EA010829B1 - Клопидогрель и его полиморфные формы - Google Patents

Клопидогрель и его полиморфные формы Download PDF

Info

Publication number
EA010829B1
EA010829B1 EA200601922A EA200601922A EA010829B1 EA 010829 B1 EA010829 B1 EA 010829B1 EA 200601922 A EA200601922 A EA 200601922A EA 200601922 A EA200601922 A EA 200601922A EA 010829 B1 EA010829 B1 EA 010829B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
dihydrothieno
pyridin
naphthalene
acetate
Prior art date
Application number
EA200601922A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601922A1 (ru
Inventor
Кейт Ричард Лоример
Алисия Ти Фуай Нг
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200601922A1 publication Critical patent/EA200601922A1/ru
Publication of EA010829B1 publication Critical patent/EA010829B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Предметом настоящего изобретения является метил(+)-(S)-α-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4H)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат, или его полиморфная форма, и/или гидрат, и/или сольват, фармацевтическая композиция, содержащая данное вещество, и способ применения для ингибирования агрегации тромбоцитов.

Description

Настоящее изобретение относится к метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонату или к его полиморфной форме, и/или гидрату, и/или сольвату, к фармацевтической композиции, содержащей данное вещество и способу применения для ингибирования агрегации тромбоцитов.
Патент США № 4847265, выданный 11 июля 1989 г., раскрывает правовращающий энантиомер метил-альфа-5-(4,5,6,7-тетрагидро(3,2-С)тиенпиридил(2-хлорфенил)ацетат или его фармацевтически приемлимую соль. В частности, раскрытыми являются гидрохлориды, гидросульфаты, гидробромиды и таурохолаты.
Патент США № 6429210, опубликованный 6 августа 2002 г., раскрывает полиморфную форму II метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетата гидросульфата, известного как гидросульфат клопидогреля. АО 03/066637, опубликованная 14 августа 2003 г., раскрывает кристаллические формы I и II метил-(8)-(+)(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиен[3,2-С]пиридин-5-ил)ацетат гидрохлорида.
и8 2003/0114479, опубликованный 19 июня 2003 г., раскрывает кристаллические формы III, IV и V и аморфную форму гидросульфата клопидогреля.
и8 2003/0225129, опубликованный 4 декабря 2003 г., раскрывает кристаллические формы III, IV, V и VI аморфную форму гидросульфата клопидогреля.
На физические свойства фармацевтического соединения, находящегося в твердом состоянии, могут повлиять условия, при которых данное соединение получается в твердом состоянии. К физическим свойствам вещества в твердом состоянии относятся, например, сыпучесть измельченных твердых веществ, которая влияет на легкость, с которой вещество перерабатывается в процессе превращения в фармацевтический продукт. Другим важным свойством фармацевтического соединения, находящегося в твердом состоянии, является скорость растворения в водных растворах. Скорость растворения активного компонента в желудочном соке может иметь терапевтические следствия, т.к. она приводит к более высокой предельной скорости, с которой перорально назначенный активный ингредиент может достигать крови. Твердофазная форма соединения может также влиять на его растворимость, биодоступность, поведение при прессовании, стабильность или его электростатическую природу.
На физические свойства фармацевтического препарата может влиять конформация и ориентация молекул в элементарной ячейке в кристаллической решетке, которая определяет полиморфные формы соединения. Полиморфные формы могут обуславливать термальное поведение, отличающееся у такого же аморфного материала или другой полиморфной формы. Термальное поведение измеряется в лаборатории с помощью таких методик как капиллярный метод определения температуры плавления твердого вещества, термогравиметрический анализ и дифференциальная сканирующая калориметрия и могут применяться для определения отличий одной полиморфной формы от другой. Отдельные полиморфные формы могут также различаться свойствами, которые могут быть определены методом дифракции рентгеновских лучей на образце из порошка, твердофазной 13С ЯМР спектрометрией и инфракрасной спектрометрией.
Открытие новых кристаллических полиморфных или аморфных форм фармацевтического соединения дает возможность усовершенствовать физические или рабочие характеристики фармацевтического продукта, при которых увеличивается спектр материалов, которые ученый, разрабатывающий композиции, приспосабливает для создания, например, фармацевтической лекарственной формы таблетки с целенаправленным профилем высвобождения или другими требуемыми характеристиками.
Изобретение относится к метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонату формулы I:
нафталин-1,5-дисульфонат или к его полиморфной форме и/или гидрату, и/или сольвату, или, конкретнее, к полиморфным формам А, В, С, I) и Е данного соединения.
Полиморфная форма А метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, имеет порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 11,7° 2 тета и, конкретнее, с пиками приблизительно при 10,8, 11,7 и 13,0° 2 тета. Форма А метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат
1,4-диоксана имеет также Фурье ИК-спектр (ЕТШ) с пиками приблизительно 1249, 1452, 1760, 2848, 2955, 3090 и 3490 см-1. Форма А метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, с температурой плавления около 165°С, имеет порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1А и Фурье-ИК спектр, по существу, как показа
- 1 010829 но на фиг. 2.
Полиморфная форма В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата имеет порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 13,4° 2 тета. Форма В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата имеет также Фурье ИК-спектр (ΡΤΙΚ) с пиками приблизительно 600, 663, 1096, 1156, 3557 и 3605 см-1. Форма В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, с температурой плавления около 218°С, имеет порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1В и Фурье-ИК спектр, по существу, как показано на фиг. 3.
Полиморфная форма С метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата имеет порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 8,7° 2 тета и, конкретнее, с пиками приблизительно при 8,7, 14,1 и 27,4° 2 тета. Форма С метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата имеет также Фурье ИК-спектр (ΡΤΙΚ) с пиками приблизительно 529, 796, 1035, 1175,1221, 1251 и 1759 см-1. Форма С метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата, с температурой плавления около 228°С, имеет порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1С и Фурье-ИК спектр, по существу, как показано на фиг. 4.
Полиморфная форма Ό метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата имеет порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 24,1° 2 тета и, конкретнее, с пиками приблизительно при 9,3 и 24,1° 2 тета. Форма Ό метил(+)-(8)-а-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрат имеет также Фурье ИК-спектр (ΡΤΙΚ) с пиками приблизительно 525, 711, 1026, 1170, 1243 и 1746 см-1. Форма Ό метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрат, с температурой плавления около 228°С, имеет порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1Ό и Фурье-ИК спектр, по существу, как показано на фиг. 5.
Полиморфная форма Е метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата имеет порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 2 6,4° 2 тета и конкретнее с пиками приблизительно при 7,6, 11,0, 12,1 и 26,4° 2 тета.
Форма Е метил( + )- (8)-а-(2-хлорфенил)-6, 7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрата имеет также Фурье ИК-спектр (ΡΤΙΚ.) с пиками приблизительно 610, 764, 1026, 1196, 1224 и 1746 см-1. Форма Е метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, с температурой плавления около 224°С, имеет порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1Е и Фурье-ИК спектр, по существу, как показано на фиг. 6.
Полиморфная форма Ρ метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфоната имеет Фурье ИК-спектром (ΡΤΙΚ) с пиками приблизительно 565, 610, 764, 1028, 1751 и 2579 см-1. Форма Ρ метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфоната имеет порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1Ρ и Фурье ИК-спектр, по существу, как показано на фиг. 7.
Предмет настоящего изобретения дополнительно касается фармацевтической композиции, включающей: метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5дисульфоната или его полиморфную форму и/или гидрат и/или сольват вместе с фармацевтически подходящими наполнителем, вспомогательным лекарственным веществом (адъювантом), разбавителем или носителем.
Дополнительно предмет настоящего изобретения касается способа ингибирования агрегации тромбоцитов, который включает назначение пациенту при необходимости эффективного количества метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфоната или его полиморфной формы и/или гидрата и/или сольвата.
Дополнительно предмет настоящего изобретения касается применения метил(+)-(8)-а-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфоната или его полиморфной формы, и/или гидрата, и/или сольвата для приготовления лекарственного средства для ингибирования агрегации тромбоцитов.
Дополнительно предмет настоящего изобретения касается способа уменьшения атеросклеротических явлений, который включает введение пациенту при необходимости эффективного количества метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфоната или его полиморфной формы, и/или гидрата, и/или сольвата.
Дополнительно предмет настоящего изобретения касается применения метил(+)-(8)-а-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфоната или его полиморфной формы, и/или гидрата, и/или сольвата для изготовления лекарственного средства для уменьше
- 2 010829 ния атеросклеротических явлений.
Фиг. 1А представляет собой порошковую рентгенограмму метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана.
Фиг. 1В представляет собой порошковую рентгенограмму формы В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-
6.7- дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата
Фиг. 1С представляет собой порошковую рентгенограмму формы С метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-
6.7- дигидротиено[3, 2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата.
Фиг. 1Ό представляет собой порошковую рентгенограмму формы Ό метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-
6.7- дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата.
Фиг. 1Е представляет собой порошковую рентгенограмму формы Е метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-
6.7- дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата.
Фиг. 1Ε представляет собой порошковую рентгенограмму формы Ε метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-
6.7- дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфоната.
Фиг. 2 представляет собой Фурье ИК-спектр (ΕΊΊΚ.) формы А метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана.
Фиг. 3 представляет собой Фурье ИК-спектр (ΕΊΊΚ.) формы В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата.
Фиг. 4 представляет собой Фурье ИК-спектр (ΕΊΊΚ.) формы С метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата.
Фиг. 5 представляет собой Фурье ИК-спектр (ΕΊΊΚ.) формы Ό метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата.
Фиг. 6 представляет собой Фурье ИК-спектр (ΕΊΊΚ.) формы Е метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата.
Фиг. 7 представляет собой Фурье ИК-спектр (ΕΊΊΚ.) формы Ε метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфоната.
Форма А метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, может быть приготовлена добавлением раствора метил(+)-(8)-а-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетата в этаноле к раствору нафталин-1,5дисульфоновой кислоты в этаноле с последующим добавлением гептана к смеси. Растворители выпаривают, остаток суспендируют с 1,4-диоксан/этанолом и растворители выпаривают с получением Формы А.
Форма В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрата, может быть приготовлена добавлением раствора метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-
6.7- дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетата к раствору нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты в этаноле с последующим добавлением 1,4-диоксана. Выпаривание растворителя приводит к остатку, в который вносят затравку в виде соединения формы А и растворяют в этаноле. Затем добавляют 1,4-диоксан и дополнительно вносят затравку в виде формы А. Растворители выпаривали и остаток кристаллизовали в ацетоне с образованием формы В.
Форма С метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата, может быть приготовлена растворением формы В соединения в ацетонитриле при приблизительно 45°С и собирания формы С, которая осаждается при охлаждении до комнатной температуры.
Форма Ό метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрата, может быть приготовлена растворением формы В соединения в этаноле и собирания формы Ό, которая осаждается при охлаждении до приблизительно 0°С.
Форма Е метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1.5- дисульфонат гидрата может быть приготовлена при выдерживании формы А соединения в 75% влажности при приблизительно 40°С в течение двух (2) недель.
Форма Ε метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1.5- дисульфоната, может быть приготовлена растворением формы В соединения в ацетонитриле и собирания формы Ε, которая в результате диффузии паров осаждается при помещении сосуда с образованным раствором, в сосуд, содержащим изопропилацетат.
Метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат может быть приготовлен, например, способом, описанным в патенте США №4847265, который включен в описании в качестве ссылки или способами, описанными здесь в примерах.
Следующие примеры будут дополнительно иллюстрировать изобретение, однако, ограничиваясь этим. Все температуры плавления приведены в градусах Цельсия (°С) и получены помещением образца в стеклянный капилляр.
Анализы методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΧΚΡΌ) выполняли с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра 81ιίιηαάζι.ι ΧΚΌ-6000 (с напряжением трубки 40 кВ, силой
- 3 010829 тока 40 мА, расходимостью и рассеянием на щели, установленным на 1°, и тета/два тета непрерывным сканированием при 3°/мин от 2,5 до 40° 2 тета), применяющего СиКа излучение. Инфракрасный спектр снимали на инфракрасном спектрофотометре с Фурье преобразователем (ΡΤΙΒ) Мадпа-ΙΒ 860 с источником излучения в средней/дальней ИК областях Еуег-С1о ИК, образцы готовили смешиванием образца с КВг.
Пример приготовления 1.
Метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат
Раствор гидросульфата клопидогреля (который может быть приготовлен согласно способу, описанному в патенте США №6429210, содержание которого приведено в виде ссылки) обрабатывали водным раствором карбоната натрия. Указанное в заголовке соединение экстрагировали диэтиловым эфиром, раствор сушили над Мд8О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого геля.
Пример 1.
Форма А метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат 1,4-диоксана.
Раствор метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетата согласно примеру приготовления 1 (1,8067 г в 25 мл этанола) (2,767 мл) добавляли к раствору нафталин-1,5дисульфоновой кислоты (1,0498 г в 10 мл этанола) (1,066 мл) с последующим добавлением гептана (1,60 мл). Раствор фильтровали через 0,2 мкм найлоновый фильтр в чистый сосуд и оставляли выпариваться в атмосфере азота. Образовавшийся гель суспендировали в смеси 1,4-диоксан-этанол (9:1) (1,0 мл). Затем образец закрывали перфорированной РагаШш для испарения. Образовавшееся твердое вещество подвергали циклическому изменению температуры от 25 до 35°С, фильтровали и сушили для получения 0,2408 г указанного в заголовке соединения, с температурой плавления 165°С, которое анализировали ΡΤΙΚ. и ΧΒΡΌ.
Пример 2.
Форма В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрат.
Метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат синтеза 1 (1,3013 г) добавляли к раствору нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты в этаноле (1,0498 г в 10 мл этанола, 7,00 мл). Добавляли этанол дополнительно и обрабатывали смесь ультразвуком, до достижения полного растворения. Добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и раствор фильтровали через 0,2 мкм найлоновый фильтр в чистый сосуд. Образец оставляли выпариваться незакрытым. В образовавшийся гель вносили затравку формы А примера 1 с последующим добавлением этанола (1 мл). Смесь суспендировали при 40°С до ее полного растворения. Добавляли 1,4-диоксан (8 мл), с последующим внесением формы А примера 1 в качестве затравки и смесь оставляли выпариваться незакрытой. К образовавшемуся белому твердому веществу и гелю добавляли (3,0 мл) гептана. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали ацетоном. Некоторое количество твердого вещества (0,0923 г) суспендировали в ацетоне (0,80 мл) при 45°С. К полностью растворившейся суспензии добавляли остальное твердое вещество и смесь суспендировали при 4546°С. Суспензию затем фильтровали через 0,2 мкм найлоновый фильтр в чистый сосуд, накрывали и помещали в водяную баню при 54°С, которую затем медленно охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок твердого вещества и смесь охлаждали в холодильнике, затем фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм и твердое вещество оставшееся в сосуде сушили в атмосфере азота для получения указанного в заголовке соединения, с температурой плавления 218°С, которое анализировали ΡΤΙΚ. и ΧΚΡΌ.
Пример 3.
Форма С метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат ацетонитрил-гидрата.
Форму В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрата примера 2 (0,1151 г) суспендировали в ацетонитриле (0,800 мл) при 45°С. Как только суспензия растворялась, добавляли дополнительно соединение из примера 2. Указанное в заголовке соединение осаждалось из раствора после медленного охлаждения до комнатной температуры с получением указанного в заголовке соединения с температурой плавления 228°С, которое анализировали ΡΤΙΚ. и ΧΒΡΌ.
Пример 4.
Форма Ό метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрата.
Форму В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрата примера 2 (0,1074 г) суспендировали в этаноле (0,80 мл). Дополнительно добавляли соединение примера 2, сразу после того, как суспензия полностью растворилась. Твердое вещество осаждалось из медленно охлаждающегося в морозильной камере раствора с получением указанного в заголовке соединения с температурой плавления 228°С, которое анализировали ΕΤΙΚ и ΧΚΡΌ.
- 4 010829
Пример 5.
Форма Е метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1,5-дисульфонат гидрата.
Форму А метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1.5- дисульфонат 1,4-диоксана примера 1 (0,0208 г) помещали в камеру с относительной влажностью 75% при 40°С на две недели для получения 0,0197 г указанного в заголовке соединения с температурой плавления 224°С, которое анализировали ΡΤΙΒ и ΧΚΡΌ.
Пример 6.
Форма Р метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1.5- дисульфоната.
Форму В метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-
1.5- дисульфонат гидрата примера 2 (0,0616 г) растворяли в ацетонитриле (1,0 мл) и обрабатывали ультразвуком. Раствор фильтровали через 0,2 мкм найлоновый фильтр в чистый сосуд, который помещали в сосуд большего размера, содержащий изопропилацетат (2,0 мл). Больший сосуд закрывали и проводили кристаллизацию методом диффузии паров для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого аморфного вещества, которое анализировали ΡΤΙΒ и ΧΚΡΌ.
Как описано в патентах США № 4847265 и № 5576328 (целое содержание каждого из которых включено сюда в виде ссылки), метил(+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат и его фармацевтически подходящие соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было найдено, что они ингибируют агрегацию тромбоцитов и, таким образом, могли бы быть полезны в уменьшении атеросклеротических явлений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сосудистого заболевания.
Соединение данного изобретения, в основном, вводятся пациентам, которые представляют собой, но не ограничиваются этим, млекопитающих, таких как, например, человек. Так же для специалистов в данной области, очевидно, что соединение согласно изобретению может назначаться совместно с другими терапевтическими и профилактическими препаратами и/или лекарственными средствами, которые не являются несовместимыми друг с другом с медицинской точки зрения.
Соединения данного изобретения могут быть синтезированы для фармацевтического применения с помощью традиционных фармацевтических методик, которые хорошо известны в данной области, т.е. посредством разработки рецептуры фармацевтической композиции, которая включает соединения изобретения вместе с фармацевтически подходящими наполнителем, вспомогательным лекарственным веществом (адъювантом), разбавителем или носителем для перорального приема в твердой или жидкой форме, парентеральном введении, локальном введении, ректальном введении или в виде аэрозольной ингаляции и т.п.
Твердые композиции для перорального приема включают прессованные таблетки, драже, порошки и гранулы. В таких твердых композициях активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как крахмал, карбонат кальция, сахароза или лактоза. Эти композиции могут также содержать дополнительные вещества отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк и другие.
Жидкие композиции для перорального приема включают фармацевтически подходящие эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, традиционно применяющиеся в этой области, например вода и жидкий парафин. Кроме инертных разбавителей такие композиции могут также содержать адъюванты, например, увлажняющие и суспендирующие вещества и подсластители, флаворанты, ароматизаторы и консерванты. Согласно изобретению, соединения для перорального приема также включают капсулы абсорбирующего материала, такого как желатин, содержащий упомянутый активный компонент с или без добавления разбавителей или наполнителей.
Изготовление согласно изобретению для парентерального приема включает стерильные водные, водно-органические и органические растворы, суспензии и эмульсии. Примером органического растворителя или суспендирующей среды являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Композиции могут содержать адъюванты, например стабилизаторы, консерваторы, увлажнители, эмульгаторы и диспергаторы.
Изготовление согласно изобретению для местного применения или аэрозольной ингаляции включает растворение или суспендирование соединения изобретения в фармацевтически подходящей среде, такой как вода, водные растворы спирта, гликоля, масляный раствор или водно-масляная эмульсия и т. п.
Изготовление согласно изобретению для ректального введения включает суппозитории, приготовленные с применением подходящих носителей, например, масло какао, отвержденного жира, глицеридов или насыщенных жирных кислот и т.п.
При необходимости, соединения изобретения могут дополнительно включаться в медленно высвобождающиеся или целенаправленные системы доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.
- 5 010829
Содержание активного компонента в таких композициях может варьироваться с тем, чтобы была получена подходящая дозировка. Дозировка, назначенная пациенту, может варьироваться в зависимости от решения врача, применяющего в качестве критерия: способ приема, длительность лечения, размер и физическое состояние пациента, действенность активного вещества и реакция пациента на него. Таким образом, эффективная дозировка активного компонента может быть легко определена врачом после рассмотрения всех критериев и принятия лучшего решения для пациента. В общем, соединение настоящего изобретения назначается в дозировке от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг веса тела.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Метил (+)-(8)-а-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5дисульфонат, или его полиморфная форма, и/или его гидрат, и/или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой полиморфную форму А метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, имеющую Фурье ИК-спектр (ΕΤΙΚ.) с пиками приблизительно 1249, 1452, 1760, 2848, 2955, 3090 и 3490 см-1.
  3. 3. Соединение по п.2, представляющее собой полиморфную форму А метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, имеющую порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 11,7° 2 тета.
  4. 4. Соединение по п.2, представляющее собой полиморфную форму А метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, имеющую порошковую рентгенограмму с пиками приблизительно 10,8, 11,7 и 13,0° 2 тета.
  5. 5. Соединение по п.2, представляющее собой полиморфную форму А метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, имеющую температуру плавления около 165°С.
  6. 6. Соединение по п.2, представляющее собой полиморфную форму А метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1А.
  7. 7. Соединение по п.2, представляющее собой полиморфную форму А метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено [3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат 1,4-диоксана, имеющую Фурье ИК-спектр, по существу, как показано на фиг. 2.
  8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой полиморфную форму В метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрат, имеющую Фурье ИК-спектр (ΕΤΙΚ.) с пиками приблизительно 600, 663, 1096, 1156, 3557 и 3605 см-1.
  9. 9. Соединение по п.8, представляющее собой полиморфную форму В метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 13,4° 2 тета.
  10. 10. Соединение по п.8, представляющее собой полиморфную форму В метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую температуру плавления около 218°С.
  11. 11. Соединение по п.8, представляющее собой полиморфную форму В метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1В.
  12. 12. Соединение по п.8, представляющее собой полиморфную форму В метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую Фурье ИК-спектр, по существу, как показано на фиг. 3.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой полиморфную форму С метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата, имеющую Фурье ИК-спектр (ΕΤΙΚ.) с пиками приблизительно 529, 796, 1035, 1175, 1221, 1251 и 1759 см-1.
  14. 14. Соединение по п.13, представляющее собой полиморфную форму С метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 8,7° 2 тета.
  15. 15. Соединение по п.13, представляющее собой полиморфную форму С метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму с пиками при 8,7, 14,1 и 27,4° 2 тета.
  16. 16. Соединение по п.13, представляющее собой полиморфную форму С метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата, имеющую температуру плавления около 228°С.
  17. 17. Соединение по п.13, представляющее собой полиморфную форму С метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гид
    - 6 010829 рата, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1С.
  18. 18. Соединение по п.13, представляющее собой полиморфную форму С метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат ацетонитрил гидрата, имеющую Фурье-ИК спектр, по существу, как показано на фиг. 4.
  19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой полиморфную форму Ό метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую Фурье ИК-спектр (ΕΤΙΚ) с пиками приблизительно 525, 711, 1026, 1170, 1243 и 1746 см-1.
  20. 20. Соединение по п.19, представляющее собой полиморфную форму Ό метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 24,1° 2 тета.
  21. 21. Соединение по п.19, представляющее собой полиморфную форму Ό метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму с пиками при 9,3 и 24,1° 2 тета.
  22. 22. Соединение по п.19, представляющее собой полиморфную форму Ό метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую температуру плавления около 228°С.
  23. 23. Соединение по п.19, представляющее собой полиморфную форму Ό метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)-ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1Ό.
  24. 24. Соединение по п.19, представляющее собой полиморфную форму Ό метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую Фурье ИК-спектр, по существу, как показано на фиг. 5.
  25. 25. Соединение по п.1, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрат, имеющую Фурье ИК-спектр (ΕΤΙΚ) с пиками приблизительно 610, 764, 1026, 1196, 1224 и 1746 см-1.
  26. 26. Соединение по п.25, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму с пиком приблизительно 26,4° 2 тета.
  27. 27. Соединение по п.25, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму с пиками при 7,6, 11,0, 12,1 и 26,4° 2 тета.
  28. 28. Соединение по п.25, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую температуру плавления около 224°С.
  29. 29. Соединение по п.25, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1Е.
  30. 30. Соединение по п.25, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфонат гидрата, имеющую Фурье ИК-спектр, по существу, как показано на фиг.6.
  31. 31. Соединение по п.1, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфоната, имеющую Фурье ИК-спектр (ΡΤΙΚ) с пиками приблизительно 565, 610, 764, 1028, 1751 и 2579 см-1.
  32. 32. Соединение по п.31, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфоната, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 1Е.
  33. 33. Соединение по п.31, представляющее собой полиморфную форму Е метил (+)-(8)-α-(2хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-С]пиридин-5(4Н)ацетат нафталин-1,5-дисульфоната, имеющую Фурье ИК-спектр, по существу, как показано на фиг. 7.
  34. 34. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-33 вместе с фармацевтически подходящими наполнителем, вспомогательным веществом (адъювантом), разбавителем или носителем.
  35. 35. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-33.
  36. 36. Способ уменьшения атеросклеротических явлений, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-33.
EA200601922A 2004-04-20 2005-04-18 Клопидогрель и его полиморфные формы EA010829B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56379504P 2004-04-20 2004-04-20
PCT/US2005/013279 WO2005103059A1 (en) 2004-04-20 2005-04-18 Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601922A1 EA200601922A1 (ru) 2007-02-27
EA010829B1 true EA010829B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34966351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601922A EA010829B1 (ru) 2004-04-20 2005-04-18 Клопидогрель и его полиморфные формы

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7652139B2 (ru)
EP (1) EP1740594A1 (ru)
JP (1) JP2007533746A (ru)
KR (1) KR20070012676A (ru)
CN (1) CN1997647A (ru)
AU (1) AU2005236046A1 (ru)
BR (1) BRPI0510008A (ru)
CA (1) CA2561006A1 (ru)
CR (1) CR8651A (ru)
EA (1) EA010829B1 (ru)
EC (1) ECSP066933A (ru)
IL (1) IL178216A0 (ru)
MA (1) MA28510B1 (ru)
MX (1) MXPA06012128A (ru)
NO (1) NO20065322L (ru)
NZ (1) NZ551374A (ru)
TN (1) TNSN06311A1 (ru)
UA (1) UA84335C2 (ru)
WO (1) WO2005103059A1 (ru)
ZA (1) ZA200608035B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004318214B2 (en) * 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
KR100945062B1 (ko) 2006-03-22 2010-03-05 한미약품 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물의제조방법
CN100396687C (zh) * 2006-05-26 2008-06-25 浙江海翔药业股份有限公司 (+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐(i型)的制备方法
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847265A (en) * 1987-02-17 1989-07-11 Sanofi Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
US6429210B1 (en) * 1998-06-15 2002-08-06 Sanofi-Synthelabo Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
WO2003051362A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
WO2003066637A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 EGIS Gyógyszergyár Rt. Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds
WO2004072084A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Helm Ag Salz der benzolsulfonsäure mit clopidogrel und dessen verwendung zur herstellung pharmazeutischer formulierungen
WO2004106344A2 (en) * 2003-04-25 2004-12-09 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2425983C3 (de) 1973-06-12 1978-09-14 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US7074928B2 (en) * 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
GB0325603D0 (en) 2003-11-03 2003-12-10 Sandoz Ag Organic compounds
EA008972B1 (ru) 2004-01-13 2007-10-26 Зентива А.С. Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения
RU2006133842A (ru) 2004-02-24 2008-03-27 Зигфрид Дженерикс Интерэшнл Аг (Ch) Фармакологически приемлемые соли клопидогрела

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847265A (en) * 1987-02-17 1989-07-11 Sanofi Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
US6429210B1 (en) * 1998-06-15 2002-08-06 Sanofi-Synthelabo Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form
WO2003051362A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
WO2003066637A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 EGIS Gyógyszergyár Rt. Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds
WO2004072084A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Helm Ag Salz der benzolsulfonsäure mit clopidogrel und dessen verwendung zur herstellung pharmazeutischer formulierungen
WO2004106344A2 (en) * 2003-04-25 2004-12-09 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US7652139B2 (en) 2010-01-26
TNSN06311A1 (en) 2007-12-03
NO20065322L (no) 2006-11-20
CN1997647A (zh) 2007-07-11
MXPA06012128A (es) 2007-01-31
MA28510B1 (fr) 2007-04-03
ZA200608035B (en) 2008-07-30
EP1740594A1 (en) 2007-01-10
ECSP066933A (es) 2006-12-20
NZ551374A (en) 2010-08-27
BRPI0510008A (pt) 2007-09-18
AU2005236046A1 (en) 2005-11-03
JP2007533746A (ja) 2007-11-22
WO2005103059A1 (en) 2005-11-03
US20100227882A1 (en) 2010-09-09
KR20070012676A (ko) 2007-01-26
US20070088048A1 (en) 2007-04-19
IL178216A0 (en) 2006-12-31
EA200601922A1 (ru) 2007-02-27
CA2561006A1 (en) 2005-11-03
UA84335C2 (ru) 2008-10-10
CR8651A (es) 2007-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017242867B2 (en) Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
RU2191176C2 (ru) Трициклические производные пиразола, фармацевтическая композиция
KR20110059841A (ko) 강력한 ｈｃｖ 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태
EA010829B1 (ru) Клопидогрель и его полиморфные формы
JPH05345722A (ja) アミノアルコールのｎ−アシル誘導体を含む薬剤組成物
EA010831B1 (ru) ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА D ГИДРОБРОМИДА МЕТИЛ-(+)-(S)-α-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6,7-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-C]ПИРИДИН-5(4H)-АЦЕТАТА
CA2403264A1 (en) Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
CN111943943A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途
TWI665202B (zh) ５－（（２－（６－氨基－９ｈ－嘌呤－９－基）乙基）胺基）戊烷－１－醇之結晶
CA3146785A1 (en) Amorphous umbralisib monotosylate
RU2330022C2 (ru) НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА
KR20070102724A (ko) 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도
EP4069674A1 (en) Crystalline form i of bucillamine
WO2023076533A1 (en) Solid forms of mesembrine and therapeutic uses thereof
CN115626894A (zh) 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用
CA3088824A1 (en) Apomorphine·palmitic acid cocrystal solid particle crystalline form

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU