KR20110059841A - 강력한 ｈｃｖ 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태 - Google Patents

강력한 ｈｃｖ 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1의 신규한 결정 형태 및 이의 나트륨 염, 이들의 제조방법, 이의 약제학적 조성물, 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

강력한 ＨＣＶ 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태{Crystalline forms of a 2-thiazolyl-4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor}
본 출원은 2008년 9월 16일에 출원된 미국 가출원 제61/097,291호 및 2009년 3월 9일에 출원된 미국 가출원 제61/150,826호의 이권을 청구한다.
본 발명은 본원에 기술된 화학식 1의 화합물의 신규한 결정 형태 및 화학식 1의 화합물의 나트륨 염, 이들의 제조방법, 이의 약제학적 조성물, 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
다음 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이고 강력한 억제제로서 공지되어 있다.
화학식 1
Figure pct00001
화학식 1의 화합물은 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기재된 HCV 억제제의 비환식 펩타이드 계열의 범위내에 속한다. 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제7,585,845호에서 화합물 번호 1055로서 및 미국 특허 제7,514,557호에서 화합물 번호 1008로서 구체적으로 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물은 본원에 참조로 인용된 상기 인용된 참조 문헌들에서 밝혀진 일반 공정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 이의 화학적 구조에 대한 하기하는 다른 묘사에 의해 알려질 수도 있고, 이러한 묘사는 상기한 구조와 동등하다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
B는
Figure pct00003
이고;
L0은 MeO-이고;
L1은 Br이고;
R2는
Figure pct00004
이다.
상기 인용된 참조 문헌들에 제시된 일반 공정에 따라 합성될 경우, 화학식 1의 화합물은 일반적으로 풀-스케일(full-scale)의 약제학적 처리에 덜 적합한 형태인 무정형 고체로서 제조된다. 따라서, 제형이 엄격한 약제학적 요건 및 사양을 충족시킬 수 있도록 하기 위해 결정 형태로 화학식 1의 화합물을 제공할 필요가 있다. 또한, 화학식 1의 화합물이 제조되는 방법은 대규모 생산에 따르는 것일 필요가 있다. 추가로, 생성물은 쉽게 여과가능하고 용이하게 건조되는 형태인 것이 바람직하다. 최종적으로, 특정한 저장 조건의 필요 없이 연장된 기간 동안 생성물이 안정한 것이 경제적으로 바람직하다.
발명의 요약
본 발명자들은, 본 발명에 이르러, 놀랍고도 예기치 않게 화학식 1의 화합물이 결정 형태로, 또한 이의 나트륨 염 형태로, 더욱 바람직하게는 결정성 나트륨 염 형태로 제조될 수 있음을 최초로 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을, 하나의 양태에서 본원에서 타입 A로서 지정된 신규한 결정성 다형체인 결정 형태 및 또한 화학식 1의 화합물의 신규한 결정성 나트륨 염 형태로 제공한다. 이들 신규한 결정 형태는 무정형 형태 및 나트륨 염 형태의 사용에서 내재된 약제학적 처리 어려움을 해결하고, 특히 이하 상세히 기술되는 바와 같이 약제학적 제형화 처리에 특히 유리하도록 하는 기타 특성을 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명은 결정 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적인 양태에서, 본 발명자들은 이후 "타입 A"로서 칭명되는 화학식 1의 화합물의 신규한 결정성 다형체를 밝혀내었다.
타입 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된, 4.8, 6.8, 9.6, 13.6, 17.3, 19.8 및 24.5에서 °2θ(± 0.2°2θ)로 표현된 고유한 피크를 갖는 고유한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
또다른 양태는 화학식 1의 화합물의 나트륨 염에 관한 것이고, 이 나트륨 염은 결정 형태로 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염은 CuKα 방사선으로 측정하여, 5.4, 6.5, 8.7, 10.1, 11.9, 13.0, 18.2, 20.2 및 24.7에서 °2θ(± 0.2°2θ)로 표현된 고유한 피크를 갖는 고유한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
또다른 양태는 화학식 1의 화합물의 타입 A 또는 이의 나트륨 염, 또는 이들의 혼합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태는 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물의 타입 A 또는 이의 나트륨 염, 또는 이들의 혼합물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 타입 A에 대한 고유한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 타입 A 결정에 대한 DSC 열 곡선이고, 이때 상기 DSC는 곡선형 컵에서 10℃/분의 가열 속도로 수행된다.
도 3은 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 대한 고유한 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴이다.
도 4는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염의 결정에 대한 DSC 열 곡선이고, 이때 상기 DSC는 개방형 컵에서 10℃/분의 가열 속도로 수행된다.
도 5는 화학식 1의 화합물의 타입 A 결정 형태(기저부); 프로필렌 글리콜 중에서 슬러리화 후 화학식 1의 화합물의 타입 A 결정 형태(중간); 및 에탄올 중에서 슬러리화 후 화학식 1의 화합물의 타입 A 결정 형태(상부)의 XPRD 패턴을 도시한다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들에는 명세서 및 문맥의 견지에서 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 제공되는 의미를 부여할 수 있다. 그러나, 반대로 특정되지 않는 한, 본원 전반에 걸쳐 사용된 다음 용어들은 지시된 의미를 갖는다:
용어 "타입 A"는 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우, 9.6°2θ(± 0.2°2θ)에서 적어도 하나의 고유한 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체를 의미한다. 이 고유한 피크는 타입 A와 화학식 1의 화합물의 기타 결정 형태를 구별하는 것으로 간주된다.
용어 "약"은 제시된 값 또는 범위의 5% 이내, 보다 바람직하게는 1% 이내임을 의미한다. 예를 들어, "약 3.7%"는 3.5 내지 3.9%, 바람직하게는 3.66 내지 3.74%를 의미한다. 용어 "약"이 값의 범위, 예를 들어, "약 X% 내지 Y%"와 관련될 경우, 용어 "약"은 인용된 범위의 하한치(X) 및 상한치(Y) 둘 다를 한정하고자 한다. 예를 들어, "약 20 내지 40%"는 "약 20% 내지 약 40%"와 동등하다.
본원에 사용된 물질과 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는"은 올바른 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비가 적합하고 당해 물질이 약제학적 조성물에 사용될 경우 의도된 용도에 효과적인 물질을 의미한다.
환자의 질환 상태의 치료와 관련하여, 용어 "치료하는"은 (i) 환자의 질환 상태를 억제하거나 완화시킴, 예를 들어, 환자의 질환 상태의 전개를 정지시키거나 늦춤; 또는 (ii) 환자의 질환 상태를 경감시킴, 즉, 질환 상태의 퇴행 또는 치료를 유도함을 포함한다. HCV의 경우, 치료는 환자에게서 HCV 바이러스 혈중 농도 수준을 감소시킴을 포함한다.
화학식 1의 결정성 화합물
화학식 1의 화합물은 본원에서 "타입 A"로서 지정된 결정성 다형체 형태로서 분리되었다. 일반적으로, 타입 A는 4.8, 6.8, 9.6, 13.6, 17.3, 19.8 및 24.5에서 °2θ(± 0.2°2θ)로 표현된 피크를 갖는 고유한 X-선 분말 회절("XRPD") 패턴을 나타낸다.
타입 A의 XRPD 패턴은 도 1에 도시된다. 도 1에서 XRPD 패턴에 대한 고유한 피크 위치 및 상대적 세기는 이하 표 1에 제시된다.
Figure pct00005
도 2는 타입 A 결정에 대한 시차 주사 열량측정법(DSC) 열 곡선을 도시하고, 여기서, 상기 DSC는 곡선형 컵에서 10℃/분의 가열 속도로 수행된다.
하나의 일반적 양태에서, 본 발명은 결정 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또다른 더욱 특정한 양태는 적어도 다음 특성: CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우 9.6°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체에 관한 것이다.
또다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우 상기한 바와 같이 9.6°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하고, 추가로 19.8°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체에 관한 것이다.
또다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우 상기한 바와 같이 9.6°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하고, 추가로 4.8 및 19.8°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체에 관한 것이다.
또다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우 상기한 바와 같이 9.6°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하고, 추가로 4.8, 6.8, 13.6, 17.3, 19.8 및 24.5°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체에 관한 것이다.
또다른 양태는 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체에 관한 것이다.
또다른 양태는 상기한 바와 같이 9.6°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖고, 곡선형 컵에서 10℃/분의 가열 속도에서 도 2에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 열 곡선을 또한 나타내는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체에 관한 것이다.
또다른 양태는 당해 물질의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 99%가 결정 형태, 예를 들어, 상기한 XRPD-정의된 양태의 어느 것으로 확인된 타입 A 결정성 다형체의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물의 양에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 양 중에 존재하는 이러한 타입 A의 양은 통상적으로 화합물의 XRPD 분석을 사용하여 측정가능하다.
추가의 양태는 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, 상기 조성물 중의 화학식 1의 화합물의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 99%는 결정 형태, 예를 들어, 상기한 XRPD-정의된 양태의 어느 것으로 확인된 타입 A 결정성 다형체의 형태로 존재한다.
본 발명은 타입 A를 수득하는 조건하에 용매 중의 용액으로부터 화학식 1의 화합물을 결정화시킴을 포함하는 타입 A의 제조방법을 제공한다. 타입 A가 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있고, 단지 실행에 적합한 것으로 밝혀진 방법을 제공할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 타입 A는 다음 단계들을 포함하는 방법으로 제조될 수 있음이 밝혀졌고, 또한 당해 방법은 본 발명의 양태이기도 하다:
(i) 화학식 1의 화합물을 공용매로서 물을 임의로 함유하는 지방족 알콜 용매 중에 용해시키고, 당해 혼합물을 약 65 내지 75℃의 온도로 가열하여 용액을 수득하는 단계,
(ii) 단계 (i)에서 수득된 용액에 물을 첨가하고, 이 동안 당해 용액을 약 70 내지 75℃의 온도에서 유지시켜 슬러리를 수득하는 단계,
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 슬러리를 냉각시켜 고체 물질을 수득하는 단계;
(iv) 단계 (iii)의 고체 물질을 수집하고, 상기 물질을 약 65 내지 80℃의 온도에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 타입 A를 수득하는 단계.
상기 방법에 사용될 수 있는 지방족 알콜은, 예를 들어, 에탄올(예: 변성된, 200프루프 또는 100% 순수), 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소-부틸 알콜 및 이소-펜틸 알콜, 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 생성되는 타입 A의 결정은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 통상적인 방법으로 회수할 수 있다.
최종 단계 (iv)에서, 단계 (iii)에서 수득된 생성되는 고체를 통상의 수집 및 고온 건조 기술, 에를 들어, 여과 및 진공 오븐을 사용하여 고온에서 수집하고 건조시킬 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 무정형 화합물은 공용매로서 약 10% v/v 이하의 물을 함유하는 지방족 알콜 용매(예: 에탄올)에 용해시키는데, 이때 당해 혼합물을 화학식 1의 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반하고 약 72 내지 74℃의 온도로 가열한다. 물 및 약 10% v/v 이하의 지방족 알콜(예: 에탄올)을 함유하는 별도의 수 첨가 용액을 제조하고, 이 수 첨가 용액을 화학식 1의 화합물의 용액에 경시적으로 거의 선형으로 첨가하고, 이때 당해 혼합물을 약 72 내지 74℃의 온도로 유지시킨다. 화학식 1의 화합물의 타입 A는 수용액의 첨가 동안 결정화되기 시작한다. 생성되는 결정 슬러리를 냉각시키고 교반한 다음, 결정을 여과시키고, 세척하고, 통상의 기술을 사용하여 약 65 내지 75℃의 온도에서 건조시킨다.
공정 단계는 물론 통상의 진탕 기술, 예를 들어, 교반, 및 공정을 촉진시키는 것으로 익히 이해되는 기타 통상의 기술로 촉진시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물의 나트륨 염
화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 안정한 결정 형태로서 제조될 수 있다는 사실에 기인하여 약제학적 처리용으로 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염은 5.4, 6.5, 8.7, 10.1, 11.9, 13.0, 18.2, 20.2 및 24.7에서 °2θ(± 0.2°2θ)로 표현된 고유한 피크를 갖는 고유한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염의 XRPD 패턴은 도 3에 도시된다. 도 3의 XRPD 패턴에 대한 고유한 피크 위치 및 상대적 세기는 이하 표 2에 제시된다.
도 4는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 대한 시차 주사 열량측정법(DSC) 열 곡선을 도시하고, 이때 상기 DSC는 개방형 컵에서 10℃/분의 가열 속도로 수행된다.
나트륨 염 형태가, 이들이 약제학적 제형 처리에서 특히 유리하도록 하는 독특한 특성을 갖는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다. 특히, 나트륨 염 형태는 지질계 약물 전달 시스템(Lipid-Based Drug Delivery System; LBDDS)에서의 제형화에 특히 적합하도록 하는 특정한 특성을 갖는다.
첫째, 나트륨 염 형태는, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 LBDDS 제형화용으로 통상 사용되는 부형제에서 더욱 향상된 용해도를 갖는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다. 이하 표는 특정한 부형제에서 화학식 1의 화합물의 타입 A에 비해 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 형태의 더욱 향상된 용해도를 입증하는 데이타를 제공한다:
각종 부형제에서 화학식 1의 화합물의 Na 염 대 화학식 1의 화합물의 타입 A의 용해도 비교
Figure pct00007
프로필렌 글리콜 및 에탄올 중에서의 나트륨 염 형태의 더욱 향상된 용해도는 이 형태가 하나 이상의 이들 통상의 부형제를 사용하는 LBDDS 제형의 개발에 특히 적합하도록 한다.
둘째, 나트륨 염은 예기치 않게 타입 A 형태와 비교하여 프로필렌 글리콜 및 에탄올 중에서 보다 높은 형태 안정성을 나타낸다. 특히, 화학식 1의 화합물의 타입 A 형태는 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 중에서 슬러리화할 경우 뚜렷한 형태 변화를 나타내고, 이는 이의 XRPD 패턴의 변화로 입증된다. 도 5는 명백하게 결정 형태 변화를 나타내는 타입 A 결정 형태(기저부- Lot A03); 프로필렌 글리콜에서 슬러리화 후 타입 A 형태(중간 - 프로필렌 글리콜 고체); 및 에탄올 중에서 슬러리화 후(상부 - EtOH 고체)의 XRPD 패턴을 도시한다. 대조적으로, 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염을 프로필렌 글리콜 또는 에탄올 중에서 슬러리화할 경우, 잔류하는 고체 상에 대해 관찰된 XRPD 패턴에는 어떤 변화도 없다. 이는 또한 나트륨 염 형태를 하나 이상의 이들 통상의 부형제를 사용하는 LBDDS 제형의 개발에 특히 적합하도록 하는, 이들 부형제 중에서 나트륨 염 형태의 향상된 안정성을 입증한다. 이러한 결과를 생성하는데 사용되는 방법은 이하 확인 방법 단락에서 기술된다.
결정성 나트륨 염으로 수득된 상기 결과는 예상되지 않는데, 이는 일반적으로 이러한 형태를 성공적으로 제조한 후에도 이러한 용해도 차이 및 화합물, 특히 화학식 1의 화합물의 유리 형태와 상이한 염 형태 사이의 물리적 안정성에서의 어떠한 경향도 예견할 수 없기 때문이다.
하나의 일반적 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 나트륨 염에 관한 것이다.
보다 특정한 양태에서, 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 결정 형태이다.
훨신 더 특정한 양태에서, 본 발명은 적어도 다음 특성: CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우, 10.1°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 관한 것이다.
또다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우, 상기한 바와 같이 10.1°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하고, 추가로 13.0 및 18.2°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 관한 것이다.
또다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우, 상기한 바와 같이 10.1°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하고, 추가로 5.4, 8.7, 13.0 및 18.2°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 관한 것이다.
또다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 경우, 상기한 바와 같이 10.1°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하고, 추가로 5.4, 6.5, 8.7, 11.9, 13.0, 18.2, 20.2 및 24.7°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 관한 것이다.
또다른 양태는 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 관한 것이다.
또다른 양태는 상기한 바와 같이 10.1°2θ(± 0.2°2θ)에서 고유한 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖고, 또한 개방형 컵에서 10℃/분의 가열 속도로 도 4에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 열 곡선을 또한 나타내는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 관한 것이다.
또다른 양태는 당해 물질의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 99%가 상기한 XRPD-정의된 양태의 어느 것으로 확인될 수 있는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물의 양에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 양에 존재하는 이러한 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염의 양은 통상적으로 당해 화합물의 XRPD 분석을 사용하여 측정가능하다.
추가의 양태는 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특정한 양태에서, 당해 조성물 중의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 99%가 결정 형태, 예를 들어, 상기한 XRPD-정의된 양태의 어느 것으로 확인될 수 있는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염의 형태로 존재한다.
본 발명은 결정성 나트륨 염을 수득하는 조건하에 용매 중의 용액으로부터 화학식 1의 화합물을 결정화시킴을 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염의 제조방법을 제공한다. 결정성 나트륨 염이 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있고, 단지 실행에 적합한 것으로 밝혀진 방법을 제공할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염은 다음 단계들을 포함하는 방법으로 제조할 수 있음이 밝혀졌고, 또한 당해 방법은 본 발명의 양태이기도 하다:
(i) 성분들의 슬러리로서의 혼합물을 가열하거나 완전한 용액을 수득함에 의해, 화학식 1의 화합물을 임의로 공용매로서 물을 함유하는 케톤 또는 아세테이트 용매 중에 용해시키는 단계,
(ii) 단계 (i)에서 수득된 용액에 물을 첨가하면서 당해 용액을 약 50 내지 70℃의 온도에서 유지시켜 용액 또는 슬러리를 수득하는 단계,
(iii) 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염으로 시딩하는 단계,
(iv) 단계 (iii)에서 수득된 슬러리를 냉각시켜 고체 물질을 수득하는 단계;
(iv) 단계 (iii)의 고체 물질을 수집하고, 상기 물질을 약 45 내지 75℃의 온도에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염을 수득하는 단계.
화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염을 제조하기 위한 추가의 다른 방법은 각각 본 발명의 추가의 양태인 이하 실시예 단락에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물 및 방법
타입 A 및 나트륨 염 형태를 포함하는 상기한 화학식 1의 화합물 형태는 HCV NS3 세린 프로테아제에 대한 화학식 1의 화합물의 입증된 억제 활성 면에서 항-HCV 제제로서 유용하다. 따라서, 이러한 형태는 포유동물의 HCV 감염의 치료에 유용하고, 환자에게서 HCV 감염을 치료하거나 이의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위한 약제학적 조성물 제조용으로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 형태는 사람 임상 시험 중인 HCV 감염 환자를 치료하는 데에서 유효성이 입증되었다. 특정 환자에 적합한 용량 및 용법은 당해 기술 분야에 공지된 방법 및 미국 특허 제6,323,180 B1호 및 제7,585,845호의 명세서에서의 참조문헌에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, 포유동물에서 HCV 감염을 치료하기 위한 치료학적 유효량이 투여된다. 한 양태에서, 1일당 성인 사람당 약 50 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 약 120 내지 약 480mg이 단일 용량 또는 다수 용량으로 투여된다.
어느 특정한 환자에 특정한 최적 용량 및 치료 용법은 물론 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설율, 약물 병용, 감염의 중증도 및 과정, 감염에 대한 환자의 소인 및 담당의의 판단을 포함하는 각종 인자에 좌우된다. 일반적으로, 화합물은 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용을 일으키기 않고 항바이러스적으로 유효한 결과를 수득할 수 있는 농도 수준에서 가장 바람직하게 투여된다.
이들 화학식 1의 화합물의 결정 형태 또는 이의 나트륨 염은 선택된 용량 수준에서 통상적으로 환자에게 약제학적 조성물로 투여된다. 본 발명에 사용될 수 있는 각종 형태의 조성물의 경우, 예를 들어, 미국 특허 제6,323,180호 및 제7,585,845호의 명세서를 참조한다. 약제학적 조성물은 경구, 또는 비경구 투여되거나 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 협막내 및 병소내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 경구 투여 또는 주사 투여가 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH를 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정하여 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 제제 형태로, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예: 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 화학식 1의 화합물의 타입 A 또는 이의 나트륨 염 또는 이들의 혼합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물 형태로 존재할 수 있다. 경구용 약제학적 조성물은 정제, 액체 충전된 캡슐을 포함하는 캡슐(예: 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트도 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위한, 유용한 희석제는 락토스 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 사용될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐의 예는 EP 제649651 B1호 및 미국 특허 제5,985,321호에 기술된 것들을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여될 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 경우에 따라, 특정의 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
상기 주시된 제형 및 조성물을 위한 기타 적합한 비히클 또는 담체는 표준 약제학 텍스트, 예를 들어, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995]에서 찾을 수 있다.
확실히, 결정성 나트륨 염이 액체 비히클에서, 예를 들어, 경구 투여용 또는 주사용 액체 용액 또는 현탁액(예를 들어, 액체 충전된 캡슐에 포함함)으로 제형화될 경우, 나트륨 염은 이의 결정성 특성을 손실한다. 그럼에도 불구하고, 최종 액체계 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물의 신규한 나트륨 염을 함유하고, 따라서 이는 본 발명에 포함되는 개별적 양태로서 간주된다. 이는 단지 본 발명자들이 나트륨 염 형태를 사용하여 효율적인 약제학적 처리 및 약제학적 제형 제조를 가능하게 하는 안정한 결정 형태로 나트륨 염을 제조하는 방법을 발견하는 것이다. 따라서, 이에 의해 본 발견으로 가능해진 나트륨 염 형태를 함유하는 최종 약제학적 제형은 본 발명의 또다른 국면 및 양태로 간주된다.
물성 확인 방법
1. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 분석은 위스콘신주 매디슨 소재의 브루커 에이엑스에스, 인코포레이티드(Bruker AXS, Inc.)로부터 시판되는 브루커 에이엑스에스 X-선 분말 회절계 모델 D8 디스커버(Bruker AXS X-Ray Powder Diffractometer Model D8 Discover) 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 수행하였다. 당해 장치에는 길고 미세한 초점 x-선 튜브가 장착되어 있다. 튜브 전력은 4OkV 및 4OmA로 설정하였다. 당해 장치는 고벨 미러(Gobel Mirror)를 사용하는 평행 빔 모드로, 0.6mm 출구 슬릿, 0.4° 솔러 슬릿(soller slit), LiF 평면 결정 회절화 빔 단색화 장치 및 NaI 섬광 검출기를 사용하여 작동시켰다. 검출기 스캔은 튜브 각 1°2θ를 사용하여 작동시켰다. 스텝 스캔은 2에서 40°2θ까지 단계 당 0.05°에서, 단계 당 4초 작동시켰다. 참조 석영 표준을 사용하여 장치 정렬을 체크하였다. 샘플은 제로 배경 석영 홀더를 파일링하여 분석용으로 제조하였다.
2. DSC 분석
DSC 분석은 TA 장치 DSC Q 1000 상에서 수행하였다. 시차 주사 열량측정법 곡선은 질소 유동하에 곡선형 컵에서 10℃에서 가열된 타입의 샘플에서 수득하였다.
3. 용해도 및 형태 변화 연구
타입 A 또는 나트륨 염 형태로서의 화학식 1의 화합물의 용해도를 각종 비수성 용매 중에서 조사하였다. 용액은 테플론 내부처리된 캡이 있는 호박색 스크류 캡 중의 0.25ml 내지 1.0ml의 부형제에 과량의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 제조하였다. 샘플을 실온에서 4일 이하 동안 회전시켰다. 원심분리(에펜도르프 모델 5415C 테이블 탑 원심분리기 상에서 14,000rpm)하고 0.45㎛ PVDF 필터를 통해 여과하여 샘플링을 수행하였다. 여액을 용해도를 측정하기 위해 HPLC 분석에 적용하였다. HPLC 분석은 구배 또는 등용매 조건을 사용하여 애질런트(Agilent) 1100으로 수행하였다. 두 방법 모두 아세토니트릴/물(각각 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함)을 사용하고, ACE C-18 정지상은 컬럼 가열로 40 내지 45℃에서 유지시켰다. 검출 파장은 220㎚ 또는 264㎚로 설정하였다. 습윤 고체를 수집하고, 형태 변화(안정성)에 대해 XRPD로 분석하였다.
형태 변화 연구를 위한 XRPD 분석은 위스콘신주 매디슨 소재의 브루커 에이엑스에스, 인코포레이티드로부터 시판되는 브루커 에이엑스에스 X-선 분말 회절계 모델 D8 디스커버(Bruker AXS X-Ray Powder Diffractometer Model D8 Discover) 또는 D8 어드밴스(D8 Advance) 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 수행하였다. 튜브 전력은 40kV 및 40mA 또는 40kV 및 30mA로 설정하였다. 당해 장치(들)는 고벨 미러를 사용하는 평행 빔 모드로, 0.4° 솔러 슬릿을 갖는 0.6mm 출구 슬릿 및 LiF 평면 결정 회절화 빔 단색화 장치 또는 0.12mm 솔러 슬릿을 갖는 1mm 발산 슬릿을 사용하여 작동시켰다. D8 애드밴스를 갖는 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 배열도 또한 0.12mm 솔러 슬릿을 갖는 1mm 발산 슬릿을 사용하는 일부 분석용으로 사용하였다. 각 배열/장치는 NaI 섬광 검출기를 사용하였다. 검출기 스캔은 튜브 각 1°2θ를 사용하여 작동하였다. 단계 스캔은 2에서 35° 또는 40°2θ까지 단계 당 0.05°에서, 단계 당 0.6 또는 4초로 작동시켰다. 참조 석영 표준을 사용하여 장치 정렬을 체크하였다. 샘플은 제로 배경 석영 홀더 또는 Ni 도금 홀더를 파일링하여 분석용으로 제조하였다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해, 다음 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위한 것으로, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이하 실시예에 사용된 반응물은 본원에서 기술된 바와 같이 수득될 수 있거나, 본원에서 기술되지 않을 경우에는, 그 자체가 시판되거나 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다. 특정 출발 물질은, 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 00/09543호, 제WO 00/09558호, 제WO 00/59929호, 미국 특허 제6,323,180호, 제6,608,027호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기술된 방법으로 수득할 수 있다.
다르게 구체화되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 통상적으로, 반응 진행은, 경우에 따라, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 모니터할 수 있고, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상 크로마토그래피 및/또는 재결정화로 정제할 수 있다.
실시예 1- 퀴놀린 출발 물질 화합물(11)의 제조
Figure pct00008
단계 1
아미드(1)의 이중음이온(dianion)(1.00g의 아미드(1)로부터 상기한 바와 같이 정확하게 제조됨)을 -78℃로 냉각시킨 다음, 2.19ml의 퍼플루오로옥틸 브로마이드(8.46mmol, 1.75당량)를 5분 동안 시린지를 통해 적가하였다. 이어서, 어두운색 반응 혼합물을 -10℃ 욕에 위치시켰다. 2시간 후, 10ml의 1N HCl을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 X 25ml)로 추출시키고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔사를 4:1 헥산:EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상 서 크로마토그래피하여 1.13g의 브로모아미드(5)(81%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00009
단계 2
0.25g 브로모아미드(5)(0.87mmol, 1당량), 2.0ml 진한 HCl(24mmol, 28당량) 및 1.0ml 디글림을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다(생성물). 여액을 H2O를 사용하여 진공에서 증발시켜 모든 용매를 공비혼합 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 연마하여 추가의 생성물을 침전시키고, 이를 또한 여과하였다. 합한 고체를 건조시켜 0.16g(77%)의 브로모아닐린(6).HCl을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00010
단계 3
브로모아니시딘.HCl(5.73g, 24.0mmol), 삼염화알루미늄(3.52g) 및 클로로벤젠(15.0ml)을 실온(온도는 30℃로 상승시킨다)에서 오븐 건조된 100mL 3구 플라스크에 충전시켰다. 이어서, 생성되는 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 아세토니트릴(1.89ml, 36.0mmol)을 서서히 첨가한 다음, BCl3(2.82g)을 첨가하고, 기체(또는 액체)로서 반응 혼합물로 옮기고, 온도를 5℃ 이하로 유지시킨다. 이어서, 생성되는 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 16시간 동안 85 내지 100℃로 가열하였다. HPLC가 반응의 완료를 지시한다(220㎚에서 SM<0.5%). 혼합물을 50℃로 냉각시킨 다음, 톨루엔(15mL)을 첨가한 후, IPA(11.1mL)를 서서히 첨가한 다음, 50℃에서 물(32mL)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 3g의 셀라이트를 첨가하고, 교반된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과 후, 유기 분획을 물 1xl5mL, 2xl5m: 5% NaHCO3, 1xl5mL 물로 세척한 다음, 감압하에 농축시켜 3.92 내지 4.4g의 목적하는 생성물을 68 내지 72% 분리 수율로서 제공하였다.
Figure pct00011
단계 4
옥살릴 클로라이드(8.15ml)를 THF(300ml) 및 DMF(300㎕)에 용해된 티아졸 산(8)(20.18g)의 차가운 혼합물(10±5℃)에 내부 온도를 10±5℃에서 유지시키면서 약 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물은 황색으로 되고 균질해진다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 약 30분 동안 주위 온도로 도달하게 한다. 기체 방출이 관찰된다. 혼합물을 주위온도에서 30분 내지 1시간 동안 교반시켰다. 아닐린(7)(19.8g), DMAP(140mg) 및 THF(35ml)의 용액을 10±5℃에서 첨가하였다. Et3N(13.2ml)을 10±5℃에서 10분 동안 분획으로 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 65±2℃로 가열하고, 밤새 교반하였다(18시간). 혼합물을 주위 온도가 되게 하고, EtOAc(150ml)로 희석시키고, 물(150ml)로 세척하였다. NaHCO3(5%, 225ml)를 유기 분획에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 유기 분획을 감압하에 약 40℃에서 농축시켰다. EtOAc(150ml)를 생성되는 물질에 첨가하고, 잔류하는 물을 제거하고, 혼합물을 약 40℃에서 감압하에 농축시켰다(공비혼합수까지). EtOAc(94ml)를 첨가하고, 생성되는 슬러리를 2 내지 6시간 동안 교반하고 여과시켰다. 고체를 EtOAc(30ml)에 이어, 헵탄(30ml)으로 세척하고, 1시간 동안 통풍 건조시켜 목적하는 생성물을 70% 수율로 수득하였다.
Figure pct00012
단계 5
2L 플라스크에 칼륨 3급-부톡사이드(112g)를 위치시켰다. 무수 DME를 실온에서 첨가하였다(발열: 온도가 35℃로 상승되었다). 생성되는 용액을 약 80℃로 가열하고, 아미드(88g)를 10개 분획으로 서서히 첨가하여 온도를 80 내지 85℃로 유지시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 고체는 반응 동안 침전되었다. HPLC 분석은 반응이 이 시점에서 완료되었음을 나타내었다(전환율: 100%). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙욕으로 10℃로 냉각시켰다. 2N HCl 수용액(약 500ml)을 서서히 첨가하여 온도를 25℃ 이하로 유지시켜 반응 혼합물을 켄칭시켰다. pH를 4-5로 조정하였다. 약 100ml의 물을 첨가하고(주의: 물의 양은 여과를 촉진시키기 위해 조정이 필요할 수 있다), 생성되는 현탁액을 실온에서 5 내지 10시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, THF로 세척하고, 진공하에 건조시켜 분리하였다. 수율: 81g, 96% 수율.
Figure pct00013
단계 6
100ml 플라스크에 출발 물질 퀴놀론(4.22g) 및 디옥산(40ml)을 위치시켰다. POCl3(4.6g)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 2시간 후, HPLC는 반응이 완료되었음(99.7% 전환율)을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 100ml 포화된 NaHCO3 용액 및 20ml EtOAc에 부었다. 생성되는 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 분리하였다. 수율: 4.0g, 90.9%.
Figure pct00014

실시예 2 - 디펩티드 산 화합물(13) 출발 물질의 제조
Figure pct00015
열전쌍, 질소 유입구 및 자기 교반 바가 장착된 250ml 3구 플라스크에 N-사이클로펜틸옥시 카보닐-3급-L-류신(20.0g, 82.2mmol, 1.0당량), 1-하이드록시-벤조트리아졸(12.73g, 90.42mmol, 1.1당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(17.33g, 90.42mmol, 1.1당량)를 충전시켰다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 교반을 시작하였다. 무수 DMF(62ml)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온(약 24℃)에서 약 20분 동안 교반하였다. 반응은 완만하게 발열 반응이고, 내부 온도는 29℃로 상승되었다. 고체 트랜스-4-하이드록시프롤린 메틸 에스테르 HCl(14.93g, 82.2mmol, 1.0당량)을 반응물에 한분획으로 첨가하였다. 시린지를 사용하여, 디이소프로필 에틸 아민(14.36ml, 82.2mmol, 1.0당량)을 반응물에 25분 동안 적가하였다. 내부 온도를 29℃로부터 34.5℃로 상승시켰다. 반응물을 1.75시간 동안 교반하여 화합물(12)를 형성하였다. 이어서, 반응물을 0.1M HCl(100ml)로 켄칭시키고, 내부 온도를 34℃로 상승시켰다. 반응물을 75ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 75ml H2O 및 2 x 75ml의 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층(약 235ml)을 기계적 교반기, 단경로 증류 헤드, 내부 및 외부 열전쌍이 장착된 50OmL 플라스크에 옮기고, 온도 40℃의 오일 욕을 사용하여 내부 온도 35℃ 이하에서 하우스(house) 진공하(약 110mmHg)에 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 이어서, 이러한 화합물(12)의 조악한 혼합물에 테트라하이드로푸란(150ml)을 첨가하고, 이를 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 테트라하이드로푸란(100ml)을 플라스크에 첨가하고, 이를 다시 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 증류 헤드를 적가 펀넬로 대체하였다. 테트라하이드로푸란(100ml) 및 메탄올(50ml)을 플라스크에 첨가하고, 용액을 약 15분 동안 교반하였다. LiOH(77ml, 246.6mmol, 3당량)의 3.2M 용액을 적가 펀넬에 충전시키고, 45분 동안 첨가하였다. 온도를 22℃에서 29℃로 상승시키고, 반응 혼합물은 약간 혼탁해졌다. 혼합물을 냉수욕으로 냉각시킨 다음, 반응물을 4M HCl(58-65ml)을 서서히(45분) 첨가하여 켄칭시켜 pH를 3.5로 조정하고, 이는 27℃로의 약간의 온도 증가를 유도한다. 플라스크에 증류 헤드를 장착하고, 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 감압하에 욕 온도 40℃, 내부 온도 30℃ 이하로 증류 제거하였다. 혼합물을 150ml의 MTBE로 2회 추출시켰다. MTBE 용액을 감압하(350mmHg)에 최소 교반가능한 용적으로 농축시켰다. 50ml의 MTBE를 첨가하고, 이를 내부 온도 35℃ 이하에서 증류 제거하였다. 반응물은 투명한 점성 액체이고, 20ml의 MTBE를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 용액은 투명하고, 오일 욕을 제거하고, 용액을 1.5시간 동안 실온, 약 24℃로 냉각시켰다. 이어서, 생성되는 슬러리에 60ml MTBE를 첨가하고, 2시간 동안 교반한 다음, 슬러리를 여과시키고, 약 20ml MTBE를 사용하여 혼합물을 옮겼다. 이어서, 고체를 35℃에서 일정 중량 16.4g(52%)으로 진공하에 건조시켜 1/3 MTBE 용매 화합물(13)을 무색 고체로서 수득하였다, m.p. 117-124℃; αD= -58.6 (c 2.17, MeOH);
Figure pct00016

실시예 3 - 트리펩티드 산 화합물(16) 출발 물질의 제조
Figure pct00017
25ml 플라스크에서, 화합물(14)을 3ml DMF에 용해시켰다. HOBt(149mg, 1.1mmol), EDC(211mg, 1,1mmol), 화합물(13)(290mg, 1.0mmol) 및 i-Pr2NEt(129mg, 1.0mmol)를 제공된 순서대로 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 15ml 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 층을 HCl(0.5N, 2x10ml) 및 포화된 수성 NaHCO3(10ml)로 세척하였다. 용매를 회전 증발로 제거한 후, 화합물(15)을 백색 고체로서 수득하였다. 0.46g(95% 수율).
Figure pct00018
320mg 에스테르(15)(0.667mmol, 1당량)를 6.7ml THF + 3.4ml MeOH에 N2하에 주위 온도에서 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 3.34ml의 1.6M LiOH(5.34mmol, 8당량)를 5분 동안 적가하였다. 1.5시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 15ml EtOAc + 10ml 포화된 NaCl로 희석시킨 다음, 1N HCl을 pH 3.45에 도달할 때까지 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 15ml EtOAc로 재추출시켰다. 합한 EtOAc 층을 H2O(1 X 50ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 MTBE(1 X 15ml)와 공비혼합하고, 잔사를 고진공하에 건조시켜 320mg의 화합물(16)(100%)을 무색 포움(foam)으로서 수득하였다. C23H35N3O7에 대한 정확한 질량 계산치: 465.25; 실측치(ES-): 464.29;
Figure pct00019

실시예 4 - 화학식 1의 무정형 화합물로의 디펩티드 SNAT 접근법
Figure pct00020
SNAr 프로토콜 1: 100ml 3구 환저 플라스크에 1.93g의 화합물(13)(5.00mmol, 1당량)을 충전시킨 다음, 비우고/Ar 충전시키고(3X), 이어서, 17.0ml의 DMSO를 시린지를 통해 첨가하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 플라스크를 다시 비우고/Ar 충전시키고(3X), 이어서 2.53g의 3급-BuOK(22.5mmol, 4.5당량)를 순수하게 한분획으로 첨가하였다. 최대 31.5℃로의 발열이 관찰되었다. 플라스크를 비우고/Ar 충전시키고(3X), 이어서 하우스 진공하(약 60mm)에 1시간 동안 교반하고, 약간의 발포(-3급-BuOH)가 관찰되었다. 진공을 Ar로 교체한 다음, 2.20g의 화합물(11)(5.00mmol, 1당량)을 순수하게 한분획으로 첨가하였다. 28.6℃로의 발열이 관찰되었다. 플라스크를 비우고/Ar 충전시키고(3X), 이어서 하우스 진공하에 교반하여 주위 온도에서 빛으로부터 보호하였다. 6.5시간 후, 진공을 Ar로 교체하고, 샘플을 HPLC를 위해 제거하고, 이는 2% 미만의 미반응된 화합물(11)을 나타내었다. 이어서, 플라스크를 냉수욕으로 18℃로 냉각시킨 다음, 1.72ml의 빙상 HOAc(30mmol, 6당량)를 약 10분 동안 시린지를 통해 첨가하였다. 20.5℃로의 발열이 관찰되었다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 18℃에서 15분 동안 30ml의 pH 3.5 H2O(약 0.001M HCl)의 충분히 교반된 용액을 함유하는 제2 플라스크에 적가하여 침전이 즉시 형성되도록 하고, 21.0℃로의 발열을 제공한다. 2.0ml DMSO를 사용하여 수성 혼합물 중에서 잔사를 세척한 다음, 5.0ml의 약 0.001M HCl로 세척하였다. 생성되는 현탁액을 15분 동안 교반한 다음, 30ml의 EtOAc:MTBE 1:1 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬하게 진탕시켰다. 진탕을 중지하고, 상을 분리시켰다. 신속한 상 분리 및 래그(rag) 층이 없는 2개의 투명한 상의 형성이 관찰된다. 이어서, 하부 수성 상을 30ml의 1:1 EtOAc:MTBE로 재추출시키고(동일한 신속 분리), 유기 추출물을 합하고 저장하였다. 수성 상은 폐기물로 처분하였다.
이어서, 유기 용액을 H2O(3X30ml)로 세척하고, 다시 모두 추출하여 상 및 무-래그 층을 신속하게 분리한 다음, EtOAc를 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 이어서, 잔사를 30ml THF(2X)로 공비혼합한 다음, 다시 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 생성되는 조악한 물질(18)의 슬러리를 펩티드 커플링에 바로 사용하였다. C34H42BrN5O8S에 대한 정확한 질량 계산치: 759.19; 실측치(MS-): 757.92.
SNAr 프로토콜 2: 1.00g의 화합물(13)(2.59mmol, 1당량) 및 1.35g의 화합물(11)(2.59mmol, 1당량)을 무수 플라스크에 충전시켰다. 이어서, 플라스크를 비우고/Ar 충전시키고(3X), 이어서 10ml 무수 DMSO를 시린지를 통해 첨가하였다. 플라스크를 다시 비우고/Ar 충전시키고(3X), 이어서 냉수욕으로 19℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물에 KDMO/헵탄(5.71ml, 11.7mmol, 4.5당량)의 2M 용액을 30분 동안 적가하였다. 6시간 후, HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 0.89ml HOAc(6당량)로 켄칭시키고, 교반하의 25ml H2O에 서서히 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 이어서, 혼합물을 IPAc(2 X 25ml)로 추출시켰다. 합한 IPAc 상을 H2O(1 X 25ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 고체를 수득하고, 이를 MeCN(1 X 25ml)과 공비혼합한 다음, 헵탄으로 희석시켜 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 건조시켜 1.80g의 화합물(18)(91%)을 수득하였다.
펩티드 커플링 프로토콜 1: 주위 온도에서 Ar하에 빛으로부터 보호된 플라스크 중의 SNAr 프로토콜 1로부터의 조악한 화합물(18)(5.00mmol로서 취함, 1당량)의 THF 슬러리에 1.72g 화합물(14)(5.5mmol, 1.1당량) 및 25ml THF를 첨가하였다. 이어서, 용액을 Ar하에 5℃로 냉각시킨 다음, 0.958ml DIEA(5.50mmol, 1.1당량)를 5분 동안 시린지를 통해 적가하였다. DIEA 첨가 완료 5분 후, 0.85g HOBT 수화물(6.00mmol, 1.2당량) 및 1.05g EDC(5.50mmol, 1.1당량)를 순수하게 한분획으로 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 빙욕으로부터 제거한 후, 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 Ar하에 4시간 동안 교반하였다. 샘플을 HPLC용으로 회수하고, 2% 미만의 미반응된 화합물(18)이 잔류함을 나타낸다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 40ml 0.1N HCl을 적가 펀넬을 통해 5분 동안 적가한 다음, 40ml EtOAc를 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 충분히 진탕시킨 후, 진탕을 중지하고, 상을 분리하였다. 이어서, 하부 수성 상을 40ml EtOAc로 재추출시키고, 유기 상을 합하고 저장하였다. 수성 상은 폐기물로 처분하였다. 이어서, 유기 용액을 H2O(1X40ml), 포화된 NaHCO3(2X40ml), 및 다시 H2O(1X40ml)로 세척한 다음, 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 이어서, 잔사를 MTBE(2X40ml)와 공비혼합시키고, 다시 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 잔사를 고진공하에 건조시켜 4.70g의 조악한 물질(19)을 HPLC 순도 78.3%의 오렌지색 고체로서 수득하였다. 이어서, 이 물질을 2:1 EtOAc:헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 3.01g(2단계에 걸쳐 68%)의 순수한 화합물(19)을 황색 분말로서 수득하였다. C41H51BrN6O9S에 대한 정확한 질량 계산치: 882.26, MS+: 883.30.
Figure pct00021
펩티드 커플링 프로토콜 2: 기계적 교반기, 적가 펀넬 및 열전쌍이 장착된 5L 4구 RBF에 69.57g 화합물(14)(222mmol, 1.3당량)를 충전시킨 다음, 비우고/Ar 충전시켰다(3X). 이어서, 여기에 화합물(18)(129.85g 함유, 171mmol, 1당량)의 200ml THF 용액을 첨가한 다음, 최종 THF 용적이 1L가 되도록 523ml THF를 충전시켰다. 이어서, 혼합물을 Ar하에 4.0℃로 냉각시켰다. 이어서, 38.67ml DIEA(222mmol, 1.3당량)를 적가 펀넬을 통해 10분 동안 적가하고, 내부 온도를 2.4℃로 강하시켰다. 혼합물을 5분 동안 숙성시킨 다음, 29.98g HOBT H2O(222mmol, 1.3당량)를 첨가한 다음, 42.57g EDC(222mmol, 1.3당량)를 첨가하였다. 이어서, 내부 온도는 3.6℃였다. 이어서, 욕을 제거하였다. 내부 온도를 90분 동안 20.5℃로 상승시켰다. EDC 첨가 완료 4시간 후, HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 4.0℃로 냉각시킨 다음, 750ml 0.1N HCl을 30분 동안 적가 펀넬을 통해 첨가하여 9.5℃로의 발열을 제공하였다. 이어서, 이 혼합물에 250ml 포화된 NaCl에 이어, 1L IPAc를 첨가하였다. 5분 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 분별 깔때기에 첨가하고, 상을 분리하였다. 이어서, 하부 수성 상을 500ml IPAc로 재추출시키고, IPAc 상을 합하였다. 이어서, 이들을 H2O(1 X 1L), 포화된 NaHCO3(1 X 1L)에 이어 H2O(1 X 1L)로 연속 세척하였다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 기계적으로 교반하여 퀴놀론(7)을 침전시켰다. 이어서, 혼합물을 중간 프릿화 펀낼을 통해 여과하고, 여액을 최소 교반가능한 용적에 도달할 때까지 증류시켰다. 이어서, 잔사를 MTBE(2X400ml)와 공비혼합하고, 다시 최소 교반가능한 용적으로 증류시켰다. 잔사를 고진공하에 건조시켜 128g의 화합물(19)을 HPLC 순도 89%의 황색 고체로서 수득하였다.
140mg 화합물(19)(0.158mmol, 1당량)을 주위 온도에서 N2하에 1.6ml THF + 0.80ml MeOH에 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 0.79ml 1.6M LiOH(1.27mmol, 8당량)를 5분 동안 적가하였다. 1.5시간 후, 유기 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 10ml EtOAc + 10ml 포화된 NaCl로 희석하였다. 이어서, pH를 1N HCl을 사용하여 5.75로 조정하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 진탕시킨 후, 상을 분리하였다. 수성 상을 10ml EtOAc로 재추출시켰다. 이어서, 합한 EtOAc 상을 H2O(2 X 25ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 125mg의 화학식 1의 화합물(91%)을 무정형 황색 분말로서 수득하였다.
실시예 5 - 무정형 화학식 1의 화합물로의 트리펩티드 SNAr 접근법
Figure pct00022
233mg 트리펩티드 산(16)(0.50mmol)을 플라스크에 충전시킨 다음, 플라스크를 비우고/Ar 충전시켰다(3X). 이어서, 1.7ml DMSO를 첨가하고, 혼합물을 비우고/Ar 충전시켰다(3X). 이어서, 혼합물을 냉수욕으로 냉각시킨 다음, 317mg t-BuOK(2.82mmol, 5.63당량)를 첨가하였다. 플라스크를 다시 비우고/Ar 충전시킨(3X) 다음, 60mm 진공하에 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 220mg 퀴놀린(11)(0.50mmol, 1당량)을 첨가한 다음, 플라스크를 비우고/Ar 충전시킨(3X) 다음, 주위 온도에서 암흑에서 60mm 진공하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.30ml HOAc를 첨가한 다음, 생성되는 용액을 25ml 0.001M HCl에 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 25ml H2O로 세척하였다. 고체를 N2하에 2시간 동안 건조시킨 다음, EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 226mg(52%)의 화학식 1의 화합물을 무정형 황색 고체로서 수득하였다. 무정형 화학식 1의 화합물을 제조하는 추가의 방법은 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에서 찾을 수 있다.
실시예 6 - 화학식 1의 화합물의 타입 A의 제조
화학식 1의 무정형 화합물(배치 7, 13.80g)을 1000ml 3구 플라스크에 첨가하였다. 무수 에탄올(248.9g)을 플라스크에 첨가하였다. 교반하면서, 플라스크의 내용물을 60℃/hr에서 약 74℃로 가열하였다. (고체는 74℃에서 용해되지 않는다). 이어서, 교반하고 온도를 74℃로 유지하면서 물(257.4g)을 생성되는 슬러리에 4시간 동안 선형으로(linear) 첨가하였다. 물 첨가 완료 후, 온도를 8℃/hr로 주위 온도로 선형으로 감소시킨 다음, 교반하면서 주위 온도에서 6시간 동안 정치시켰다. 생성되는 고체를 여과 수집하고, 50ml의 1/1(w/w) EtOH/물로 세척하였다. 습윤 고체를 펀넬 상에서 케이크를 통해 N2를 흡인시켜 30분 동안 건조시켰다. (이 샘플에 대한 XRPD 분석은 패턴이 EtOH 용매화물과 유사하다는 것을 나타낸다). 이어서, 고체를 65 내지 70℃에서 진공하(P= 25in Hg) 및 질소 방출하에 1.5시간 동안 건조시켰다. 생성되는 고체(12.6g, 95.5% 교정 수율)는 XRPD에 의해 화학식 1의 화합물의 타입 A인 것으로 확인하였다.
화학식 1의 화합물의 타입 A에 대한 고유한 XRPD 패턴 및 DSC 곡선은 도 1 및 2에 도시된다.
실시예 7 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조- 방법 1
2.1g의 화학식 1의 화합물의 무정형 나트륨 염 및 8.90g의 아세톤을 바이알에 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 모액으로부터 여과 제거하고, 생성되는 고체를 20분 동안 질소 유동하에 20분 동안 건조시켰다. 1.51g의 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염을 고체로서 수집하였다.
실시예 8 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조- 방법 2
15.6g의 화학식 1의 화합물의 타입 A, 175ml의 아세톤 및 3.6ml의 물을 250ml 반응기에 첨가하고, 53℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 900㎕의 10.0N NaOH를 반응기에 첨가하고, 용액을 타입 A로 시딩하였다. 시딩된 용액을 53℃에서 10분 동안 교반하였다. 제2의 900㎕ 분획의 10.0N NaOH를 첨가하고, 시스템을 30분 동안 53℃에서 교반하여 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 15℃/hr의 냉각 속도로 19℃로 냉각시키고, 밤새 19℃에서 정치시켰다. 최종 생성되는 슬러리를 여과하고, 습윤 고체를 15ml의 아세톤으로 세척하였다. 질소 유동과 함께 진공하에 52℃에서 1시간 동안 고체를 건조시킨 다음, 고체를 1시간 동안 실험실 공기에 노출시켰다. 12.1g의 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염 고체를 수집하였다.
실시예 9 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조- 방법 3
25.4kg의 화학식 1의 무정형 화합물, 228L의 THF 및 11.1kg의 10중량% NaOH(aq)를 반응기에 첨가하였다. 성분들을 25℃에서 혼합하여 모든 고체를 용해시켰다. 생성되는 용액을 여과하고, 반응기 및 필터를 23L의 THF로 세척하였다. 180L의 용매를 65℃에서 대기 증류로 제거하였다. 195L의 MIBK를 첨가하고, 166L의 용매를 약 44℃에서 진공 증류로 제거하였다. 161L의 MIBK 및 0.41kg의 물을 반응기에 역 첨가하고, 내용물을 70℃로 가열하였다. 255g의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 시드를 70℃에서 첨가하고, 1.42L의 물을 1.5시간 동안 첨가하였다. 물 첨가 후, 슬러리를 70℃에서 45분 동안 정치시킨 다음, 1시간 동안 45℃로 냉각시켰다. 생성되는 슬러리를 여과하고, 약 0.8중량%의 물을 함유하는 64L의 MIBK로 세척하였다. 습윤 케이크를 55℃에서 건조시켜 약 25kg의 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염을 수득하였다
실시예 10 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조- 방법 4
2.00g의 화학식 1의 무정형 화합물, 9.96g의 THF 및 0.11g의 물을 반응기에 첨가하고, 주위 온도에서 교반하여 고체를 용해시켰다. 에탄올 중의 0.820ml의 21중량% NaOEt를 적가하면서 용액을 교반하여 용액 A를 얻었다. 15.9g의 n-BuAc 및 160㎕의 물을 제2 반응기에 첨가하고, 65℃로 가열하였다(용액 B). 2.56g의 용액 A를 65℃에서 용액 B에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 40mg의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염 시드로 시딩하였다. 시딩된 혼합물을 65℃에서 45분 동안 숙성시켰다. 2.56g의 용액 B를 용액 A에 첨가하고, 4개의 별도의 간격으로 45분 동안 숙성시켰다. 최종 첨가 및 숙성 후, 슬러리를 1시간 동안 50℃로 냉각시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 0.5중량%의 물을 함유하는 6ml의 n-BuAc로 세척하였다. 최종 고체를 질소 퍼지를 사용하여 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염 고체를 수집하였다.
실시예 11 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조- 방법 5
실온에서, 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드의 용액(21중량%; 306ml)을 THF(2000ml) 및 물(76.5ml) 중의 화학식 1의 화합물(745g)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터를 THF(85ml)로 세척하였다. 생성되는 용액을 65℃로 가온시키고, 여과된 부틸 아세테이트(6640ml, 임의로 65℃로 예비 가온됨)로 30분 이내로 처리하였다. 시딩 결정(0.50g)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하면서 약 30분 후에 결정화를 시작한다. 현탁액을 1시간 내에 50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과 분리하고, 여과된 부틸 아세테이트(765ml, 임의로 50℃로 예비 가온됨)로 세척하고, 65℃에서 약 16시간 동안 건조시켜 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염(약 725g)을 수득하였다.
화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염에 대한 고유한 XRPD 패턴 및 DSC 곡선은 도 3 및 4에 도시된다.

Claims (15)

  1. 다음 화학식 1의 결정 형태의 화합물.
    화학식 1
    Figure pct00023
  2. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정한 경우, 9.6°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화학식 1의 결정성 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이, CuKα 방사선으로 측정한 경우, 19.8°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 추가로 포함하는, 결정성 화합물.
  4. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정한 경우, 4.8, 6.8, 9.6, 13.6, 17.3, 19.8 및 24.5°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화학식 1의 결정성 화합물.
  5. 다음 화학식 1의 화합물의 나트륨 염.
    화학식 1
    Figure pct00024
  6. 제5항에 있어서, 결정 형태의 나트륨 염.
  7. 제6항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정한 경우, 10.1°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 나트륨 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이, CuKα 방사선으로 측정한 경우, 13.0 및 18.2°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 추가로 포함하는, 결정성 나트륨 염.
  9. 제8항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이, CuKα 방사선으로 측정한 경우, 5.4 및 8.7°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 추가로 포함하는, 결정성 나트륨 염.
  10. 제6항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정한 경우, 5.4, 6.5, 8.7, 10.1, 11.9, 13.0, 18.2, 20.2 및 24.7°2θ(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 나트륨 염.
  11. 제6항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 제공되고, 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 나트륨 염.
  12. 일정량(a quantity)의 화학식 1의 화합물로서, 당해 화합물의 적어도 50%가 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에 따르는 나트륨 염 화합물 형태로 존재하는, 일정량의 다음 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure pct00025
  13. 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에 따르는 나트륨 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물 중의 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 적어도 50%가 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에 따르는 결정성 화합물 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  15. 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 결정성 화합물 또는 제5항에 따르는 화학식 1의 화합물의 나트륨 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
ME01831B (me) * 2008-09-16 2014-12-20 Boehringer Ingelheim Int Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor
KR20110054003A (ko) 2008-09-17 2011-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물
WO2010105181A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 University Of Toledo Minimally invasive collapsible cage
JP2012520891A (ja) * 2009-03-19 2012-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スルホニルキノリンの製造方法
WO2010129451A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing bromo-substituted quinolines
MX2011013824A (es) 2009-07-07 2012-01-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica para un inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis c.
KR20120106942A (ko) 2009-10-30 2012-09-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
BR112013007423A2 (pt) 2010-09-30 2016-07-12 Boehringer Ingelheim Int terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP2658858A4 (en) 2010-12-30 2014-06-25 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515942A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
US8853176B2 (en) 2011-10-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CA2861041A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilized pharmaceutical formulations of a potent hcv inhibitor
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
CA2902569A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
UA116237C2 (uk) * 2013-03-15 2018-02-26 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Тверда пероральна дозована композиція інгібітору нсv в аморфному стані
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2022107182A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 University Of Petra A composition of fentanyl and fatty acids, and a method of preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087741A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline phases of a potent hcv inhibitor
WO2004103996A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69435104D1 (de) 1993-09-28 2008-07-31 Scherer Gmbh R P Herstellung von Weichgelatinekapseln
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
WO2001051919A2 (en) * 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
EP1753775B1 (en) 2004-05-25 2012-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
ME01831B (me) * 2008-09-16 2014-12-20 Boehringer Ingelheim Int Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087741A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline phases of a potent hcv inhibitor
WO2004103996A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds

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Publication number Publication date
NZ602163A (en) 2013-06-28
JP2014062116A (ja) 2014-04-10
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ECSP11010878A (es) 2011-07-29

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