JPH05345722A - アミノアルコールのｎ−アシル誘導体を含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性成分として、式： を有し、ここでＲ₂ はアルキル鎖部分において１個また
はそれ以上の芳香族基で置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ
_{2 0} 直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキル基、および１
ないし２０個の炭素原子をもつ１個またはそれ以上の直
鎖または分岐鎖アルキル基により置換されていてもよい
ヒドロキシアリール基から選ばれたアルコール残基であ
り、そしてＲ₃ はＨまたは＝Ｒ₂ であり、 はアシル基であるアミノアルコールのＮ−アシル誘導体
を含む、神経原および／または免疫原の超刺激の結果と
してマスト細胞脱顆粒反応を伴う人間または動物の両方
の病状の治療または予防処置用の薬剤組成物。 【効果】 本発明の薬剤組成物はマスト細胞超刺激によ
り特徴付けられかつ神経原免疫刺激により誘起される脱
顆粒反応を調節することが必要である、自己免疫起源を
有するすべての人間および動物の病状の治療に有効であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は活性成分としてのアミノ
アルコールのＮ−アシル誘導体を含む、自己免疫症状の
治療用の薬剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特定の
細胞、通常従順なマスト細胞が特定の神経原および免疫
原刺激により活性化されることができかつこの活性化が
マスト細胞脱顆粒反応をかつそれ自体、自己免疫症状に
おいて意義のある関連を有する一般に細胞毒性作用を生
じる物質の解放の結果として生じることが知られてい
る。

【０００３】自己免疫症状は事実上奏効体系が免疫適格
細胞により形成されかつそれらの間でマスト細胞が意義
のある重要性からなるように結果として生じる自己免疫
病理反応により特徴付けられる。

【０００４】マスト細胞は事実上組織中に存在する細胞
固体群でありかつ刺激されるとき主として局在性組織損
傷を測定する。これは個々のおよび特定の組織（例えば
多発性硬化症における神経系）に有害な病理反応が自己
免疫症状の一般的な特徴であると見做すときにとくに重
要である。

【０００５】マスト細胞の自己免疫潜在力が実質上得ら
れ（細胞毒性物質、サイトキンをかつとくに腫瘍壊死因
子＝ＴＮＦを解放することにより）、かつマスト細胞内
部に行われた顆粒剤に含有されかつ脱顆粒反応により非
常に利用可能にされる。

【０００６】マスト細胞活性は脱顆粒反応に対して作動
物質作用を示す神経介在および免疫介在系を刺激するこ
とにより調整され、そして拮抗薬および脱顆粒反応抑制
系、すなわち、一般にかつ局部回路内に介在するメカニ
ズムにより相殺される。

【０００７】実際にずつと前から拮抗薬制御の一般的な
回路が一般化された刺激により活性化されかつマスト細
胞にまた作用することができるコルチコイドホルモンに
おいて識別された。従来技術は外因性コルチコイドが局
部および全身性双方の炎症性現象と戦うためにこの拮抗
薬効果をほぼ発生するように種々の方法において使用さ
れることを包含する。コルチコイドの長期にわたる使用
は、組織萎縮（例えば皮膚科使用の場合における皮膚組
織）、水分停留（クツシング病状症候群）、または副腎
下垂体軸線の不均衡により発生される最も重要な免疫抑
制のごとき、かなりの副作用を促進する。これらの副作
用が重大であればある程、治療の使用は益々付随して系
統的かつ常習的となる。

【０００８】実際に、マスト細胞脱顆粒反応に関係させ
られる不活性化現象の全身系統に近接して、拮抗薬型制
御局部系またはかかる局部系統の複合が存在し、その同
一の細胞が、オータコイド（マスト細胞およびそれらの
脱顆粒反応と関係させられた作動物質−拮抗薬反応系）
として作用することができる内因性物質に頼っている、
超刺激の場合において局部的に活性化することができ
る。

【０００９】さらに、Ｎ−パルミトイルエタノールアミ
ドが考え得る治療効果を証明するために試験されたこと
が知られ、そしてそれが試験された動物の炎症性反応を
禁止することにおいて一般的な活性を示すことが確かめ
られたが、この作用は卵黄から抽出された同一の物質が
治療の目的で男性に投与されたとき顕著でなかつた（コ
バーン等、ａツチング（２６ａ）されることを特徴とす
る請求項６に記載の集積光学ミラー。Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ
ｅｒａｍ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｇ．１９６０年、４、４９
８ないし５１５頁）。

【００１０】それは抗リウマチ薬において使薬として利
用された脂質賦形剤の抗炎症性活性の全く偶然の発見か
ら５０年代初めから事実上知られている（ロング デイ
ー・エーおよびマイルズ エー・エー ランセツト、１
９５０年、４９２頁）。

【００１１】ただ、５０年代後半において、クール等
（雑誌アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ、１９５７
年、７９（１９）、５５７７ないし５５７８頁）はこの
物質を分離しかつその化学的構造を定義することがで
き、その化学的構造は、また化学的剛性により得られた
同一生成物との比較に基づいて、Ｎ−パルミトイル−エ
タノールアミド（Ｎ−ＰＥＡ）からなる筈であることが
確認された（ガンリー・オー・エツチ等、雑誌Ｌａｂ．
ａｎｄ Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９５８年、５１（５）、
７０９ないし７１４頁）。

【００１２】真剣な研究活動はこの物質の病理学的大略
および治療潜在力を特徴付けることを指示し、上記実験
の証明を行い、そしてそれはチエコスロバキア研究員に
より実施された。

【００１３】次いで、この生成物がまた種々のバクテリ
アトキシンおよび実験的な感染に対する動物の抵抗を増
加することができることが見出された。

【００１４】そして、それは、７０年代初めにおいて活
性成分としてＮ−ＰＥＡを含有する薬剤組成物がチエコ
スロバキアにおいて送り出されたことをこの仮定の基礎
としており、その治療適応は気道感染の阻止であつた
が、それ実際には運が悪く、かつ市場から撤収された。

【００１５】治療の用途における不十分な関心にも拘わ
らず、この種の内因性化合物についての研究は長期間に
わたつて継続した。

【００１６】胚細胞層中のまたは特定の分別および／ま
たは変性状態におけるこれらの化合物の識別（グレイ・
ジー・エム、バイオケミカル・生物物理学アクタ、１９
７９年、５７３、８３ないし８９ページ）は、それがこ
れらの化合物が異化経路活性の結果でありかつそれゆえ
退化生成物であることが最初に仮説として取り上げられ
たけれども、これらの化合物に関して分化された機能的
役割の存在ヲ仮説として取り上げることを誘発した。

【００１７】毒性軽減ストレスにより誘発される損傷を
阻止および／または低減するように指示された、これら
の化合物が生理学上の防衛の形状を示すことができる可
能性がエツプス等により明瞭に発表され（バイオケミカ
ル・生物物理学・Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９７９年、９０
（２）、６２８ないし６３３頁）、エツプス等は冠状結
紮後犬の梗塞により冒された心筋区域においてＮ−アシ
ルエタノールアミンの高い濃度を見出した。

【００１８】これらの著者により仮定されたことは、上
述した生成物が、前に見出されたＮ−ＰＥＡの抗炎症性
活性に関連して特別な意味を、しかしながら、２つの実
験的な観察、すなわち、毒性軽減区域におけるその蓄積
およびその炎症性活性に相関することができる考えうる
メカニズムおよび／または優先の場所を指示することな
しに、持ったということである。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者はいまやマスト
細胞脱顆粒反応がアミノアルコールのＮ−アシル誘導体
を投与することにより打ち消されることを見出した。

【００２０】それゆえ、本発明は、神経原および／また
は免疫原超刺激の結果として生じるマスト細胞脱顆粒反
応により特徴付けられる、人および動物双方の病状の処
置に適する薬剤組成物の製造のためのこれらのＮ−アシ
ル誘導体に関する。

【００２１】これらのＮ−アシル誘導体は局部オータコ
イドとして作用しかつとくに自己免疫反応の治療に適す
る。

【００２２】本発明による、マスト細胞脱顆粒反応によ
り特徴付けられる局部オータコイドとして作用しかつ病
状の処置に有用なアミノアルコールのＮ−アシル誘導体
の特徴および利点は詳細になされる本説明の間でより良
好に理解される。

【００２３】本発明者は以外にも、Ｎ−アシル誘導体の
広い種類の活性がＰＥＡに関して従来技術により示唆さ
れたような一般的なかつ適度な抗炎症性活性に限定しな
いが、この活性がマスト細胞脱顆粒反応の局部的禁止に
おいて重要な役割をすることを見出した。

【００２４】これは抗炎症性活性だけでなく、またマス
ト細胞脱顆粒反応を調節しかつそれゆえ自己免疫反応の
望ましくない作用を禁止することができる薬剤処方にお
いて、前記種類に属する物質の利用を可能にする。

【００２５】言い換えれば、損傷自己免疫反応の拮抗薬
機能を外因性ルートにより局部的に行うのに適し、かつ
それゆえ人および動物の双方においてこれらの反応に治
療効果を示すのに適する特定の種類の治療に積極的な物
質が識別されたということである。

【００２６】実際の知見のレベルにおいて、幾つかの物
質がより適するようなこの種類内で、しかしながら種類
全体に要求されるこの活性を示すようなもの以外に、見
出された。

【００２７】本発明をより良好に定義するために、マス
ト細胞脱顆粒反応を調節することができる化合物は一般
式、 のＮ−アシル誘導体の種類に属し、ここでＲ_２ はアル
キル鎖部分において１個またはそれ以上の芳香族基で置
換されていてもよいＣ_１ −Ｃ_{２ ０} 直鎖または分岐
鎖ヒドロキシアルキル基、および１ないし２０個の炭素
原子をもつ１個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖アル
キル基により置換されていてもよいヒドロキシアリール
基から選ばれたアルコール残基であり、そしてＲ_３ は
Ｈまたは＝Ｒ_２ であり、 はアシル基である。

【００２８】単なる例示でしかも限定目的でない、本発
明による好適なアルコール残基Ｒ₃および／またはＲ₂
は、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、２−
ヒドロキシ−プロピルアミン、ジ（２−ヒドロキシプロ
ピルアミン）のアルコール残基であり、それらは次式、 を有する化合物に当てる。

【００２９】（２−ヒドロキシ）−プロピルアミンおよ
びジ（２−ヒドロキシプロピルアミン）のＮ−アシル誘
導体は光学異性体またはラセミ体であつても良い。

【００３０】それによりアミド結合を形成する上述した
ベースの１つの窒素に結合されたアシル基に関して、そ
れは好ましくは、２ないし２０炭素原子を有する、不飽
和または飽和脂肪族モノカルボキシル酸から、または芳
香族、複素環式、ヘテロ芳香族モノカルボキシル酸から
引き出す。

【００３１】飽和または不飽和ａ脂肪族モノカルボキシ
ル酸はヒドロキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキ
ル、アリル、複素環式、ヘテロ芳香族、および多環式の
縮合基からなる種類に属する１またはそれ以上の基と脂
肪鎖において任意に置換され得る。

【００３２】上述した置換体と脂肪鎖において任意に置
換されかつモノエタノールアミンおよびジエタノールア
ミン、２−ヒドロキシプロピルアミン、ジ−（２−ヒド
ロキシ）プロピルアミンの窒素のアシル化において有用
な不飽和または飽和脂肪族モノカルボキシル酸のグルー
プにおいて単なる例示の目的のために生物学的関連を有
するすべての酸、すなわち、ブチル酸、パルミチン酸、
オレイン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
およびアルキル鎖においてヒドロキシａｒアミノ置換体
を持ち来すそれらの同族体、および加えてグリコール
酸、ピルビン酸、乳酸、レチノイツク酸、ヒドロキシフ
エニル酢酸、α−リポ酸（チオクチツク酸）、カプリル
酸、バレリアン酸、バルプロイツク酸、エイコサテトラ
エノイツク酸が検討されることができ、およびそれらの
間でとくに好適なのはアラキドニツク酸、デオキシコー
ル酸のごときビリアール酸である。

【００３３】芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族酸の
中で、サリチル酸、アセチルサルチル酸、スルホサリチ
ル酸、安息香酸、トリメトキシ安息香酸、イソニコチン
酸、テノイル酸、フエニルアントラアニル酸、および他
の生物学的に許容し得る酸が使用されることができる。

【００３４】上記物質のかつとくにエタノールアミンお
よびジエタノールアミン、（２−ヒドロキシプロピル）
−アミンおよびジ−（２−ヒドロキシプロピル）アミン
のＮ−アシル誘導体に言及する種類全体がマスト細胞活
性を局部的にかつ選択的に調整する必要がある主に自己
免疫起源を有するすべての病状に好都合に使用されるこ
とができる。

【００３５】本発明の物質による薬理学ルートにより作
用する、神経原免疫刺激により活性化されたマスト細胞
の脱顆粒反応の制御された禁止により達成されるこの調
整はマスト細胞がエチオ病原奏効体を示す人間および動
物のすべての病状において、かつしたがつて完全なまた
は慢性のマスト細胞活性化がとくに多発性硬化症および
乾癬において重要な病原の役割をするすべての病状にお
いて重要な治療器具であるようになる。

【００３６】実際に、多発性硬化症において治療的に活
性化されたマスト細胞はＣＮＳにおける斑点発育のため
に、血液と脳との障害に妥協するために、脈管区画から
の浸潤マスト細胞の付着のためにかつ最後に攻撃的なサ
イトキシン、その順番でミエリン構造の最終アグレツサ
（侵略者）および組織性損傷の最終原因（トムス・アー
ル等、雑誌神経免疫学、１９９０年、３０、１６９ない
し１７７頁；クルーガー・ピー・ジー等、アクタ・Ｎｅ
ｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１９９０年、８１、３１ないし
３６頁）である腫瘍壊死因子の解放のために必須である
と思われる。

【００３７】また、乾癬において、慢性の局部炎症は欠
陥のあるマスト細胞活性化に直接相関されると思われ
る。

【００３８】もちろん、マスト細胞脱顆粒反応は乾癬障
害の発育の間中早く介在するが、慢性の状態によりかな
りの増加が障害に存在するマスト細胞の数において観察
される（トイリー・エス等、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ．Ｒｅｓ．（１９８８年、２８０、２８２ないし２８
５頁；トルニオワ・ビーおよびジヤブロンスカ・エス、
Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．（１９８８年、
２８０、１８９ないし１９３頁）。

【００３９】これら２つの病状は、それらが単にマスト
細胞活性化が自己免疫反応の早いエチオ病原モーメント
である筈であるものではないので、本発明による化合物
の考え得る用途の限定的な例とは見做されない。

【００４０】本発明のすべての化合物はアトピー性皮膚
炎、皮膚筋炎、硬皮症、急性多筋炎、天疱瘡、類天疱
瘡、表皮水疱症のごとき免疫起源を有する皮膚科の病
状、またはシヨーグレン症候群、交感性眼炎、自己免疫
葡萄膜炎および葡萄膜網膜炎のとき眼の病状、またはさ
らにリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性狼瘡エリ
テマトーゼス関節炎、全身性または円板状狼瘡エリテマ
トーゼスのごとき関節性および結合性病状の治療におけ
るそれらの特定の活性に依存する好都合な治療用途を見
出すことができる。

【００４１】マスト細胞脱顆粒反応の局部制御が治療的
に有用である他の病理状態は、例えば胃腸粘膜（クロー
ン病）の慢性炎症のような、自己免疫起源を有する、慢
性炎症病状である。さらに動物の病状に関して、これら
の新規な誘導体により働かされる上述した作用は眼の病
状、すなわちシヨーグレン症候群および乾性角結膜炎；
とくに関節性および結合性病状およびさらに自己免疫起
源を有する胃腸炎症の治療において有用である。

【００４２】局部内因性自己防衛系の調節によつて単一
の作用場所上に介在するように向けられる病理アプロー
チの本発明の新機軸に関して、実験はＮ−ＰＥＡが神経
系、免疫系および内分泌系によりもたらされる奏効体と
して作用するマスト細胞にとくに向けられる、局部オー
タコイドの役割を行うかどうかを証明するために実施さ
れ、またその場合にこの生成物は外因性ルートにより投
与された。

【００４３】さらに、本発明の他の化合物が同一型の病
理学的活性を示すことが明らかにされた。

【００４４】我々はこれにより以下の例示のためでしか
も限定的な目的ではない本発明によるＮ−アシル誘導体
の製造例を報告する。

【００４５】例１−Ｎ−パルミトイルエタノールアミド
（Ｎ−ＰＥＡ）の合成 ロウ等の指示（雑誌Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２
年、７４、３４４２ないし３４４３頁）に続いて、Ｎ−
パルミトイルエタノールアミド合成がエタノールアミン
およびパルミチン酸を還流により反応させることにより
行われた。

【００４６】とくに１モルのパルチミン酸が窒素雰囲気
下で５ないし６時間エチルエーテル中で１．５モルのエ
タノールアミンと反応させられる。反応生成物は次いで
反応混合物から抽出されかつ０°Ｃで９５％エタノール
を使用して結晶化される。Ｎ−ＰＥＡ溶融点は９４ない
し９５°Ｃである。

【００４７】本発明の例により得られたＮ−ＰＥＡの物
理化学特性は以下のように報告される： −物理的状態 ：結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{1 8} Ｈ_{3 7} ＮＯ₂ −分子量 ：２９９．４８ −元素分析 ：Ｃ７２．１９％；Ｈ１２．４５％； Ｎ４．６８％；Ｏ１０．６９％ −有機溶媒中の溶解度 ：ホツトメタノール、ＣＨＣｌ₃ ＤＭＳＯ −水溶解度 ：不溶 −溶融点 ：９４ないし９５°Ｃ −ＴＬＣ ：クロロフオルム／メタノール９：１ Ｒ_f ＝０．７５ 例２−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−パルミ
トアミドの製造 ２０ｍｌの無水エチルエーテル中に２．７５ｇの塩化パ
ルミトイル（１０ミリモル）の溶液が０°Ｃでの連続攪
拌により５０ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌの無水
エチルエーテル中の２．２ｇのジメタノールアミン（２
０ミリモル）の溶液に３０分少しづつ添加される。結果
として生じる混合物は０°Ｃで１時間、そして室温で５
時間攪拌により維持される。このようにして得られた懸
濁液が乾燥により蒸発され、原料残留物が２５ｍｌの８
０％エタノールから結晶化され、生成物が濾過により分
離され、８０％エタノールにより３回洗浄され、かつ最
後に高真空下で乾燥される。

【００４８】反応収率は約７８％である。Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミド生成物
の物理化学特性は以下の通りである： −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{2 0} Ｈ_{4 1} ＮＯ₃ −分子量 ：３４３．５６ −元素分析 ：Ｃ６９．９２％；Ｈ１２．０３％； Ｎ４．４７％；Ｏ１３．９７％ −有機溶媒溶解度 ：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：僅かに溶解 −溶融点 ：６６．６〜６７．５°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール ９５：５ Ｒ_f ＝０．２１ 例３−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−パルミトアミ
ドの製造 ２．５７ｇのパルミチン酸（１０ミリモル）および１．
１３ｇの２−ヒドロキシプロピルアミン（１５ミリモ
ル）の混合物が還流凝縮器を備えたフラスコに装填さ
れ、かつ油浴によつて１６０°Ｃに６時間加熱された。
反応混合物は次いで９０°Ｃで直接５０ｍｌのエタノー
ルから結晶化され、結晶化された生成物は次いで濾過に
より分離され、９５°Ｃで１０ｍｌのエタノールにより
３回洗浄され、そして最後に高真空下で乾燥される。反
応収率は約８０％である。Ｎ−（２−ヒドロキシプロピ
ル）パルミトアミド生成物の物理化学特性は以下の通り
である： −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{1 9} Ｈ_{3 9} ＮＯ₂ −分子量 ：３１３．５３ −元素分析 ：Ｃ７２．７９％；Ｈ１２．５４％； Ｎ４．４７％；Ｏ１２．２１％ −有機溶媒溶解度 ：ＤＭＳＯ中＞３ｍｇ／ｍｌ；ｎ−オク タノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：僅かに溶解 −溶融点 ：９１ないし９３°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール ９５：５ Ｒ_f ＝０．４０ 例４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ステアロイルア
ミドの製造 ２．８５ｇのステアリン酸（１０ミリモル）および０．
９１６ｇのエタノールアミン（１５ミリモル）の混合物
が還流凝縮器を備えたフラスコに装填され、かつ油浴に
よつて１６０°Ｃに６時間加熱された。反応混合物は次
いで９５°Ｃで直接５０ｍｌのエタノールから結晶化さ
れ、結晶化された生成物は次いで濾過により分離され、
９５°Ｃで１０ｍｌのエタノールにより３回洗浄され、
そして最後に高真空下で乾燥される。反応収率は約９０
％である。

【００４９】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ステアロイ
ルアミド生成物の物理化学特性は以下の通りである： −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{2 0} Ｈ_{4 1} ＮＯ₂ −分子量 ：３２７．５５ −元素分析 ：Ｃ７３．３４％；Ｈ１２．６２％； Ｎ４．２８％；Ｏ９．７７％ −有機溶媒溶解度 ：クロロフオルム中＞５ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：僅かに溶解 −溶融点 ：９８ないし１００°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．８７ 例５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミ
ドの製造 ２．００ｇのラウリン酸（１０ミリモル）および０．９
１６ｇのエタノールアミン（１５ミリモル）の混合物が
還流凝縮器を備えたフラスコに装填され、かつ油浴によ
つて１６０°Ｃに６時間加熱された。反応混合物は次い
でで直接５０ｍｌの８０％エタノールから結晶化され、
結晶化された生成物は次いで濾過により分離され、１０
ｍｌの冷たいエタノールにより３回洗浄され、そして最
後に高真空下で乾燥される。

【００５０】反応収率は約８０％である。Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ラウロイルアミド生成物の物理化学
特性は以下の通りである。

【００５１】 −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{1 4} Ｈ_{2 9} ＮＯ₂ −分子量 ：２４３．３９ −元素分析 ：Ｃ６９．０９％；Ｈ１２．０１％； Ｎ５．７６％；Ｏ１３．１５％ −水溶解度 ：僅かに溶解 −有機溶媒溶解度 ：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ；クロロ フオルム中＞１０ｍｇ／ｍｌ −溶融点 ：８５ないし８７°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２： １ Ｒ_f ＝０．８３ 例６−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ラウロ
イルアミドの製造 ２０ｍｌの無水エチルエーテル中に２．１９ｇの塩化ラ
ウロイル（１０ミリモル）の溶液が０°Ｃでの連続攪拌
により５０ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌの無水エ
チルエーテル中の２．２ｇのジエタノールアミン（２１
ミリモル）の溶液に３０分少しづつ添加される。

【００５２】結果として生じる混合物は０°Ｃで１時
間、そして室温で５時間攪拌により維持される。このよ
うにして得られた懸濁液が乾燥により蒸発され、原料残
留物が２５ｍｌの８０％エタノールから結晶化され、生
成物が濾過により分離され、５ｍｌの８０％エタノール
により３回洗浄され、かつ最後に高真空下で乾燥され
る。

【００５３】反応収率は約８８％である。Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミド生成物の
物理化学特性は以下の通りである。

【００５４】 −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{1 6} Ｈ_{3 3} ＮＯ₃ −分子量 ：２８７．４４ −元素分析 ：Ｃ６６．８６％；Ｈ１１．５７％； Ｎ４．８７％；Ｏ１６．７０％ −有機溶媒溶解度 ：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ；クロロ フオルム中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：僅かに溶解 −溶融点 ：４７ないし４９°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．８０ 例７−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ
ブチルアミドの製造 ０．８６１ｇのガンマブチロルアクトン（１０ミリモ
ル）および１．２２ｇのエタノールアミン（２０ミリモ
ル）の混合物が還流凝縮器を備えたフラスコに装填さ
れ、かつ油浴によつて６０°Ｃに６時間加熱された。５
０ｍｌのエタノールが添加化されかつ結果として生じる
溶液が２０ｍｌの〔Ｈ⁺ 〕スルホン樹脂ドーエツクス５
０×８を含有するコラムを通して溶離され、溶離剤は乾
燥により蒸発されかつこのようにして得られた油が高真
空下で乾燥される。

【００５５】反応収率は約７８％である。

【００５６】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒド
ロキシブチルアミド生成物の物理化学特性は以下の通り
である。

【００５７】 −物理的状態 ：室温で潮解固体 −原式 ：Ｃ₆ Ｈ_{1 3} ＮＯ₃ −分子量 ：１４７．７ −元素分析 ：Ｃ＝４８．９７％；Ｈ＝８．９０％； Ｏ＝３２．６１％ −有機溶媒溶解度 ：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ；エタノ ール中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：１０ｍｇ／ｍｌ −溶融点 ：／ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．７３ 例８−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾイルアミ
ドの製造 ２０ｍｌの無水エチルエーテル中に１．４１ｇの塩化ベ
ンゾイル（１０ミリモル）の溶液が０°Ｃでの連続攪拌
により５０ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌの無水エ
チルエーテル中の１．２４ｇのエタノールアミン（２１
ミリモル）の溶液に３０分少しづつ添加される。

【００５８】結果として生じる混合物は０°Ｃで１時
間、そして室温で５時間攪拌により維持される。このよ
うにして得られた懸濁液が乾燥により蒸発され、原料残
留物が５０ｍｌ水中に懸濁されかつ液体−液体連続抽出
器により徹底的に抽出される。エチルアセテート溶液が
硫酸ナトリウム上で乾燥されかつ約２１ｍｌに濃縮され
る。生成物は次いで３０ｍｌのエチルエーテルを添加す
ることにより結晶化され、そして濾過により分離され、
かつ高真空下で乾燥される。

【００５９】反応収率は約９０％である。Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾイルアミド生成物の
物理化学特性は以下の通りである。

【００６０】 −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ₉ Ｈ_{1 1} ＮＯ₂ −分子量 ：１６５．１９ −元素分析 ：Ｃ＝６５．４４％；Ｈ＝６．７１％； Ｎ＝８．４８％；Ｏ＝１９．３７％ −有機溶媒溶解度 ：エタノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ：ＤＭ ＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ −溶融点 ：６３ないし６５°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．６７ 例９ Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−ベン
ゾイルアミドの製造 ２０ｍｌの無水エチルエーテル中に１．４１ｇの塩化ベ
ンゾイル（１０ミリモル）の溶液が０°Ｃでの連続攪拌
により５０ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌの無水エ
チルエーテル中の２．２１ｇのジエタノールアミン（２
１ミリモル）の溶液に３０分少しづつ添加される。

【００６１】結果として生じる混合物は０°Ｃで１時
間、そして室温で５時間攪拌により維持される。このよ
うにして得られた懸濁液が乾燥により蒸発され、原料残
留物が５０ｍｌの水中に懸濁されかつ液体−液体連続抽
出器中でエチルアセテートにより徹底的に抽出される。
エチルアセテート溶液が硫酸ナトリウム上で乾燥されか
つ約２０ｍｌに濃縮される。生成物は次いで３０ｍｌの
エチルエーテルを添加することにより結晶化され、そし
て濾過により分離されかつ高真空下で乾燥される。

【００６２】反応収率は約９０％である。Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミド生成物の
物理化学特性は以下の通りである。

【００６３】 −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{1 1} Ｈ_{1 5} ＮＯ₃ −分子量 ：２０９．２５ −元素分析 ：Ｃ＝６３．１４％；Ｈ＝７．２２％； Ｎ＝６．６９％；Ｏ＝２２．９４％ −有機溶媒溶解度 ：エタノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ；ＤＭ ＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ −溶融点 ：６２ないし６４°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．６５ 例１０−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−オ
レオイルアミドの製造 ２０ｍｌの無水エチルエーテル中に３．００ｇの塩化オ
レオイル（１０ミリモル）の溶液が０°Ｃでの連続攪拌
により５０ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌの無水エ
チルエーテル中の２．２ｇのジエタノールアミン（２１
ミリモル）の溶液に３０分少しづつ添加される。

【００６４】結果として生じる混合物は０°Ｃで１時
間、そして連続して室温で５時間攪拌により維持され
る。このようにして得られた懸濁液が乾燥により蒸発さ
れ、原料残留物が２５ｍｌ水中に懸濁されかつ５０ｍｌ
ｋクロロフオルムにより抽出される。有機相が５０ｍｌ
のＮａ₂ ＣＯ₃ ０．１Ｍで２回洗浄され、５０ｍｌのＨ
Ｃｌ０．１Ｍで２回洗浄され、水で２回洗浄されそして
硫酸ナトリウム上で乾燥されそして最後に蒸発させられ
る。このようにして得られた油性の生成物が高真空下で
乾燥される。

【００６５】反応収率は約７５％である。Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミド生成物の
物理化学特性は以下の通りである。

【００６６】 −物理的状態 ：油性液体 −原式 ：Ｃ_{2 2} Ｈ_{4 3} ＮＯ₃ −分子量 ：３６９．６１ −元素分析 ：Ｃ＝７１．４５％；Ｈ＝１１．７５％ ；Ｎ＝３．８０％；Ｏ＝１３．０％ −有機溶媒溶解度 ：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ：クロロ フオルム中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：僅かに溶解 −溶融点 ：／ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．９５ 例１１−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−リノ
レオイルアミドの製造 ２０ｍｌのＴＨＦ中に２．８７ｇのイソブチルクロロフ
オルミエート（２１ミリモル）の溶液が−１０°Ｃでの
連続攪拌により１５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．６１ｇ
のリノール酸（２０ミリモル）および２．１３ｇのトリ
エチルアミン（２１ミリモル）の溶液に３０分少しづつ
ゆつくり添加される。

【００６７】得られた混合物は−１０°Ｃで２時間、そ
して連続して０°Ｃで１５時間攪拌により維持される。

【００６８】３．５ｇのジエタノールアミンが次いでゆ
つくり３０分間少しづつ添加される。

【００６９】反応はさらに６時間だけ０°Ｃで攪拌によ
り放置された後乾燥により蒸発させられた。原料残留物
が２５ｍｌの水中に懸濁されかつ５０ｍｌのクロロフオ
ルムにより抽出され；有機相が５０ｍｌのＮａ₂ ＣＯ₃
０．１Ｍで２回洗浄され、５０ｍｌのＨＣｌ０．１Ｍで
２回洗浄され、５０ｍｌの水で２回洗浄され、硫酸ナト
リウム上で乾燥されかつ最後に蒸発させられる。かくし
て得られた油性生成物は高真空下で乾燥される。

【００７０】反応収率は約７０％である。

【００７１】Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−
リノレオイルアミド生成物の物理化学特性は以下の通り
である。

【００７２】 −物理的状態 ：油性液体 −原式 ：Ｃ_{2 2} Ｈ_{4 1} ＮＯ₃ −分子量 ：３６７．６１ −元素分析 ：Ｃ＝７１．８０％；Ｈ＝１１．３０％ ；Ｎ＝３．８０％；Ｏ＝１３．１％ −有機溶媒溶解度 ：エタノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ；クロ ロフオルム中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：僅かに溶解 −溶融点 ：／ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．８０ 例１２ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−デソキシコル
アミドの製造 ４０ｍｌのＤＭＦ中に１．５ｇのイソブチルクロロフオ
ルミエート（１１ミリモル）の溶液が−１０°Ｃでの連
続攪拌により４０ｍｌのＤＭＦ中の４．１５ｇのナトリ
ウムデソキシコレート（１０ミリモル）に３０分少しづ
つゆつくり添加される。

【００７３】混合物は−１０°Ｃで２時間、そして０°
Ｃで１５時間攪拌により放置される。１．２２ｇのエタ
ノールアミンが次いでゆつくり３０分の間少しづつ添加
される。

【００７４】反応が０°Ｃで６時間攪拌下で維持された
後１００ｍｌの水がそれに加えられ、沈澱物が形成さ
れ、該沈澱物が濾過により分離され、水で洗浄されかつ
真空下で乾燥される。それにより得られた原料生成物が
エタノール中に可溶性にされ、冷水を添加することによ
り沈澱されかつ最後に高真空下で乾燥される。

【００７５】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−デソキシ
コルアミド生成物の物理化学特性は以下の通りである。

【００７６】反応収率は約９０％である。

【００７７】 −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ_{2 6} Ｈ_{4 5} ＮＯ₄ −分子量 ：４３５．６５ −元素分析 ：Ｃ＝７１．６８％；Ｈ＝１０．４１％ ；Ｎ＝３．２２％；Ｏ＝１４．６９％ −有機溶媒溶解度 ：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：僅かに溶解 −溶融点 ：／ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．６１ 例１３− Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−サリシルア
ミドの製造 １．５２ｇのメチルサリシレート（１０ミリモル）およ
び１．２２ｇのエタノールアミン（２０ミリモル）の混
合物が還流凝縮器を備えたフラスコに装填され、かつ油
浴によつて６０°Ｃに６０時間加熱される。５０ｍｌの
エタノールが添加化されかつ結果として生じる溶液が２
０ｍｌの〔Ｈ⁺ 〕スルホン樹脂ドーエツクス５０×８を
含有するコラムを通して溶離され、溶離剤は乾燥により
蒸発される。残留物が３０ｍｌの冷水から結晶化され、
そして得られた固体生成物が濾過により分離され、１０
ｍｌの水で３回洗浄されかつ最後に高真空下で乾燥され
る。

【００７８】反応収率は約７０％である。

【００７９】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ソリシル
アミド生成物の物理化学特性は以下の通りである。

【００８０】 −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ₉ Ｈ_{1 1} ＮＯ₃ −分子量 ：１８１．１９ −元素分析 ：Ｃ＝５９．６６％；Ｈ＝６．１２％； Ｎ＝７．７３％；Ｏ＝２６．４９％ −有機溶媒溶解度 ：エタノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：＞僅かに溶解 −溶融点 ：１１３〜１１５°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．６６ 例１４ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イソニコチン
アミドの製造 １．３７ｇのメチルイソニコチネート（１０ミリモル）
および１．２２ｇのエタノールアミン（２０ミリモル）
の混合物が還流凝縮器を備えたフラスコに装填され、か
つ油浴によつて６０°Ｃに６０時間加熱される。５０ｍ
ｌの８０％エタノールが添加化されかつ結果として生じ
る溶液が２０ｍｌの〔Ｈ⁺ 〕スルホン樹脂ドーエツクス
５０×８を含有するコラムを通して溶離され、溶離剤は
乾燥により蒸発される。残留物が３０ｍｌのイソプロパ
ノールから結晶化され、そして得られた生成物が濾過に
より分離され、１０ｍｌの冷たいイソプロパノールによ
り３回洗浄されそして最後に高真空下で乾燥される。

【００８１】反応収率は約８５％である。

【００８２】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イソニコ
チンアミド生成物の物理化学特性は以下の通りである。

【００８３】 −物理的状態 ：白色結晶粉末 −原式 ：Ｃ₈ Ｈ_{1 0} ＮＯ₂ −分子量 ：１６６．１８ −元素分析 ：Ｃ＝５７．８２％；Ｈ＝６．９７％； Ｎ＝１６．８６％；Ｏ＝３２．６１％ −有機溶媒溶解度 ：エタノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ −溶融点 ：１３６〜１３８°Ｃ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．５９ 例１５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−α−リ
ポアミドの製造 ５０ｍｌのＴＨＦ中に２．８７ｇのイソブチルクロロフ
オルミエート（２１ミリモル）の溶液が−１０°Ｃでの
攪拌により１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の４．１３ｇのＤ
Ｌ−α−リポ酸（２０ミリモル）および２．１３ｇのト
リエチルアミン（２１ミリモル）の溶液に３０分少しづ
つゆつくり添加される。

【００８４】得られた混合物は−１０°Ｃで２時間、そ
して連続して０°Ｃで１５時間攪拌により維持される。

【００８５】１．８ｇのエタノールアミンが次いでゆつ
くり３０分間で少しづつ添加される。

【００８６】反応はさらに６時間だけ０°Ｃで攪拌によ
り放置された後乾燥により蒸発させられる。原料残留物
が、溶離剤として容量比９０：１０においてそれぞれク
ロロフオルムおよびメタノールの混合物を使用して、シ
リカゲルコラム上でクロマトグラフイにより純化され
る。所望の生成物を含有する溶離留分が収集され、乾燥
のために蒸発させられそして得られた生成物は高真空下
で乾燥される。反応収率は約７０％である。

【００８７】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−α
／リポアミド生成物の物理化学特性は以下の通りであ
る。

【００８８】 −物理的状態 ：黄色の濃厚な油 −原式 ：Ｃ_{1 0} Ｈ_{1 9} ＮＯ₂ Ｓ₂ −分子量 ：２４９．３９ −元素分析 ：Ｃ＝４８．１６％；Ｈ＝７．６８％； Ｎ＝５．６２％；Ｏ＝１２．８３％； Ｓ＝２５．７１％ −有機溶媒溶解度 ：エタノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ −水溶解度 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ −溶融点 ：／ −ＴＬＣ ：溶離剤クロロフオルム／メタノール／ 水／２８％ＮＨ₃ ８０：２５：２：１ Ｒ_f ＝０．８０ マスト細胞脱顆粒反応に対する生物学的活性 マスト細胞生理学的刺激により誘発された脱顆粒反応の
条件下により外因性ルートにより投与されるとき局部オ
ータコイドとして作用するようなアミノアルコールのＮ
−アシル誘導体の特異性を証明するために以下の生物学
的試験が以下に記載されるように生体内および生体外の
両方で実施された。 生体内生物学的試験：局所的および一般的な用途 カルコからチヤールズ・リバーにより供給された、２週
間のスプレーグ・ドーリー・ラツトが、生理学的ｐＨで
緩衝された水溶液中において、０．５ｍｇ／ｋｇの投与
量で当該化合物による関節翼（ピナ）への皮内注射によ
り局部的に処置された。１０分後、マスト細胞脱顆粒反
応を誘起することができる、物質Ｐ（１０^{- 4} Ｍ）の局
部投与がさらに皮内ルートにより追随した。

【００８９】物質Ｐ投与から３０’後動物は犠牲にされ
かつ関連の組織サンプル（翼）が、トルイジンブルーの
固定および着色後結合組織に存するマストサンプルの組
織の性状の分析のために、採られた。生理的な脱顆粒反
応因子（物質Ｐ）によつてのみ治療された動物の組織に
比して、問題の化合物により治療された動物の組織中の
マスト細胞脱顆粒反応の禁止度合いは生物学的活性に関
するパラメータとして見做された。

【００９０】組織の分析から物質Ｐが多数のマスト細胞
によつて脱顆粒反応を誘起したのに対して、本発明の化
合物による予備治療条件下で、マークされたこの現象の
禁止が観察されるという結果が生じた。

【００９１】表１には得られた結果が報告される。 表１ ０．５ｍｇ／ｋｇの投与量での皮内投与後のマスト細胞脱顆粒反応に対す る エタノールアミンおよびジエタノールアミンＮ−アシル誘導体の作用 物質 脱顆粒反応を受ける細胞の％ 溶媒 ８ 物質Ｐ ９４ Ｎ−パルミトイルエタノールアミド＋物質Ｐ ５０ Ｎ−パルミトイルエタノールアミド＋物質Ｐ ３５ 問題の化合物の薬理学的活性はまた一般の皮下投与の条
件により証明された。この場合に動物は最初に当該物質
の２０ｍｇ／ｋｇで皮下処置されかつ３０分後関節翼中
で物質Ｐ（１０^{- 6} Ｍ）による脱顆粒反応刺激に曝され
た。次いで我々は前述したように続行した。

【００９２】表２には得られた結果が５００〜８００細
胞の平均について報告される。 表２ ２０ｍｇ／ｋｇの皮下投与後のアミノアルコール Ｎ−アシル誘導体の作用 物質 脱顆粒反応を受ける細胞の％ 溶媒 １２ 物質Ｐ ９２ Ｎ−パルミトイルエタノールアミド ＋物質Ｐ ６５ Ｎ−パルミトイルジエタノールアミド ＋物質Ｐ ４８ Ｎ−パルミトイルプロパノールアミド ＋物質Ｐ ４９．５ Ｎ−ステアロイルエタノールアミド ＋物質Ｐ ６０ Ｎ−ラウロイルエタノールアミド ＋物質Ｐ ５４ Ｎ−ラウロイルジエタノールアミド ＋物質Ｐ ２８ Ｎ−ベンゾイルエタノールアミド ＋物質Ｐ ４８．８ Ｎ−ベンゾイルジエタノールアミド ＋物質Ｐ ３６．８ Ｎ−オレオイルジエタノールアミド ＋物質Ｐ ４４ Ｎ−リノレオイルジエタノールアミド ＋物質Ｐ ７１ Ｎ−サリシルエタノールアミド ＋物質Ｐ ３８ Ｎ−（ＤＬ−α−リポイル）エタノールアミド＋物質Ｐ ４０ 生体外生物学的試験 ラツトの腹膜マスト細胞がラグノフ（１９７５年、Ｔｅ
ｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｒｐｈｏ
ｌ．、２、２８９〜３０５頁）によつて説明された標準
原理体系により採られた。

【００９３】細胞はＭＥＭ中で培養され、その１０％胎
児子牛漿液が添加されかつ次いで３０分間ヘリユース
（商標）培養器内で培養された。１０^{- 5} Ｍの濃度で当
該誘導体が培養媒体に添加された。

【００９４】培養の終わりにおいて物質Ｐ（１０
^{- 4} Ｍ）による場合において同様に示された生理学的な
脱顆粒反応刺激が加えられた。

【００９５】細胞は次いで培養媒体により形成される上
清を除去するために遠心分離されかつ光学顕微鏡での組
織性状の分析のために、トルイジンブルーによる着色後
スライド上に置かれた。

【００９６】またこれらの条件により、検討されるべき
パラメータは物質Ｐによる刺激後脱顆粒反応された細胞
の百分率である。

【００９７】得られた結果は表３に示される。 表３ 生体外マスト細胞に対するエタノールアミンおよびジエタノールアミンＮ −アシル誘導体の作用 物質 脱顆粒反応を受ける細胞の％ 物質Ｐ ９６ Ｎ−パルミトイルエタノールアミド ＋ 物質Ｐ ５２ Ｎ−パルミトイルジエタノールアミド ＋ 物質Ｐ ３０ これらの結果は表３に示される。 表３ 生体外マスト細胞に対するエタノールアミンおよびジエタノールアミンＮ −アシル誘導体の作用 物質 脱顆粒反応を受ける細胞の％ 物質Ｐ ９６ Ｎ−パルミトイルエタノールアミド ＋物質Ｐ ５２ Ｎ−パルミトイルジエタノールアミド ＋物質Ｐ ３０ これらの結果は本発明による誘導体は、物質Ｐにより誘
起された脱顆粒反応が実施されているとき、それらが局
部的および全体的外因性ルートにより投与されるとき、
神経原免疫刺激により誘起された脱顆粒反応を調節でき
ることを明らかにする。

【００９８】本発明により処置されることができる人間
および動物の両方の病状に包含される投与ルートは局所
ルート、皮内および経皮ルート、関節内ルート、脳内室
ルート、角膜局所ルート、延髄内および延髄後部ルー
ト、膣ルート、ならびに胃粘膜上の局所ルート、および
すべての全身投与であり、そしてそれらの中で経口ルー
トおよび非経口（静脈内、皮下および筋肉内）ルートで
ある。

【００９９】人間および獣医使用に関して治療効果を有
するのに必要な投与は投与ルートおよび病理症状に依存
する。さらに他の要因は患者の年齢、体重および健康の
全般的な条件に関係させられると見做される。とにか
く、許容し得る治療範囲は好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ
ないし５０ｍｇ／ｋｇの間そしてより好ましくは０．５
ないし２０ｍｇ／ｋｇの間に含まれる。

【０１００】知られていない所望しない副作用に関連し
て、さらに投与量に対して、治療の一定の型がまた病状
の激しさまたは慢性を考慮する医療基準に基づいて確立
されねばならない。

【０１０１】代表的には、治療の一定の型は、少なくと
も４週間の１日１ないし２回の投与により、種々の病状
に関連して慢性特徴を有するかも知れない。例えば関節
内、脳内室、延髄後部の適用のごとき専門化する傾向の
ある適用において、１週１回の投与が少なくとも４週間
が予測されるかも知れない。

【０１０２】さらに、これらの病状が神経原免疫の総合
的症状の新たな急性段階により特徴付けられるとき本発
明によるアミノアルコールのＮ−アシル誘導体は予防的
作用に関して、ならびに治療の作用に関して好都合に使
用されることができる。

【０１０３】これらの危険な条件によりこれらの化合物
は食事調整成分として投与されることができ、そして本
発明による化合物のこの特別な使用に関して予測される
毎日の投与量は、人間および動物双方に関して、好まし
くは０．１ないし１ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【０１０４】本発明による化合物は上述した投与に適す
るこれらのすべての物質からなる薬剤組成物において処
方されかつ賦形剤は同一用途に適して治療的にまたは病
理学的に許容し得るもの、または作用の場所へのこれら
の化合物の使薬化を改善することができる新たな賦形剤
であつても良い。

【０１０５】この場合にまた、特別な使薬化系として有
用な、優先の親和性が存在する、目標組織の特別なマー
カーとこれらの化合物を結合することにより得られるこ
とができる使薬化形状が適切であると見做されることが
できる。

【０１０６】局所的な投与に好適な処方は緩衝溶液、洗
眼剤、ゲル、貼薬、凍結乾燥または粒状にされた粉末、
懸濁液、卵子、エアゾールおよびスプレイである。

【０１０７】本発明による化合物の局所的投与はとくに
自己免疫起源を有する皮膚病を防止するための皮膚美容
の用途を包含する。経口系投与に関してすべての処方
が、粒状体、錠剤、糖衣錠、カプセル（ペルル）のごと
き乾燥粉末の形においておよび懸濁液または油性ペルル
のごとき液体形状において適する結果となる。

【０１０８】食事調整成分は好ましくは糖衣錠、錠剤ま
たは油性ペルルの形である。

【０１０９】非経口投与に関して好適な処方は投与の時
に溶媒中に容易に分散可能な凍結乾燥された生成物によ
り同様に形成された緩衝水溶液または油性溶液である。

【０１１０】以下の好適な薬剤組成物の例が例示のため
にしかも限定のためでなく報告される。 例１：滑らかに仕上げられた錠剤 各錠剤は、 Ｎ−パルミトイルエタノールアミド ３０ｍｇ Ｏ．Ｐ．ラクトース ８０ｍｇ Ｏ．Ｐ．トウモロコシ澱粉 ７５ｍｇ Ｏ．Ｐ．タルク ５ｍｇ Ｏ．Ｐ．ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ｍｇ Ｏ．Ｐ．二酸化チタン（Ｅ１７２） １．２ｍｇ 酸化黄鉄 ０．２ｍｇ を含有する。 例２：ゼリーペルル 各ペルルは、 Ｎ−パルミトイルエタノールアミド １００ｍｇ Ｏ．Ｐ．ピーナツ油 １００ｍｇ Ｏ．Ｐ．ゼリー ５２ｍｇ Ｏ．Ｐ．グリセリン １６ｍｇ エリスロシン（Ｅ１２７） ０．１ｍｇ を含有する。 例３：凍結乾燥された小瓶 各凍結乾燥された小瓶は、 Ｎ−パルミトイルエタノールアミド １０ｍｇ Ｏ．Ｐ．マンニツト ５７ｍｇ を含有する。

【０１１１】各小瓶は、 注入可能な処方用の水 ２ｍｌ を含有する。 例４：皮膚科用クリーム １００ｇのクリームは、 Ｎ−パルミトイルエタノールアミド ５０ｍｇ モノステアリン酸ソルビタン ５００ｍｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン ４．５ｍｇ エチルアルコール ３ｇ ステアリン酸 ３ｇ パラフイン油 １０ｇ ７０％ソルビトール ６ｇ ｐ−安息香酸のメチルエステル ０．２ｇ ｐ−安息香酸のプロピルエステル ０．０５ｇ 水 １００ｇまで十分なだけ 含有する。 例５：眼用軟膏 Ｎ−パルミトイルエタノールアミド ５ｇ ミネラルゼリー １００ｇまで十分なだけ 例６：ゼリーペルル中の食事調整成分 各ペルルは、 Ｎ−パルミトイルエタノールアミド ３０ｍｇ 卵レシチン ９０ｍｇ トウモロコシ油 ２４０ｍｇ を含有する。

【０１１２】

【発明の効果】本発明の化合物を活性成分として含有す
る薬剤組成物はマスト細胞超刺激により特徴付けられか
つ神経原免疫刺激により誘起される脱顆粒反応を調節す
ることが必要である、自己免疫起源を有するすべての人
間および動物の病状の治療に有効な用途を見出すことが
できる。

【０１１３】これらの組成物の用途は以下の人間および
／または動物病状においてとくに有用な結果を生じ、そ
れらは、皮膚科のレベルにおいて、乾癬、表皮水疱症、
皮膚筋炎、鞏皮症、天疱瘡および類天疱瘡；眼科レベル
で、シヨーグレン症候群、葡萄膜炎、葡萄膜網膜炎症；
関節レベルで、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、狼瘡
エリテマトーゼ関節炎；神経レベルで、多発性硬化症；
胃腸レベルで、胃腸粘膜の慢性炎症およびさらに自己免
疫起源を有するこれらの特別な動物の眼科、胃腸および
関節または結合病状である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｃ 9164−4Ｃ Ｗ 9164−4Ｃ 7/48 9051−4Ｃ 9/02 Ｌ 7329−4Ｃ 9/06 Ｇ 7329−4Ｃ 9/08 Ｅ 7329−4Ｃ 9/107 Ｅ 7329−4Ｃ 9/12 Ｌ 7329−4Ｃ 9/14 Ｌ 7329−4Ｃ 9/20 Ｂ 7329−4Ｃ 9/70 ３４１ 7038−4Ｃ 31/165 ＡＣＢ 8413−4Ｃ 31/44 ＡＢＬ 9360−4Ｃ 31/575 ＡＢＣ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/18 7106−4Ｈ 233/20 7106−4Ｈ 233/69 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｊ 9/00 9051−4Ｃ (72)発明者 ヤコブ シー．ジェイ．ジェイ． サムソ ン イタリア国、35030 セルヴァッツァーノ デントロ、ヴィーア ゴッツィ ７ (72)発明者 フェデリカ デッラ ヴァッレ イタリア国、35123 パドヴァ、リヴィエ ラ ティト リヴィオ 11

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分として、式： を有し、ここでＲ₂ はアルキル鎖部分において１個また
   はそれ以上の芳香族基で置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ
   _{2 0} 直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキル基、および１
   ないし２０個の炭素原子をもつ１個またはそれ以上の直
   鎖または分岐鎖アルキル基により置換されていてもよい
   ヒドロキシアリール基から選ばれたアルコール残基であ
   り、そしてＲ₃ はＨまたは＝Ｒ₂ であり、 はアシル基であるアミノアルコールのＮ−アシル誘導体
   を含む、神経原および／または免疫原の超刺激の結果と
   してマスト細胞脱顆粒反応を伴う人間または動物の両方
   の病状の治療または予防処置用の薬剤組成物。
2. 【請求項２】 前記アミノアルコール残基Ｒ₂ および／
   またはＲ₃ が、エタノール、および２−プロパノールか
   らなるグループから選択されることを特徴とする請求項
   １に記載の薬剤組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ₂ およびまたはＲ₃ が２−プロパノー
   ル残基であるとき、その場合にＮ−アシル誘導体は光学
   異性体またはラセミ体であることを特徴とする請求項２
   に記載の薬剤組成物。
4. 【請求項４】 アシル基、 は２ないし２０個の炭素原子を有する、不飽和または飽
   和脂肪族モノカルボキシル酸から、または芳香族、複素
   環式、ヘテロ芳香族モノカルボキシル酸から引き出すこ
   とを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
5. 【請求項５】 前記飽和または不飽和脂肪族モノカルボ
   キシル酸はヒドロキシ、アミノ、カルボニル、シクロア
   ルキル、アリル、複素環式、ヘテロ芳香族、および多環
   式の縮合基からなる種類に属する１またはそれ以上の基
   と脂肪鎖において任意に置換され得ることを特徴とする
   請求項３に記載の薬剤組成物。
6. 【請求項６】 前記飽和または不飽和モノカルボキシル
   酸はブチル酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン
   酸、ラウリン酸、ミリスチン酸およびアルキル鎖におい
   てアミノまたはヒドロキシと置換されるそれらの同族
   体、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、レチノイツク
   酸、ヒドロキシフエニル酢酸、α−リポ酸（チオクチツ
   ク酸）、カプリル酸、バレリアン酸、バルプロイツク
   酸、エイコサテトラエノイツク酸、ビリアール酸からな
   る生物学的に許容し得る酸の種類から選択されることを
   特徴とする請求項４に記載の薬剤組成物。
7. 【請求項７】 前記芳香族、複素環式またはヘテロ芳香
   族酸は、サリチル酸、アセチルサルチル酸、スルホサリ
   チル酸、安息香酸、トリメトキシ安息香酸、イソニコチ
   ン酸、テノイル酸、フエニルアントラアニル酸からなる
   生物学的に許容し得る酸の種類から選択されることを特
   徴とする請求項３に記載の薬剤組成物。
8. 【請求項８】 前記人間の病状が多発性硬化症、乾癬、
   アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、硬皮症、急性多筋炎、天
   疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、シヨーグレン症候群、交
   感性眼炎、自己免疫葡萄膜炎および葡萄膜網膜炎、リウ
   マチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性狼瘡エリテマトー
   ゼス関節炎、全身性または円板状狼瘡エリテマトーゼ
   ス、胃腸粘膜炎症から選択されそして動物の病状はシヨ
   ーグレン症候群および乾性角結膜炎から選択される眼科
   病状；関節性および結合性病状および自己免疫起源を有
   する胃腸炎症であることを特徴とする請求項１に記載の
   薬剤組成物。
9. 【請求項９】 前記薬剤組成物が局所投与に適しかつ緩
   衝溶液、洗眼剤、ゲル、貼剤、凍結乾燥または粒状化さ
   れた粉末、懸濁液、卵子、エアゾールおよびスプレイか
   らなるグループから選択されることを特徴とする請求項
   １に記載の薬剤組成物。
10. 【請求項１０】 前記局所組成物が自己免疫起源を有す
    る人間の皮膚病を防止するための皮膚美容組成物である
    ことを特徴とする請求項９に記載の薬剤組成物。
11. 【請求項１１】 前記薬剤組成物は粒状体、錠剤、糖衣
    錠、カプセル（ペルル）からなるグループから選択され
    る乾燥粉末の形においてまたは懸濁液または油性ペルル
    からなるグループから選択される液体形状において経口
    全身投与に適することを特徴とする請求項１に記載の薬
    剤組成物。
12. 【請求項１２】 前記薬剤組成物が人間および動物の両
    方用の糖衣錠、錠剤または油性ペルルの形において食事
    調整成分であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤
    組成物。
13. 【請求項１３】 前記薬剤組成物が投与の時に溶媒中に
    容易に分散可能な凍結乾燥された生成物により同様に形
    成された緩衝水溶液または油性溶液の形において非経口
    投与に適することを特徴とする請求項１に記載の薬剤組
    成物。