHでアルカリ性にした。塩化メチレンで3回抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。収量:0.87g(80%)。
4−アミノメチル−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.876g,5.21mmol;上の工程(vi)を参照されたい)の溶液を、50mLのTHF中に溶解させ、そして10mLのTHF中のジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.14g,5.22mmol)を加えた。その混合物を3.5時間撹拌した。THFを蒸発させ、残留物を水とEtOAcとに分配した。有機層を、0.5M HClおよび水で3回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量:1.38g(99%)。
20mLのエタノール中の2,6−ジフルオロ−4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾニトリル(1.38g,5.16mmol;上の工程(vii)を参照されたい)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.08g,0.0155mol)およびトリエチルアミン(1.57g,0.0155mol)の混合物を、室温で36時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水と塩化メチレンとに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量:1.43g(92%)。
この反応は、Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351 によって記載の手順にしたがって行った。100mLの酢酸中のBoc−Pab(2,6−ジF)(OH)(1.32g,4.37mmol;上の工程(viii)を参照されたい)、無水酢酸(0.477g,4.68mmol)および442mgの10%Pd/C(50%水分)を、5気圧において3.5時間水素化した。その混合物を、Celite を介して濾過し、エタノールですすぎ洗浄し、蒸発させた。残留物を、アセトニトリルおよび水および数滴のエタノールから凍結乾燥させた。副題生成物は、更に精製することなく用いうる。収量:1.49g(99%)。
100mLのTHFおよび1mLの水中のBoc−Pab(2,6−ジF)xHOAc(1.56g,5.49mmol;上の工程(ix)を参照されたい)の溶液に、2−(トリメチルシリル)エチルp−ニトロフェニルカーボネート(1.67g,5.89mmol)を加えた。20mLの水中の炭酸カリウム(1.57g,0.0114mol)の溶液を、5分間にわたって滴加した。その混合物を一晩撹拌した。THFを蒸発させ、残留物を、水と塩化メチレンとに分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を、水性重炭酸ナトリウムで2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲル上におけるヘプタン/EtOAc=2/1でのフラッシュクロマトグラフィーは、1.71g(73%)の純粋な化合物を生じた。
Boc−Pab(2,6−ジF)(Teoc)(1.009g,2.35mmol;上の工程(x)を参照されたい)を、HCl(g)を飽和した50mLのEtOAc中に溶解させた。その混合物を10分間放置し、蒸発させ、18mLのDMF中に溶解させた後、氷浴上で冷却した。Boc−Aze−OH(0.450g,2.24mmol)、PyBOP(1.24g,2.35mmol)、そして最後に、ジイソプロピルエチルアミン(1.158g,8.96mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌後、350mLの水中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲル上のヘプタン:EtOAc(1:3)でのフラッシュクロマトグラフィーは、1.097g(96%)の所望の化合物を生じた。
Boc−Aze−Pab(2,6−ジF)(Teoc)(0.256g,0.500mmol;上の工程(xi)を参照されたい)を、HCl(g)を飽和した20mLのEtOAc中に溶解させた。その混合物を10分間放置し、蒸発させ、5mLのDMF中に溶解させた。Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)OH(0.120g,0.475mmol;上の製造例A(viii)を参照されたい)、PyBOP(0.263g,0.498mmol)、そして最後に、ジイソプロピルエチルアミン(0.245g,1.89mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌後、350mLの水中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲル上のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィーは、0.184g(60%)の所望の副題化合物を生じた。
4mLのアセトニトリル中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−Aze−Pab(2,6−ジF)(Teoc)(64mg,0.099mmol;上の工程(xii)を参照されたい)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg,0.60mmol)の混合物を、70℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とEtOAcとに分配した。水性層をEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。生成物は、更に精製することなく用いうる。収量:58mg(87%)。
Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe,Teoc)(58mg,0.086mmol;上の工程(xiii)を参照されたい)を、3mLのTFA中に溶解させ、氷浴上で冷却し、2時間反応させた。TFAを蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解させた。有機層を、水性炭酸ナトリウムおよび水で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物を、水およびアセトニトリルから凍結乾燥させて、42mg(92%)の標題化合物を生じた。
(i)(2−モノフルオロエチル)メタンスルホン酸塩
CH2Cl2(90mL)中の2−フルオロエタノール(5.0g,78.0mmol)の窒素下0℃においてマグネチックスターラーで撹拌された溶液に、トリエチルアミン(23.7g,234mmol)およびメタンスルホニルクロリド(10.7g,93.7mmol)を加えた。その混合物を0℃で1.5時間撹拌し、CH2Cl2(100mL)で抽出し、2N HCl(100mL)で洗浄した。水性層を、CH2Cl2(50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物(9.7g,88%)を黄色油状物として与え、それを、更に精製することなく用いた。
DMF(10mL)中の3−クロロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(8.2g,52.5mmol;上の製造例A(ii)を参照されたい)および炭酸カリウム(9.4g,68.2mmol)の窒素下の溶液に、DMF(120mL)中の(2−モノフルオロエチル)メタンスルホン酸塩(9.7g,68.2mmol;上の工程(i)を参照されたい)の溶液を室温で滴加した。その混合物を100℃に5時間加熱後、室温で一晩撹拌した。反応を0℃に冷却し、氷冷2N HCl中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。褐色油状物を、シリカゲル上においてHex:EtOAc(4:1)で溶離するクロマトグラフィーで分離して、副題化合物(7.6g,71%)を黄色油状物として与えた。
CH2Cl2(310mL)中の3−クロロ−5−モノフルオロエトキシベンズアルデヒド(7.6g,37.5mmol;上の工程(ii)を参照されたい)およびヨウ化亜鉛(3.0g,9.38mmol)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(7.4g,75.0mmol)を窒素下において0℃で加えた。その混合物を、0℃で3時間、そして室温で一晩撹拌した。その反応をH2O(300mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物(10.6g,94%)を褐色油状物として与え、それを、更に精製または特性決定することなく用いた。
濃塩酸(100mL)を、Ph(3−Cl)(5−OCH2CH2F)−(R,S)CH(OTMS)CN(10.6g,5.8mmol;上の工程(iii)を参照されたい)に加え、その溶液を100℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応を更に0℃に冷却し、3N NaOH(約300mL)で徐々に塩基性にし、そしてEt2O(3x200mL)で洗浄した。水性層を、2N HCl(80mL)で酸性にし、EtOAc(3x300mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物(8.6g,98%)を淡黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
酢酸ビニル(250mL)およびMTBE(250mL)中のPh(3−Cl)(5−OCH2CH2F)−(R,S)CH(OH)C(O)OH(8.6g,34.5mmol;上の工程(iv)を参照されたい)および Lipase PS「Amano」(4.0g)の溶液を、窒素下において70℃で3日間加熱した。反応を室温に冷却し、そして酵素を、Celite(登録商標)を介する濾過によって除去した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲル上のCHCl3:MeOH:Et3N(90:8:2)でのクロマトグラフィーは、副題化合物(a)のトリエチルアミン塩を黄色油状物として与えた。更に、副題化合物(b)のトリエチルアミン塩(4.0g)を得た。その副題化合物(b)の塩を、H2O(250mL)中に溶解させ、2N HClで酸性にし、EtOAc(3x200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物(b)(2.8g,32%)を黄色油状物として生じた。
DMF(30mL)中のPh(3−Cl)(5−OCH2CH2F)−(R)CH(OH)C(O)OH(818mg,3.29mmol;上の工程(v)を参照されたい)の窒素下0℃溶液に、HAze−Pab(OMe)?2HCl(1.43g,4.27mmol,国際特許出願WO00/42059号を参照されたい)、PyBOP(1.89g,3.68mmol)およびDIPEA(1.06g,8.23mmol)を加えた。その反応を、0℃で2時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上で2回クロマトグラフィーを行って、最初にCHCl3:EtOH(15:1)で、次にEtOAc:EtOH(20:1)で溶離して、標題化合物(880mg,54%)を与えた。
実施例1:一般的な塩製造方法
次の包括的方法を用いて、化合物Aの塩を製造した。200mgの化合物A(上の製造例Aを参照されたい)を、5mLのMeOH中に溶解させた。この溶液に、5mLのMeOH中に溶解した関係のある酸(1.0モル当量)の溶液を加えた。室温で10分間撹拌後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残留する固形物を、8mLのアセトニトリル:H2O(1:1)中に再溶解させた。凍結乾燥は、各々の場合に無色非晶質を与えた。
(1S)−(+)−10−カンフルスルホン酸(camphorsulfonic acid)
リンゴ酸
シクロヘキシルスルファミン酸
リン酸
ジメチルリン酸
p−トルエンスルホン酸
L−リシン
L−リシン塩酸塩
サッカリン酸(saccharinic acid)
メタンスルホン酸
塩酸
適当な特性決定データを、表1に示す。
化合物Aの更に別の非晶質塩を、上の実施例1に記載されたのと同様の技法を用いて、次の酸から製造した。
塩酸(1:1塩)
硫酸(1:0.5塩)
1,2−エタンジスルホン酸(1:0.5塩)
1S−カンフルスルホン酸(1:1塩)
(+/−)−カンフルスルホン酸(1:1塩)
エタンスルホン酸(1:1塩)
硝酸(1:1塩)
トルエンスルホン酸(1:1塩)
メタンスルホン酸(1:1塩)
p−キシレンスルホン酸(1:1塩)
2−メシチレンスルホン酸(1:1塩)
1,5−ナフタレンスルホン酸(1:0.5塩)
ナフタレンスルホン酸(1:1塩)
ベンゼンスルホン酸(1:1塩)
サッカリン酸(1:1塩)
マレイン酸(1:1塩)
リン酸(1:1塩)
D−グルタミン酸(1:1塩)
L−グルタミン酸(1:1塩)
D,L−グルタミン酸(1:1塩)
L−アルギニン(1:1塩)
L−リシン(1:1塩)
L−リシン塩酸塩(1:1塩)
グリシン(1:1塩)
サリチル酸(1:1塩)
酒石酸(1:1塩)
フマル酸(1:1塩)
クエン酸(1:1塩)
L−(−)−リンゴ酸(1:1塩)
D,L−リンゴ酸(1:1塩)
D−グルコン酸(1:1塩)
化合物A(203mg;上の製造例Aを参照されたい)を、エタノール(3mL)中に溶解させ、その溶液にエタンスルホン酸(1eq.,95%,35μL)を加えた。その混合物を数分間撹拌後、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、イソオクタン中でスラリーにし、そして固形物が得られるまで蒸発乾固させた。最後に、その物質を、イソオクタン中で再度スラリーにし、溶媒を再度蒸発させて、白色乾燥非晶質固体を生じた。その物質を、40℃で一晩真空乾燥させた。
実施例4:非晶質の結晶化
非晶質化合物A・エタンスルホン酸塩(17.8mg;上の実施例3を参照されたい)を、メチルイソブチルケトン(600μL)中でスラリーにした。1週間後、結晶性針状物を認め、それらを濾去し、自然乾燥させた。
実施例5
化合物A(277mg;上の製造例Aを参照されたい)を、メチルイソブチルケトン(3.1mL)中に溶解させた。エタンスルホン酸を加えた(1eq.,95%,48μL)。非晶質エタンスルホン酸塩の沈降が、直ちに生じた。追加のメチルイソブチルケトン(6mL)を加え、そのスラリーを超音波で処理した。最後に、三回目のメチルイソブチルケトン(3.6mL)を加えた後、スラリーを撹拌しながら(マグネチックスターラー)一晩放置した。翌日、その物質は結晶性針状物に変態していた。スラリーを濾去し、メチルイソブチルケトン(0.5mL)で洗浄し、自然乾燥させた。
化合物A(236mg;上の製造例Aを参照されたい)を、メチルイソブチルケトン(7mL)中に室温で溶解させた。エタンスルホン酸(1eq.,41μL)を、バイアル中において2mLのメチルイソブチルケトンと混合した。化合物Aの溶液に、結晶性化合物A・エタンスルホン酸塩(上の実施例4および5を参照されたい)を播種した。次に、エタンスルホン酸の250μLのメチルイソブチルケトン溶液を、少量ずつ45分間にわたって加えた。その溶液に再度播種し、温度を30℃に上昇させた。次に、500μLのメチルイソブチルケトン溶液を、約1時間にわたって加えた。得られたスラリーを一晩放置後、最終量のメチルイソブチルケトン/酸溶液を、20分間にわたって加えた。そのバイアルを、1.5mLのメチルイソブチルケトンですすぎ洗浄し、それをスラリーに加えた。更に6時間後、結晶を濾去し、メチルイソブチルケトン(2mL)で洗浄し、40℃において減圧下で乾燥させた。全258mgの結晶性塩を得たが、これは、約87%の収率に相当する。
化合物A(2.36g;上の製造例Aを参照されたい)を、メチルイソブチルケトン(90mL)中に溶解させた。化合物A・エタンスルホン酸塩(上の実施例4〜6を参照されたい)の種結晶(10mg)を、その溶液に加えた後、エタンスルホン酸(40μL)を2回で加えた。次に、追加の種結晶(12mg)および2回分のエタンスルホン酸(2x20μL)を加えた。そのスラリーを、メチルイソブチルケトン(15mL)で希釈後、エタンスルホン酸の添加を続けた。全330μLの量のエタンスルホン酸を、少量ずつ1時間にわたって加えた。少量の種結晶を加え、そして最後に、スラリーを撹拌しながら一晩放置した。翌日、結晶を濾去し、メチルイソブチルケトン(2x6mL)で洗浄し、40℃において減圧下で乾燥させた。乾燥後、全2.57gの白色結晶性生成物を得、89%の収率に相当した。
実施例8
化合物A(163mg;上の製造例Aを参照されたい)を、イソプロパノール(1.2mL)中に溶解させた。その溶液を35℃に加熱した。エタンスルホン酸を加えた(28μL)。次に、酢酸エチル(4.8mL)を加え、その溶液に、結晶性化合物A・エタンスルホン酸塩(上の実施例4〜7を参照されたい)を播種した。ほとんど直ちに、結晶化が始まった。そのスラリーを、35℃で約80分間放置後、周囲温度(21℃)に冷却させた。2時間後、結晶を濾去し、酢酸エチル(3x0.4mL)で3回洗浄し、40℃において減圧下で乾燥させた。全170mgの結晶性標題生成物を得たが、これは、約82%の収率に相当する。
化合物A(20.0g;上の製造例Aを参照されたい)を、イソプロパノール(146.6mL)中に40℃で溶解させ、そしてその溶液に、エタンスルホン酸(3.46mL,95%,1eq.)を加えた。得られた透明溶液に、化合物A・エタンスルホン酸塩の種結晶を加えた(50mg;上の実施例4〜8を参照されたい)。次に、酢酸エチル(234mL)を10分間にわたって加えた。得られた僅かに不透明な溶液に、もう1回播種し(70mg)、そして40℃で撹拌しながら1時間放置して、結晶化を開始させた。この後、全352mLの酢酸エチルを、一定速度で1時間にわたって加えた。その酢酸エチルを全て加えた時点で、スラリーを1時間放置した後、21℃に2時間にわたって冷却した。結晶化を、21℃で1時間続けさせた後、結晶を濾去し、酢酸エチル(50mL+60mL)で2回洗浄し、そして最後に、40℃において減圧下で一晩乾燥させた。全21.6gの白色結晶性塩を得、約90%の収率に相当した。
化合物A・エタンスルホン酸塩の結晶(上の実施例4〜9の一つまたはそれを超えるものによって得られる)を、XRPDによって分析したが、それら結果を、下に表示し(表3)、図1に示す。
化合物A(199mg;上の製造例Aを参照されたい)を、エタノール(2mL)中に溶解させた。ベンゼンスルホン酸(1eq.90%,70mg)を、バイアル中のエタノール(1mL)中に溶解させた。その酸のエタノール溶液を、化合物Aの溶液に加え、そしてそのバイアルを、1mLのエタノールですすぎ洗浄した後、それを混合物に加えた。その混合物を数分間撹拌後、エタノールを、油状物が形成されるまで蒸発させた。酢酸エチル(3mL)を加え、溶媒を再度蒸発乾固させた。非晶質固体が形成した。
実施例11:非晶質の結晶化
非晶質化合物A・ベンゼンスルホン酸塩(20.7mg;上の実施例10を参照されたい)を、酢酸エチル(600μL)中でスラリーにした。5日後、結晶性針状物をスラリー中に認めた。
実施例12
化合物A(128mg;上の製造例Aを参照されたい)を、酢酸エチル(3mL)中に溶解させた。その溶液に、上の実施例11より得られたスラリーを播種した。次に、ベンゼンスルホン酸を加えた(1eq.,90%,45mg)。直ちに、ベンゼンスルホン酸塩の沈降が生じた。イソプロパノールをそのスラリー(0.8mL)に加え、混合物に再度播種した。2日後、その物質が結晶性針状物に変態した。スラリーを濾去し、酢酸エチル(3x0.2mL)で洗浄し、40℃において真空下で短時間乾燥させた。全約140mgの白色固体を得た。
化合物A(246mg;上の製造例Aを参照されたい)を、イソプロパノール(1.52mL)中に溶解させた。ベンゼンスルホン酸を加えた(88mg,90%)。その透明溶液に、酢酸エチルを加え(3mL)、次に、その混合物に播種して結晶化を開始させた。1時間後、追加の酢酸エチルを加えた(2.77mL)。最後に、スラリーを一晩結晶化させた後、結晶を濾去し、酢酸エチル(3x0.3mL)で洗浄し、40℃において真空下で乾燥させた。全279mgの塩を得たが、それは、約86%の収率に相当する。
化合物A・ベンゼンスルホン酸塩の結晶(上の実施例11〜13の一つまたはそれを超えるものによって得られる)を、XRPDによって分析したが、それら結果を、下に表示し(表5)、図2に示す。
化合物A(186mg;上の製造例Aを参照されたい)を、イソプロパノール(1.39mL)中に溶解させ、n−プロパンスルホン酸(1eq.,95%,39μL)を加えた。酢酸エチル(5.6mL)を加え、その溶媒を、乾燥非晶質固体が形成されるまで蒸発させた。
実施例15:非晶質の結晶化
非晶質化合物A・n−プロパンスルホン酸塩(20mg;上の実施例14を参照されたい)を、イソプロパノール(60μL)中に溶解させ、酢酸イソプロピル(180μL)を加えた。3日後、結晶性針状物を認めた。
化合物A(229mg;上の製造例Aを参照されたい)を、イソプロパノール(1.43mL)中に溶解させた。n−プロパンスルホン酸を加えた(1eq.,95%,48μL)。酢酸エチルを加え(2mL)、次に、その溶液に、上の実施例15より得られた結晶性塩を播種した。追加の酢酸エチルを加え(5mL)、そのスラリーを一晩放置して結晶化させた。結晶を濾去し、酢酸エチル(3x0.3mL)で洗浄し、40℃において真空下で乾燥させた。
化合物A・n−プロパンスルホン酸塩の結晶(上の実施例15および16の一つまたはそれを超えるものによって得られる)を、XRPDによって分析したが、それら結果を、下に表示し(表7)、図3に示す。
実施例17−A:非晶質化合物A・n−ブタンスルホン酸塩の製造
非晶質化合物A(277mg)を、IPA(1.77ml)中に溶解させ、ブタンスルホン酸(約1eq.70μL)を加えた。酢酸エチル(6ml)を加え、その溶媒を、乾燥非晶質固体が形成されるまで蒸発させた。
非晶質化合物A・ブタンスルホン酸塩(71.5mg;上の製造例を参照されたい)を、酢酸エチル(500μl)で一晩スラリーにした。結晶を濾去し、自然乾燥させた。
プロトンおよび炭素の化学シフトは、表1に示されている。22位および24位のプロトンは、化学交換のために検出されていない。これらプロトンに該当するプロトンスペクトルには、8〜9ppmにきわめて幅広のこぶが存在する。
化合物A・n−ブタンスルホン酸塩の結晶(上の実施例17−Bに記載のように得られる)を、XRPDによって分析したが、それら結果を、下に表示し(表9)、図4に示す。
実施例18−A:一般的な塩製造方法
次の包括的方法を用いて、化合物Bの塩を製造した。200mgの化合物B(上の製造例Bを参照されたい)を、5mLのMIBK(メチルイソブチルケトン)中に溶解させた。この溶液に、1.0mLのMIBK中に溶解した関係のある酸(1.0または0.5モル当量,表10に指示された通り)の溶液を加えた。室温で10分間撹拌後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残留する固形物を、約8mLのアセトニトリル:H2O(1:1)中に再溶解させた。凍結乾燥は、各々の場合に無色非晶質を与えた。
エシラート(Esylate)(エタンスルホン酸)
ベシラート(Besylate)(ベンゼンスルホン酸)
シクロヘキシルスルファメート
スルフェート
ブロミド
p−トルエンスルホネート
2−ナフタレンスルホネート
ヘミスルフェート
メタンスルホネート
ニトレート
塩酸塩
適当な特性決定データを、表10に示す。
化合物Bの更に別の非晶質塩を、次の酸について、上の実施例18−Aに記載されたのと同様の技法を用いて製造した。
1S−カンフルスルホン酸
(+/−)−カンフルスルホン酸
p−キシレンスルホン酸
2−メシチレンスルホン酸
サッカリン
マレイン酸
リン酸
D−グルタミン酸
L−アルギニン
L−リシン
L−リシン*HCl
非晶質化合物B(110.9mg)を、2.5mLの2−プロパノール中に溶解させ、0.5当量の1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物を加えた(1mLの2−プロパノール中に溶解した)。その試料を一晩撹拌した。顕微鏡によって、僅かに小さい粒子(非晶質)または油滴を認めた。試料を蒸発乾固させた。
結晶化実験を、周囲温度で行った。非晶質化合物B(0.4グラム)を、エタノール(1.5mL)中に溶解させ、0.5eqの1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(1.35グラム,エタノール中10%)を加えた。次に、ヘプタン(0.7mL)を、その溶液が僅かに曇った状態になるまで加えた。約15分後、溶液は濁った状態になった。約30分後、薄いスラリーを得、追加のヘプタン(1.3mL)を加えた。次に、そのスラリーを、熟成させるために一晩放置した。濃厚スラリーを希釈するために、エタノールおよびヘプタン(それぞれ、1.5mLおよび1.0mL)の混合物を加えた。約1時間後、スラリーを濾過し、そして結晶を、エタノールおよびヘプタン(1.5:1)の混合物で、最後に純ヘプタンで洗浄した。結晶を周囲温度で1日中乾燥させた。乾燥結晶は、0.395g重量であった。
非晶質化合物B(1.009gr)を、20mLの2−プロパノール+20mLの酢酸エチル中に溶解させた。20mLの2−プロパノール中に溶解した351.7mgの1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物を、1滴ずつ加えた。沈降が、約5分以内に生じた。スラリーを一晩撹拌後、濾過した。
430.7mgの1,5−ナフタレンジスルホン酸塩を、30mLの1−プロパノール中に溶解させた。その物質を溶解させるために、溶液を加熱して沸騰させた。その溶液を、結晶化のために周囲温度で一晩放置した後、結晶を濾去した。
実施例18−Fより得られた母液を蒸発させ、固体残部(61.2mg)を、6mLの2:1比のアセトニトリル/1−プロパノール中に溶解させた。その溶液を周囲温度で一晩放置して結晶化させた後、結晶を濾去した。
実施例18−Cより得られた試料を、約2mLのメタノール中に溶解させた。エタノール(約3mL)を、アンチソルベントとして周囲温度で加え、種結晶を加えた。結晶化が起こらなかったので、溶媒を蒸発させ(約半量)、追加分のエタノール(約2mL)および種結晶を加えた。周囲温度で夜中撹拌した場合、結晶性粒子を形成した。
非晶質化合物B(104.1mg)を、2−プロパノール中に溶解させ、そして2−プロパノール中に溶解した1当量の1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物を加えた。全部で、2−プロパノールの量は約2.5mLであった。その溶液を、44℃で約80分間撹拌し、沈降物を形成させた。それら粒子は、偏光顕微鏡によれば、結晶性であった。試料を濾過した。
化合物B・ヘミ−1,5−ナフタレンジスルホン酸塩(56.4mg)を、1.5mLのメタノール中に溶解させた。メチルエチルケトン(3mL)を加えた。その溶液に種結晶を加え、結晶化が開始した。結晶を濾去し、メチルエチルケトンで洗浄し、自然乾燥させた。
非晶質化合物B(161,0mg)を、3.5mLの1−ブタノール中に溶解させ、その溶液を40℃に加熱した。もう一つのビーカー中で、57.4mgのナフタレンジスルホン酸四水和物を、3mLの1−ブタノール中に溶解させた。数滴の酸溶液を、化合物Bの溶液に加えた。次に、その溶液に種結晶を加え、2時間後、酸溶液の残部を(40℃で)徐々に加えた。次に、温度を徐々に室温に低下させ、その実験を撹拌しながら一晩放置した。スラリーを濾過し、1−ブタノールで洗浄し、44℃において真空下で2時間乾燥させた。収率は83%であった。
上の実施例18−Dによって得られた化合物B・ヘミ−1,5−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶を、NMRによって次のように特性決定した。
0−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩:TBTU
酢酸エチル(126ml)中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)OH(12.6g,50mmol)の0℃撹拌溶液に、N−メチルモルホリン(16.5ml,150mmol)、HAze−Pab(OMe)・2HCl(16.8g,50mmol;本明細書中の化合物C(vi)記述を参照されたい)およびTBTU(16.7,50mmol)を加える。その反応を室温に暖め、一晩撹拌する。反応混合物を、水、15%w/v炭酸カリウム溶液、水、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
実施例19のカップリング反応は、HAze−Pab(2,6−ジF)(OMe)を用いて反復することができ、最終生成物は、例えば、ヘミ−1,5−ナフタレンジスルホン酸塩として沈降しうる。
Ac=アセチル
APCI=大気圧化学イオン化(MSに関して)
API=大気圧イオン化(MSに関して)
aq.=水性
Aze(&(S)−Aze)=(S)−アゼチジン−2−カルボキシラート(特に断らない限り)
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
br=幅広(NMRに関して)
CI=化学イオン化(MSに関して)
d=日
d=二重線(NMRに関して)
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
dd=二重の二重線(NMRに関して)
DIBAL−H=ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DSC=示差走査熱量法
DVT=深静脈血栓症
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
eq.=当量
ES=エレクトロスプレー
ESI=エレクトロスプレーインターフェース
Et=エチル
ether=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
Et2O=ジエチルエーテル
FT−IR=フーリエ変換赤外分光法
gCOSY=gradient-selective correlated spectroscopy
gHMBC=gradient-selective heteronuclear multiple bond correlation spectroscopy
gHSQC=gradient-selective heteronuclear single quantum coherence
HATU=O−(アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HBTU=[N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩]
HCl=塩酸、塩化水素ガスまたは塩酸塩(文脈に依る)
Hex=ヘキサン
HOAc=酢酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
m=多重線(NMRに関して)
Me=メチル
MeOH=メタノール
min.=分
MS=質量分光法
MTBE=メチル tert−ブチルエーテル
NOE=核オーバーハウザー効果(nuclear Overhauser enhancement)
NMR=核磁気共鳴
OAc=アセテート
Pab=パラアミジノベンジルアミノ
H−Pab= パラアミジノベンジルアミン
Pd/C=炭素上パラジウム
Ph=フェニル
PyBOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
q=四重線(NMRに関して)
QF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
rt/RT=室温
s=一重線(NMRに関して)
t=三重線(NMRに関して)
TBTU=[N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩]
TEA=トリエチルアミン
Teoc=2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
TEMPO= 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基
TFA=トリフルオロ酢酸
TGA=熱重量分析
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外線
XRPD=X線粉末回折
n−、s−、i−、t−および tert−という接頭辞は、それらの通常の意味、すなわち、ノルマル、第二級、イソおよび第三級を有する。
側面で、他の側面を言及する場合、この意味には、部分側面も含まれる。例えば、側面14の意味には、側面14および14Aの意味が含まれる。
R2は、C1−2アルキルであり;そして
nは、0、1または2である)
を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩。
2.酸が有機酸である、側面1に記載の化合物。
3.酸がスルホン酸である、側面2に記載の化合物。
5.酸が、C1−6アルカンスルホン酸または置換されていてよいアリールスルホン酸または置換されていてよいアリールジスルホン酸である、側面3に記載の化合物。
6.酸が、エタンスルホン酸、n−プロパンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸である、側面4または側面5に記載の化合物。
6A.酸が、エタンスルホン酸、n−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸またはn−ブタンスルホン酸である、側面4または側面5に記載の化合物。
8.R2がメチルである、側面1〜7のいずれか一つに記載の化合物。
9.nが、0または2である、側面1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
10.nが2である場合、それら2個のフルオロ原子が、−NH−CH2−基へのベンゼン環の結合点に相対する二つのオルト位に位置している、側面9に記載の化合物。
11.式Iの化合物が、Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe)である、側面1〜10のいずれか一つに記載の化合物。
13.式Iの化合物が、Ph(3−Cl)(5−OCH2CH2F)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe)である、側面1〜10のいずれか一つに記載の化合物。
14.実質的に結晶性の形の、側面1〜13のいずれか一つに記載の化合物。
14A.部分的に結晶性の形の、側面1〜13のいずれか一つに記載の化合物。
16.ピンホールを有する密閉皿中、流動窒素下において10℃/分の加熱速度で、約131℃の推定開始温度での吸熱を示す示差走査熱量曲線;および/またはd値を、16.5、12.2、9.0、7.6、6.2、6.0、5.9、5.5、5.4、5.1、4.66、4.60、4.31、4.25、4.19、4.13、4.00、3.87、3.83、3.76、3.72、3.57、3.51、3.47、3.31、3.26、3.21、3.03、2.74、2.56、2.50、2.46および2.21Åに有するピークを特徴とする、および/または本質的には、表3および/または図1に規定のようなX線粉末回折図形を特徴とする、側面15に記載の化合物。
16A.表3に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするX線粉末回折図形を特徴とする、側面16に記載の化合物。
18.ピンホールを有する密閉皿中、流動窒素下において10℃/分の加熱速度で、約152℃の推定開始温度での吸熱を示す示差走査熱量曲線;および/またはd値を、14.2、12.6、10.2、7.5、6.4、6.3、6.1、5.9、5.7、5.4、5.3、5.1、4.83、4.73、4.54、4.50、4.35、4.30、4.24、4.17、4.09、4.08、3.96、3.91、3.77、3.62、3.52、3.31、3.19、3.15、3.09、3.00、2.79、2.76、2.72、2.59、2.56、2.54、2.49および2.38Åに有するピークを特徴とする、および/または本質的には、表5および/または図2に規定のようなX線粉末回折図形を特徴とする、側面17に記載の化合物。
18A.表5に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするX線粉末回折図形を特徴とする、側面18に記載の化合物。
20.ピンホールを有する密閉皿中、流動窒素下において10℃/分の加熱速度で、約135℃の推定開始温度での吸熱を示す示差走査熱量曲線;および/またはd値を、12.4、10.0、7.5、6.2、5.8、5.7、5.4、5.3、4.78、4.68、4.51、4.49、4.40、4.32、4.29、4.25、4.19、4.14、4.07、4.04、3.94、3.88、3.73、3.48、3.28、2.97、2.54、2.51および2.46Åに有するピークを特徴とする、および/または本質的には、表7および/または図3に規定のようなX線粉末回折図形を特徴とする、側面19に記載の化合物。
20A.表7に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするX線粉末回折図形を特徴とする、側面20に記載の化合物。
20B.式Iの化合物が、Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe)ヘミ−1,5−ナフタレンジスルホン酸塩である、側面1〜10、12、14または14Aのいずれか一つに記載の化合物。
20C.表12に規定の強いおよびきわめて強い強度を有するピークを特徴とするX線粉末回折図形を特徴とする、側面20Bに記載の化合物。
22.側面14、または(側面14に従属して)側面15〜20のいずれか一つに記載の化合物の製造方法であって、側面1〜13のいずれか一つに記載の化合物を結晶化することを含む方法。
23.側面14、または(側面14に従属して)側面15〜20のいずれか一つに記載の化合物の製造方法であって、側面21に記載の方法の後に、側面22に記載の方法を含む方法。
24.溶媒から化合物を結晶化させることを含む、側面22または側面23に記載の方法。
26.非晶形の側面1に規定の化合物を、低級アルキルアルコール、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンおよびそれらの混合物の群より選択される溶媒中に溶解させること、および引き続きの結晶化を含む、側面24に記載の方法。
27.(a)低級アルキルアルコール中に化合物を溶解させた後、低級アルキルアセテートまたは低級ジアルキルケトンの添加;かまたは
(b)低級アルキルアルコールおよび低級アルキルアセテートの混合物、または低級アルキルアルコールおよび低級ジアルキルケトンの混合物中に化合物を溶解させること
を含む、側面26に記載の方法。
29.側面21に記載の方法の後に、そのように形成される化合物の、低級アルキルアセテート、低級ジアルキルケトンまたは炭化水素を含む溶媒系からの直接的結晶化を含む、側面24に記載の方法。
30.溶媒系が、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、トルエン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよびそれらの混合物の群より選択される、側面29に記載の方法。
31A.低級アルキルという用語が、直鎖状または分岐状の(1−4C)アルキルを示す、側面25〜31のいずれかに記載の方法。
32.溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、酢酸n−ブチル、トルエン、イソオクタン、n−ヘプタン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの群より選択される、側面31に記載の方法。
33.側面15または側面16に規定の結晶性化合物の製造方法であって、予備形成された塩を、メチルイソブチルケトンかまたは、イソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることを含む方法。
35.側面15または側面16に規定の結晶性化合物の製造方法であって、イソプロパノール中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe)の溶液にエタンスルホン酸を加えた後、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることを含む方法。
36.側面17または側面18に規定の結晶性化合物の製造方法であって、予備形成された塩を、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンまたは酢酸イソプロピル中でスラリーにすることを含む方法。
38.側面17または側面18に規定の結晶性化合物の製造方法であって、イソプロパノール中のPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe)の溶液にベンゼンスルホン酸を加えた後、酢酸エチルをアンチソルベントとして加えることを含む方法。
39.側面19または側面20に規定の結晶性化合物の製造方法であって、予備形成された塩を、イソプロパノールおよび酢酸イソプロピルの混合物中で、またはイソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物中でスラリーにすることを含む方法。
41.側面21〜40のいずれか一つに記載の方法によって入手可能な化合物。
42.薬剤として用いるための、側面1〜20及び41のいずれか一つに記載の化合物。
44.製剤として用いるための、側面1〜20及び41のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
45.トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置で用いるための、側面1〜20及び41のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
47.血栓症の処置で用いるための、側面1〜20及び41のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
48.抗凝固薬として用いるための、側面1〜20及び41のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体。
50.抗凝固療法が指示される状態の処置用の薬剤の製造のための活性成分としての、側面1〜20または41のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
51.状態が血栓症である、側面49または側面50に記載の使用。
53.抗凝固薬の製造のための活性成分としての、側面1〜20及び41のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
54.トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置方法であって、このような状態に罹患しているまたは感受性のヒトへの治療的有効量の側面1〜20及び41のいずれか一つに規定の化合物、またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与を含む方法。
56.状態が血栓症である、側面54または側面55に記載の方法。
57.状態が、血液および/または組織中の凝固能亢進である、側面54または側面55に記載の方法。
Claims (15)
- 酸が、エタンスルホン酸、n−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸またはn−ブタンスルホン酸である、請求項1に記載のスルホン酸付加塩。
- R1が、−CHF 2 または−CH 2 CH 2 Fである、請求項1または2に記載のスルホン酸付加塩。
- R2がメチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩。
- nが、0または2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩。
- 式Iの化合物が、
Ph(3−Cl)(5−OCHF 2 )−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe)
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩。 - 式Iの化合物が、
Ph(3−Cl)(5−OCHF 2 )−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe)
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩。 - 実質的に結晶性の形の、請求項1〜7のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩。
- 部分的に結晶性の形の、請求項1〜7のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩。
- nが0である、実質的に結晶性の形の、請求項1〜8のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩。
- nが2である、部分的に結晶性の形の、請求項1〜5のいずれか1項、請求項7または請求項9に記載のスルホン酸付加塩。
- d値を、5.9Å、4.73Å、4.09Åおよび4.08Åに有するピークを特徴とするX線粉末回折図形を特徴とするPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe)ベンゼンスルホン酸塩である、請求項1〜6のいずれか1項、請求項8または請求項10に記載のスルホン酸付加塩。
- d値を、18.3Å、9.1Å、5.6Å、5.5Å、4.13Å、4.02Å、3.86Å、3.69Åおよび3.63Åに有するピークを特徴とするX線粉末回折図形を特徴とするPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe)ヘミ−1,5−ナフタレンジスルホン酸塩である、請求項1〜5のいずれか1項、請求項7、請求項9または請求項11に記載のスルホン酸付加塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩の製造方法であって、請求項1に記載の式Iの化合物へのスルホン酸の添加を含む方法。
- 請求項14に記載のスルホン酸付加塩の製造方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載のスルホン酸付加塩を結晶化することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0201661A SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | New salts |
PCT/SE2003/000859 WO2003101957A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-05-27 | New salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005532346A JP2005532346A (ja) | 2005-10-27 |
JP4541140B2 true JP4541140B2 (ja) | 2010-09-08 |
Family
ID=20288039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004509651A Expired - Fee Related JP4541140B2 (ja) | 2002-05-31 | 2003-05-27 | 新塩類 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7273858B2 (ja) |
EP (2) | EP1513806B1 (ja) |
JP (1) | JP4541140B2 (ja) |
KR (1) | KR20050009726A (ja) |
CN (2) | CN101735131A (ja) |
AR (1) | AR039937A1 (ja) |
AT (1) | ATE425963T1 (ja) |
AU (1) | AU2003232871B2 (ja) |
BR (1) | BR0311365A (ja) |
CA (1) | CA2487509A1 (ja) |
CY (1) | CY1109085T1 (ja) |
DE (1) | DE60326720D1 (ja) |
DK (1) | DK1513806T3 (ja) |
ES (1) | ES2322048T3 (ja) |
HK (1) | HK1073102A1 (ja) |
IL (1) | IL165295A0 (ja) |
IS (1) | IS7598A (ja) |
MX (1) | MXPA04011912A (ja) |
MY (1) | MY133333A (ja) |
NO (1) | NO329064B1 (ja) |
NZ (2) | NZ536738A (ja) |
PL (1) | PL373794A1 (ja) |
PT (1) | PT1513806E (ja) |
RU (2) | RU2345064C2 (ja) |
SA (1) | SA03240440B1 (ja) |
SE (1) | SE0201661D0 (ja) |
SI (1) | SI1513806T1 (ja) |
TW (2) | TWI313173B (ja) |
UA (1) | UA81246C2 (ja) |
WO (1) | WO2003101957A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200409228B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
CN1938319B (zh) * | 2004-04-09 | 2010-05-12 | 韩美药品株式会社 | 结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物、其制备方法及含其的药物组合物 |
BRPI0510008A (pt) * | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Sanofi Aventis | sal de clopidogrel e formas polimórficas deste |
TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
TW200900033A (en) * | 2007-06-21 | 2009-01-01 | Wen-Qing Li | Automatic brewing machine |
US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
JPS57149217A (en) | 1981-03-11 | 1982-09-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Slow-releasing pharmaceutical preparation |
HU192646B (en) | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
ZA86746B (en) | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
US4792452A (en) | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
ZA897514B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
IT1229491B (it) | 1988-12-28 | 1991-09-03 | Roussel Maestretti S P A Ora R | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
TW201303B (ja) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
US5169638A (en) | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
CZ333492A3 (en) | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
US5760235A (en) | 1992-03-04 | 1998-06-02 | Gyogyszerkutato Intezet Kft. | Anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for preparation thereof |
TW223629B (ja) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
SE9301912D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | Process for the production of aminoalkylguandines |
US5780631A (en) | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
TW394760B (en) | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
CA2140598C (en) | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5705487A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
US5561146A (en) | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
US5498724A (en) | 1994-06-28 | 1996-03-12 | Aktiebolaget Astra | Pyrazoleamidine compounds |
US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
MX9706069A (es) | 1995-02-17 | 1997-10-31 | Basf Ag | Nuevos inhibidores de la trombina. |
US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US6083532A (en) | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
US5695781A (en) | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
AU698911B2 (en) | 1995-04-04 | 1998-11-12 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
SE9601556D0 (sv) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
WO1997049404A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
SE9603724D0 (sv) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
IT1297461B1 (it) | 1997-10-29 | 1999-12-17 | Ciocca Maurizio | Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili |
SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
US6251430B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
US6174913B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
AU758178B2 (en) | 1998-09-04 | 2003-03-20 | Scios Inc. | Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors |
SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
TR200102037T2 (tr) | 1999-01-13 | 2001-10-22 | Astrazeneca Ab | Yeni amidinobenzilamin türevleri ve trombin engelleyiciler olarak kullanılmaları. |
SE9902550D0 (sv) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
JP2004506039A (ja) | 2000-08-16 | 2004-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規なアミジノ誘導体と、トロンビン阻害剤としてのそれらの使用 |
US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
SE0102921D0 (sv) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
US6287599B1 (en) | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
US6811794B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-11-02 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
US7781424B2 (en) | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0303220D0 (sv) | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
GB0503672D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Astrazeneca Ab | New process |
GB0510546D0 (en) | 2005-05-24 | 2005-06-29 | Astrazeneca Ab | New process |
TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
-
2002
- 2002-05-31 SE SE0201661A patent/SE0201661D0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-27 NZ NZ536738A patent/NZ536738A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 SI SI200331578T patent/SI1513806T1/sl unknown
- 2003-05-27 KR KR10-2004-7019439A patent/KR20050009726A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 BR BR0311365-5A patent/BR0311365A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 CN CN200910260483A patent/CN101735131A/zh active Pending
- 2003-05-27 AU AU2003232871A patent/AU2003232871B2/en not_active Ceased
- 2003-05-27 UA UA20041109441A patent/UA81246C2/uk unknown
- 2003-05-27 DK DK03728206T patent/DK1513806T3/da active
- 2003-05-27 DE DE60326720T patent/DE60326720D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 PL PL03373794A patent/PL373794A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 CA CA002487509A patent/CA2487509A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-27 NZ NZ554323A patent/NZ554323A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 PT PT03728206T patent/PT1513806E/pt unknown
- 2003-05-27 EP EP03728206A patent/EP1513806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 RU RU2004133388/04A patent/RU2345064C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 US US10/516,422 patent/US7273858B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 WO PCT/SE2003/000859 patent/WO2003101957A1/en active Application Filing
- 2003-05-27 AT AT03728206T patent/ATE425963T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 CN CNA038124912A patent/CN1656067A/zh active Pending
- 2003-05-27 MX MXPA04011912A patent/MXPA04011912A/es active IP Right Grant
- 2003-05-27 JP JP2004509651A patent/JP4541140B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 IL IL16529503A patent/IL165295A0/xx unknown
- 2003-05-27 EP EP09151657A patent/EP2055696A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-27 ES ES03728206T patent/ES2322048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-29 MY MYPI20031981A patent/MY133333A/en unknown
- 2003-05-30 TW TW092114807A patent/TWI313173B/zh active
- 2003-05-30 TW TW097151265A patent/TWI367754B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 AR ARP030101935A patent/AR039937A1/es unknown
- 2003-12-10 SA SA3240440A patent/SA03240440B1/ar unknown
-
2004
- 2004-11-09 NO NO20044867A patent/NO329064B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-17 ZA ZA200409228A patent/ZA200409228B/en unknown
- 2004-12-15 IS IS7598A patent/IS7598A/is unknown
-
2005
- 2005-06-20 HK HK05105118.1A patent/HK1073102A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-16 US US11/839,842 patent/US7763597B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-09 RU RU2008127541/04A patent/RU2008127541A/ru not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-20 CY CY20091100535T patent/CY1109085T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7763597B2 (en) | Salts | |
JP2010209090A (ja) | 即時放出性医薬製剤 | |
AU2011202047A1 (en) | Crystalline forms of 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
WO2007085718A1 (fr) | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en tant qu'antagonistes des recepteurs de l'orexine 2 | |
KR20010088795A (ko) | EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 결정질형태 | |
US6531622B1 (en) | Crytalline form of (s)-2 ethoxy -3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy)phenyl]propanoic acid | |
US11299462B2 (en) | Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor | |
KR102013566B1 (ko) | 6-(피페리딘-4-일옥시)-2h-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 용매화물 | |
EP2782575B1 (en) | Crystalline salts of r)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1h-imidazol-4-yl)-propionic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091027 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100120 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100427 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100525 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100623 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130702 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |