SAL DE CLOPIDOGREL Y FORMAS POLIMORFAS DE LA MISMA
La invención se refiere a naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, o a una de sus formas polimorfas y/o a uno de sus hidratos y/o a uno de sus solvatos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al método de su uso para inhibir la agregación de plaquetas. La patente de EE.UU. No. 4.847.265, expedida el 1 1 de julio de 1989, describe el enantiómero dextrógiro de a-5-(4, 5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil)(2-clorofen¡l)-acetato de metilo, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen específicamente las sales de hidrocloruro, hidrógenosulfato, hidrobromuro, y taurocolato. La patente de EE. UU. No. 6.429.210, expedida el 6 de agosto de 2002, describe la forma polimorfa I I del hidrógenosulfato de (+)-(S)-a-(2-clorofeniI)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, conocido como hidrógenosulfato de clopidogrel. El WO 03/066637, publicado el 14 de agosto de 2003, describe las formas cristalinas I y I I del hidrocloruro de (S)-(+)-a-(2-clorofenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-acetato de metilo. El US 2003/01 14479, publicado el 19 de junio de 2003, describe las formas cristalinas III, IV, y V, y una forma amorfa de hidrógenosulfato de clopidogrel. El US 2003/0225129, publicado el 4 de diciembre de 2003, describe las formas cristalinas I I I , IV, V, y VI , y una forma amorfa de hidrógenosulfato de clopidogrel. Las propiedades físicas en estado sólido de un compuesto farmacéutico pueden estar influenciadas por las condiciones bajo las cuales se obtiene el compuesto en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen , por ejemplo, la capacidad de fluencia del sólido molido, que afecta la facilidad con la que el sólido es manejado durante la elaboración hasta un producto farmacéutico. Otra propiedad importante de un compuesto farmacéutico en estado sólido es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido del estómago de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, porque impone un límite superior sobre la velocidad a la que un ingrediente activo administrado por vía oral puede alcanzar la sangre. La forma en estado sólido de un compuesto puede afectar también su solubilidad, biodisponibilidad, comportamiento bajo compactación, estabilidad, o su naturaleza electrostática. Estas propiedades físicas de un compuesto farmacéutico pueden estar influenciadas por la conformación y orientación de las moléculas en la celda unitaria, que define una forma polimorfa particular de un compuesto. La forma polimorfa puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente del material amorfo u otra forma polimorfa. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión en capilar, análisis termogravimétrico, y calorimetría diferencial de barrido, y puede usarse para distinguir una forma polimorfa de otra. Una forma polimorfa particular puede dar lugar también a distintas propiedades que pueden ser detectables mediante difracción de rayos X de polvo, espectrometría de 13C RMN en estado sólido, y espectrometría de infrarrojos. El descubrimiento de nuevas formas polimorfas cristalinas o amorfas de un compuesto farmacéutico proporciona una oportunidad para mejorar las características físicas o de prestaciones de un producto farmacéutico, por cuanto aumenta el repertorio de materiales que tiene un científico formulador para diseñar, por ejemplo, una forma farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigida u otras características deseadas. La invención se refiere a naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo de fórmula I:
o a una de sus formas polimorfas y/o a uno de sus hidratos y/o a uno de sus solvatos, y más particularmente a las formas polimorfas A, B, C, D, E, y F del compuesto. La forma polimorfa A de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)- -(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo.1 ,4-dioxano se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo con un pico a aproximadamente 1 1 ,7 grados dos- theta, y más particularmente con picos a aproximadamente 10,8, 1 1 ,7, y 13,0 grados dos-theta. La forma A de naftaleno-1 ,5- disulfonato de (+)-(S)- -(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina- 5(4H)-acetato de metilo.1 ,4-dioxano se caracteriza también por un espectro de infrarrojos con transformada de Fourier (I R-TF) con picos a aproximadamente 1249, 1452, 1760, 2848, 2955, 3090, y 3490 cm"1. La forma A de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-oc-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo.1 ,4-dioxano, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 165°C, muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 1A, y un espectro de IR-TF sustancialmente como se representa en la Fig. 2. La forma polimorfa B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo con un pico a aproximadamente 13,4 grados dos-theta. La forma B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)- -(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]pir¡dina-5(4H)-acetato de metilo hidratado se caracteriza también por un espectro de I R-TF con picos a aproximadamente 600, 663, 1096, 1 156, 3557, y 3605 cm"1. La forma B de naftalen.o-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 218°C, muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 1 B, y un espectro de I R-TF sustancialmente como se representa en la Fig. 3. La forma polimorfa C de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo. acetonitrilo hidratado se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo con un pico a aproximadamente 8,7 grados dos-theta, y más particularmente con picos a aproximadamente 8,7, 14, 1 , y 27,4 grados dos-theta. La forma C de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofeniI)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, acetonitrilo hidratado se caracteriza también por un espectro de IR-TF con picos a aproximadamente 529, 796, 1035, 1 175, 1221 , 1251 , y 1759 cm"1. La forma C de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-cc-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]pirid¡na-5(4H)-acetato de metilo. acetonitrilo hidratado, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 228°C, muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Fig . 1 C, y un espectro de I R-TF sustancialmente como se representa en la Fig. 4. La forma polimorfa D de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo con un pico a aproximadamente 24, 1 grados dos-theta, y más particularmente con picos a aproximadamente 9,3 y 24, 1 grados dos-theta. La forma D de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]pirid¡na-5(4H)-acetato de metilo hidratado se caracteriza también por un espectro de IR-TF con picos a aproximadamente 525, 71 1 , 1026, 1 170, 1243, y 1746 cm"1. La forma D de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 228°C, muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 1 D, y un espectro de IR-TF sustancialmente como se representa en la Fig. 5. La forma polimorfa E de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)- - (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]pir¡dina-5(4H)-acetato de metilo hidratado se caracteriza por un. patrón de difracción de rayos X de polvo con un pico a aproximadamente 26,4 grados dos-theta, y más particularmente con picos a aproximadamente 7,6, 1 1 ,0, 12, 1 , y 26,4 grados dos-theta. La forma E de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado se caracteriza también por un espectro de IR-TF con picos a aproximadamente 610, 764, 1026, 1 196, 1224, y 1746 cm"1. La forma E de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 224°C, muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 1 E, y un espectro de IR-TF sustancialmente como se representa en la Fig. 6. La forma polimorfa F de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo se caracteriza por un espectro de IR-TF con picos a aproximadamente 565, 610, 764, 1028, 1751 , y 2579 cm"1. La forma F de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Fig. 1 F, y un espectro de IR-TF sustancialmente como se representa en la Fig. 7. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende: naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, o a una de sus formas polimorfas y/o a uno de sus hidratos y/o a uno de sus solvatos, junto con un excipiente, aditivo auxiliar, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere además a un método para inhibir la agregación de plaquetas, que comprende la administración a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, o una de sus formas polimorfas y/o uno de sus hidratos y/o uno de sus solvatos. La presente invención se refiere además al uso de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, o una de sus formas polimorfas y/o uno de sus hidratos y/o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para inhibir la agregación de plaquetas.
La presente invención se refiere además a un método para reducir los episodios ateroscleróticos, que comprende la administración a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, o una de sus formas polimorfas y/o uno de sus hidratos y/o uno de sus solvatos. La presente invención se refiere además al uso de naftaleno- 1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, o una de sus formas polimorfas y/o uno de sus hidratos y/o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para reducir los episodios ateroscleróticos. La Fig. 1 A es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma A de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo.1 ,4-dioxano. La Fig. 1 B es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado. La Fig. 1 C es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma C de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo. acetonitrilo hidratado. La Fig. 1 D es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma D de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado. La Fig. 1 E es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma E de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado. La Fig. 1 F es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma F de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7- dihidrot¡eno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo. La Fig. 2 es un espectro de IR-TF de la forma A de naftaleno- 1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-acetato de metilo.1 ,4-dioxano. La Fig. 3 es un espectro de IR-TF de la forma B de naftaleno- 1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado. La Fig. 4 es un espectro de IR-TF de la forma C de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo. acetonitrilo hidratado. La Fig. 5 es un espectro de IR-TF de la forma D de naftaleno- 1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado. La Fig. 6 es un espectro de IR-TF de la forma E de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado. La Fig. 7 es un espectro de IR-TF de la forma F de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo. La forma A de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo.1 ,4- dioxano puede prepararse añadiendo una disolución de (+)-(S)- -(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo en etanol a una disolución de ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico en etanol, y añadiendo luego heptano a la mezcla. Los disolventes se evaporan, el residuo se suspende con 1 ,4-dioxano/etanol, y los disolventes se evaporan para proporcionar la forma A. La forma B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado puede prepararse añadiendo (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo a una disolución de ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico en etanol, seguido por la adición de 1 ,4-dioxano. La evaporación de los disolventes proporciona un residuo, que se siembra con la forma A del compuesto, y se disuelve en etánol, y luego se añade 1 ,4-dioxano, seguido por semillas adicionales de la forma A. Los disolventes se evaporan, y el residuo se cristaliza en acetona para proporcionar la forma B. La forma C de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo. acetonitrilo hidratado puede prepararse disolviendo la forma B del compuesto en acetonitrilo, a aproximadamente 45°C, y recogiendo la forma C que precipita tras enfriar a temperatura ambiente. La forma D de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado puede prepararse disolviendo la forma B del compuesto en etanol, y recogiendo la forma D que precipita tras enfriar a aproximadamente 0°C. La forma E de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado puede prepararse sometiendo la forma A del compuesto a una humedad relativa de 75%, a aproximadamente 40°C, durante aproximadamente dos (2) semanas. La forma F de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo puede prepararse disolviendo la forma B del compuesto en acetonitrilo, y recogiendo la forma F que precipita mediante difusión de vapor, tras colocar un frasquito de la disolución formada de este modo en un frasquito que contiene acetato de isopropilo. El (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo puede prepararse, por ejemplo, por el método descrito en la patente de EE.UU. No. 4.847.265, que se incorpora en la presente invención por referencia, o por los métodos descritos en los ejemplos en la presente invención. Los siguientes ejemplos ilustrarán con más detalle la invención sin, sin embargo, limitarla. Todos los puntos de fusión se dan en grados centígrados (°C), y se obtienen colocando la muestra en un capilar de vidrio. Los análisis de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se llevaron a cabo usando un difractómetro de rayos X de polvo Shimadzu XRD-6000 (con una tensión del tubo de 40 kV, un amperaje de 40 mA, rejillas de divergencia y dispersión fijadas a 1 o, la rendija de recepción fijada a 0, 15 mm, y un barrido continuo de theta-dos theta a 3°/min, desde 2,5 hasta 40° 2 theta), usando radiación de CuKa. Los espectros de infrarrojo se obtuvieron en un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 860, equipado con una fuente de IR Ever-Glo medio/lejano, y las muestras se prepararon mezclando la muestra con KBr. Preparación 1 (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo Se trató una disolución de hidrógenosulfato de clopidogrel (que puede prepararse conforme a los métodos descritos en la patente de EE.UU. No. 6.429.210, cuyos contenidos están incorporados en la presente invención por referencia) con una disolución acuosa de carbonato sódico. El compuesto del título se extrajo con éter dietílico, y la disolución se secó sobre MgSO4, y el disolvente se eliminó a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un gel amarillo. Ejemplo 1 Forma A de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrot¡eno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo.1 ,4-dioxano Se añadió una disolución de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo de la preparación 1 (1 ,8067 g en 25 mi de etanol) (2,767 mi) a una disolución de ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico (1 ,0498 g en 10 mi de etanol) (1 ,066 mi), seguido por adición de heptano (1 ,60 mi). La disolución se filtró a través de un filtro de nailon de 0,2 µm, dentro de un frasquito limpio, y se dejó evaporar bajo nitrógeno. Se formó un gel que se suspendió en una mezcla de 1 ,4-dioxano-etanol (9: 1 ) (1 ,0 mi). La muestra se cubrió luego con Parafilm, que se perforó, y se dejó evaporar. Los sólidos que se formaron se sometieron a ciclos de temperatura entre 25-35°C, se filtraron y se secaron, para proporcionar 0,2408 g del compuesto del título, p.f. 165°C, que se analizó por IR-TF y XRPD. Ejemplo 2 Forma B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado Se añadió (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo de la preparación 1 (1 ,3013 g) a una disolución de ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico en etanol (1 ,0498 g en 10 mi de etanol, 7, 00 mi). Se añadió más etanol (3,00 mi), y la mezcla se sometió a ultrasonidos hasta que se consiguió la disolución completa. Se añadió 1 ,4-dioxano (10,0 mi), y la disolución se filtró a través de un filtro de nailon de 0,2 µm, dentro de un frasquito limpio. La muestra se dejó evaporar descubierta. Se formó un gel que se sembró con la forma A del ejemplo 1 , seguido por la adición de etanol (1 mi). La mezcla se suspendió a 40°C hasta que se disolvió completamente. Se añadió 1 ,4-dioxano (8 mi), seguido por semillas de la forma A del ejemplo 1 , y la mezcla se dejó evaporar descubierta. Se formaron sólidos blancos y un gel, y se añadió heptano (3,0 mi). La suspensión se filtró, y los sólidos se lavaron con acetona. Se suspendieron algunos de los sólidos (0,0923 g) en acetona (0,80 mi) a 45°C. La suspensión se disolvió completamente, de modo que se añadieron más sólidos, y la mezcla se suspendió a 45-46°C. La suspensión se filtró luego a través de un filtro de nailon de 0,2 µm, dentro de un frasquito limpio, se tapó, y se colocó en un baño de agua a 54°C, que luego se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Precipitaron sólidos, y la mezcla se refrigeró, luego se filtró a través de un filtro de nailon de 0,2 µm, y los sólidos que se dejaron en el frasquito se secaron bajo nitrógeno para proporcionar el compuesto del título, p.f. 218°C, que se analizó por IR-TF y XRPD. Ejemplo 3 Forma C de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)- -(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo, acetonitrilo hidratado La Forma B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado del ejemplo 2 (0, 1 151 g) se suspendió en acetonitrilo (0,800 mi) a 45°C. Una vez que se disolvió la suspensión, se añadió más compuesto del ejemplo 2. El compuesto del título precipitó de la disolución después de haberse enfriado lentamente a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto del título, p.f. 228°C, que se analizó por I R-TF y XRPD. Ejemplo 4 Forma D de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado La Forma B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado del ejemplo 2 (0, 1074 g) se suspendió en etanol (0,80 mi). Se añadió más compuesto del ejemplo 2 una vez que la suspensión se disolvió completamente. Precipitaron sólidos de la disolución enfriada lentamente en un frigorífico, para proporcionar el compuesto del título, p.f. 228°C, que se analizó por IR-TF y XRPD. Ejemplo 5 Forma E de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado La forma A de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)- -(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo.1 ,4-dioxano del ejemplo 1 (0,0208 g) se colocó en una cámara con una humedad relativa de 75%, a 40°C durante dos semanas, para proporcionar 0,0197 g del compuesto del título, p.f. 224°C, que se analizó por IR-TF y XRPD. Ejemplo 6 Forma F de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo La Forma B de naftaleno-1 ,5-disulfonato de (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo hidratado del ejemplo 2 (0,0616 g) se disolvió en acetonitrilo (1 ,0 mi) con ultrasonidos. La disolución se filtró a través de un filtro de nailon de 0,2 µm, dentro de un frasquito limpio, que se colocó en un frasco más grande que contenía acetato de isopropilo (2,0 mi). El frasco más grande se tapó, y se logro la cristalización mediante difusión de vapor, para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amorfo, que se analizó por IR-TF y XRPD. Como se describe en la patente de EE. UU. No. 4.847.265 y la patente de EE.UU. No. 5.576.328 (todos los contenidos de cada una de ellas están incorporados en la presente invención por referencia), se ha encontrado que el (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-acetato de metilo y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. En particular, se ha encontrado que inhiben la agregación de plaquetas y, de este modo, serían útiles en reducir los episodios ateroscleróticos, tales como infarto de miocardio, ictus, y muerte vascular. Los compuestos de la invención se administran generalmente a pacientes que incluyen, pero no están limitados a, mamíferos tales como, por ejemplo, seres humanos. También será evidente para los expertos en la técnica que un compuesto conforme a la invención se puede coadministrar con otros agentes terapéuticos o profilácticos y/o medicamentos que no sean médicamente incompatibles con él. Los compuestos de la invención pueden prepararse para uso farmacéutico, mediante procedimientos farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la técnica, esto es, formulando una composición farmacéutica que comprende compuestos de la invención, junto con uno o más excipientes, aditivos auxiliares, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, para administración oral en forma sólida o líquida, administración parenteral, administración tópica, administración rectal, o administración por inhalación en aerosol, y similares. Las composiciones sólidas para administración oral incluyen comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En tales composiciones sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un diluyente inerte tal como almidón, carbonato calcico, sacarosa o lactosa. Estas composiciones pueden contener también sustancias adicionales distintas a diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato magnésico, talco, y similares. Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua y parafina líquida. Además de diluyentes inertes, tales composiciones pueden contener también aditivos auxiliares, tales como, agentes humectantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, y conservantes. Conforme a la invención, los compuestos para administración oral incluyen también cápsulas de material absorbible, tal como gelatina, que contienen dicho componente activo con o sin la adición de diluyentes o excipientes. Las preparaciones conforme a la invención para administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones acuosas, acuosas-orgánicas, y orgánicas estériles. Los ejemplos de disolventes orgánicos, o medios de suspensión son propilénglicol, polietilénglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Estas composiciones pueden contener también aditivos auxiliares tales como agentes estabilizantes, conservantes, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. Las preparaciones conforme a la invención para administración tópica o administración por inhalación en aerosol, incluyen disolver o suspender un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua, alcohol acuoso, glicol, disolución en aceite, o emulsión de aceite-agua, y similares. Las preparaciones conforme a la invención para administración rectal incluyen supositorios preparados usando excipientes aceptables, por ejemplo, manteca de cacao, aceites solidificados, glicéridos, o ácidos grasos saturados, y similares. Si se desea, los compuestos de la invención pueden incorporarse además en sistemas de administración de liberación lenta o dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas, y microesferas. El tanto por ciento de componente activo en tales composiciones puede variarse para obtener la dosis adecuada. La dosis administrada a un paciente en particular es variable, dependiendo del juicio del médico que usa como criterio: la vía de administración, la duración del tratamiento, el tamaño y estado físico del paciente, la potencia del componente activo, y la respuesta del paciente a éste. Una dosis eficaz del componente activo puede determinarse fácilmente de este modo por el médico, después de la consideración de todos los criterios, y usando su mejor juicio en beneficio del paciente. En general, un compuesto de la presente invención se administra con una dosis en el intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.