KR100593428B1 - 조페노프릴 칼슘염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
a) S(-)-3-벤조일티오-2-메틸프로판산 클로라이드를 pH 범위 9.0 내지 9.5의서 수중에서 시스-4-페닐티오-L-프롤린과 반응시키고 산 형태의 조페노프릴을 회수하는 단계;
b) 산 조페노프릴(acid zofenopril)을 알코올 용액에서 칼륨염으로 염화시키고, 상기 칼륨염을 회수하는 단계;
c) 동질 이상체 A의 침전을 촉진시키기 위하여 70 내지 90℃의 CaCl2 수용액에 침전 씨드를 가하면서 조페노프릴 칼륨염의 수용액을 가하여 상기 칼륨염을 칼슘염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 실질적으로 순수한 형태의 조페노프릴 칼슘염의 동질 이상체 A를 제조하는 방법.
Description
본 발명은 조페노프릴 칼슘염의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 보고된 바에 의하면 적어도 두개의 동질 이상체 A 및 B로 불리는 고체 상태로 존재할 수 있다: 본 발명에 따른 신규한 제조 방법은 동질이상체 B로부터 실질적으로 순수한 동질 이상체 A의 조페노프릴 칼슘염을 얻는다.
조페노프릴, [(4S)-(2S)-3-(벤조일티오)-2-메틸프로피오닐-4-(페닐티오)-L-프롤린] 칼슘염은 다음의 구조식 I을 가지고 있다.
(I)
조페노프릴 및 다른 유사체는 미국특허 제 4,316,906호에 개시되어 있다. 상기 칼슘염을 얻기 위하여 사용한 제조방법은 도식 I에 도식화되어 있고, 실질적으로 세단계를 포함한다:
a) 시스-4-페닐티오-L-프롤린 및 D-3-(벤조일티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드를, 5N 수산화 나트륨을 첨가하여 pH를 8 내지 8.5 사이의 값으로 조절한 수용액상에서 축합시키고; 이어서 염산으로 산성화시키고, 이소부틸 아세테이트로 추출하여, 추출물을 농축하고, 소금물로 세척하여 (4S)-1-[(2S)-3-(벤조일티오)-2-메틸프로피오닐]-4-(페닐티오)-L-프롤린을 얻는 단계;
b) 이소프로판올 용액에 있는 전단계의 수지성 물질을 포타슘 2-에틸 헥사노에이트로 처리하여 상응하는 칼륨염을 얻는 단계;
c) 상기 칼륨염을 물속에 용해시켜 57%농도를 만들고, 2N 염화칼슘 수용액을 아주 천천히 침전 씨드를 가하며 약간 과량으로 첨가하여 원하는 칼슘염을 침전시키는 단계. 상기 결과물을 물로 완전히 세척하고, 비교적 높은 온도에서 진공하에 건조하여, 원하는 칼슘염을 건조한 분말로 얻는다; 용융점은 약 250℃.
다른 방법으로는
d) (4S)-1-[(2S)-3-(벤조일티오)-2-메틸프로피오닐-4-(페닐티오)-L-프롤린을 에탄올에 용해시키고 CaO 1 당량을 함유하는 수성 현탁액을 같은 부피로 처리한다; 에탄올을 제거하고 이어서 에테르로 세척한 후, 상기 수성 현탁액을 동결 건조하여 용융점이 235 내지 237℃ (dec.)인 칼슘염을 얻는다.
조페노프릴 칼슘염의 경우 동질 이상체가 존재한다는 것은 문헌 J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 1994, Vol 12, pp.173-177에 분명히 정의되어 있고, 상기 문헌은 동질 이상체 A 혹은 B로 제조된 조페노프릴 칼슘염의 정제를 그들의 용해속도에 근거하여 분리할 수는 없다고 언급하고 있으나, 두 동질 이상체의 물리 화학적 특성에 대하여는 보고하지 않고 있다. 그러나, 동질 이상체의 현상은, 과학적, 조정적 및 치료적 목적을 위하여 최대의 재현성을 확보하는 데 필수적인, 항상 같은 물리 화학적 특성을 가지는 다른 배치(batch)의 조페노프릴 칼슘을 제조하는 것을 어렵게 한다.
현재 동질 이상체 A는 압축 및/또는 미분화에 더 저항성을 띤다고 알려져 있으므로, 동질 이상체 A는 고체 형태로 약제학적 제제를 제조하는 데 B보다 공업적으로 훨씬 더 바람직하다; 상기한 바의 견지에서 또한 분명한 것은 동질 이상체 B로부터 실질적으로 순수한 A가 공업적으로 바람직하다는 것이다.
반면에, 조페노프릴 칼슘염을 제조하는 이미 알려져 있는 방법은 동질 이상체 B로부터 충분히 순수한 A를 제공할 수 없다. 사실상, 미국특허 제4,316,906호 (상기한 a, b, 및 c 항목에서 인용됨)에 기술된 제조방법은 주로 동질 이상체 A를 얻으나, 또한 결코 20%이하로 내려가지는 않는 대단히 다양한 백분율의 동질 이상체 B도 얻는다; 게다가 미국특허 제4,316,906호에 기술된 다른 제조방법 (상기한 d항목에서 인용됨)은 부분적으로 대단히 다양한 특성을 가지는 무정형의 생성물을 얻고, 상기 특성에서 동질 이상체 A는, 존재할 때, 그 이전에 기술한 방법에서 얻어지는 것들보다 훨씬 낮은 농도이다.
이러한 문제들은 동질 이상체 B로부터 실질적으로 순수한 A만이 항상 존재하는 생성물을 제조하는 것을 가능하게 하는 본 발명의 방법에 의하여 해결되었다.
조페노프릴 칼슘염으로부터 실질적으로 순수한 동질 이상체 A를 제조하는 방법은:
a) S(-)-3-벤조일티오-2-메틸프로판산 클로라이드를 pH 범위 9.0 내지 9.5의서 수중에서 시스-4-페닐티오-L-프롤린과 반응시키고 산 형태의 조페노프릴을 회수하는 단계;
b) 산 조페노프릴(acid zofenopril)을 알코올 용액에서 칼륨염으로 염화시키고, 상기 칼륨염을 회수하는 단계;
a) S(-)-3-벤조일티오-2-메틸프로판산 클로라이드를 pH 범위 9.0 내지 9.5의서 수중에서 시스-4-페닐티오-L-프롤린과 반응시키고 산 형태의 조페노프릴을 회수하는 단계;
b) 산 조페노프릴(acid zofenopril)을 알코올 용액에서 칼륨염으로 염화시키고, 상기 칼륨염을 회수하는 단계;
c) 동질 이상체 A의 침전을 촉진시키기 위하여 70 내지 90℃의 CaCl2 수용액에 침전 씨드를 가하면서 조페노프릴 칼륨염의 수용액을 가하여 상기 칼륨염을 칼슘염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
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본 발명의 방법은 아래와 같이 도식화 된다.
단계 a에서, S(-)-3-벤조일티오-2-메틸프로판산을 염소화제, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드 혹은 티오닐 클로라이드로 온도 범위 -10℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 비양성자성 유기용매내에서 처리하여 해당하는 산클로라이드를 얻는다. 상기 반응 혼합물의 휘발성 화합물은 진공하에서 제거되고 결과물인 오일(oil)을 비양성자성 유기용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트에 용해시키고, 시스-4-페닐티오-L-프롤린 수용액에 pH 9 내지 9.5, 바람직하게는 9.5에서, 온도범위 -10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 상기 결과물을 첨가한다. pH는 염화 나트륨 용액을 첨가함으로써 원하는 값으로 유지시킨다.
첨가 완료 후, 상기 혼합물을 pH를 원하는 값 (9 내지 9.5)에 고정시키고, 15분 내지 4시간 동안 상온에서 저어준다. 그 후, 반응 혼합물을 농축된 염산으로 산성화시키고 유기용매로 추출하고, 용매는 이어서 증발시켜 조페놀프릴이 없는 산을 얻는다.
축합이 일어나는 pH는 합성의 중요한 매개변수로 고려되어야 한다. 그 이유는 최종 생성물의 순도와 조페노프릴 칼륨염 (단계 b)의 전체 수율에 지대한 영향을 미치기 때문이다; 사실상, 관찰된 바로는 수율은 pH 9 이하에서 감소하고, 상기 티오에스테르의 벤조일 그룹은 9.5 이상에서 가수분해된다.
게다가, 상기 선택된 pH는 출발 물질 및 결과물인 조페노프릴의 이성질체의 순도를 손상시키지 않으므로 조페노프릴이 없는 산의 입체이성질체의 농도는 출발 물질의 입체이성질체의 순도에 의존한다.
단계 b에서, 이상에서 얻어진 산은 알코올 용매, 바람직하게는 이소프로필 알코올에 용해되고, 칼륨 유기염, 바람직하게는 포타슘 2-에틸헥사노에이트의 당량을 함유하는 같은 알코올 용액으로 처리된다. 조페노프릴 칼륨염은 원심분리하여 수집하고, 세척 건조한다.
조페노프릴 칼륨염은, 최종 조페노프릴 칼슘염이 그것의 불용성에 기인하여, 상응하는 칼륨염의 순도에 놀라울 정도로 의존하기 때문에, 아주 중요한 중간체이다.
사실상, 조페노프릴이 허용할 수 없는 정도로 높은 수준의 화학적 및/또는 입체이성질체의 불순물을 함유하는 경우, 그것의 칼륨염은 이소프로판올/물로부터 선택적인 결정화에 의하여 정제될 수 있다.
마지막으로, 단계 c에서, 칼륨염을 물에 용해시키고 염화 칼슘 수용액에 첨가하고, 온도 범위 70 내지 90℃, 바람직하게는 80 내지 85℃로 유지한다. 씨드를 가하면 침전물이 생성된다. 이 칼슘염을 원심분리하여 수집하고 탈이온수로 AgNO3 시험 혹은 전도도 측정으로 세척수에 실질적으로 클로라이드 이온이 없을 때까지 완전히 세척한다.
상기 제조 과정은 동질 이상체 B로부터 실질적으로 순수한 혹은 동질 이상체 B가 검출의 하한선 주변의 백분율(7% 이하)로 포함된 동질 이상체 A로서의 조페노프릴 칼슘 배치(batch)를 얻는다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 조페노프릴 칼슘염의 샘플은 안정하고 동질 이상체 B로의 상호전환을 일으키지 않는다; 사실상, 25℃에서 3년간 저장된 샘플 혹은 40℃ 및 75% 상대습도에서 6개월간 저장된 샘플은 시간에 따라 변함이 없는 동질 이상체 B의 무시할 수 있는 백분율(7% 미만)을 보여준다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 예를 들면 15% 미만, 바람직하게는 7% 미만의 동질 이상체 B의 잔류 백분율을 가지는 실질적으로 순수한 조페노프릴 칼슘염 동질 이상체 A를 함유하는 약제학적인 조성물이다.
이러한 약제학적 조성물은 이미 공지되어 있는 조페노프릴의 용도로서 사용될 수 있으며, 대표적으로는 특발성 고혈압, 심근 기능장애, 또는 급성 심근 경색증을 치료하는데 사용될 수 있다(Ettore Ambrosioni et al., The effect of the angiotensin converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction, New England Journal of Medicine, Vol 332: 80-85; Y. LACOURCIERE & P. PROVENCHER, Comparative effects of zofenopril and hydrochlorothiazide on office and ambulatory blood pressure in mild to moderate essential hypertension, Br. J. clin. Pharmac. (1989), 27, 371-376; Simon Sanderson, ACE inhibitor in the treatment of chronic heart failure: effective and cost-effective, ACE inhibitor[Oct 1994; 8-1]; Angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitors in cardiac decompensation from randomized study to individual patient, Ned Jijdschr Geneeskd (1992) 136(37):1796-8).
이러한 약제학적 조성물은 이미 공지되어 있는 조페노프릴의 용도로서 사용될 수 있으며, 대표적으로는 특발성 고혈압, 심근 기능장애, 또는 급성 심근 경색증을 치료하는데 사용될 수 있다(Ettore Ambrosioni et al., The effect of the angiotensin converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction, New England Journal of Medicine, Vol 332: 80-85; Y. LACOURCIERE & P. PROVENCHER, Comparative effects of zofenopril and hydrochlorothiazide on office and ambulatory blood pressure in mild to moderate essential hypertension, Br. J. clin. Pharmac. (1989), 27, 371-376; Simon Sanderson, ACE inhibitor in the treatment of chronic heart failure: effective and cost-effective, ACE inhibitor[Oct 1994; 8-1]; Angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitors in cardiac decompensation from randomized study to individual patient, Ned Jijdschr Geneeskd (1992) 136(37):1796-8).
도 1은 조페노프릴 칼슘염 A 및 B의 X선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 조페노프릴 칼슘염 A의 미분화 전 및 후의 X선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 조페노프릴 칼슘염 B의 미분화 전 및 후의 X선 회절 스펙트럼이다.
도 4는 동질 이상체 A내의 감지할 수 있는 동질 이상체 B의 양의 계산치와 실험치들 사이의 관계를 보여 준다.
본 발명은 다음의 실시예에서 예시된다.
<실시예 1>
a) 조페노프릴: (S)-3-벤조일티오-2-메틸프로파노익산 (6.0 kg; 28.8 M)을 메틸렌 클로라이드에 DMF의 촉매량의 존재하에서 용해시켰다. 이 용액의 온도를 20 내지 25℃로 유지시키고 옥살릴 클로라이드 (2.79 L)를 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 35 내지 38℃에서 적어도 1.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 용액을 35 내지 45℃에서 진공하에 농축시키고 질소 분위기하 에서 15 내지 20℃로 냉각시켰다. 결과물인 오일(oil), 즉 (S)-3-벤조일티오-2-메틸프로파노일 클로라이드를 이소부틸 아세테이트에 용해시키고 천천히 20% 수산화 나트륨 용액을 계속하여 첨가해서 pH를 9 내지 9.5에 고정한 시스-4-페닐티오-L-프롤린 (6.5 kg; 29.1 M)을 함유하는 수용액에 첨가하였다. 첨가 중, 온도는 일정하게 20 내지 25℃에 고정하였다. 첨가의 종료시에 상기 혼합물을 pH 9.5에서 30분간 저어주어 반응을 완결시켰다. 상기 반응 혼합물은 pH 1.8 내지 2.0으로 농축된 염산으로 산성화시켜 두개의 상을 분리하였다. 유기상을 증발시켜 조페노프릴이 없는 산을 얻었다.
b) 조페노프릴 칼륨염: 이상에서 얻어진 조페노프릴이 없는 산을 온도 범위 58 내지 60℃에서 최소량의 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올내 포타슘 2-에틸 헥사노에이트 (5.3 kg; 29.1 M) 농축 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 저어 주고, 이 시간 동안 온도가 천천히 20 내지 25℃로 감소하도록 방치하였다. 침전된 조페노프릴 칼륨염을 원심분리에 의하여 수집하고 이소프로판올로 세척하고 45 내지 50℃에서 적어도 8시간 동안 건조하였다. 수율은 96%.
c) 조페노프릴 칼슘염, 동질 이상체 A: 조페노프릴 칼륨염 23.32 kg을 물 180 L에 용해시켰다. 상기 결과물 용액을 여과하여 정화시키고, 모든 사용한 장치를 물 19 L로 더 세척하고, 세척수를 상기 용액에 첨가하였다. 염화칼슘 이수화물 7.4 kg을 물 324 L에 용해시켰다. 상기 용액을 여과하여 정화하고, 물 137 L로 모든 사용한 장치를 세척하고, 세척수를 상기 여과된 용액에 첨가하였다. 염화칼슘 용액을 80 내지 85℃로 가열하고 상기 조페노프릴 칼륨염 용액 6.5 L을 첨가하여, 위에서 얻어진 조페노프릴 칼슘 동질 이상체 A의 결정으로 결정씨드를 제공하였다. 그 결과물인 현탁액을 30분간 저어 주고 온도를 80 내지 85℃로 고정하고 2.50 시간 동안 조페노프릴 칼륨의 잔류 용액을 가하였다. 첨가 후, 현탁액을 30분간 저어 주고 아직 따뜻한 동안 원심 분리하였다. 고체 잔류물을 AgNO3 시험 혹은 전도도 측정에서 무시할 수 있는 농도의 클로라이드 이온이 유출액에서 감지될 때까지 물로 세척하였다. 그 후 잔류물을 물의 함량이 3% 미만으로 될 때까지 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율은 96% 이상이었다. 동질 이상체 B는 생성물에서 감지되지 않았다.
<실시예 2>
동질
이상체
B의 제조
조페노프릴 칼륨염으로부터 출발하여, 동질 이상체 A로부터 실질적으로 순수한 동질 이상체 B를 다음 공정에 의하여 얻었다. 그 공정의 한 예는 다음과 같다: 조페노프릴 칼륨염의 용액 (0.27 M)을, 염화칼슘 용액 (1.17 M)을 첨가하면서, 따뜻한 물 (55℃)에 스프레이하였다. 상기 용액은 조페노프릴 칼륨염과 염화 칼슘의 전체 양이 같은 몰수가 되도록 하였다. 상기 슬러리 생성물을 함유하는 결과물인 현탁액을 85℃에서 12 내지 14시간 동안 가열하여 동질 이상체 B로 완전히 전환된 물질을 얻었다. 약 25℃에서 냉각 시킨 후, 생성물을 여과하고, 전도성 측정에서 클로라이드 이온이 실질적으로 없을 때까지 물로 세척하였다. 여과물을 진공하에 건조시켰다. 수율은 90% 이상이었다.
<실시예 3>
조페노프릴 칼슘염의 동질 이상체 A 및 B는 X선 회절기 (DXR) 및/또는 주사 전자 현미경 (SEM) 기술로 쉽게 구분될 수 있었다.
두 동질 이상체 사이의 어떤 전환도 관찰되지 않았다.
DRX: 샘플의 분말의 회절 스펙트럼을 PW-1710 회절기를 사용하여 2θ의 범위 0o 내지 60o에서 얻었다. 약 10 mg의 샘플을 석유 에테르에 현탁시키고 유리 슬라이드에 놓고, 슬라이드를 기계의 샘플 지지기에 놓았다. 두 동질 이상체의 회절모양은 스펙트럼에서 회절 피크(peak)의 수와 위치에서 현저한 차이를 보였다. 차이가 더 유의한 상기 스팩트럼의 범위는 2θ의 범위 15 내지 25 (도 1)이고, 그들의 혼합물의 분석에서 상기 두 동질 이상체의 정량적인 평가는 바로 이 범위에 근거한 것이다.
SEM: 샘플들은 금과 반응하여 금속화되고 주사 전자 현미경으로 다양한 크기로 사진을 찍었다.
상기 두 동질 이상체는 그들의 형태학 및 입자 크기에 있어서 다른 특성을 가지고 있었다.
동질 이상체 A는 외관상 50 μm를 초과하지 않는 입자 크기를 가지는 박판의 집합체의 형태이었다. 동질 이상체 B는 직경이 0.2 내지 1.0 mm인 구형의 거대집합체의 형태를 가지고 있었다. 상기 구의 표면을 확대하면 명백히 장미형태의 성장을 한 다면적인 입자를 보여주었다.
동질
이상체
A의
샘플내에서
동질
이상체
B의 측정
동질 이상체 A의 샘플내의 동질 이상체 B의 백분율은 X선 회절 스펙트럼 (DRX)를 관찰하여 쉽게 계산될 수 있었다. 분석에 사용되는 범위는 2θ 15 내지 25의 범위이었다. 이 범위에서, 세개의 피크가 발견되고, 각각 I의 2θ는 18.4, II의 2θ는 19.2, III의 2θ는 19.9이었다. 동질 이상체 B의 알려져 있는 양을 함유하는 다양한 동질 이상체 A의 샘플의 상대 세기 I/III 및 II/III를 측정하였다. 그렇게 함으로써 회귀 방정식을 얻었고, 상기 방정식은 피크 III에 대한 피크 I 및 II의 세기를 샘플내의 동질 이상체 B의 백분율에 연관시킨다. 위에 언급한 방정식으로 얻을 수 있는 결과의 정확도와 정밀도는 양호하였으며, 신뢰한계에 근거하여, 동질 이상체 A내의 감지될 수 있는 동질 이상체 B의 최소량은 7%미만으로 계산될 수 있었다. 도 4는 그렇게 계산된 회귀 방정식 및 관찰된 결과에 근거한 위에서 언급한 값들 사이의 관계를 보여준다.
동질
이상체의
미분화에 대한 안정성
상기 두 동질 이상체를 강력한 조건으로 샘플 200 mg을 장착한 레츠(Retsch) MM2 볼(ball) 미분기를 사용하여 15분간 80 회/분의 조건에서 작동시켜 미분화하였다. 그들은 같은 조건하에서 다른 안정성을 보여주었다. 사실상, DRX에 의하면, 동질 이상체 A는 상기와 같은 처리를 한 후에도 여전히 결정구조를 유지하고 있다 (도 2). 반면에 동질 이상체 B는 완전히 결정 구조가 파괴되어 완전히 무정형의 고체상으로 전환되었다 (도 3).
Claims (15)
- a) S(-)-3-벤조일티오-2-메틸프로판산 클로라이드를 pH 범위 9.0 내지 9.5의 수중에서 시스-4-페닐티오-L-프롤린과 반응시키고 산 형태의 조페노프릴을 회수하는 단계;b) 산 조페노프릴(acid zofenopril)을 알코올 용액에서 칼륨염으로 염화시키고, 상기 칼륨염을 회수하는 단계;c) 동질 이상체 A의 침전을 촉진시키기 위하여 70 내지 90℃의 CaCl2 수용액에 침전 씨드를 가하면서 조페노프릴 칼륨염의 수용액을 가하여 상기 칼륨염을 칼슘염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 실질적으로 순수한 형태의 조페노프릴 칼슘염의 동질 이상체 A를 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 단계 a)에서 S(-)-3- 벤조일티오-2-메틸프로판산 클로라이드는 상응하는 산과 염소화제를 비양성자성 유기용매 내에서 -10 내지 50℃의 온도에서 반응시켜 제조하고, 시스-4-페닐티오-L-프롤린과의 반응은 비양성자성 유기 용매 내의 상기 산클로라이드 용액을 pH 범위 9.0 내지 9.5, 온도 범위 -10 내지 50℃에서 시스-4-페닐티오-L-프롤린 수용액에 첨가하여 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, pH는 수산화나트륨을 첨가함으로써 9.0 내지 9.5 범위의 값으로 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, pH는 9.5로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 비양성자성 유기 용매는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 혹은 메틸렌 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 단계 b)는 알코올 용매내에서 유기산 칼륨염과의 반응에 의하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 유기산 칼륨염은 포타슘 2-에틸 헥사노에이트이고 상기 용매는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 단계 c)가 온도 범위 80 내지 85℃에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 7% 미만의 동질 이상체 B가 함유된 조페노프릴 칼슘염의 동질 이상체 A를 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
- 실질적으로 순수한 조페노프릴 칼슘염 동질 이상체 A를 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물.
- 동질 이상체 B의 함유량이 15% 미만인 조페노프릴 칼슘염의 동질 이상체 A를 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물.
- 동질 이상체 B의 함유량이 7% 미만인 조페노프릴 칼슘염의 동질 이상체 A를 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 특발성 고혈압, 심근 기능장애, 또는 급성 심근 경색증을 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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