UA81246C2 - Salts of mandelic acid derivatives - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових солей сполук, що інгібують тромбін після застосування до ссавців, фармацевтичних 2 композицій з вмістом таких солей, та способів їх отримання.

Для композиції рецептури ліків важливо, щоб речовина ліків була у формі, в якій це можна зручно обробляти. Це важливо не тільки з огляду на отримання комерційно-життєздатного способу виробництва, але також з огляду на наступне виробництво фармацевтичних композицій, що містять активну сполуку.

Крім того, у виробництві композицій лікв важливо забезпечувати надійний, відтворюваний та постійний 70 профіль концентрації ліків у плазмі після застосування до пацієнта.

Хімічна стабільність, стабільність твердого стану, та "строк збереження" активних інгредієнтів є також дуже важливими факторами. Речовина ліків та композиції з її вмістом повинні переважно бути здатними до ефективного зберігання протягом відчутного часу без появи значної зміни фізико-хімічних характеристик активних компонентів (наприклад, її хімічного складу, густини, гігроскопічності та розчинності). Більш того, 12 це також важливо для забезпечення ліків у формі, як є хімічно чистою наскільки можливо.

Фахівцю ясно, звичайно, що якщо ліки можна легко отримати у стабільній формі, як-то стабільній кристалічній формі, переваги можуть бути забезпечені як зручність обробки, зручність отримання придатних фармацевтичних композицій, та більш надійний профіль розчинності.

ІМіжнародна Патентна заявка МоРСТ/5Е01/02657 (МО 02/44145, з датою пріоритету 01 грудня 2000, 20 зареєстрована 30 листопада 2001, опублікована 06 червня 2002)| розкриває ряд сполук, що є сполуками, або метаболізують до сполук, які є конкурентними інгібіторами трипсино-подібних протеаз, як-то тромбін. Наступні три сполуки є серед тих, що розкрито конкретно: (а) Ри(З-СІХ5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-(5)-Аге-Рав(ОМе): сч » ен, о чо

Н (Со) » о / - ! с

Мн, - 35 г) й ОСНЕ 7 с и: . "» : . цю сполуку позначено тут далі як Сполука А; (Б) Ри(З3-СІХ5-ОСНЕ2)-(-ЮСН(ОН)С(О)-(5)-Аге-Рац(2,6-АНЕ ХО Ме): 45 2 (ее) - іме) - че Е

Мн,

Ф) іме) 60 цю сполуку позначено тут далі як Сполука В; та бо (с)РН(3-СІХ5-ОСНОСНов)-(КЮ)СН(ОН)С(О)-(5)-Аге-Рав(ОМе):

. у МН, цю сполуку позначено тут далі як Сполука С. Скорочення надано в кінці опису.

Метоксіамідинові Сполуки А, В та С метаболізують після перорального та/або парентерального застосування до ссавця та утворюють вільні амідинові сполуки, які мають виявлені як потужні інгібітори тромбіну.

Приклади синтезу сполук А, В та С описано у прикладах 12, 40 та 22 (відповідно) |міжнародної патентної заявки МОРСТ/5ЕО01/02657). сч

Конкретні фармацевтично прийнятні солі сполук А, В та С не розкрито у |РСТ/5ЕО1/02657). Крім того, нема інформації, як можна отримувати кристалічні форми сполук А, В або С, а особливо їх солі. (о)

Згідно з першим аспектом винаходу, запропоновано фармацевтично прийнятну кислотно-алитивну сіль сполуки формули |, я ти, - (Р нер (Се) "' -- їй

НО Ї см «-

Мн, (со) . « - ; ов! й () со де

Ку представляє С. .оалкіл, заміщений одним чи більше флуор-замісниками; - ЕК» представляє гідроген, гідроксил, метоксил або етоксил; а

ГІ п дорівнює 0,1 або 2; ці солі позначено тут далі як сполуки винаходу. ве Сполуки винаходу можуть бути у формі сольвату, гідрату, змішаного сольвату/гідрату або, переважно,

Ф ансольвату, як-то ангідрат Сольвати можуть бути від одного чи більше органічних розчинників, як-то нижчі (наприклад С..4) алкіл-спирти (наприклад метанол, етанол або ізопропанол), кетони (як-то ацетон), естери (як-то етилацетат) або їх суміші. Додатково також залучені таутомери сполук винаходу. 5Б Кращі кислотно-адитивні солі залучають неорганічні кислотно-адитивні солі, як-то солі сульфатної кислоти, нітратної кислоти, фосфатної кислоти та гідрогалогенідних кислот, як-то гідробромідної кислоти та (Ф) гідрохлоридної кислоти. Більш кращі кислотно-адитивні солі залучають солі органічних кислот, як-то солі ка диметилфосфатної кислоти; сахаринової кислоти; циклогексилсульфамової кислоти; солі карбонової кислоти (як-то малеїнової кислоти, фумарової кислоти, аспарагінової кислоти, бурштинової кислоти, малонової кислоти, 60 оцтової кислоти, бензойної кислоти, терефталевої кислоти, гіпурової кислоти, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтойної кислоти, гідроксибензойної кислоти та подібне); солі гідроксикислот (як-то саліцилової кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, яблучної кислоти (залучаючи І -(-)-яблучну кислоту та, О.І -яблучну кислоту), глюконової кислоти (залучаючи Ю-глюконову кислоту), гліколевої кислоти, аскорбінової кислоти, молочної кислоти та подібне); солі амінокислот (як-то глутамінової кислоти (залучаючи 65 О-глутамінову, І-глутамінову, та О,І-глутамінову кислоти), аргінін (залучаючи І -аргінін), лізин (залучаючи

Ї-лізин та І-лізин гідрохлорид), гліцин та подібне); та, особливо, солі сульфонових кислот, (як-то

1,2-етандисульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти (залучаючи 15-1-)-10-камфорсульфонову кислоту та (1/-)-камфорсульфонову кислоту), етансульфонової кислоти, пропансульфонової кислоти (залучаючи н-пропансульфонову кислоту), бутансульфонової кислоти, пентансульфонової кислоти, толуолсульфонової

КИСЛОТИ, метансульфонової кислоти, п-ксилолсульфонової кислоти, 2-мезитиленсульфонової кислоти, нафталінсульфонових кислот (залучаючи 1,5-нафталінсульфонову кислоту та нафталінсульфонову кислоту), бензолсульфонової кислоти, гідроксибензолсульфонової кислоти, 2-гідроксіетансульфонової кислоти,

З-гідроксіетансульфонової кислоти та подібне).

Особливо кращі солі залучають солі С. .6-(наприклад С..4)-алкансульфонових кислот, як-то етансульфонової 7/0 Кислоти та пропансульфонової кислоти (наприклад н-пропансульфонової кислоти), та як варіант, заміщених (наприклад одним чи більше С. оалкілами), арилсульфонових кислот, як-то бензолсульфонової кислоти.

Крім того особливо кращі солі залучають солі Сі в(наприклад сС..4)-алкансульфонових кислот, як-то етансульфонової кислоти та пропансульфонової кислоти (наприклад н-пропансульфонової кислоти), та як варіант, заміщених (наприклад одним очи більше С.»оалкілами), арилсульфонових кислот, як-то бензолсульфонової кислоти, та як варіант, заміщених (наприклад одним чи більше С /»алкілами), арилдисульфонових кислот, як-то нафталіндисульфонової кислоти та гемі-1,5-нафталіндисульфонової кислоти.

Кращі сполуки формули І залучають сполуки, в яких:

ВЕ" представляє -ОСНЕ» або -«ОСНОСНОЕ;

В? представляє метил; п дорівнює 0 або 2.

Більш кращі сполуки формули І залучають сполуки, в яких п дорівнює 0, або сполуки, в яких п дорівнює 2, забезпечуючи тим два атоми флуору, розташовані у 2- та б-позиціях (тобто двох орто-позиціях, стосовно точки приєднання бензольного кільця до групи -МН-СНе»е-).

Особливо кращі сполуки формули І залучають Сполуку В, Сполуку С, а особливо, Сполуку А. с

Сполуки винаходу можна виробити способами, які можуть полягати у додаванні прийнятної кількості доречної о кислоти до сполуки формули | у формі вільної основи, наприклад як нижченаведено; перетворенні одної солі в іншу (у випадку, де існує відмінність значень рКа доречних кислот та розчинності відповідних солей); та хроматографії іонних пар.

Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано спосіб отримання сполуки винаходу, спосіб полягаєу «(0 додаванні кислоти до сполуки формули І. «

Придатні стехіометричні співвідношення кислоти до вільної основи знаходяться у межах 0,25:1,5-3,0:1, як-то 0,45:1,25-1,2511, залучаючи 0,50:1-1:1. с

Сполуки формули | можна отримувати такими способами |доречну інформацію також уведено тут з -

Міжнародної Патентної заявки МоРСТ/5ЕО1/02657 (МО 02/44145, з датою пріоритету 01 грудня 2000, зареєстрована 30 листопада 2001, опублікована 06 червня 2002)|: (ее) () сполучення сполуки формули ЇЇ,

М - .

І» ОН (ее) - . іме) щ»

Ф ОВ п де В! вищезазначено, зі сполукою формули ІП, іме) 60 б5 сх. -

Ше. -

ТК, в 2 ! -ОН 70 ' Ше " Ми, і. де п та КЕ? вищезазначено, наприклад у присутності засобу сполучення (наприклад, оксалілхпориду у ДМФ,

БОС, ОСС, НВТу, НАТИ, РУВОР або ТВТ)у), прийнятної основи (наприклад, піридину, ОМАР, ТЕА, 2,4,6-колідин або ОПІРЕА) та придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану, ацетонітрилу, ЕЮАс або ДМФ); (ії) сполучення сполуки формули ІМ, ч Б.Й - он см (8) (Се) « - і см

Ов ІМ й г) де КЕ! вищезазначено, зі сполукою формули М, - с - о ї» т. /й (ее) - . У ко де п та КЕ? вищезазначено, наприклад в умовах, які описано у способі (ї) вище; або їх 50 (ії) реакція захищеного похідного сполуки, відповідній сполуці формули І, за винятком того, що замість групи ОВ, наявний атом Н (тобто відповідна сполука вільного амідину), це захищене похідне є, наприклад, 4) сполукою формули МІ,

Ф) іме) 60 б5

- . (2 т о - в Оп М де К? представляє, наприклад, -СН СНо-5((СН»з)з або бензил, а Етап вищезазначено, або її таутомер, зі сполукою формули МІЇ, 2 МІ в2ОМНо де БК? вищезазначено, або її кислотно-адитивною сіллю, наприклад при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, СНУСМ, ДМФ або ДМСО), а потім видалення групи -С(О)ОК 2 в умовах, що відомі фахівцям с (наприклад, реакцією з ОРЕ або ТФОК (наприклад, як нижченаведено)).

Сполуки формули Н можна отримувати, застосовуючи відомі та/або стандартні способи. і9)

Наприклад, сполуки формули ІІ можна отримувати реакцією альдегіду формули МІП, о Н е) « с «-

Ф | . ю й ОК МІ но с ' де К' вищезазначено, з: . и?» (а) сполукою формули ІХ,

В"сМ їх

Ме де К" представляє Н або (СН 3)35і, наприклад при кімнатній або підвищеній температурі (наприклад, нижче - 1002) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, хлороформу або метиленхлориду) та, якщо юю необхідно, у присутності придатної основи (наприклад, ТЕА) та/або придатної каталітичної системи Інаприклад, бензиламоній хлориду або цинк йодиду, або, застосовуючи хіральний каталізатор, наприклад як описано у

ЧК» 50 Спет. Кем., (1999) 99, 3649), а потім гідролізом в умовах, що добре відомі фахівцям (наприклад, як

Ф нижченаведено); (Б) Масм або КСМ, наприклад у присутності Манзо» та води, а потім гідролізом; (с) хлороформом, наприклад при підвищеній температурі (наприклад, вище кімнатної температури, але ря нижче 1002) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, хлороформу) та, якщо необхідно, у присутності придатної каталітичної системи (наприклад, бензиламоній хлориду), а потім гідролізом;

ГФ) (а) сполукою формули Х, й ну бо й М х де М представляє Ма або і і, а потім оксидативним розщепленням (наприклад, озонолізом або каталізованим осмієм або рутенієм) в умовах, які добре відомі фахівцям; або (е) трис(метилтіо)метаном в умовах, які добре відомі фахівцям, а потім гідролізом у присутності, 65 наприклад, НоО та НВЕ,.

Сполуки формули ЇЇ можна отримувати інакше окисненням сполуки формули ХІ

Фф або її похідного, що як варіант, захищене на вторинному гідроксилі, де ЕК вищезазначено, у присутності придатного окиснику (наприклад, комбінації придатного вільно-радикального окиснику (як--о ТЕМРО) та прийнятного гіпохлориту (як-то натрій гіпохлорит)) в умовах, що відомі фахівцям, наприклад при температурі між -109С7 та кімнатною у присутності придатного розчиннику (наприклад, води, ацетону або їх суміші), прийнятної солі (наприклад, галогеніду лужного металу, як-то калій бромід) та придатної основи (наприклад, карбонату або гідрокарбонату лужного металу, як-то натрій гідрокарбонат). с

Фахівцю ясно, що при утворенні сполук формули ІІ потрібну енантіомерну форму можна отримувати шляхом Ге) звичайних способів розділення енантіомерів, наприклад енантіоспецифічною дериватизацією. Цього можна досягти, наприклад ферментним способом. Такі ферментативні способи залучають, наприклад, трансестерифікацію 0-ОН групи при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником (наприклад, при температурі між 45 та 6592) у присутності придатного ферменту (наприклад, ке,

Празе Р5 Атапо), прийнятного естеру (наприклад, вінілацетату) та придатного розчиннику (наприклад, «Її метил-трет-бутилового етеру). Дериватизований ізомер можна тоді відокремлювати від непрореагувавшого ізомеру звичайними способами розділення (наприклад, хроматографією). сч

Групи, додані до сполуки формули І на такому етапі дериватизації можна видаляти перед будь-якою «-- наступною реакцією, або на будь-якому пізнішому етапі у синтез сполуки формули І!; Додаткові групи можна 325 видаляти, застосовуючи звичайні способи (наприклад, для 0-ОН груп естерів, гідроліз в умовах, що відомі со фахівцям (наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, Маон) та прийнятного розчиннику (наприклад, Ме-ОН, вода або їх суміші))). «

Сполуки формули ІІЇ можна отримувати сполученням (8)-азетидин-2-карбонової кислоті зі сполукою формули З7З 70 М, яку вищезазначено, наприклад, в умовах, подібним описаним тут для отримання сполуки формули І. с Сполуки формули ІМ можна отримувати сполученням сполуки формули Ії, яку вищезазначено з "з (5)-азетидин-2-карбоновою кислотою, наприклад, в умовах, подібним описаним тут для отримання сполуки формули |.

Сполуки формули МІ можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули ІІ, яку вищезазначено, зі 15 сполукою формули ХІЇ, (ее) - (В і ю м сов їз . 4) / 2 іме) І де п та К? вищезазначено, наприклад, в умовах, подібним вищезазначеним для синтезу сполуки формули І. во Альтернативно, сполуки формули МІ можна отримувати реакцією сполуки, відповідній сполуці формули І, за винятком того, що замість групи -ОК 5, присутній атом Н (тобто відповідної вільної амідинової сполуки), зі сполукою формули ХІЇ, г соов8 Хі бо де І" представляє придатну відщеплювану групу, як-то галоген або нітрофеніл (наприклад, 4-нітрофеніл), а В а вищезазначено, наприклад при приблизно кімнатній температурі у присутності придатної основи (наприклад,

Маон, наприклад, у водному розчині) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, метиленхлориду).

Сполуки формули МІ можна отримувати, застосовуючи відомі та/(або стандартні способи. Наприклад, їх можна отримувати таким чином: (Ї) металізацією (де метал може бути, наприклад, лужним металом, як-то Гі або, переважно, двовалентним металом, як-то Ма) сполуки формули ХІМ,

Б. ч й Ф де Наї! представляє атом галогену, вибраний з СІ, Вг та І, а К. вищезазначено, а потім реакцією з придатним джерелом формілу (як-то М,М-диметилформамід), наприклад, в нижченаведених умовах; (і) відновленням сполуки формули ХУ,

Ох АОМе сі '. (о) (Се) « с с з): МИ У й г) де Кі вищезазначено, у присутності придатного відновнику (наприклад, ОВВАЇ -Н); або (ії) окиснення сполуки формули ХМІ, й он з с ' . и? 7 (Фе) т - іме) їз 1

ФО ов ХМ де Кі вищезазначено, у присутності придатного окиснику (наприклад, МпО», піридиній хлорхромату, комбінації ДМСО та оксалілхлориду, або комплекс 5Оз.піридин у ДМСО). 59 Сполуки формули ХІІ! можна отримувати реакцією (3)-азетидин-2-карбонової кислоти зі сполукою формули

ГФ) ХМІ, іме) 60 б5 й то : ХМ де п та К? вищезазначено, наприклад, в умовах, подібним вищезазначеним для синтезу сполуки формули І.

Сполуки формул М, МІ, ІХ, Х, Хі, ХІІ, ХІМ, ХМ, ХМІ, ХМ та (5)-азетидин-2-карбонова кислот є комерційно доступними, відомими у літературі, або їх можна отримати аналогічно способам, описаним тут, або 75 звичайними способами синтезу, згідно зі стандартними способами, з легко доступних вихідних матеріалів, застосовуючи прийнятні реагенти та умови реакції. Вільні амідинові еквіваленти сполуки формули | можна отримувати аналогічно способам, описаним тут для отримання сполуки формули І.

Нами виявлено, що деякі сполуки винаходу мають перевагу в тому, що їх можна отримувати у кристалічній формі.

Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано сполуку винаходу у по суті кристалічній формі.

Хоча нами виявлено, що можливо отримувати сполуки винаходу у формі, яка є більше, ніж на 8095 кристалічною, "по суті кристалічною" ми вважаємо більше, ніж на 2095, переважно більше, ніж на 3095, та більш переважно більше, ніж на 4095 (наприклад, більше, ніж на 50, 60, 70, 80 або 9095) кристалічною.

Згідно з наступним аспектом винаходу також запропоновано сполуку винаходу у частково кристалічній формі. с 29 "Частково кристалічною" ми вважаємо 595 або між 5905 та 2095 кристалічності. Ге)

Ступінь (95) кристалічності може визначати фахівець, застосовуючи рентгенодифракцію порошку (РДП). Інші способи, як-то ЯМР твердого стану, ЕТ-ІК, спектроскопія Рамана, диференційна сканувальна калориметрія (ДСК) та мікрокалориметрія, застосовувати можна також.

Сполуки винаходу, та особливо кристалічні сполуки винаходу, можуть мати поліпшену стабільність при іш порівнянні зі сполуками, розкритими у |РСТ/5ЕО1/02657І. «І

Термін "стабільність", який визначено тут, залучає хімічну стабільність та стабільність твердого стану. "Хімічною стабільністю", вважають можливість зберігати сполуки винаходу у виділеній формі, або у формі с композиції, в якій це забезпечено у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або «- ад'ювантами (наприклад; у пероральній формі дозування, як-то таблеток, капсул тощо.), у звичайних умовах зберігання, з незначним ступенем хімічного розкладання. со "Стабільністю твердого стану", вважають можливість зберігати сполуки винаходу у виділеній твердій формі, або у формі твердої композиції, в якій це запропоновано у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ад'ювантами (наприклад, у пероральній формі дозування, як-то таблетка, капсула тощо), у « звичайних умовах зберігання, з незначним ступенем перетворення твердого стану (наприклад, кристалізації, З 70 перекристалізації, фазового перетворення твердого стану, гідрування, дегідрування, сольватизації або с десольватизації). "» Приклади "звичайних умов зберігання" залучають температуру між -80 та 4502С (переважно між 0 та 402С та " більш переважно кімнатну температуру, як-то до 302), тиски між 0,1 та 2бар (переважно при атмосферному тиску), відносну вологість між та 9595 (переважно 10-6095), та/або освітленість до 460 люкс УФ/видимого світла, со 15 протягом тривалого періоду (тобто не менше б місяців). У таких умовах сполуки винаходу можуть бути виявленими як менше, ніж на 1595, більш переважно менше, ніж на 1095, а особливо менше, ніж на 595, хімічно - деградовними/розкладеними, або з перетвореним твердим станом, за обставинами. Фахівцю ясно, що з вищезгадані вищі та нижчі обмеження для температури, тиску та відносної вологості представляють крайні межі звичайних умов зберігання, та, що деяк комбінації цих крайніх меж не виявлятимуться при звичайному зберіганні т» 50 (наприклад, температурі 502С та тиску 0,1бар).

Ф Кращі сполуки формули (І), що можна отримувати у кристалічній формі, залучають солі С. 6-(наприклад

Сов, як-то С 24) алкансульфонових кислот, як-то етансульфонової кислоти, пропансульфонової кислоти (наприклад н-пропансульфонової кислоти) та як варіант, заміщених арилсульфонових кислот, як-то бензолсульфонової кислоти та нафталіндисульфонової кислоти.

Можливо кристалізувати солі сполук А, В та С у присутності або без неї системи розчинників (наприклад, (Ф) кристалізувати можна з розплаву, у суперкритичних умовах, або досягти сублімацією). Однак, нами г запропоновано, щоб кристалізація відбувалася з прийнятної системи розчинників.

Прийнятні системи розчинників, що можна застосовувати у кристалізації, можуть бути гетерогенними або бр Гомогенними і можуть таким чином містити один чи більше органічних розчинників, як-то нижчі алкілацетати (наприклад, лінійні чи розгалужені С. валкілацетати, як-то етилацетат, ізо-пропілацетат та бутилацетат); нижчі (наприклад, лінійні чи розгалужені Сі в-алкіл-спирти, як-то гексан-1-ол, З-метилбутан-1-ол, пентан-1-ол, пентан-2-ол, 4-метил-2-пентанол та 2-метил-1-пропанол, метанол, етанол, н-пропанол, ізо-пропанол та бутанол (наприклад, н-бутанол); аліфатичні вуглеводні (наприклад, лінійні чи розгалужені Св валкани, як-то н-пентан, дб н-тептан та ізооктан); ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, о-ксилол, м-ксилол та п-ксилол); хлоровані алкани (наприклад, хлороформ та дихлорметан); діалкіл- (наприклад, ді-С- валкіл-) кетони

(наприклад, ацетон, метил-ізо-бутилкетон), ацетонітрил, диметилформамід, діалкілові етери (наприклад, діетиловий етер, ді-ізо-пропіловий етер, ді-н-пропіловий етер, ді-н--бутиловий етер та трет-бутил-метиловий етер); та/або водні розчинники, як-то вода. Суміші будь-яких вищезгаданих розчинників можна застосовувати.

Різні солі можуть мати різні розчинності у будь-якому розчиннику при будь-якій температурі. З огляду на це сполуки винаходу можуть бути легко розчинними у деяких розчинниках (залучаючи деякі зі згаданих вище), і можуть бути менш розчинними в інших. Розчинники, в яких сполуки винаходу є погано розчинними, можуть бути названими "антирозчинниками".

Придатні розчинники, в яких сполуки винаходу можуть бути легко розчинними залучають нижчі алкіл-спирти 7/0 (як-то метанол, етанол та ізо-пропанол). Нижчі алкілацетати (як-то етилацетат та ізо-пропілацетат), нижчі діалкілкетони (як-то метил-ізо-бутилкетон), аліфатичні вуглеводні (як-то ізооктан та н-гептан) та ароматичні вуглеводні (як-то толуол) можна застосовувати як антирозчинники.

Кристалізації сполук винаходу з прийнятної системи розчинників можна досягти перенасиченням у системі розчинників, що містить сполуку винаходу (наприклад, охолодженням, випарюванням розчиннику та/або /5 додаванням антирозчиннику).

Краще забезпечувати кристалічні сполуки винаходу (та особливо кристалічні Сполуки А, В та С) одним чи більше таких способів: () отримання сполуки винаходу в аморфній формі, а потім розчинення цієї солі у прийнятній системі розчинників, як-то полярний розчинник (наприклад, нижчий алкіл-спирт, нижчий алкілацетат, нижчий 2о діалкілкетон, або суміш цих розчинників), та наступна кристалізація (як варіант, ініційована засіванням).

Кристалізацію можна здійснити таким чином розчиненням сполук винаходу у розчиннику, в якому вона легко розчинна (наприклад, нижчий алкіл-спирт), з наступним додаванням антирозчиннику (наприклад, нижчого алкілацетату або нижчого діалкілкетону), або розчиненням сполуки у суміші розчиннику, в якій вона легко розчинна, та антирозчиннику, і наступною кристалізацією; або с (ї) реакція кристалізації (або осадження), яка полягає у додаванні прийнятної кількості кислоти до сполуки формули І, а тоді і) (а) безпосередня кристалізація, наприклад з системи розчинників, що містить антирозчинник (наприклад, нижчий алкілацетат, нижчий діалкілкетон або вуглеводень); або (Б) наступне додавання прийнятного антирозчиннику для полегшення кристалізації (наприклад, утворення Ге зо сполуки винаходу у розчиннику, в якому вона легко розчинна (наприклад, нижчий алкіл-спирт), з наступним додаванням антирозчиннику (наприклад, ацетат, нижчий алкілкетон або вуглеводень)), - в обох способах (а) та (Б), кислота та/"або основа можуть бути спочатку запропоновані в асоціації з с прийнятною системою розчинників, та в обох способах кристалізацію можна ініціювати засіванням.

У випадку способу (ї) вище, кращі розчинники можуть залучати метил-ізо-бутилкетон, ізо-пропанол, ї"7

Зв етилацетат, ізо-пропілацетат та їх суміші. со

У випадку способу (ії) вище, залежно від солі, що утворюють: (а) кращі розчинники для "безпосередньої" кристалізації можуть залучати ізо-пропанол, ізо-пропілацетат, н-бутилацетат, толуол або, переважно, метил-ізо-бутилкетон або етилацетат; та (в) коли при кристалізації застосовують антирозчинник, кращі розчинники, в яких сполуки винаходу є легко « розчинними можуть залучати метанол, етанол або, переважно, ізо-пропанол; а кращі антирозчинники можуть /-/-З с залучати метил-ізо-бутилкетон, н-бутилацетат, толуол, ізооктан, н-гептан або, переважно, етилацетат або ізо-пропілацетат. ;» У будь-якому зі способів (ї) або (ії), фахівцю ясно, що після утворення солі, принаймні частину розчиннику можна видаляти, а тоді утворену суміш знов розчиняти перед проведенням кристалізації, як описано

ТУТ. о Коли кристалічною сполукою винаходу, що утворюється, є етансульфонат сполуки А, та: (1) застосованим способом є спосіб (І), аморфну сіль можна суспендувати у метил-ізо-бутилкетоні або - суміші ізо-пропанолу та етилацетату; та ко (2) застосованим способом є спосіб (ії), безпосередньої кристалізації можна досягти додаванням 5о етансульфонової кислоти, як варіант, у формі розчину у метил-ізо-бутилкетоні до розчину сполуки А у о метил-ізо-бутилкетоні. Альтернативно, етансульфонову кислоту можна додавати до розчину сполуки А в

Ф ізо-пропанолі, а етилацетат можна тоді додавати як антирозчинник.

Коли кристалічною сполукою винаходу, що утворюється, є н-пропансульфонат сполуки А, та: (І) застосованим способом є спосіб (ї), аморфну сіль можна суспендувати у суміші ізо-пропанолу та дв н-пропілацетат, або у суміші ізо-пропанолу та етилацетату; та (І) застосованим способом є спосіб (ії), н-"пропансульфонову кислоту можна додавати до розчину сполуки А (Ф, у н-пропанолі, а тоді додавати етилацетат або ізо-пропілацетат як антирозчинник. ка Коли кристалічною сполукою винаходу, що утворюється, є бензолсульфонат сполуки А, та: (А) застосованим способом є спосіб (), аморфну сіль можна суспендувати в етилацетаті, во метил-ізо-бутилкетоні або ізо-пропілацетаті; та (В) застосованим способом є спосіб (ії), бензолсульфонову кислоту можна додавати до розчину сполуки А в етилацетаті, а тоді додавати невелику кількість ізо-пропанолу для полегшення перетворення у кристалічний матеріал. Альтернативно, бензолсульфонову кислоту можна додавати до розчину сполуки А в ізо-пропанолі, а тоді додавати етилацетат як антирозчинник. 65 Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано спосіб отримання кристалічної сполуки винаходу, спосіб полягає у кристалізації сполуки винаходу з прийнятної системи розчинників.

Температури кристалізації та часи кристалізації залежать від солі, яку кристалізують, концентрації солі у розчині, та системи розчинників, яку застосовують.

Кристалізацію можна також ініціювати та/або здійснювати стандартними способами; наприклад із засіванням кристалами прийнятної кристалічної сполуки винаходу або без нього.

Сполуки винаходу, що є ангідратами, містять не більше, ніж 395, переважно 295, більш переважно 195 та ще краще 0,5масоо води, причому така вода є зв'язаною (кристалізаційна вода або інакше) або незв'язаною.

Різні кристалічні форми сполук винаходу можна легко охарактеризувати, застосовуючи рентгенодифракцію від порошку (РДП), наприклад як нижченаведено. 70 Для гарантії, що певну кристалічну форму отримують у відсутність інших кристалічних форм, кристалізацію переважно проводять засіванням ядрами та/або засівальними кристалами потрібної кристалічної форми з по суті повною відсутністю ядер та/або засівальних кристалів інших кристалічних форм. Засівальні кристали прийнятної сполуки можна отримувати, наприклад, повільним випарюванням розчиннику з порції розчину прийнятної солі.

Сполуки винаходу можуть бути виділеними способами, які добре відомі фахівцям, наприклад декантуванням, 7/5 фільтруванням або центрифугуванням.

Сполуки можна сушити стандартними способами.

Крім того очистку сполук винаходу можна здійснити, застосовуючи способи, які добре відомі фахівцям.

Наприклад забруднення можна видаляти перекристалізацією з прийнятної системи розчинників. Придатні температури кристалізації та часи кристалізації залежать від концентрації солі у розчині, та від системи розчинників, які застосовують.

Коли сполуки винаходу кристалізують, або перекристалізовують, як описано тут, утворена сіль може бути у формі, яка має поліпшену хімічну стабільність та/або стабільність твердого стану, як вищезазначено.

Фармацевтичні препарати та медичне застосування

Сполуки винаходу можна застосовувати парентерально або перорально до ссавців (залучаючи людей), і с ов Вони можуть далі метаболізувати у тілі з утворенням сполук, що є фармакологічно активними (тобто вони діють як "проліки" активних сполук). і)

Таким чином, сполуки винаходу є корисними, оскільки вони метаболізують у тілі після перорального або парентерального застосування з утворенням сполук, як виявляють фармакологічну активність. Сполуки винаходу є тому визначені як фармацевтичні засоби. «о зо Згідно з наступним аспектом винаходу тому запропоновано сполуки винаходу для застосування як фармацевтичні засоби. -

Зокрема, сполуки винаходу метаболізують після застосування з утворенням потужних інгібіторів тромбіну, с наприклад як можна продемонструвати у тестах, описаних серед іншого у Іміжнародній патентній заявці

МоРСТ/5ЕО1/02657, а також міжнародних патентних заявках МУО 02/14270, МО 01/87879 та МО 00/42059), - з5 доречне розкриття цих документів уведене тут як посилання. со

Під "проліками інгібітору тромбіну", розуміють сполуки, що метаболізують після застосування та утворюють інгібітор тромбіну у експериментально визначуваній кількості, після застосування та в межах попередньо визначеного часу (наприклад, приблизно 1 годину), після перорального або парентерального застосування.

Сполуки винаходу, як очікують, є корисними у станах, де потрібне інгібування тромбіну, та/або станах, де « показана антикоагулянтна терапія, залучаючи наступне: в с Лікування та/або профілактика тромбозу та здатність до гіперкоагуляції у крові та/або тканинах тварин, залучаючи людину. Відомо, що здатність до гіперкоагуляції може призводити до тромбоемболічних захворювань. з Стани, асоційовані зі здатністю до гіперкоагуляції та тромбоемболічних захворювань, які можна згадати, залучають резистентність до успадкованого або набутого активованого білку С, як-то фактор М-мутації (фактор М

Лейдена), та успадкованого або набутого дефіциту антитромбіну І, білку С, білку З, кофактору гепарину 1.

Го! Інші стани, відомі як асоційовані зі здатністю до гіперкоагуляції та тромбоемболічних захворювань залучають циркулюючі антифосфоліпідні антитіла (антикоагулянт при вовчаку), гомоцистеїнемію, індуковану гепарином - тромбоцитопенію та дефекти фібринолізу, а також коагуляційні синдроми (наприклад розсіяну ко внутрішньосудинну коагуляцію (РВСК)) та судинне поранення взагалі (наприклад внаслідок хірургії).

Лікування станів, де існує небажаний надлишок тромбіну без ознак здатності до гіперкоагуляції, наприклад о у нейродегенеративних захворюваннях, як-то хвороба Альцгеймера..

Ф Певні захворювання, які можна згадати, залучають терапевтичне та/або профілактичне лікування венозного тромбозу (наприклад ЮОМТ) та легеневої емболії, артеріального тромбозу (наприклад, при інфаркті міокарду, залучаючи нестабільну стенокардію, напад внаслідок тромбозу та периферійний артеріальний тромбоз), та в бистемну емболію, звичайно від передсердя при передсерцевій фібриляції (наприклад неклапанній передсерцевій фібриляції) або від лівого шлуночка після трансмурального інфаркту міокарду, або викликаній

Ф) застійною серцевою нестачею; профілактику реоклюзії (тромбозу) після тромболізу, підшкірну транслюмінальну ка ангіопластику (ПТА) та операції коронарного шунтування; попередження ретромбозу після мікрохірургії та судинної хірургії взагалі. во Крім того показання залучають терапевтичне та/або профілактичне лікування розсіяної внутрішньосудинної коагуляції, викликаної бактеріями, складною травмою, інтоксикацією або будь-яким іншим механізмом; антикоагулянту обробку, коли кров є у контакті з чужинними поверхнями у тілі, як-то судинними трансплантатами, судинними стентами, судинними катетерами, механічними та біологічними простетичними клапанами або будь-яким іншим медичним пристроєм; та антикоагулянтну обробку, коли кров є у контакті з 65 медичними пристроями зовні тіла, як-то при серцево-судинній хірургії, застосовуючи апарат серце-легені або при гемодіалізі; терапевтичне та/або профілактичне лікування ідіопатичного респіраторного дистрес-синдрому та респіраторного дистрес-синдрому дорослих, фіброзу легенів після лікування радіацією або хемотерапією, септичного шоку, септицемії, запальних реакцій, які залучають, але без обмеження, набряк, гострий або хронічний атеросклероз, як-то коронарне артеріальне захворювання та утворення атеросклеротичних бляшок, церебральне артеріальне захворювання, церебральний інфаркт, церебральний тромбоз, церебральна емболія, периферійні артеріальні захворювання, ішемія, стенокардія (залучаючи нестабільну стенокардію), реперфузійні пошкодження, рестеноз після підшкірної транслюмінальної ангіопластики (ПТА) та хірургії шунтування коронарної артерії.

Сполуки формули (І), що інгібують трипсин та/або тромбін, можуть також бути корисними у лікуванні /о панкреатиту.

Сполуки винаходу, таким чином, показані у терапевтичному та/або профілактичному лікуванні цих станів.

Згідно з наступним аспектом представленого винаходу, запропоновано спосіб лікування стану, де потрібне інгібування тромбіну, спосіб залучає застосування терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу до особи, яка потерпає від такого стану чи схильна до нього.

Сполуки винаходу звичайно застосовуватимуть перорально, внутрішньовенно, підшкірно, букально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхіально, будь-яким іншим парентеральним шляхом або шляхом інгаляцій, у формі фармацевтичного препарату, що містить сполуку винаходу у фармацевтично прийнятній формі дозування.

Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування композиції можна застосовувати у різних дозах.

Сполуки винаходу можуть також бути комбінованими та/або співзастосовуваними з будь-яким антитромботичним засобом з відмінним механізмом дії, як-то одним чи більше з наступного: антитромбоцитні засоби ацетилсаліцилова кислота, тиклопідин та клопідогрел; тромбоксаніовий рецептор та/або інгібітори синтетази; антагоністи рецептору фібриногену; простациклінові міметики; інгібітори фосфодіестерази; сч ов антагоністи АОР-рецептору (Р2Т); та інгібітори карбоксипептидази 0 (КПІ).

Сполуки винаходу можуть крім того бути комбінованими та/або співзастосовуваними з тромболітиками, як-то і) одним чи більше з активатору тканинного плазміногену (природного, рекомбінантного або модифікованого), стрептокінази, урокінази, проурокінази, анізоїловано-го активаторного комплексу плазміноген-стрептокіназа (АРБЗАС), активаторів плазміногену слинних залоз тварин, та подібного, у лікуванні тромботичного захворювання, Ге зо Зокрема інфаркту міокарду.

Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку - винаходу у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. с

Придатні добові дози сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людей дорівнюють приблизно 0,001-100мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та 0,001-БОмг/кг маси тіла при парентеральному 7 7 з5 застосуванні, виключаючи масу будь-якого протиіону кислоти. со

Для попередження невизначеності "лікування" залучає терапевтичне лікування, а також профілактику станів.

Сполуки винаходу мають перевагу в тому, що вони можуть бути більш ефективними, бути менш токсичними, бути довгодіючими, мати ширші межі активності, бути більш потужними, давати слабшу побічну дію, більш легко поглинатися, та/або мати кращий фармакокінетичний профіль (наприклад, вищу пероральну біозасвоюваність « та/або нижчий кліренс) та/"або мати інші корисні фармакологічні, фізичні, або хімічні властивості ніж сполуки, пт») с відомі у рівні техніки Сполуки винаходу можуть мати крім того перевагу в тому, що їх можна застосовувати менш . часто, ніж сполуки, відомі у рівні техніки. а Сполуки винаходу можуть мати крім того перевагу в тому, що вони є у формі, яка забезпечує поліпшену зручність маніпулювання. Крім того, сполуки винаходу мають перевагу в тому, що їх можна отримувати у форми, яка може мати поліпшену хімічну стабільність та/або стабільність твердого стану (залучаючи наприклад, нижчу

Го! гігроскопічність). Таким чином, такі сполуки винаходу можуть бути стабільними при зберіганні протягом тривалого часу. - Сполуки винаходу можуть мати крім того перевагу в тому, що вони можуть кристалізуватися з гарним

ГІ виходом, високою чистотою, швидко, зручно, та з низькою вартістю.

Винахід ілюстровано, але без обмеження, наступними прикладами, з посиланням на фігури, в яких: ве Фіг.1 показує ренттенодифрактограму порошку для кристалічного етансульфонату сполуки А.

Ф Фіг.2 показує ренттенодифрактограму порошку для крФифапічного бензолсульфонату сполуки А.

Фіг.3 показує ренттенодифрактограму порошку для кристалічного н-пропансульфонату сполуки А.

Фіг.4 показує ренттенодифрактограму порошку для кристалічного н-бутансульфонату сполуки А.

Фіг.5 показує ренттенодифрактограму порошку для кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В.

Загальні способи

Ф) ТШХ проводять на силікагелі. Хіральний ВЕРХ-аналіз проводять, застосовуючи колонку СпПігаІісе! 00 ко 46бммх250мм із запобіжною колонкою 5Бсм. Колонку тримають при температурі 359С. Швидкість потоку 1,0мл/хвилин. Застосовують детектор біЇзоп 115 УФ при 228нм. Рухома фаза складається з гексану, етанолу та бо трифлуороцтової кислоти, а прийнятне співвідношення наведено для кожної сполуки. Звичайно, продукт розчиняють у мінімальній кількості етанолу та це розбавляють рухомою фазою.

В отриманнях А-С нижче, РХ-МС/МС проводять, застосовуючи прилад НР-1100, оснащений інжектором

СТО-РАЇ. та колонкою Нурегвії ВОБ-С18 Тт, 4х100мм ТпегтоОицеві,. Застосовують детектор АРІ-3000 (Зсіех)

МО. Швидкість потоку 1,2мл/хвилин, а рухома фаза (градієнт) складається з 10-9095 ацетонітрилу з 90-10956 4АММ 65 водного амоній ацетату, з вмістом 0,295 мурашиної кислоти. Інакше, реєструють мас-спектри низького розділення (ІК)-(5), застосовуючи спектрометр Місготазз 20 у ІЕР перемикальний режим позитивно/ї/негативної іонізації

(межі мас т/2 100-800); а мас-спектри високого розділення (НК)-(5) реєструють, застосовуючи спектрометр

Місготазз ІСТ у режимі негативної іонізації електророзпиленням (ЕР) (межі мас т/72 1000-1000) з Лейцином

Енкефаліном (СовНа;М5О;) як внутрішнім стандартом маси. Спектри "НН ЯМР реєструють, застосовуючи тетраметилсилан як внутрішній стандарт. Спектри С ЯМР реєструють, застосовуючи перераховані дейтеровані розчинники як внутрішній стандарт. Інакше, застосовують як розчинник МеОО та сигнал Меоб як внутрішній стандарт (Н л - 3,ЗОмлн"!; 73С л - 49млн/.

Рентгенодифракційний аналіз порошку (РДП) проводять, застосовуючи змінні щілини на зразках, отриманих стандартними способами із застосуванням будь-якого внутрішнього стандарту та без нього, як наприклад 70 описано |Сіасомаго, С. еї а! (1995), Еопдатепіаів ої Сгузіаодгарну, Охіога Опімегейу Ргевзв; ОдепКіпв, К. та Зпудег, К. ГІ. (1996), Іпігодисіоп до Х-Кау Рожмдег Ойтасіотейгу, Чойп МУйеу б Бопв, Мем Могк; Випп, С. МУ. (1948), Спетіса! СтгузіаПодгарпу, Сіагепдоп Ргезв, Гопдоп; або Кішд, Н. Р. 5 АїІехапаег, | Е. (1974), Х-гау

Оійтасіоп Ргпседигев, дойп УМПеу та Зопз, Мем МогКк). Рентгенодифракційні аналізи проводять, застосовуючи дифрактометр Зіетепз Ю5000 та Рпїйїрз Х'Регі МРО.

Диференційну сканувальну калориметрію (ДСК) проводять, застосовуючи прилад МешШшег 05С820, стандартними способами, наприклад, описаними (|(Нойпе, (С. МУ. Н. еї а! (1996), Оійегепіа! Зсаппіпа

Саогітейгу, Зргіпдег, Вегіїп|).

Термогравіметричний аналіз (ТГМА) проводять, застосовуючи прилад Мейшег Тоїедо ТОАЗ850.

Як зрозуміло фахівцю, кристалічні форми сполук винаходу можна отримувати аналогічно способам, описаним тут, та/або згідно з прикладами нижче, і вони можуть показувати по суті такі ж ренттгенодифрактограми та/або термограми ДСК та/або ТГМА, як розкриті тут. "По суті так ж" ренттенодифрактограми та/або термограми ДСК та/або ТГМА залучають випадки, коли з доречних рентгенодифрактограми та/або термограми ясно (в межах похибки експерименту), що утворено по суті таку ж кристалічну форму. Початкові температури ДСК можуть варіювати у межах 459С (наприклад, 4-22), а РДП значення інтервалів можуть варіювати у межах -2 на С останньому десятинному розряді, інтенсивності РДП, як зрозуміло фахівцю, можуть варіювати при вимірі по суті Ге) такої ж кристалічної форми з різних причин, залучаючи, наприклад, кращу орієнтацію.

Інтенсивність даних РДП є звичайно в межах похибки приблизно -20-4095. Відносні інтенсивності можна охарактеризувати так: со до Відносна Інтенсивність Визначення «І 60-100 ув (дуже сильна) 21-59,9 5 (сильна) с 7-20,5 т (середня) «-- 4-6,9 м (слабка)

Зо «1-3,9 ум (дуже слабка) со

У розділі Приклади, якщо не визначено інакше, коли проводять засівання, засівальні кристали отримують з першого прикладу, в якому отримують кристалічний матеріал цієї солі. Наприклад, у прикладі 13, засівальні « кристали отримують з прикладу 11.

Отримання А: Отримання сполуки А т с (ї) З-хлор-5-метоксибензальдегід "» З,5-Дихлоранізол (74,0г, 419ммоль) у ТГФ (200мл) додають краплями до металевого магнію (14,2г, 585ММмОЛлЬ, " попередньо промитий 0,5Н НОЇ) у ТГФ (100мл) при 2520. Після додавання додають краплями 1,2-диброметан (3,9г, 20,вммоль). Утворену темно-коричневу суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджують до 09С, та додають одною порцією М,М-диметилформамід (бОмл). Суміш

Со розподіляють між діетиловим етером (Зх4О0Омл) та 6Н НОЇ (500мл). Комбіновані органічні екстракти промивають - розсолом (З0Омл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи масло.

Флеш-хроматографують (2х) на силікагелі, елюючи сумішшю гексан'є(ОАс (4:11), отримуючи названу сполуку о (38,9г, 5496) як жовте масло. т. 50 "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ») 5 9,90 (з, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 7,38 (в, 1Н), 7,15 (з, 1Н), 3,87 (в, ЗН).

Ф (ії) З-хлор-5 гідроксибензальдегід

Розчин З-хлор-5-метоксибензальдегіду (22,8г, 1З34ммоль; дивись етап (ії) вище) у СНоСіІ» (25О0мл) охолоджують до 02, Трибромід бору (15,6мл, 167ммоль) додають краплями протягом 15 хвилин. Після перемішування реакційної суміші протягом 2 годин, повільно додають воду (5Омл). Розчин тоді екстрагують ефіром (2х100О0мл). Органічний шари поєднують, сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у (Ф) вакуумі. Флеш-хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ОАс (41), отримуючи названу сполуку ко (5,2г, 2596).

ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»з) 5 9,85 (В, 1Н), 7,35 (в, 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,10 (в, 1Н), 3,68 (в, 1Н) 60 (ії) З3-Хлор-5-дифлуорметоксибензальдегід

Розчин З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (7,5г, 48ммоль; дивись етап (ії) вище) у 2-пропанопі (25Омл) та З090

КОН (100мл) гріють до кипіння під зворотним холодильником. При перемішуванні продувають у реакційну суміш протягом 2 годин СНСІР». Реакційну суміш охолоджують, підкислюють 1Н НСЇ та екстрагують ЕЮАс (2Х100мл).

Органічні продукти промивають розсолом (100мл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у 65 вакуумі. Флеш-хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ЮдАс (4:1), отримуючи названу сполуку (4 бг, 46905).

ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ») 5 9,95 (в, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,40 (5, 20 1Н), 6,60 (Її, дн.є-711 Гц, 1Н) (м) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ)-(,З)СН(ОТМ5)СМ

Розчин З-хлор-5-дифлуорметоксибензальдегіду (4,6г, 22,3ммоль; дивись етап (ії) вище) у СНЬСІ» (200мл) охолоджують до 090. 2пі» (1,8г, 5,бммоль) та триметилсилілціанід (2,8г, 27,9ммоль) додають і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом години. Суміш частково концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку як рідину, яку застосовують безпосередньо на етапі (М) нижче без очистки або ідентифікації. (м) РИ(3-СІ)-(5-ОСНЕ»5)-(К,З)СН(ОНІС(МНО

РН(З-СІ)Д5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОТМ)СМ (6,82г, 22,3МммМоль; дивись етап (м) вище) додають краплями до

НСМЕЮН (500мл). Реакційну суміш перемішують годин, тоді частково концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку як рідину, яку застосовують на етапі (мі) без очистки або ідентифікації. (мі) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)-(К,5)СН(ОНІС(ООЕ

РА(3-СІ)--5-ОСНЕ»)-(К,5)СН(ОН)С(МНОЕї (6,24г, 22,3МммМмоль; дивись етап (М) вище) розчиняють у ТГФ 75 (250мл), додають 0,5М НьБзО, (400мл) та реакційну суміш перемішують при 4092С протягом 65 годин, охолоджують, а тоді частково концентрують у вакуумі для видалення більшості ТГФ. Реакційну суміш тоді екстрагують ефіром (Зх1О0Омл), сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку як твердий продукт, який застосовують на етапі (мії) без очистки або ідентифікації. (мі) РИ(З-СІХАОСНЕНЕ, Б)СН(ОНІУС(О)Н

Розчин. РН(3-СІХ5-ОСНЕ2)--К,5)СН(ОН)ІС(ООК: (6,25г, 22,3ммоль; дивись етап (мі) вище) у 2-пропанолі (175мл) та 2095 КОН (З35Омл) перемішують при кімнатній температурі годин. Реакційну суміш тоді частково концентрують у вакуумі для видалення більшості 2-пропанолу Залишок суміші підкислюють ЇМ Н 550,, екстрагують ефіром (Зх10Омл), сушать сульфатом натрію та концентрують у вакуумі, отримуючи твердий продукт. Флеш-хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю СНСІз:МеонН:концентрований амоній гідроксид с (6:3:1), отримуючи сіль амонію названої сполуки. Сіль амонію тоді розчиняють у суміші ЕЮАс (75мл) та води г) (7бмл) та підкислюють 2Н НСЇ. Органічний шар відокремлюють та промивають розсолом (5Омл), сушать сульфатом натрію та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку (3,2г, 5790 з етапів (ім)-(мії)). "Н ЯМР (З00МГЦц, СО50О0) 5 7,38 (в, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,89 (Б, Ун-е-71,1ГЦ, 1 Н), 5,16 (в, 1Н) 24. (мії) РН(З3-СІХ5-ОСНЕ2)-(ЮСН(ОНСООЮН (а) та РН(3-СІХ5-ОСНЕ)-(5)СНКІОНІУС(О)ОН ї-о

Суміш РНА(3-СІХ5-ОСНЕ)-(К,5)СН(ОНС(ОюН (3,2г, 12,/ммоль; дивись етап (мі) вище) та іІіразе Р5 «Ж "Агпапо" (-2,0г) у вінілацетаті (125мл) та МТВЕ (125мл) гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують через СеїййеФ та шар на фільтрі промивають сч

ЕМОАс. Фільтрат концентрують у вакуумі та флеш-хроматографують на силікагел, елюючи сумішшю че

СНеСІз:МеОН:концентрований амоній гідроксид (6:3:1), отримуючи солі амонію названих сполук (а) та (Б).

Зо Сполуку (а) як сіль розчиняють у воді підкислюють 2Н НС та екстрагують ЕЮАс. Органічний шар промивають со розсолом, сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку (а) (1,2г, 37906).

Для названої сполуки (4) "Н ЯМР (ЗО0МГц, СО53О0) 67,38 (в, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,89 (і, « 20 Унв1,1Гу, 1Н), 5,17 (в, 1Н) з с (їх) РИ(3-СІХ5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Раб(Теос)

До розчину РН(3З-СО(5-ОСНЕ2)-(ЮСН(ОН)С(ОЮН (1,1г, 4,4ммоль; дивись етап (мії) вище) та з Н-Аге-Раб(Теос) (дивись міжнародну патентну заявку (МУО 00/420591, 2,6г, 5,7ммоль) у ДМФ (50мл) при 02 додають РУВОР (2,8г, 5,Зммоль) та колідин (1,3г, 10,бммоль). Реакційну суміш перемішують при 02С протягом 2 годин, а тоді при кімнатній температурі протягом ще години. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та

Ге | флеш-хроматографують на силікагелі (Зх), елюючи спершу СНСІЗ:ЕЮН (9:1), тоді ЕЮАсС:ЕЮН (20:1) та під з кінець, елюючи СНоСІ»:СНЗОН (95:5), отримуючи названу сполуку (1,0г, 3795) як білий твердий продукт. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СО500, суміш ротамерів) 7,79-7,85 (0, 9-8,7ГЦ, 2Н), 7,15-7,48 (т, 5Н), 6,89 та 6,91 (ї, іме) Уне1И ГЦ, 1Н), 5,12 та 5,20 (5, 1Н), 4,75-4,85 (т, 71Н), 3,97-4,55 (т, 6Н), 2,10-2,75 (т, 2Н), 1,05-1,15 їх 50 (т, 2Н), 0,09 (в, 9Н)

МС (т/2) 611 (МАУ

І) СО РИ(3-С!Х5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Рац(ОМе, Теос)

РН(З-СІ)Д5-ОСНЕ2)--СЮСН(ОН)С(О)-Аге-Раб(Теос) (0,40г, О,б5ммоль; дивись етап (їх) вище), розчиняють у 20мл ацетонітрилу та додають 0,50г (б,Оммоль) О-метилгідроксиламіну гідрохлориду. Суміш гріють при 709 го протягом 2 годин. Розчинник випарюють та залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Водну фазу о екстрагують удвічі більше етилацетатом та комбіновану органічну фазу промивають водою, розсолом, сушать сульфатом натрію, фільтрують та випарюють. Вихід: 0,41г (9190). о ТН яЯМР (400МГЦ; СОСІв): 5 7,83 (Б 1Н), 7,57 (р85, 1Н), 7,47 (9, 2Н), 7,30 (0, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (т, 71Н), 7,01 (т, 1Н), 6,53 (Її, 1Н), 4,89 (в, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 4,4-4,2 (р, 1Н), 4,1741 (т, 60 ЗН), 3,95 (в, ЗН), 3,67 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н) 0,97 (т, 2Н), 0,01 (в, 9Н). (хі) Сполука А

РН(З-СУ)(5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-Аге-Рац(ОМе, Теос) (0,40г, О,62ммоль; дивись етап (х) вище), розчиняють у бмл ТФОК та дають реагувати протягом ЗО хвилин. ТФОК випарюють та залишок розподіляють між етилацетатом та водним розчином натрій гідрокарбонату. Водну фазу екстрагують двічі більш етилацетатом та бо комбіновану органічну фазу промивають водою, розсолом, сушать сульфатом натрію, фільтрують та випарюють.

Продукт сушать сублімацією з води/ацетонітрилу. Очистка не потрібна. Вихід: 0,28г (85965).

ТН ЯМР (600МГЦ; СОСІя): 7,89 (Б МН), 7,57 (а, 2), 7,28 (9, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,51 (ї, 1Н), 4,88 (85, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 4,80 (р5, 2Н),4,48 (да, тн), 4,43 (аа, тн), 4,10 (т, 1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н). 1З30-ЯМР (125МГц; СОСІв8): (карбонільний та/або амідиновий атоми карбону, ротамери) 5 172,9, 170,8, 152,7, 152,6 МСВР розраховано для Со2НозСІБ2М4О5 (М-Н)- 495,1242, виявлено 495,1247.

Отримання В: Отримання сполуки В () 2,6-Дифлуор-4((метилсульфінілухметилтіо)метил|бензонітрил (Метилсульфініл)(метилтіо)метан (7,2бг, 0,0584моль) розчиняють у 1ООмл сухого ТГФ під аргоном та охолоджують до -782С. Бутиллітій у гексані (1бмл, 1,6М, 0,0256бмоль) додають краплями з перемішуванням.

Суміш перемішують протягом хвилин. Між тим, розчин 3,4,5-трифлуорбензонітрилу (4,0г, 0,025ммоль) у 100мл сухого ТГФ охолоджують до -782С під аргоном та попередній розчин додають через канюлю в останній розчин протягом З35 хвилин. Через 30 хвилин, баню охолодження видаляють, а коли реакційна суміш досягла кімнатної 72 температури, це виливають у 400мл води. ТГФ випарюють та залишок водного шару екстрагують тричі діетиловим етером. Комбіновану етерну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та випарюють.

Вихід: 2,Ог (3095). "Н яЯМР (50оМГц, СОСІв) 7,4-7,25 (т, 2Н), 5,01 (в, 1Н, діастереомер), 4,91 (в, 1Н, діастереомер), 2,88 (85, ЗН, діастереомер), 2,52 (8, ЗН, діастереомер), 2,49 (в, ЗН, діастереомер), 2,34. (в, ЗН, діастереомер), 1,72 (широкий, 1Н) (ії) 2,6-Дифлуор-4-формілбензонітрил 2,6-Дифлуор-4|(метилсульфініл)гметилтіо)метил|бензонітрил (2,17г, 8,32ммоль; дивись етап (Її) вище) розчиняють у 9Омл ТГФ та додають 3,5мл концентрованої сульфатної кислоти. Суміш залишають при кімнатній температурі на З доби, а тоді виливають у 450мл води. Екстрагують тричі ЕЮАс та комбіновану ефірну фазу с 29 промивають двічі водним натрій гідрокарбонатом та розсолом, сушать сульфатом натрію та випарюють. Вихід: (У 1,36г (9895). Позицію форміл-групи встановлюють за допомогою "С ЯМР. Сигнал від флуорованих атомів карбону при 162,7млн" виявляє очікувану картину сполучення з двома константами сполучення порядку 260Гц та 6,3Гц відповідно до іпсо та мета сполучення від атомів флуору, "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 10,35 (в, 1М), Ге) 7,33 (т, 2Н). (ії) 2,6-Дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрил М

Дифлуор-4-формілбензонітрил (1,36бг, 8,13ммоль; дивись етап (ії) вище) розчиняють у 25мл метанолу та Ге охолоджують на бані з льодом. Натрій борогідрид (0,307г, 8,12ммоль) додають порціями з перемішуванням та реакційну суміш залишають на 65 хвилин. Розчинник випарюють та залишок розподіляють між діетиловим - етером та водним натрій гідрокарбонатом. Ефірний шар ще промивають водним натрій гідрокарбонатом та о розсолом, сушать сульфатом натрію та випарюють. Сирий продукт кристалізують та застосовують без очистки.

Вихід: 1,24г (9096). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ»в) 7,24 (т, 2Н), 4,81 (з, 2Н), 2,10 (широкий, 1Н) « (ім) 4-ціано-2,6-дифлуорбензил метансульфонат

До охолодженого льодом розчину 2,6-дифлуор-4-гідроксиметилбензонітрилу (1,24г, 7,32ммоль; дивись етап - с (ії) вище) та метансульфонілхлориду (0,93г, 8,1ммоль) у ббмл метиленхлориду додають триетиламін (0,81г, а 8,Тммоль) з перемішуванням. Через З годин при 02С, суміш промивають двічі ТМ НОСІЇ та раз водою, сушать я сульфатом натрію та випарюють. Продукт застосовують без наступної очистки. Вихід: 1,61г (89905).

ТН ЯМР (З00МГу, СОСІз) 7,29 (т, 2Н), 5,33 (в, 2Н), 3,07 (в, ЗН) (м) 4-Азидометил-2,6-дифлуорбензонітрил бо Суміш 4-ціано-2,6-дифлуорбензил метансульфонату (1,61г, 6,51ммоль; дивись етап (ім) вище) та натрій азиду - (0,72г, 0,0111моль) у 10мл води та 20мл ДМФ перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і виливають у 200мл води та екстрагують тричі діетиловим етером. Комбіновану ефірну фазу промивають 5 разів водою, де сушать сульфатом натрію та випарюють. Невеликий зразок випарюють для ЯМР та продукт кристалізують. їх 20 Решту випарюють обережно, але не зовсім досуха. Вихід (теоретично 1,26г) є майже кількісним на основі ЯМР та аналітичної ВЕРХ. щи "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 7,29 (т, 2Н), 4,46 (в, 2Н) (мі) 4-Амінометил-2,6-дифлуорбензонітрил

Цю реакцію проводять способом, описаним у М. Спет. Кез. (М) (1992) 3128). До суспензії 520мг 1095 Ра/С 29 (5095 вологості) у 20мл води додають розчин натрій борогідриду (0,834г, 0,0221моль) у 20мл води. Відбувається (ФІ виділення газу. 4-Азидометил-2,6-дифлуорбензонітрил (1,26г, 6,49ммоль; дивись етап (М) вище) розчиняють у

БОмл ТГФ та додають до водної суміші на бані з льодом протягом 15 хвилин. Суміш перемішують протягом 4 о годин, додають 20мл 2М НСЇ та суміш фільтрують через броунмілерит. Броунмілерит промивають ще водою та комбіновану водну фазу промивають Ес, а тоді підлужують 2М Маон. Екстрагують тричі метиленхлоридом та бо комбіновану органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та випарюють. Вихід: 0,87г (80965). "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з) 5 7,20 (т, 2Н), 3,96 (в, 2Н), 1,51 (широкий, 2Н) (уїї) 2,6-Дифлуор-4-трет-бутоксикарбоніламінометилбензонітрил

Розчин 4-амінометил-2,6-дифлуорбензонітрилу (0,876г, 5,21ммоль; дивись етап (мі) вище) розчиняють у 5Омл

ТГФ та додають ди-трет-бутил дикарбонат (1,14г, 5,22ммоль) у їО0мл ТГФ. Суміш перемішують протягом 3,5 65 годин. ТГФ випарюють та залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічний шар промивають тричі

0,5М НОЇ та водою, сушать сульфатом натрію та випарюють. Продукт застосовують без очистки. Вихід: 1,38г "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»в) 7,21 (т, 2Н), 4,95 (широкий, 1Н), 4,43 (широкий, 2Н), 1,52 (з, 9Н) (мії) Вос-Раб(2,-диг)ХОН) Суміш 2,6-дифлуор-4-трет-бутоксикарбоніламінометилбензонітрилу (1,38Гг, 5,1бммоль; дивись етап (мії) вище), гідроксиламіну гідрохлориду (1,08г, 0,0155моль) та триетиламіну (1,57г, 0,0155моль) у 20мл етанолу перемішують при кімнатній температурі протягом 36 годин. Розчинник випарюють та залишок є розподіляють між водою та метиленхлоридом. Органічний шар промивають водою, сушать сульфатом натрію та випарюють. Продукт застосовують без очистки. Вихід: 1,43г (9290). 70 ТН ЯМР (5О00МГЦц, СО5О0) 5 7,14 (т, 2Н), 4,97 (широкий, 1Н), 4,84 (широкий, 2Н), 4,40 (широкий, 2Н), 1,43 (з, 9Н) (їх) Вос-Рац(2,6-дикг) х НОАс

Цю реакцію проводять способом, описаним |УчакКіпз еї аї, Зупій. Сотт. (1998) 4351). Вос-Рац(2,6-диг ХО) (1,32г, 4,37ммоль; дивись етап (мії) вище), оцтовий ангідрид (0,477г, 4,6в8ммоль) та 442мг 1095 Ра/сС (5095 75 вологості) у 100мл оцтової кислоти гідрують при атмосферному тиску протягом 3,5 годин. Суміш фільтрують через броунмілерит, промивають етанолом та випарюють. Залишок сушать сублімацією з ацетонітрилу та води і

Кількома краплями етанолу. Названий продукт застосовують без очистки. Вихід: 1,49г (9996). "Н ЯМР (400МГуц, СОЗО0) 5 7,45 (т, 2Н), 4,34 (з, 2Н), 1,90 (з, ЗН), 1,40 (в, 9Н)

СО Вос-Раб(2,6-диР)(Теос)

До ррзчину Вос-Раб(2,6-диєР) х НОАс (1,56г, 5,49ммоль; дивись етап (їх) вище) у Т0О0мл ТГФ та мл води додають 2-(триметилсиліл)етил п-нітрофенілкарбонат (1,67г, 5,89ммоль). Розчин калій карбонату (1,57г, 0,0114моль) у 20мл води додають краплями протягом 5 хвилин. Суміш перемішують протягом ночі. ТГФ випарюють та залишок розподіляють між водою та метиленхлоридом. Водний шар екстрагують метиленхлоридом та комбіновану органічну фазу промивають двічі водним натрій гідрокарбонатом, сушать с сульфатом натрію та випарюють. Флеш-хроматографія на силікагелі з сумішшю гептан/г(ОдАс-2/1 дає 1,71г Ге) (7390) чистої сполуки "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,43 (т, 2Н), 4,97 (широкий, 1Н), 4,41 (широкий, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 1,41 (в,

ОБ), 1,11 (т, 2Н), 0,06 (з, 9Н) (хі) Вос-Аге-Рац(2,6-диЕ)(Теос) ї-о 3о Вос-Рац(2,6-диЕРХ(Теос) (1,009г, 2,35ммоль; дивись етап (х) вище) розчиняють у 5ХОмл ЕЮАс, насиченого НСІ Й (г). Суміш залишають протягом 10 хвилин., випарюють та розчиняють у 18мл ДМФ, а тоді охолоджують на бані з льодом. Вос-Аге-ОН (0,450г, 2,24ммоль), РУВОР (1,24г, 2,35ммоль) та на останнє діїзопропілетиламін (1,158Гг, сч 8,9бммоль) додають. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, а тоді виливають у ЗБ5Омл води та ч-- екстрагують тричі Е(Ас. Комбіновану органічну фазу промивають розсолом, сушать сульфатом натрію та випарюють. Флеш-хроматографія на силікагелі з сумішшю гептан:єОАс (1:3) дає 1,097г (9690) потрібної сполуки. со

ТН яЯМР (БО0МГЦц, СОСІв) 5 7,46 (т, 2Н), 4,65-4,5 (т, ЗН), 4,23 (т, 2Н), 3,87 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 2,45-2,3 (т, 2Н), 1,40 (в, 9Н), 1,10 (т, 2Н), 0,05 (в, 9Н) (хії) РИ(3-СІХ5-ОСНР.)-(В)СН(ОН)С(О)-Аге-Рац(2,6-дигХ(Теос) « 20 Вос-Аге-Раб(2,6-диР)(Теос) (0,256г, О,500ммоль; дивись етап (хі) вище) розчиняють у 20мл ЕОАс, - с насиченого НСІ (г). Суміш залишають протягом 10 хвилин, та випарюють та розчиняють у мл ДМФ.

РА(3-СІ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОНС(ООН (0,120г, 0,475ммоль; дивись Отримання А(мії) вище), РУВОР (0,263Гг, :з» 0,498ммоль) та на останнє діїзопропілетиламін (0,245г, 1,869ммоль) додають. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, а тоді виливають у З5Омл води та екстрагують тричі Е(Ас. Комбіновану органічну фазу промивають розсолом, сушать сульфатом натрію та випарюють. Флеш-хроматографія на силікагелі з дає 0,184г со (6095) потрібної названої сполуки. "Н ЯМР (400МГЦц, СО8О0, суміш ротамерів) 7,55-7,45 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н, головний ротамер), 7,27 (т, 1Н, - другорядний ротамер), 7,2-7,1 (т, 2Н), 6,90 (Її, ІН, головний рота-мер), 6,86 (Її, 1Н, другорядний ротамер), ко 5,15 (85, 1Н, головний ротамер), 5,12 (т, 1Н, другорядний ротамер), 5,06 (в, 1Н, другорядний ротамер), 4,72 (т, 1Н, головний ротамер), 4,6-4,45 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н, головний ротамер), 4,24 (т, 2Н), 4,13 (т, /1Н, т- головний ротамер), 4,04 (т, 1Н, другорядний ротамер), 3,95 (т, 1Н, другорядний ротамер), 2,62 (т, 1Н,

Ф другорядний ротамер), 2,48 (т, 1Н, головний ротамер), 2,22 (т, 1Н, головний ротамер), 2,10 (т, 1Н, другорядний ротамер), 1,07 (т, 2Н), 0,07 (т, 9Н) (хії) РН(З3-СТХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(О)-Аге-Раб(2,6-диг ХО Ме, Теос)

Суміш РН(3-СІ5-ОСНЕ2)--СК)СН(ОН)С(О)-Аге-Рац(2,6-диЕ(Теос) (б4мг, 0,099ммоль; дивись етап (хії) вище) та О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (5Омг, О,бОммоль) у 4мл ацетонітрилу гріють при 702С протягом З годин. о Розчинник випарюють та залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Водний шар екстрагують двічі ко ЕЮАс та комбіновану органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та випарюють. Продукт застосовують без очистки. Вихід: 58мг (87905). 60 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 7,90 (Б, 1), 7,46 (т, 1Н), 7,25-6,95 (т, 5Н), 6,51, ї, 1Н), 4,88 (в, 1Н), 4,83 (т, 1), 4,6-4,5 (т, 2Н), 4,4-3,9 (т, 4Н), 3,95 (в, ЗН), 3,63 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 1,87 (широкий, 1Н), 0,98 (т, 2Н), 0,01, в, 9Н) (хім) Сполука В

РН(З-СІ)Х5-ОСНЕ2)--СКЮСН(ОН)С(О)-Аге-Рац(2,6-дигХОМе, Теос) (58мг, 0,08бммоль; дивись етап (хії) вище) 65 розчиняють у Змл ТФОК, охолоджують на бані з льодом та дають реагувати протягом 2 годин. ТФОК випарюють та залишок розчиняють у ЕЮАс. Органічний шар промивають двічі водним натрій карбонатом та водою, сушать сульфатом натрію та випарюють. Залишок сушать сублімацією з води та ацетонітрилу, отримуючи 42мг (92965) названої сполуки.

ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ) 5 7,95 (Б ЯН), 7,2-7,1 (т, 4Н), 6,99 (т, 1Н), 6,52 (5 1), 4,88 (з, 1Н), 4,85-4,75 (т, ЗН), 4,6-4,45 (т, 2Н), 4,29 (широкий, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,69 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 1,85 (широкий, 1Н) 1Зб-ЯМР (100МГЦц; СОСІВ): (карбонільний та/або амідиновий атоми карбону) 5 172,1, 169,8, 151,9

ХІАТ-МС: (М-1)-533/535 т/2

Отримання С: Отримання сполуки С () (2-Монофлуоретил)метансульфонат

До перемішуваного магнітом розчину 2-флуоретанол (5,0г, 78, 0ммоль) у СНЬСІ» (9Омл) в атмосфері азоту при 09Сб додають триетиламін (23,7г, 234ммоль) та метансульф-нілхлорид (10,7г, 93,7ммоль). Суміш перемішують при 02С протягом 1,5 годин, розбавляють СН Сі» (100мл) та промивають 2Н НСЇ (100мл). Водний шар екстрагують СНоСіІ» (5бмл) та комбіновані органічні екстракти промивають розсолом (75мл), сушать 72 сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку (9,7г, 8896) як жовте масло, яке застосовують без очистки.

ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІв) 54,76 (5 9-4Ггц, 1Н), 4,64 (5 9-4ГгЦ, 1Н), 4,52 (5 9-4ГЦ, 1Н), 4,43 (ї, 9-4ГЦ, 1Н), 3,09 (в, ЗН). (ї) З-хлор-5-монофлуоретоксибензальдегід

До розчину З-хлор-5-гідроксибензальдегіду (8,2г, 52,5ммоль; дивись Отримання АЙ(ії) вище) та калій карбонату (9,4г, 68,2ммоль) у ДМФ (1Омл) в атмосфері азоту додають краплями при кімнатній температурі розчин (2-монофлуоретил)метансульфонату (9,7г, 68,2ммоль; дивись етап (ї) вище) у ДМФ (120мл). Суміш гріють до 1002 протягом години, а тоді перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують до 0"С, виливають в охолоджену льодом 2Н НСЇ та екстрагують ЕЮАс. Комбіновані органічні с екстракти промивають розсолом, сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі. Коричневе (3 масло хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексан:Е(ЮдАс (4:11), отримуючи названу сполуку (7,6г, 7196) як жовте масло.

ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗ) 5 9,92 (в, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,32 (в, 1Н), 7,21 (в, 1 Н), 4,87 (5 9-4Гц, 1 Н), с зо 271 (5 9У-ЗГу, 1 Н), 4,33 (6, У-ЗГц, 1 Н), 4,24 (5 У-ЗГц, 1Н). (її) РА(3-СІХ5-ОСНОСНов)-(К,5)СН(ОТМ5)СМ «

До розчину 3-хлор-6-монофлуоретоксибензальдегіду (7,6г, 37,5ммоль; дивись етап (ії) вище) та цинк йодиду сч (3,0г, 9,3в8ммоль) у дихлорметані (З31'О0мл) додають краплями триметилсилілціанід (7,4г, 75,О0ммоль) при 09С в атмосфері азоту. Суміш перемішують при 09 протягом З годин та при кімнатній температурі протягом ночі. -- Реакційну суміш розбавляють водою (З0Омл), органічний шар відокремлюють, сушать сульфатом натрію, с фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку (10,бг, 9490) як коричневе масло, що застосовують без очистки або ідентифікації. (м) РА(3-СІХ5-ОСНОСНов)-(К, З)СНКООНІСОЮН

Концентровану НСІ (100мл) додають до РН(3-СІ)05-ОСНОСНоБ)-(К,5СН(ООТМ5)СМ (10,6г, 5,вммоль; « 70 дивись-етап (ії) вище) та розчин перемішують при 10022 протягом З годин. Після охолодження до кімнатної 8 с температури реакційну суміш охолоджують до 092С, підлужують повільно ЗН Маон (-300мл) та промивають а ефіром (Зх20О0мл). Водний шар підкислюють 2Н НСІ (8Омл) та екстрагують ЕЮАс (ЗхЗООмл), Комбіновані -» ЕАс-екстракти сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку (8,6г, 9895) як блідо-жовтий твердий продукт, що застосовують без очистки.

В-0,28 (90:8:2 СНСІз:МеоН:концентрований амоній гідроксид) "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СО5О0) 5 7,09 (в, 1Н),

Со 7,02 (в, 1Н), 6,93 (8, 1Н), 5,11 (в, 1Н), 4,77-4,81 (т, 1Н), 4,62-4,65 (т, 1Н), 4,25-4,28 (т, 1Н), 4,15-418 (т, 1Н). -к (м) РИ(3-СІХ5-ОСНОСНов)-(ЮСН(ОНСООЮН (а) та РИ(3-СІХ5-ОСНОСНов)-(3)СНІОНІС(ООЮН (Б)

Розчин РН(3-СІ)Х5-ОСНоОСН»оВ)-(К,5)СН(ОНС(ООН (8,6г, 34,5ммоль; дивись етап (ім) вище) та Ііразе Р5 о "Атапо" (4,0г) у вінілацетаті (25О0мл) та МТВЕ (250мл) гріють при 709С в атмосфері азоту протягом З діб. «їз» 20 Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та фермент видаляють фільтруванням через Сеїйе Ф).

Шар на фільтрі промивають ЕЮАс та фільтрат концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографують на силікагелі, щи елюючи сумішшю СНСІЗ:Меон:-ЕьмМ (90:8:2), отримуючи триетиламінову сіль названої сполуки (а) як жовте масло. На додаток, отримують триетиламінову сіль названої сполуки (Б) (4,0г). Сіль названої сполуки (Б) розчиняють у воді (250мл), підкислюють 2Н НС! та екстрагують ЕЮАс (3 х20Омл). Комбіновані органічні 99 екстракти сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку (Б) (2,8г,

ГФ) 3290) як жовте масло. з Дані для названої сполуки (Б): К 0,28 (90:8:2 СНСІз:МеоОН:концентрований амоній гідроксид) "Н ЯМР (З0О0МГц, СОЗОН) 7,09 (85, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 6,93 (в, 1Н), 5,11 (85, 71Н), 4,77-4,81 (т, 71Н), 4,62-4,65 (т, 1Н), 4,25428 (т, 1Н), 4,15-4,18 (т, 1Н). 60 й (мі) Сполука С

До розчину РНИ(3-СТ)Х5-ССНОСНоБ)-(ЮСН(ОН)С(ООЮН (818мг, 3,29ммоль; дивись етап (М) вище) у ДМФ (ЗОмл) в атмосфері азоту при 09 додають Н-Аге-Рац(ОМе).2НСЇ (1,43г, 4,27ммоль, |дивись міжнародну патентну заявку УМО 00/420591), РУВОР (1,89г, З3,6вммоль), та ОІРЕА (1,06г, 8,2З3ммоль). Реакційну суміш перемішують при 65 02 протягом 2 годин, а тоді при кімнатній температурі протягом ночі.

Суміш концентрують у вакуумі та залишок хроматографують два рази на силікагелі, елюючи спершу

СНСІЗЕЮН (15; 1), а вдруге ЕЮАсС:ЕОН (20:1), отримуючи названу сполуку (88Омг, 5496).

В-0,60 (10:1 СНСІЗ:ЕЮН) "Н ЯМР (З00МГц, СО500, складна суміш ротамерів) 5 7,58-7,60 (а, У-8Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-7ГЦ, 2Н), 7,05-7,08 (т, 2Н), 6,95-6,99 (т, 1Н), 5,08-5,13 (т, 1Н), 4,77-4,82 (т, 1Н), 4,60-4,68 (т, 1Н), 3,99-4,51 (т, 7Н), 3,82 (в, ЗН), 2,10-2,75 (т, 2Н). 1Зб-ЯМР (150МГЦц; СО500): (карбонільний та/або амідиновий атоми карбону) 5 173,3, 170,8, 30 152,5.

ХІАТ-МС(М 1) -493ті/.

Приклади 1 та 2:

Отримання солей сполук А Приклад 1: Загальний спосіб отримання солей

Наступний спосіб застосовують для отримання солей сполуки А: 200 мг сполуки А (дивись Отримання А вище) розчиняють у 5мл Меон. До цього розчину додають розчин доречної кислоти (1,0 молярний еквівалент) у бмл Меон. Після перемішування протягом 10 хвилин при кімнатній температурі розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок твердого матеріалу знов розчиняють у мл ацетонітрилу-Н 20 (1:1). Сушка сублімацією дала безбарвний аморфний матеріал у кожному випадку.

Застосовані кислоти: (15)-(4)-10-камфорсульфонова яблучна циклогексилсульфамова фосфатна диметилфосфатна п-толуолсульфонова

ІЇ-лізин

Ї -лізин гідрохлорид сахаринова с метансульфонова о гідрохлоридна

Прийнятні характеристичні дані показано у таблиці 1. (Се) « с «- г) ші с ;» (ее) - іме) їз 50 42)

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 1 й

Сіль Мол. маса кислоти Мол. маса солі ІМСНР А млн (Мер)

ІН18, НІ19, Нга (дивись структур в кінці

Способу З нижче) 70 вини (15)-с4)-10- | 232,20 729,20 230,8 7.57, 7,58, 3,57

Їкамфеор- 495,1 сульфонат 497,0

Тт87,З малеат | 116,07 612,97 114,8 7,45, 7.54, 3,89 | 495,1 497,9 циклогексил 179,24 676,14 177,8 7,44, 7,54, 3,55 сч сульвамат 485,1 о 496,9 674,3 (Се) що 876 « . сч фосфат 97,99 594,89 495,1 7,37,7,51,3,84 - 457,0 ее) 593,1 диметил- 125,05 в22,95 124,9 7,50, 7,66, 3,92 « 40. |фосфат | 495,1 ! т с 497,0 ;» 821,2 со 623,0 - п-толусл- 172,20 бво,10 170,5 7,54,7,71,3,95

По) |(супьфонат | 495,1 дено ; ! 4) (Ф) ко бо 65

497,0

Ї-лізин 146,19. 543,09 (145,0 7,38, 7,60, 3.83 495,1 497,0 тю лізин 182,65 879,55 4951 7,36,760,383 гідрохлорид 497,0 531,1 (НС 75 сахаринат 183,19 880,09 181,9 7.24, 7,854. 3.89 4951 497,0 метансультфонат 196,11 593,01 495,1 7,87, 7,68, 3,97 497 0 591,2 с 593 о гідрохлорид 36,46 533,36 4951 7,55,7,57,3,95 (Се) 496,9 « 531,1 сч 532,5 «- 535,2 со

Усі солі, утворені цим способом, є аморфними. «

Приклад 2

Крім того аморфні солі сполуки А отримують, застосовуючи аналогічні способу 1 способи з таких кислот: т с гідробромідна кислота (сіль 1:1) гідрохлоридна кислота (сіль 1:1) ч» сульфатна кислота (сіль 1:0,5) " 1,2-етандисульфонова кислота (сіль 1:0,5) 15-хамфорсульфонова кислота (сіль 1:1) (1/-)-камфорсульфонова кислота (сіль 1:1) (ее) етансульфонова кислота (сіль 1:1) - нітратна кислота (сіль 1:1) толуолсульфонова кислота (сіль 1:1) іме) метансульфонова кислота (сіль 1:1) їз 20 п-ксилолсульфонова кислота (сіль 1:1) 2-мезитиленсульфонова кислота (сіль 1:1)

І) 1,5-нафталінсульфонова кислота (сіль 1:0,5) нафталінсульфонова кислота (сіль 1:1) бензолсульфонова кислота (сіль 1:1) 22 сахаринова кислота (сіль 1:1) малеїнова кислота (сіль 1:1)

Ф) фосфатна кислота (сіль 1:1) де р-глутамінова кислота (сіль 1:1) -глутамінова кислота (сіль 1:1) 60 р,І-глутамінова кислота (сіль 1,1)

І -аргінін(сіль 1:1)

Ї -лізин(сіль 1:1)

Ї -лізин гідрохлорид (сіль 1:1) гліцин (сіль 1:1) 65 саліцилова кислота (сіль 1:1) винна кислота (сіль 1:1)

фумарова кислота (сіль 1:1) лимонна кислота (сіль 1:1)

І -(-)-яблучна кислота (сіль 1:1)

ОІ-яблучна кислота (сіль 1:1) р-глюконова кислота (сіль 1:1)

Приклад 3: Отримання аморфного етансульфонату сполуки А

Сполуку А (203мг; дивись Отримання А вище) розчиняють в етанолі (Змл) та додають до розчину етансульфонової кислоти (Текв., 9595, Зомкл). Суміш перемішують протягом кількох хвилин, а тоді розчинник 7/0 Ввипарюють. Утворене масло суспендують в ізооктані та випарюють досуха, отримуючи твердий матеріал. Під кінець, речовину знов суспендують в ізооктані та розчинник випарюють, знов отримуючи білий, сухий, аморфний твердий продукт. Речовину сушать у вакуумі при 402С протягом ночі.

Приклади 4-9: Отримання кристалічного етансульфонату сполуки А

Приклад 4: Кристалізація аморфного матеріалу

Аморфну Сполуку А, етансульфонат (17,8мг; дивись Приклад З вище) суспендують у метил-ізо-бутилкетоні (6б0Омкл). Після 1 доби спостерігають кристалічні голки, як відфільтровують та сушать на повітрі.

Приклади 5-7; Реакція кристалізації (без анти-розчиннику)

Приклад 5

Сполуку А (277мг; дивись Отримання А вище) розчиняють у метил-ізо-бутилкетоні (3,1мл). Етансульфонову кислоту додають (Текв., 95905, 4в8мкл). Осадження аморфного етансульфонату відбувається негайно. Ще додають метил-ізо-бутилкетон (бмл) та кашку обробляють ультразвуком. Під кінець, третю порцію метил-ізо-бутилкетону (3,бмл) додають, а тоді кашку залишають на ніч з перемішуванням (магнітна мішалка). Наступної доби речовина перетворилася у кристалічні голки. Кашку відфільтровують, промивають метил-ізо-бутилкетоном (0,5мл) та сушать на повітрі. с

Приклад 6

Сполуку А (23бмг; дивись Отримання А вище) розчиняють при кімнатній температурі у метил-ізо-бутилкетоні о (мл). Етансульфонову кислот (Текв., 41мкл) змішують з 2мл метил-ізо-бутилкетону у колбі. Розчин сполуки А засівають кристалічною Сполукою А, етансульфонатом (дивись Приклади 4 та вище). Тоді, 25Омкл метил-ізо-бутилкетонового розчину етансульфонової кислоти додають порціями протягом 45 хвилин. Розчин Ге) зо засівають знов, та температуру збільшують до 302С. Тоді, 500мкл метил-ізо-бутилкетонового розчину додають протягом приблизно 1 години. Утворену кашку залишають на ніч, а потім кінцеву кількість розчину З метил-ізо-бутилкетону/кислоти додають протягом 20 хвилин. Колбу промивають 1,5мл метил-ізо-бутилкетону, сі який додають до кашки. Після ще 6 годин, кристали відфільтровують, промивають метил-ізо-бутилкетоном (2мл) та сушать під зменшеним тиском при 402. Загалом отримують 258мг кристалічної солі, вихід приблизно 8790. --

Приклад 7 (ге)

Сполуку А (2,36г; дивись Отримання А вище) розчиняють у метил-ізо-бутилкетоні (9Омл). Засівальні кристали (1Омг) етансульфонату сполуки А (дивись Приклади 4-6 вище) додають до розчину, а тоді додають двома порціями етансульфонову кислоту (40мкл). Крім того тоді додають засівальні кристали (12мг) та дві порції « етансульфонової кислоти (2х20мкл). Кашку розбавляють метил-ізо-бутилкетоном (15мл) перед продовженням додавання етансульфонової кислоти. Загалом ЗЗОмкл етансульфонової кислоти додають, порціями протягом 1 - с години. Додають невелику кількість засівальних кристалів та, під кінець, кашку залишають на ніч з и перемішуванням. Наступної доби кристали відфільтровують, промивають метил-ізо-бутилкетоном (2 хбмл) та » сушать під зменшеним тиском при 402С. Після сушки загалом отримують 2,57г білого кристалічного продукту, вихід 89905.

Приклади 8 та 9: Реакція кристалізації з анти-розчинником) со Приклад 8 - Сполуку А (16Змг; дивись Отримання А вище) розчиняють у ізопропанолі (1,2мл). Розчин гріють до З5 20.

Додають етансульфонову кислоту (28мкл). Тоді додають етилацетат (4,8мл) та розчин засівають кристалічним о етансульфонатом сполуки А (дивись Приклади 4-7 вище). Кристалізація починається майже негайно. Кашку їз 20 залишають протягом приблизно 80 хвилин при 352С перед охолодженням до температури довкілля (212). Дві годин пізніше кристали відфільтровують, промивають тричі етилацетатом (З3х0,4мл), та сушать під зменшеним с тиском при 402. Загалом отримують 17Омг кристалічного названого продукту, вихід приблизно 8290.

Приклад 9

Сполуку А (20,0г; дивись Отримання А вище) розчиняють у ізо-пропанолі (146б,бмл) при 40 9С та етансульфонову кислоту (3,4бмл, 9595, Текв.) додають до розчину. До утвореного прозорого розчину додають (Ф) засівальні кристали етансульфонату сполуки А (50мг; дивись Приклади 4-8 вище). Тоді додають етилацетат

Ге (234мл) протягом 10 хвилин. Утворений трохи каламутний розчин засівають ще (7Омг) та залишають протягом 1 години при 402 з перемішуванням для початку кристалізації. Після цього загалом З352мл етилацетату додають во при постійній швидкості протягом 1 години. Коли увесь етилацетат додано, кашку залишають на 1 годину, а потім охолоджують до 212 протягом 2 годин. Кристалізації дають продовжуватися протягом 1 години при 21 С, а потім кристали відфільтровують, промивають двічі етилацетатом (5ОмлебОмл) та під кінець, сушать під зменшеним тиском при 402 протягом ночі. Загалом отримують 21,6г білої кристалічної солі, вихід приблизно 9090. 65 Етансульфонат сполуки А характеризують ЯМР таким чином: 2З3мг солі розчиняють у дейтерованому метанолі (0,7мл).

і ч . тв б С. М 14 М 7 2 10 В с! 4 о їа г / 1 12 17 ї -30

Е Е 20 - ой. 16 г. -- І; Н, до

Застосовують комбінацію ЯМР-експериментів 10 ("Н, 73С та селективний МОЕ) та 20 (9СО8У, ЗНОС та

ОНМВО). Усі дані гарно узгоджуються з теоретичною структурою солі, показаною нижче. Молекула існує у двох конформаціях у метанолі. На основі інтегрального піку, віднесеного до Н5 (домінантний конформер) та піку, віднесеного до НО" (інший конформер), співвідношення між двома конформерами виявлено як 70:30. Н22 не спостерігати, оскільки ці протони швидко обмінюються з розчинником СОзО0Ю. Ге о еле - Й

Ух е) 109 о « с щі -

Резонанс протону та карбону, відповідних позиції 1 розщеплюється внаслідок спін-сполучення з двома со ядрами флуору у тій позиції. Константи сполучення дорівнюють "н-г-7ЗГц та " дс г-263ГЦц.

Віднесення хімічного зсуву 1Н та "ЗС ЯМР та кореляції протон-протон показано у таблиці 2. ші с ;» (ее) - іме) їз 50 42)

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 2

Атом Тип Сзсув/мли "А зсув/ млн" та Знні ГЦ й Мо множинність 7 1 сн 117,57 6,90 (0 173 (ню) т 117,52 6,88 (3 10 2 б 053,5 2 153,5

З сн 120,0 7 15(8) ш 119,7 7,135) іа с 136,2 ід 135,9 5 СН 125,0 7,36 (з) в | 124,9 7,31 (8) сч | Ге) 6 С 144,5 ві 145,3 (Се) зо 7 сн 117.3 7,20 (8) « 7 1172 75(8) сч 8 сно 170 520 (5) -

В 74,0 5,12(5) со со 17371 173,8 ч | | но) с 31 СН; 51,6 а:4,38 (т) ;» 0:4,21 (т) 415 17 49,0 а:4,06 (т) со 8:3,99 (т) шк юю 12 СН» (121,7 а:2,55 (т) їз р:2,29 (т) м, 12" 23,2 а:2,70 (т) зв зи в(т) о 13 СН 831 480 (т) з 13 вв 5.22 (т) бо б5

14 со 172,9 й 12: 173,6 15 чн І8,76 (ї, бг) | 52 8.79 й ро 52 10 . 16 сне 43,5 4,59 (АВ-структура) 15,9 а,АВ (АБ-структура) 15,53 16 43,6 4,53 (АВ-структура) 15,9 4,49 (АВ-структура) 15,9 ! | ! 1717 С 146,9 147,0 з» 8 сно 1294 7 559) 78 о 18 1291 7.57 (4) 7,8 19 сн 1292 7,679) І7,В о 1 1294 7,70 (9) 78 З с 20 С 1249 - 5 20 1249 со 2 С 1624 « 21 1623 2 с - нн хз» 22 Не спостерігають вра І уз |24 648 3.96 (5) (ее) їз 50

Ф авідносно резонансу розчиннику при 49,0млн".

ЬВідносно резонансу розчиннику при 3,ЗОмлн/. ссинглет, (Ї-триплет, т-мультиплет, бг-широкий, а-дублет

ЗОтриман у експерименті Ф9ЗСО5У.

Ф! еРезонансом є триплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору. -)с-г-263ГЦ. т МСОВР розраховано для С 24НооСІБ2МАаОв5 (М-Н)- 605,1284, виявлено 605,1296. Кристали етансульфонату сполуки А (отримано з одного чи більше прикладів 4-9 вище) аналізовано РДП та результати нижченаведено (Таблиця 3) та показано у Фіг.1. 60 б5

Таблиця З д-параметри (А) Інтенсивність (95) Інтенсивність пннвнншщняннннннняшининш 165 10 т 122 74 5 70 Щ сч о

Те « сч - с « - с ;» со шк т їз 50

Ф

(Ф) т бо б5 т нин лин Пи: б 6.4 | 4 м ; 70 І 0,2 12 т 6,0 7 т 75 5, | 10 | т 5,5 15 т 4.56 29 є 4850 І 28 5 сч 4,31 57 5 о 7 з з0 я то й йо 7 - 387 13 т (ге) 3,83 6 ме 3,76 7 т « лп 3,72 Щ в - с 3,57 :» я 18 зА7 й їй шк з 10 3,26 т їз 50 Й

Ф те і 3,15 А | й о 578 4 шт т шо 2,74 Б М 60 нати 65

78 З 70 2 й й 2,21 5 Му 1,88 3 У

ДСК показала ендотерм з ектрапольованою температурою початку плавлення приблизно 13120. ТГМА показав зменшення маси приблизно 0,2масоо біля температури плавлення. ДСК аналіз, повторений зі зразком нижчого вмісту розчиннику, показав температуру початку плавлення приблизно 14426.

Приклад 10 Отримання аморфного бензолсульфонату сполуки А

Сполуку А (199мг; дивись Отримання А вище) розчиняють в етанолі (2мл). Бензолсу-льфонову кислоту (екв. сч ЗОю, 7Омг) розчиняють в етанолі (мл) у колбі. Етанольний розчин кислоти додають до розчину сполуки А та колбу промивають мл етанолу, який тоді додають до суміші. Суміш перемішують протягом кількох хвилин, а і) тоді етанол випарюють до масла. Етилацетат (Змл) додають та розчинник випарюють знов досуха. Утворюється аморфний твердий продукт.

Приклади 11-13: Отримання кристалічного бензолсульфонату сполуки А Ге зо Приклад 11: Кристалізація аморфного матеріалу

Аморфний бензолсульфонат сполуки А (20,7мг; дивись Приклад вище) суспендують в етилацетаті (бООмкл). -

Через 5 діб кристалічні голки спостерігають у кашці. с

Приклади 12 та 13: Реакція Кристалізації

Приклад 12 --

Сполуку А (128мг; дивись Отримання А вище) розчиняють в етилацетаті (Змл). Розчин засівають кашкою зі со способу 11 вище. Тоді додають бензолсульфонову кислоту (Текв., 9095, 45мг). Осадження бензолсульфонату відбувається негайно. До кашки додають ізо-пропанол (0О0,8мл) та суміш засівають знов. Дві доби пізніше речовина перетворюється у кристалічні голки. Кашку відфільтровують, промивають етилацетатомом (З х0,2мл) « та недовго сушать під вакуумом при 402С. Загалом отримують приблизно 14Омг білого твердого продукту.

Приклад 13 - с Сполуку А (246бмг; дивись Отримання А вище) розчиняють в ізо-пропанолі (1,52мл). Додають ц бензолсульфонову кислоту (88мг, 9095). До прозорого розчину додають етилацетат (Змл), а тоді суміш засівають "» для виклику кристалізації. Через 1 годину, додають ще етилацетат (2,77мл). Під кінець, кашці дають кристалізуватися протягом ночі, а потім кристали відфільтровують, промивають етилацетатом (З хО,Змл) та сушать при 40"С під вакуумом. Загалом отримують 279мг солі, вихід приблизно 8695. (ее) Бензолсульфонат сполуки А характеризують ЯМР таким чином: 20мг солі розчиняють у дейтерованому - метанолі (0,7мл). Застосовують комбінацію ЯМР-експериментів 10 ("Н, 73 та селективний МОЕ) та 20 (9СО5У,

ЯоНЗОС та ОНМВС). Усі дані гарно узгоджуються з теоретичною структурою солі, показаною нижче. Молекула іме) існує у двох конформаціях у метанолі. На основі інтегрального піку, віднесеного до Н12 (домінантний ї» 50 конформер) та піку, віднесеного до Н12" (інший конформер), співвідношення між двома конформерами виявлено як 70:30. Н22 не спостерігати, оскільки ці протони швидко обмінюються з розчинником СОзО0О. 42)

Ф) іме) 60 б5 г

З 5 б З і4 Ми о) ! ОН м із І ; Ж

Е Е 18 тю " н

Фо і! 8) 101 он

Іо сч . (Се) 4 « з в сч «- 16 со в З м ій Ми 7 и 10 13 / і « ! ОН я "г Щ-о - 2 ла с Е Е о 18 2» 1 я о; їй ни о 104 З ть юз в Резонанс протону та карбону, відповідних позиції 1 розщеплюється внаслідок спін-сполучення з двома ядрами флуору у тій позиції. Константи сполучення дорівнюють "н-г-74Гц та )с-г-260ГЦ.

Віднесення хімічного зсуву 1Н та "ЗС ЯМР та кореляції протон-протон показано у таблиці 4.

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 4 ! дтом Тип "б зсув/ млн" ГНН зсув/ млн" "та Знв! Гц

Мо множинність 7 1 сн 117,56 6,89 (0 74 (не) ши киш 117,5е 8,87 (0 2 с і5

З сн 120,1 7,155) ю ІЗ 119,7 7.12(5) сч о о « сч (ее) « - с з со

По) їз 50

Ф

Ф)

По) бо 65

4 С 138,2

Ку 135,9 -- ся 5 сн 1251 7,35 (8) в 124,9 7.31 (8) 6 С 144,5 Щи б 145,3 7 сн 117,3 7.29 (8)

Іг | 117,2 тив) 8 сн 72,8 5,20 (в)

В 740 5,125) 29 со 1731

Ф , т3в 14 сн. 8516 а4,37 (т) с » 6:4,20 (т) о 1 49,0 а:4,05 (т) . р:3,98 (т) (се) « 12 сно 21,7 а:2,53 (т) 62.28 (т) см 17 232 а:2,69 (т) т (ее) в а(т) 13 сн 63 « ю З 862 - с 14: со 172,9 ;» 14 173,8 35. В МА 8,7, бо) 5,3 со 15 вв (М во) 5,3 шк ю 18 сно АЗ,5 4,59 (АВ-структура) 16,0 та5.2 їз 4,44 (АВ-структура) 16,0 та 4,8

Ф 16 43,5 4,51 (АВ-структура) 16,0 4,465 (АВ-структура) 185,0 п 2777468

Ф) іт 147,0

По)

В сн 1292 7,54 (3) ЯЗ бо б5 є 129,2 7,56 (9) І8,3 19 сн 129,3 7.86 (9) | 8,3 в гам 7,89 (4) 83. 70 29 С 124,9 2 124,9 ! | 21 (о 182,4 27 182,4 101 126,9 7,В1(т) ТТ сч ни нин о 102 сн 129,1 7,41 (г) ши 103 131,2 17,42 (т) о й го4 с 146,4 -

НИ с авідносно резонансу розчиннику при 49,0млн". -

ЬВідносно резонансу розчиннику при 3,ЗОмлн/. с й щ я до г) синглет, (-триплет, т-мультиплет, бг-широкий, а-дублет

ЗОтриман у експерименті Ф9ЗСО5У. еРезонансом є триплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору. -)с-г-260Гц. «

Множинність важка для визначення внаслідок перекривання між резонансом 102 та 103

МСВР розраховано для СовНооСІР»МаОвЗ (М-Н)- 653,1284, виявлено 653,1312. - с Кристали бензолсульфонату сполуки А (отримано з одного чи більше прикладів 11-13 вище) аналізують РДП "з та результати нижченаведено (Таблиця 5) та показано у Фіг.2. " Таблиця 5 р ее 1 їз 50

СТ пил ПОН ООН НАННЯ

А до по сх ПО ПИ КО с

Ф) є По 11 «ли МИМО ЗЛИМИ ПИВО ПОН ПНО ними: ми пол ло ПОЛЯ б5

5,4 З т прнточжнжть птн нене 5,3 11 т 51 10 т т

4,83 957 | 5 шЖ- АК ШІ 3. 72 МБ 4,35 28 в 2 3 м 8 28 М сч од пили пи ПО о з те з о 30 3,1 15 т - ї 270И7ЗиЬ й не ш А со 3,31 44 5 319 8 т ч 40 і - я і 3,00 со 5 Во шк о) 2,79 7 т ва р з ; лиш; о 258 9 т. о) пи сп 24 З т бо пннжжантчжооижтчтнатваииаЕаинвнчантнчанча,ТлниилнНнвимишиииишшшиш 65 пи нин и В Пс - плат тот В 6 АТЦ б ни р | нн .

ДСК показала ендотерм з екграпольованою температурою початку плавлення приблизно 152 С. ТГМА 70 показав зменшення маси приблизно 0,1масоо біля температури плавлення.

Приклад 14

Отримання аморфного н-пропансульфонату сполуки А

Сполуку А (18бмг; дивись Отримання А вище) розчиняють в ізо-пропанолі (1,39мл) та н-пропансульфонов кислот (Текв., 9595, 39 ТІ) додають, Етилацетат (5,6 л) додають та розчинник випарюють досуха, утворюється 75 аморфний твердий продукт

Приклади 15 та 16: Отримання кристалічного н-пропансульфонату сполуки А

Приклад 15: Кристалізація аморфного матеріалу

Аморфний н-пропансульфонат сполуки А (20мг; дивись Приклад 14 вище) розчиняють в ізо-пропанолі (60 ТІ) та додають ізо-пропілацетат (180 ТІ). Через З доби спостерігають кристалічні голки.

Приклад 16: Реакція кристалізації

Сполуку А (229мг; дивись Отримання А вище) розчиняють в ізо-пропанолі (1,4Змл) і додають н-пропансульфонову кислоту (Текв., 9595, 48 ТІ). Етилацетат додають (2мл), а тоді розчин засівають кристалічною сіллю зі способу вище. Ще додають етилацетат (мл) та кашку залишають на ніч кристалізуватися.

Кристали відфільтровують, промивають етилацетатом (З3хО,Змл) та сушать під вакуумом при 4026. Ге

Н-пропансульфонат сполуки А характеризують ЯМР таким чином: 20мг солі розчиняють у дейтерованому о метанолі (0,7мл). Застосовують комбінацію ЯМР-експериментів 10 ("Н, 73С та селективний МОЕ) та 20 (9СО5У,

ЯоНЗОС та ОНМВС). Усі дані гарно узгоджуються з теоретичною структурою солі, показаною нижче. Молекула існує у двох конформаціях у метанолі. Наоснові інтегрального піку, віднесеного до Н12 (домінантний конформер) та піку, віднесеного до Н12" (інший конформер), співвідношення між двома конформерами виявлено ікс, як 70:30. Н22 не спостерігати, оскільки ці протони швидко обмінюються з розчинником СОзО0. « й с «- і г)

З 5 і5 ч в 9 М м "ЮН 2 с 7 в 16 із 74 . » 1 ів г / п

ОН и 12 17 -о

Е Е 5 2 и (ее) - їй з їз н 2 7 іме) ва чо зайні п а п, ь сх бе м, чи - чу о 59 1087-01

Ф) іме) 60 б5

З 5 і5 і. . м ! 18

ОН" 12 17 Ж 2

Е Е І в 20 19

Н

2 7 ва ше ви ох 0 су чу о сч зи 499 зд о

Резонанс протону та карбону, відповідних позиції 1 розщеплюється внаслідок спін-сполучення з двома ядрами флуору у тій позиції. Константи сполучення дорівнюють "н-г-74Гц та )с-г-260ГЦ.

Віднесення хімічного зсуву 1Н та "ЗС ЯМР та кореляції протон-протон показано у таблиці 6. о

Таблиця 6 т

Атом Тип С зсув! млн" "Я зсув/ млн" " та нні Гц ся «- : с зв м множинність со 1 сн 117,52 6,895 74 (ню) " 117,57 6,88 (0 « ші й КЯ и? ве и НИ ху гло ши - юю 4 с 136,2 "гою 8 135,9 й сно 25 7365) 124,8 7,31:8) о С 144,5 хо) 1453 во (7 СН 1173 7,20 (8)

Т 1172 Ти15(8) б5

8 сн 72,8 5,20 (5) І

В 741 5,12(8) со 173 1738 ю |" СН 518 а437 (т) : в:4,20 (т) 1 49,0 а:4,06 (т)

Ь. 3,98 (т) 12 СНУ 0217 а2,53 (т) 6:2,29(г7) 201 232 а:2,69 (т)

Б2150т 13 СН 63 4,80 (т) сч 25. | 6в,2 5,22 (т) о 14 со 472,9 Й 14 173,8 Ге; 30 15 МН 8,750 Б) 5,5 М 15 8,79 (ї. Б) 5,5 сч сш долі сша 0 чи: 35 16 СН». 43,5 4,59 (АД-структура) 16,0 та 6,6 со д,45 (АВ-структура) 16,0 та 5,3 18 136 451 « 40 4,50 8 с . хз» 17 с 148,9 17 1470 45 дпшянннн ов 2 А А « А - со 18 сн 29 7.54 (8) 8.5 - 18 в 7.57 (8) 8,5 о 19 сн 1292 7,67 (дО 8,5 ло лося 7,89 (в) 8,5

Ф с 1249 - 20 1249 о 21 С 1824 з у 1824 60 22 МН, Не спостерігають 65

24 сн, 647 3,96 (5) 102 СН 196 Т7В(т) аВідносно резонансу розчиннику при 49,Омлн".

ЬВідносно резонансу розчиннику при 3,ЗОмлн/. ссинглет, (-триплет, т-мультиплет, бг-широкий, а-дублет

ЗОтриман у експерименті 9СО5У. 75 еРезонансом є триплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору. - Ос 260.

МСОВР розрахованодля Со5НазСІР2МаОвЗ (М-Н)- 619,1441, виявлено 619,1436,66

Кристали н-пропансульфонату сполуки А (отримано з одного чи більше прикладів 15-16 вище) аналізують

РДП та результати нижченаведено (Таблиця 7) та показано У Фіг.3.

Таблиця 7 д-параметри (А) Інтенсивність (96) (нтенсивність 1115 (8) юо о; (Се) м ПС ОО ОЛОВО ПОМ пИИ МИ 1 70 ій

ШО М1111ю т т теп - є сли ОВ (ее) пннжилшиннии лиш - зи 8178 кн п с ОО ПОН со 42) нн 50 а п іме) ет 60 шиншили ншИ пи ПИ ЗИ НИМИ б5

4,51 10 т ! 4,40 5 і 425 419 | 14 15 414 15 т 4,07 23 в 404 3 т т "пт 7 з шк 9 3,59 2 з0 Й їй і

ЩЕ й - 3, 3 571131 й пиши по ля « 2,81 ш-в я зи но 2,73 є со -й ни ві о щі ій зв нн шк ? 0777 юю 2,36 З м 2,32 | 2 ми 60 НН вн 65 но | .

ДСК показала ендотерм з ектрапольованою температурою початку плавлення приблизно 13520. ТГМА не показав зменшення маси біля температури плавлення.

Приклад 17 70 Приклад 17-А: Отримання аморфного бутансульфонату сполуки А Аморфну сполуку А (277мг) розчиняють в

ІРА (1,77мл) та додають бутансульфонову кислоту (приблизно Текв. 7Омкл). Етилацетат (бмл) додають та розчинник випарюють досуха, утворюється аморфний твердий продукт.

Приклад 17-В: Отримання кристалічного бутансульфонату сполуки А

Аморфний бутансульфонат сполуки А (71,5мг; дивись отримання вище) суспендують в етилацетаті (500 р,1) 75 протягом ночі. Кристали відфільтровують та сушать на повітрі.

Бутансульфонат сполуки А характеризують ЯМР таким чином: 20мг солі розчиняють у дейтерованому метанолі (0,7мл) та досліджують спектроскопією "Н та С ЯМР.

Спектри дуже подібні до інших солей тої ж сполуки і гарно узгоджуються з теоретичною структурою солі, показаною нижче. Більшість резонансів у спектрах присутні як сукупності двох піків внаслідок повільного обертання навкруги зв'язку СО-М10, що призводить до двох атропізомерів, які одночасно існують у розчині. Це показано для інших солей тої ж сполуки. 4 о

З 5 6 ль о 9 МН м ШИ ни / - с ' що М- он н із її р о! -

Е Е ре с 19 ! 9 -

Я 28 со" 2-2 « га ЇЇ - с 27 (а. х» -

Два ядра флуору у позиції 1 призводять до розщеплення резонансів для протону та карбону у тій позиції

Константи сполучення дорівнюють "н-г-7ЗГц та ")с-г-258ГЦ. (ее) Хімічні зсуви для протонів та атомів карбону представлені у таблиці 1. Протони у позиці 22 та 24 не - визначено внаслідок хімічного обміну. Існує дуже широкий максимум між 8 та Омлн" у спектрі протонів, відповідному цим протонам. іме) Таблиця 8 їз Віднесення хімічного зсуву "Н та ЗС ЯМР бутансульфонату сполуки А у дейтерованому диметилсульфоксиді при 259 42)

Ф) іме) 60 б5

Атом (Тип С зсув/ млн" НН зсув/ млн " та У9ані ТЦ

Мо множинність 7 ! 1 СН, 118,39 7,29 (0 73 (не) ! ї 116,32 (7.28 (3 "з (не) 70 2 С 151,5 не відповідно іне відповідно 151,3 не відповІіДднО Іне відПОВІДНО

З сн 118,0 7,25 (7 | Ге визначено 12 3 117,6 721 не визначено 4 б 133,8. не відповідно не відповідно 4 133,4 не відповідно не відповідно 20 що нш 5 сн 123,8 7.34 (0 не визначено ве 123,6 7,25 (8 не визначено 25 5 С 144,5 не відповідно не відповідно о в 145,2 не відповідно не відповідно 7 сн 116,3 7,190 не визначено як 30 7 1161 7,120 не визначено « 8 СН 70,9 5. 13(8) І Їне відповідно сч

Ів 71,2 4,99 (5) не відповідно - 35 - - - - со 9 со 5 Щ170,6 не відповідно не відповідно

У 1711 не відповідно не відповідно « 11 сн, 50 Тата за(тр я т) не визначено З 40 ; с 11 48,9 3,85 (т) че визначено г» 12 СН, 20,5 а?41(ть2 (т) не визначено 12 21,7 а:2,60 (у) 5:2,02 (т) не визначено со 13 СН 31612 1551989) Ебтаво т 17 83,9 БТ) не визначено ко їз 70 14 тво 170,2 че відповідно Іне відповідно

Ф |'а 171,0 не відповідно не відповідно 16 Сн. 41,8 4,38 (т) Й не визначено 16 42,0 4,38 (т) (не визначено. о є - з 17 с не відповідно не відповідно. во 65 -д41-

18 СН 127,5 7.88 (в) 82 127,6 7,4 не визначено 19 7,68 (4) 82 20 125,1 не відповідно не відповідно 24 Сну 63,3 3,83 (5) не відповідно й 63,3 3,028) не відповідно 26 сн, Аа (т) не визначено 27 Сн. 27,3 1,52 (т) не визначено 28 сн. Й 217 1,30(т) не визначено 29 день Й 114,0 0,93 (9 53 аВідносно резонансу розчиннику при 49,Омлн". с 29 ЬВідносно резонансу розчиннику при 3,ЗОмлн/. ге) свхсинглет, 4-дублет, ад-дублет дублетів, ї-триплет, т-мультиплет.

ЗРезонансом є триплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору Е1.

ТО с-г258ГЦ. (Те) еСполучення "нн з мета-протонами є не повністю розділеним. па-зе відповідно, па-не визначено -

МУВР розраховано для (М-Н)- 633.1597, виявлено 633,1600 с

Кристали бутансульфонату сполуки А (отримано як описано вище у способі 17-В) аналізують РДП та результати нижченаведено (Таблиця 9) та показано у Фіг.4. -

Таблиця 9 со д-параметри (А) Інтенсивність (95) Інтенсивність « з (43 - с в (ее)

ПооОООНН п СОВНИН - з. ОО 3 06 ОО ОО 6 Ло : 42)

ССП ЛИННННННННННЯ ИН и

Ф)

ЗИ «о БО Сх тв олПВ Ох коПО о Ннх сОКО

БЕ б5

54 поп СОВИ т ш нн слини спи 4,98 6,5 му 491 з4 8 7170 4,76 06 З 457 21 т тв 1442 13 т 4,36 19 т 4,30 45 в 4,01 ' 34 | 5 сч 392 28 з (5) 364. Ів,6 м Ге) 7 Гу 16 шини" « я й - зи й (ге) 3,38 12 т 3,35 32 5 « "ря нн з 5 0002 ;» : 3,20 8 т |37 З т со а 302 12 та » -6-- 1 0 б й

59 10 т о 7 ЩІ т ка 257 8 т во 1250 4 М 65 -А3-

ММ;

СІ вій й

ДСК показала ендотерм з ектрапольованою температурою початку плавлення приблизно 1182 та ТГМА 70 показав зменшення маси 0,0495 між 25 та 15090.

Приклад 18: Отримання солей сполуки В

Приклад 18-А: Загальний спосіб отримання солей

Наступний загальний спосіб застосовують для отримання солей сполуки В: 200мг сполуки В (дивись

Отримання В вище) розчиняють у 5мл МІБК (метил-ізо-бутилкетон). До цього розчину додають розчин доречної кислоти (1,0 або 0,5 молярного еквіваленту, як визначено у таблиці 10) у розчині у 1,0мл МІБК. Після перемішування протягом 10 хвилин при кімнатній температурі розчинник видаляють на роторному випарнику.

Залишок твердого матеріалу знов розчиняють у приблизно 8мл ацетонітрилу:води (1:1). Сушкою сублімацією у кожному випадку отримують безбарвний аморфний матеріал.

Застосовані кислоти:

Езилат (етансульфонова кислота)

Безилат (бензолсульфонова кислота)

Циклогексилсульфамат

Сульфат

Бромід с п-Толуолсульфонат о 2-Нафтапінсульфонат

Гемісульфат

Метансульфонат

Нітрат |се)

Гідрохлорид «

Прийнятні характеристичні дані показано у таблиці 10.

Таблиця 10 ' ся 7 : «-

Сіль Молекулярна маса кислоти Молекулярна маса соліїМО ЕР г)

Езипат 110,13 643,01 108,8 531,1 40 . ші 641,0 с . "» Безилат 158,18 691,06 156,8 531,1 со 689,2 - юю Циклогексил- 179,24 712,12 177,8 їз 50 42)

Ф) іме) 60 б5 сульфамат | | 531,2 710,4

Супьфат 28,08 630,96 531,1

Бромід "Тв081 (613,79 531,2 813, п-Толуолсульфонат |172,20 705,08 170,9 5311 7031 2- г, 208,24 (я 206,9 | с

Нафталінсульфонат 5311 | (5) 739,3

Гемісульфат 938,07 1163,8 5 -- се; (1:23 631,0 | З

Івзо,85 са (а: )й | г)

Метансульфонат 96,11 628,99 ЗУ 6271 « то Нітрат 63,01 5оБ, 89 Бі не) с- 594,0 з

Гідрохлорид 36,46 569,34 531,0 со 569,0 -з виш

Усі утворені у цьому прикладі солі є аморфними. ко Приклад 18-8 їх 50 Крім того аморфні солі сполуки В отримують, застосовуючи способи, аналогічні описаним у способі 18-А вище для таких кислот: 4) 1,2-Етандисульфонова (0,5 сіль) 15-х:амфорсульфонова (1/-)-камфорсульфонова п-Ксилолсульфонова о 2-Мезитиленсульфонова

Сахарин іме) Малеїнова

Фосфатна бо р-глутамінова

І -аргімін

ІЇ-лізин

ІЇ-лізин.НСЇІ

Приклад 18-С: Отримання аморфної сполуки В. 65 Гемі-1,5-нафталіндисульфонат

Аморфну сполуку В (110,9мг) розчиняють у 2,5мл 2-пропанолу та додають 0,5 еквіваленту

1,5-нафталін-дисульфонової кислоти тетрагідрату (розчинено у мл 2-пропанолу). Зразок перемішують протягом ночі. У мікроскопі спостерігають тільки невеликі частинки (аморфні) або масляні краплі. Зразок випарюють досуха.

Приклад 18-О0: Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В

Кристалізаційний експеримент проводять при температурі довкілля.

Аморфну сполуку В (0,4г) розчиняють в етанолі (1,5мл) та додають 0,бекв 1,5-нафталін-дисульфонової кислоти тетрагідрату (1,35г, 1095 в етанолі). Гептан (0,7мл) тоді додають до розчину, що стає слабко каламутним.

Після приблизно 15 хвилин розчин стає каламутним. Після приблизно 30 хвилин отримують рідку кашку та 7/0 додатково додають гептан (1,Змл). Кашку тоді залишають протягом ночі для визрівання. До розбавленої густої кашки додають суміш етанолу та гептану (1,бмл та 1,0мл відповідно). Після приблизно 1 години кашку фільтрують та кристали промивають сумішшю етанолу та гептану (1,5:1) та під кінець чистим гептаном. Кристали сушать при зовнішній температурі 1 добу. Сухі кристали важать 0,395Гг.

Приклад 18-Е: Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В

Аморфну сполуку В (1,009г) розчиняють у 20мл 2-пропанолук2дОмл етилацетату. З351,7мМг 1,5-нафталін-дисульфонової кислоти тетрагідрату, розчиняють у 20мл 2-пропанолу і додають краплями.

Осадження відбувається приблизно протягом 5 хвилин. Кашку перемішують протягом ночі, а тоді фільтрують.

Приклад 18-Е: Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В 430,7мг 1,5-нафталін-дисульфонату розчиняють у ЗОмл 1-пропанолу. Розчин гріють до кипіння для 2о розчинення речовини. Розчин залишають протягом ночі при температурі довкілля для кристалізації, а тоді кристали відфільтровують.

Приклад 18-06: Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В

Маточник зі способу 18-Е випарюють та твердий залишок (61,2мг) розчиняють у бмл суміші ацетонітрил/1-пропанол, співвідношення 2:11. Розчин залишають на ніч при температурі довкілля сч ов Ккристалізуватися, а тоді кристали відфільтровують.

Приклад 18-Н: Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В і)

Зразок зі способу 18-С розчиняють у приблизно 2мл метанолу. Етанол (приблизно Змл) додають як анти-розчинник при температурі довкілля та додають засівальні кристали. Кристалізація не відбувається, відтак розчинники випарюють (приблизно половину кількості) та додають нову порцію етанолу (приблизно 2мл) та Ге зо засівальні кристали.

Кристалічні частинки утворюються при перемішуванні при температурі довкілля протягом ночі. -

Приклад 18-1: Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В с

Аморфну сполуку В (104,1мг) розчиняють у 2-пропанолі та 1 еквівалент 1,5-нафталін-дисульфонової кислоти тетрагідрату розчиняють у 2-пропанолі і додають Загалом, кількість 2-пропанолу складає приблизно 2,5мл. --

Розчин перемішують при 442С протягом приблизно 80 хвилин та утворюється осад. Частинки є кристалічними со згідно поляризованому світловому мікроскопу. Зразок фільтрують.

Приклад 18-): Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В

Гемі-1,5-нафталіндисульфонат сполуки В (56,4мг) розчиняють у 1,5мл метанолу. Метилетилкетон (Змл) додають. До розчину додають засівальні кристали та кристалізація починається. Кристали відфільтровують, « промивають метилетилкетоном та сушать на повітрі. 8 с Приклад 18-К: Отримання кристалічного гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В й Аморфну сполуку В (161,О0мг) розчиняють у З,5мл 1-бутанолу та розчин гріють до 402С. В іншому стакані "» розчиняють 57,4мг 1,5-нафталін-дисульфонової кислоти тетрагідрату у Змл 1-бутанолу. Кілька крапель розчину кислоти додають до розчину сполуки В. Тоді до розчину додають засівальні кристали та після 2 годин повільно додають залишок розчину кислоти (при 402). (ее) Тоді температур повільно зменшують до кімнатної температури та експеримент залишають з - перемішуванням протягом ночі. Кашку фільтрують, промивають 1-бутанолом та сушать під вакуумом при 44 С протягом 2 годин. Вихід 8390. іме) Ідентифікація їх 50 Кристали гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В, отримані шляхом способу 18-О вище, характеризують

ЯМР таким чином: 4) 21,3мг солі розчиняють у дейтерованому метанолі, О0,/7мл досліджують спектроскопією ЯМР. Застосовують комбінацію ЯМР-експериментів 10 ("Н, "ЗС та селективний МОЕ) та 20 (ДСО8У, 9НВОС та ОНМВС). Усі дані гарно узгоджуються з пропонованою структурою солі, показаною нижче. Усі атоми карбону та протони, приєднані го до атоми карбону номіновано. Протони, приєднані до гетероатомів, обмінюються з дейтерієм розчиннику та є не

Ф! визначеними. Більшість резонансів у ЯМР-спектрах 10 "Н та 7ЗС присутні як сукупності двох піків. Причиною цього є повільне обертання навкруги зв'язку СО-М10 що призводить до двох атропізомерів, які одночасно існують о у розчині. Експеримент 10 МОЄ є свідоцтвом цього. Коли резонанс одного атропізомеру є випромінюваним, насичення переносять до відповідного піку іншого атропізомеру. Резонанси, відповідні протиіїону 60 1,5-нафталіндисульфонату не показують атропізомерії. б5 в м Е 170 а. ї їн 7 тя 13 / ! он й-о и . І?

Е Е ре /й

І Е ч к і - її о їх а с (8) г» г - о - --Щ І«о) - «

Існує 4 атоми флуору у молекул. Вони призводять до розщеплення резонансів для деяких протонів та атомів с карбону. Резонанс протону та карбону, відповідний позиції 1, розщеплюється внаслідок спін-сполучення здвома - че ядрами флуору у тій позиції. Константи сполучення дорівнюють 7)Нн-є-73Гц та ")с-г-263Гц. Крім того, резонанс со протону, відповідний до Н19 є перекрученим дублетом з У)н г-6,9Гц внаслідок спін-сполучення з ядрами флуору у позиції 18. Резонанси карбону, відповідні С17, С18, С19 та С20 також виявляють сполучення з цими ядрами флуору. Резонанси С17 та С20 є триплетами з ")св-19Гц та У)с-в-11Гц, відповідно. Резонанс С18 є дублетом « дублетів з константами сполучення "с. г-251Гц та Ус г-8Гц. Резонанс С19 є мультиплетом.

Порівняння величин інтегралів для резонансів, відповідних протиіїону 1,5-нафталіндисульфонат та основній - с сполуці, дає стехіометричне співвідношення для одиничного протиіїону 1,5-нафталіндисульфонату, що й кристалізується з двома молекулами основної сполуки. "» Віднесення хімічного зсуву "Н та "С ЯМР та кореляції протон-протон показано у таблиці 11.

Таблиця 11 я

Ге) Атом Тип С зсуві мли З ГРН озсув/ млн? нні Гу Кореляція з ПН" - Мо та множинність - через зв'язок іме) вою 1 з ІСНЕ, 117,56 6,91 (0 73 (вне) не визначено т 117,56 6,87 (0 73 (не) не визначено 42) 2 (о: 153,5 невідповідно не відповідно |/не відповідно ? 153,3 не відповідно |не відповідно |не відповідно о ї ще З сн 120,0 7140) невизначено /5,7 60 б5

З 119,6 тла не визначено (5. 7 4 С 1361 іне відповідно не відповідно |не відповідно 4 135,8 не ВІДПОВІДНО не відповідно не відповідно 5 сн 125,0 7,31 щи невизначено /|3,7 70 В 124,9 728 невизначено 13,7 в (о. Що 1444 не ВІДПОВІДНО що не відповідно не відповідно б - 145,3 не віДПОВІДНО не відповідно /|не відповідно што і . 7 сн 117,2 7,18 (Д невизначено 13,5 т 117,1 тл2 (г невизначено /|3, 5 уй 8 сн 72,3 5, 188) не відповідно |не визначено 8 73,5 5,07 (8) не відповідно |не визначено Е 9 СО, 173,0 не відповіднО не відповідно не відповідно

К 173,5 не відповідно не відповідно не відповідно с

Ге) 11 СН. 51,5 а:429(т) невизначено 112,13 1 48,6 Б:4,13 (т) невизначено 11213 с й а: 4,01 (т) «

Ь:3.93 (т) с 12 сн, 21,7 а:2,46(т) Іне визначено 111,13 -- 3512 22,8 Б:2,17 (т) не визначено |1113 со а:2,61 (т)

Б:2,03 (т) « | з с 13 сн 628 4,70 (аа) 5,0 та 12 хз» 13 5,8 5.14 (да) 9,4 12" 5,6 та

Го! 9.1 т 14 со 172,4 іє відповідно не відповідно (не відповідно о ря 14 173,2 ще відповідно не відповідно іне відповідно їх

Ф 16 сн; 32,3 4,51 (т) не визначено (не визначено 15 3,5 А 51 (т) не визначено |не визначено 121,0 не відповідно нє відповідно |не відповідно ко 19 Б 7.35 (8) 6,9 СН) невизначено ! 60 65 -АВ-

20 127,9 невідповідно невідповідно невідповідна |. 21 С 160,0 не відповідно не відповідно (не відповідно и 159,9 не відповідно не відповідно не відповідно 24 сн. БАЗ 3,83 (8) не відповідно |Іне визначено 70 24 64,8 3,92 (5) не відповідно |не визначено 25 142,4 не відповідно не відповідно (че відповідно 28 126,8 8,18) 72 27,28 " 27 Сн 125,9 7,54 (за) 8,5 та 26.28 72 2 28 СН 137,0 8,97 (с) 8,6 26,27 131,1 не відповідно не відповідно не відповідно авідносно резонансу розчиннику при 49,0млн". с

ЬВідносно резонансу розчиннику при 3,ЗОмлн". о свхсинглет, д-дублет, да-дублет дублетів, (-триплет, т-мультиплет.

Отримано у експерименті 9ДСО5У.

ЗРезонансом є триплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору Е1.

ТО с-г263ГЦ. (се)

ЇІРезонансом є триплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору Е18. «І гр

Ус-є-19Гц. сч 9Резонансом є дублет дублетів внаслідок сполучення з двома ядрами флуору Е18. ")с є-251Гц та У)с.в-8Гц

ЗРезонансом є мультиплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору Е18. --

КРезонансом є триплет внаслідок сполучення з двома ядрами флуору Е18. Ге)

З)свт1 1 Гц пСполучення 7)нн з мета-протонами не є повністю розв'язаним. па-не відповідно, « па-не визначено

Кристали гемі-1,5-нафталіндисульфонату сполуки В (отримано способом 18-1 вище, аналізують РДП та - с результати нижченаведено (Таблиця 12) та показано у Фіг.5. ;» з» |Я-параметри (А) Інтенсивність (2) Інтенсивність (ее) ці 183

У5 т ши : що 125 42) пли ил о пили си іме) пли и С б5

65,9 37 5 6,7 59 | я

Ж 39 З

Ж---Ш-28ИНННННТННТНТХ 50 21 5 5,5 | а8 ув 4,56 59 5 т--- (Се) 413 61 ув ч 4.02 87 5 7 зв 3,86 | 88 у8 со і 369 69 ма « -0- или - с 383 100 У і со ЗАВ 53 : сли ПИЛИ їз 50 о . т ДСК показала ендотерм з ектрапольованою температурою початку плавлення приблизно 1832С, а ТГА показав 0,3 95 втрати маси між 25-11096. во Приклад 19: РИ(3-СІХ5-ОСНЕ5)--КЮ)СН(ОН)С(О)-(5)-Аге-Рав(ОМе), бензолсульфонат б5 -БО0-

і з г на ,

НО. он: , Мн, на х і н н мн,

Д оту тної

О7ТЕ 5 ве 70 Бензолсульфонова Е . киспота

М-метилморфолін: МММ

О-(1-Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафлуорборат: ТВТ

До перемішуваного магнітом розчину РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(ОЮН (12,6г, 5Оммоль) в етилацетаті (12бмл) при 02С додають М-метилморфолін (16,5мл, 15О0ммоль), НАге-Рав(ОМе).2НСЇ (16,8г, ЗОммоль, дивись сполуку С (), описану тут), та ТВТИ (16,7г, 5бОммоль). Реакційну суміш гріють до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш промивають водою, 1495 за масою/об'ємом розчином калій карбонату, водою, розсолом та водою, сушать та концентрують.

До частково концентрованого етилацетатного розчину (115мл) додають розчин бензолсульфонової кислоти (7,1г, 45ммоль) у 2-пропанолі (38,4мл) при 402С, розчин засівають та перемішують протягом 2 годин при 409С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Коли безилат повністю осаджується, продукт фільтрують промивають та сушать у вакуумі при 402С, отримуючи названу сполуку (22,6г, 6990). сі

Приклад 20: РН(З3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)-Аге-Раб(2,6-диг)ХОМе) о

Реакцію сполучення з прикладу 19 можна повторити, застосовуючи НАге-Раб(2,6-диг)(ОМе), кінцевий продукт осаджують, наприклад, як гемі-1,5-нафталіндисульфонат.

До перемішуваного магнітом розчину РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)ІС(ОЮН (10,6г, 42ммоль) в етилацетаті (ббмл) при 09 додають М-метилморфолін (6,2г, 61,2ммоль), НАге-Раб(2,6-диг)ХОМе) (що легко виготовити зі «(0 сполуки В, отр. (хі), 12,0г, 3З8,2ммоль, дивись сполуку С (0), описану тут), та ТВТО (15,3г, 48ммоль). «

Реакційну суміш гріють до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш промивають водою, 1495 за масою/об'ємом розчином калій карбонату, водою, розсолом та водою, сушать та частково СМ концентрують. Розчин сушать безводним сульфатом натрію (24г), фільтрують та фільтрат концентрують до піни «- (12,2г, 6096).

Скорочення: со

Ас - ацетил

АсоОнН - оцтова кислота

ХІАТ :- хімічна іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) «

ІАТ- іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС)

АЦС - площа під кривою ші с Ае - (5)-азетидин-2-карбоксилат (якщо не визначено інакше) ч А;еОН - азетидин-2-карбонова кислота

Вп-б п - бензил

Вос - трет-бутилоксикарбоніл

Ви - бутил (ее) Вл! - бензил - ХІ - хімічна іонізація (стосовно МС) рос - дициклогексилкарбодіїмід іме) РІВАГІ-Н - ді-ізобутилалюміній гідрид ї» 50 ОПІРЕА : діізопропілетиламін

ОМАР - 4-(«М,М-диметиламіно)піридин 4) ДМФ - диметилформамід

ДМСО - диметилсульфоксид

РМ - глибокий тромбоз вен

ЕС - 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмідгідрохлорид о е.н. - енантіомерний надлишок

ЕЄ- етил їмо) ЕСО - діетиловий етер

ЕЮОАс - етилацетат 60 ЕЮН - етанол

Ефір - діетиловий етер

НАТИ - О-(азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат

НОТИ - ІМ,М,М',М'-тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)ууроній гексафлуорфосфаті

НОЇ - гідрохлоридна кислота, газ гідрогенхлорид або гідрохлорид (залежно від контексту) 65 НОАс - оцтова кислота

ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія

РХ :- рідинна хроматографія

Ме - метил

МЕМ : метоксіетоксиметил меон - метанол

МО - мас-спектроскопія

МТВЕ - метил-трет-бутиловий етер

МАБВН : нікотинамід аденін динуклеотид, відновлена форма

МАОРН : нікотинамід аденін динуклеотид фосфат, відновлена форма 70 МІН «т Національний інститут здоров'я (США)

МІНИ « одиниці Національного інституту здоров'я

ЯМР - ядерний магнітний резонанс

ОАс - ацетат

Раб - пара-амідинобензиламіно

Н-Раб - пара-амідинобензиламін

Рі - феніл

Рг - пропіл

Рго - (5)-пролініл

РУВОР - (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфоній гексафлуорфосфат

ОРЕ - тетрабутиламоній флуорид кКедАї - натрій біс(2-метоксіетокси)алюміній гідрид

ОФРХ - оберено-фазова високоефективна рідинна хроматографія

ЗОР - стандартний спосіб роботи тТвти - (М,М,М',М'-тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)ууроній тетрафлуорбораті| сч

ТЕА - триетиламін

Твос - 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл і)

ТЕМРО - 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксил, вільний радикал

ТФОК - трифлуороцтова кислота

ТГФ - тетрагідрофуран Ге зо ТП - тетрагідропіраніл

ТШХ «- тонкошарова хроматографія -

ТМЗСЇ - триметилсилілхлорид с тТМЗСМ- триметилсилілціанід

УФ - ультрафіолет -- 7 бензилоксикарбоніл со

ЕТ-ІК - інфрачервона спектроскопія з Фурьє-перетворенням осо - градієнт-селективна кореляційна спектроскопія

ДНМВеС - градієнт-селективна гетероядерна кратно зв'язана кореляційна спектроскопія аНБОс - градієнт-селективне гетероядерне одно-квантове зчеплення «

МОЕ - ядерне оверхаусерне підсилення з с РМ - глибокий тромбоз вен . Префікси н, втор, і та ї мають їх звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо та третинний. и?

Claims (1)

1. Формула винаходу со - !

   1. Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль сполуки формули - (Р, що ї МІ М Ф -- ! а МН. що СІ ов! де о в л, заміщений / никами: представляє С.-»алкіл, заміщений одним чи більше флуор-замісниками; ді В? представляє С.-галкіл; а п дорівнює 0, 1 або 2; 60 2. Сполука за пунктом 1, де кислота є сульфоновою кислотою.

   З. Сполука за пунктами 1 або 2, де кислотою є етансульфонова кислота, н-пропансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 1,5-нафталіндисульфонова кислота або н-бутансульфонова кислота.

   4. Сполука за будь-яким з пунктів 1 - 3, де Ге представляє -ОСНЕ» або -ОСНоСНОГ.

   5. Сполука за будь-яким з пунктів 1 - 4, де 2 представляє метил. бо 6. Сполука за будь-яким з пунктів 1 - 5, де п дорівнює 0 або 2.

   7. Кислотно-адитивна сіль за будь-яким одним з пп. 1 - б, де сполукою формули | є РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)А2е-Рав(ОМе) або РНА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)Аг2е-Рац(2,6-диг Хо Ме).

   8. Кислотно-адитивна сіль за будь-яким одним з пп. 1 - 7 у кристалічній по суті формі.

   9. Кислотно-адитивна сіль за будь-яким одним з пп. 1 - 7 у частково кристалічній формі.

   10. Кислотно-адитивна сіль за будь-яким одним з пп. 1 - 8, де п дорівнює 0, у кристалічній по суті формі.

   11. Кислотно-адитивна сіль за будь-яким одним з пп. 1 - 7 або п. 9, де п представляє 2, у частково кристалічній формі. 70 12. Кислотно-адитивна сіль за будь-яким одним з пп. 1 - 8 або п. 10, якою є бензолсульфонат РН(3-СІХ5-ОСНЕ2)--СКЮ)СН(ОН)С(О)-(5)А2е-Рав(ОМе), що характеризується рентгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 5,9; 4,73, 4,09 та4,08 А.

   13. Кислотно-адитивна сіль за будь-яким одним з пп. 1 - 7, п. 9 або п. 11, якою є гемі-1,5-нафталіндисульфонат РА(3-СІХ5-ОСНЕ2)--ЮСН(ОН)С(О)-(5)А2е-Рац(2,6-диг)ХО Ме), що /5 характеризується рентгенодифрактограмою порошку, яка характеризується піками з д-параметрами при 18,3, 9,1, 5,6, 5,5, 4,13, 4,02, 3,86, 3,69 та 3,63 А.

   14. Спосіб отримання кислотно-адитивної солі за будь-яким з пп. 1 - 13, спосіб полягає у додаванні кислоти до сполуки формули Іі, яку визначено в п. 1.

   15. Спосіб отримання кислотно-адитивної солі за п. 14, в якому проводять кристалізацію кислотно-адитивної солі за будь-яким з пп. 1 - 13.

   16. Фармацевтична композиція, що містить кислотно-адитивну сіль за будь-яким з пп. 1 - 13 у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

   17. Кислотно-адитивна сіль, за будь-яким з пп. 1 - 13 для застосування у лікуванні стану, де потрібне інгібування тромбіну. с

   18. Застосування кислотно-адитивної солі за будь-яким з пп. 1 - 13 як інгредієнта для виробництва медикаменту для лікування стану, де потрібне інгібування тромбіну. і)

   19. Спосіб лікування стану, де потрібне інгібування тромбіну, при якому вводять терапевтично ефективну кількість кислотно-адитивної солі за будь-яким з пп. 1 - 13, особі, яка потерпає від такого стану чи схильна до нього. «о « с «- г) ші с ;» (ее) - іме) їз 50 42) Ф) іме) 60 б5