NO319773B1 - Fremgangsmate for fremstilling av zofenopril kalsiumsalt - Google Patents

Description

Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstillingen av zofenopril-kalsiumsalt. Denne forbin-delsen kan etter det som sies eksistere i fast form i minst to polymorfe former, kalt A og B; den nye syntesefremgangs-måten ifølge oppfinnelsen gir zofenopril-kalsiumsalt bare i form av polymorf A, i alt vesentlig rent fra formen B.

Tidligere teknikk

Zofenopril [(4S)-(2S)-3-(benzoyltio)-2-metylpropionyl-4-(fenyltio)-L-prolin]-kalsiumsalt, har følgende formel I

Zofenopril og andre analoger derav har blitt beskrevet i US 4.316.906. Syntesen anvendt for å oppnå kalsiumsaltet er skjematisert i reaskjonsskjema I og den omfatter i alt vesentlig tre trinn: a) kondensasjon mellom cis-4-fenyltio-L-prolin og D-3-(benzoyltio)-2-metylpropionylklorid i vandig løsning mens pH holdes ved verdier på 8 - 8,5 ved tilsetning av 5 N-natriumhydroksid; etterfølgende surgjøring med HC1, ekstraksjon med isobutylacetat og konsentrasjon av ekstraktene, vasking med saltløsning, for å gi (4S)-1-[(2S)-3-(benzoyltio)-2-metylpropionyl]-4-{fenyltio)-L-prolin;

b) behandling av det resinøse materiale fra det tidligere trinnet i isopropanolløsning med kalium-2-hetylheksanoat

for å oppnå det tilsvarende kaliumsaltet;

c) oppløsning av kaliumsaltet i vann til en 57 % konsentrasjon og svært sakte tilsetning, med samtidig kiming, av

et svakt overskudd av en 2 N kalsiumklorid vandig løsning for å felle ut det ønskede kalsiumsaltet. Det resulterende produktet vaskes grundig med vann, tørkes under vakuum ved en forholdsvis høy temperatur for å gi det ønskede kalsiumsaltet som tørt pulver; smeltepunkt omkring 250°.

Alternativt:

d) (4S)-1-[(2S)-3-(benzoyltio)-2-metylpropionyl]-4-(fenyltio)-L-prolin løses i etanol og behandles med det

samme volumet av en vandig suspensjon inneholdende en ekvivalent CaO; etter fjerning av etanol og etterfølgende vasking med eter, frysetørkes den vandige suspensjonen for å oppnå det kalsiumsaltet med smeltepunkt 235-237° (dec.).

Eksistensen av polymorfer i tilfellet av zofenopril-kalsiumsalt har blitt klart definert i J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 1994, vol. 12, s. 173-177 som fastslo at tabletter av zofenopril-kalsiumsalt fremstilt med polymorf A eller med polymorf B ikke kunne skilles på basis av sin oppløsningshastighet, men rapporterte ingen kjemisk-fysikalske karakteristika for de to polymorfene. Fenomenet med polymorfisme gjør det imidlertid vanskelig å fremstille ulike batcher av zofenopril-kalsium som alltid har de samme kjemisk-fysikalske karakteristika, som er en påkrevet nødvendighet for å sikre den maksimale reproduserbarheten for vitenskapelige, regulatoriske og terapeutiske formål.

Det har nå blitt funnet at polymorf A er mer motstandsdyk-tig for kompresjon og/eller mikronisering enn polymorf B, og derfor er polymorf A mye mer industrielt foretrukket enn polymorf B for fremstillingen av farmasøytiske formu-leringer i fast form slik som tabletter; det er også åpen-bart, i lys av det som er fastslått over, at polymorf A i alt vesentlig ren fra polymorf B er industrielt foretrukket.

På den andre siden kunne ikke de tidligere kjente pro-sessene for fremstillingen av zofenopril-kalsiumsalt gir polymorf A tilstrekkelig ren fra polymorf B. Faktisk gir syntesene beskrevet i US 4.316.906 (anført over i punktene a, b og c) i hovedsak polymorf A, men også polymorf B i prosentandeler som er svært variable og aldri under 20%; videre gir den alternative syntesen beskrevet i US 4.316.906 (anført i punkt d) et delvis amorft produkt, med svært variable karakteristika hvor polymorf A, når nær-værende, er i konsentrasjoner mye lavere enn de oppnådd i den foregående fremgangsmåten.

Disse problemene har blitt løst ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som gjør det mulig å fremstille et produkt i hvilket kun og alltid polymorf A i alt vesentlig ren fra polymorf B er tilstede.

Oppsummering av oppfinnelsen

Fremgangsmåten for fremstillingen av i alt vesentlig ren polymorf A fra zofenopril-kalsiumsalt omfatter: a) reaksjon av S(-)-3-benzoyltio-2-metylpropansyreklorid og cis-4-fenyltio-L-prolin i vann ved pH som strekker fra 9,0 til 9,5 og gjenvinning av zofenopril i sur form; b) saltdannelse av sur zofenopril med et kaliumsalt i alkoholisk løsning, og gjenvinning av det resulterende kaliumsalt; c) omdannelse av kaliumsaltet til kalsiumsalt ved tilsetning av en vandig løsning av zofenopril-kaliumsalt til en CaCl2-vandig løsning ved 7 0-90 °C med samtidig kiming for å fremme utfellingen av polymorf A.

Detaljert redegjørelse av oppfinnelsen

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er skjematisk fremstilt i reaksjonsskjemaet under.

I trinn a) behandles S-(-)-3-benzoyltio-2-metylpropansyre med et klorert middel, fortrinnsvis oksalylklorid eller tionylklorid, ved temperaturer fra -10 °C til +50 °C, fortrinnsvis 20-25 °C, i et aprotisk organisk løsningsmiddel, for å gi det tilsvarende syrekloridet. De flyktige kompo-nenter i reaksjonsblandingen fjernes under vakuum og den resulterende olje løses i et aprotisk organisk løsnings-middel, fortrinnsvis metylenklorid, etylacetat, isobutylacetat, og settes langsomt til en løsning av cis-4-fenyltio-L-prolin i vann ved pH 9-9,5, fortrinnsvis 9,5, ved temperaturer fra -10 "C til +50 °C, fortrinnsvis 20-25 °C. pH holdes ved de ønskede verdier ved tilsetning av en natriumhydroksidløsning.

Etter fullførelse av tilsetningen omrøres blandingen ved romtemperatur i en tid fra 15 minutter til 4 timer, fortrinnsvis 30 minutter, mens pH holdes ved den ønskede verdi (9-9,5). Reaksjonsblandingen surgjøres deretter med konsentrert saltsyre og ekstraheres med et organisk løsnings-middel, som deretter dampes av for å oppnå zofenopril fri syre.

pH ved hvilken kondensasjonen skjer bør betraktes som en kritisk parameter for syntesen ettersom den merkbart på-virker renheten til sluttproduktet og det totale utbyttet av zofenopril-kaliumsalt (trinn b): det har faktisk blitt observert at utbytter synker ved pH-verdier under 9 og at tioesterens benzoylgruppen hydrolyseres ved verdier over 9,5.

Videre går ikke den valgte pH på akkord med den isomere renheten til utgangsmateriale og det resulterende zofenopril, derfor avhenger den stereomere sammensetningen av zofenopril fri syre av startmaterialets stereomere renhet.

I trinn b) løses den over oppnådde syre i et alkoholisk løsningsmiddel, fortrinnsvis isopropylalkohol, og behandles med en løsning i det samme alkohol inneholdende en ekvivalent mengde av et kalium-organisk salt, fortrinnsvis kalium-2-etylheksanoat. Zofenopril-kaliumsaltet samles ved sentrifugering, vaskes og tørkes.

Zofenopril-kaliumsalt er et svært viktig mellomprodukt siden renheten til det ferdige zofenopril-kalsiumsaltet, på grunn av dets uløselighet, påfallende avhenger av renheten til det tilsvarende kaliumsaltet.

Faktisk, i tilfelle zofenopril inneholder uakseptabelt høye nivåer av kjemiske og/eller stereomere forurensninger, kan dets kaliumsalt renses ved selektivt krystallisering fra isopropanol/vann.

Til slutt, i trinn c), løses kaliumsaltet i vann og tilsettes til en kalsiumklorid vandig løsning, holdt ved en temperatur på 70-90 °C, fortrinnsvis 80-85 °C. Utfellingen skjer ved kiming. Kalsiumsaltet samles ved sentrifugering og vaskes grundig med avionisert vann inntil vaskevannet er i alt vesentlig fritt for kloridioner, ifølge AgN03-testen eller ledningsevnemålinger.

Den beskrevede synteseprosessen gir batcher av zofenopril-kalsiumsalt som polymorf A i alt vesentlig ren for polymorf B eller i alle tilfeller med prosentandeler av sistnevnte rundt den nedre detekterbarhetsgrensen (under 7 %).

Prøvene av zofenopril kalsiumsalt oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er stabile og viser ingen interomdannelsen til polymorf B; faktisk viser prøver lagret i 3 år ved 25 °C og 60 % relativt fuktighet eller prøver lagret i 6 måneder ved 40 °C og 75 % relativt fuktighet en negliserbar prosentandel av polymorf B (under 7 %) som forblir uendret med tiden.

Et videre formål med oppfinnelsen er derfor de farmasøy-tiske sammensetningene inneholdende som aktiv ingrediens i alt vesentlig rent zofenopril-kalsiumsalt polymorf A, for eksempel med resterende prosentandeler polymorf B under 15 %, foretrukket under 7 %.

Oppfinnelsen illustreres i de følgende eksempler.

Eksempel 1

a) Zofenopril: (S)-3-benzoyltio-2-metylpropansyre (6,0 kg; 28,8 M) løses i metylenklorid, i nærvær av en

katalytisk mengde DMF. Denne løsningen tilsettes sakte oksalylklorid (2,79 1), hvilket holder temperaturen ved 20-25 °C. Etter fullførelse av tilsetningen varmes reaksjonsblandingen ved 35-38 °C i minst 1,5 timer. Løsningen konsentreres så under vakuum ved 35-45 °C og avkjøles deretter til 15-20 °C under nitrogenatmosfære. Den resulterende olje, (S)-3-benzoyltio-2-metylpropanoylklorid, løses i isobutylacetat og settes sakte til en vandig løsning inneholdende cis-4-fenyltio-L-prolin (6,5 kg; 29,1 M) holdt ved pH 9-9,5 ved kontinuerlig tilsetning av en 20 % natriumhydroksidløsning. I løpet av tilsetningen holdes temperaturen stabilt ved 20-25 °C. Ved slutten av tilsetningen omrøres blandingen i H time ved pH 9,5 for å fullføre reaksjonen. Reaksjonsblandingen surgjøres til pH 1,8-2,0 med konsentrert saltsyre og de to fasene separeres. Den organiske fasen dampes av for å oppnå zofenopril frisyre.

b) Zofenopril-kaliumsalt: den frie syre oppnådd over

løses i minimum mengde isopropanol ved en temperatur på 58-60 "C og tilsettes en konsentrert løsning av kalium-2-etyl-heksanoat (5,3 kg; 29,1 M) i isopropanol. Blandingen holdes under omrøring i ikke under mindre enn 8 timer, i løpet av denne tiden tillates temperaturen sakte å stige til 20-25 °C. De utfelte zofenopril-kaliumsaltet samles ved sentrifugering, vaskes med isopropanol og tørkes under vakuum ved 45-50 °C i minst 8 timer. Utbytte 96 %.

c) Zofenopril-kalsiumsalt, polymorf A: 23,32 kg zofenopril-kaliumsalt oppløses i 180 1 vann. Den resulterende

løsning renses ved filtrering, vasking av all apparaturen anvendt med ytterligere 19 1 vann, som deretter tilsettes til den ovennevnte løsning. 7,4 kg CaCl2-dihydrat løses i 324 1 vann. Løsningen renses ved filtrering, alt apparaturen anvendt vaskes med ytterligere 137 1 vann som tilsettes til den filtrerte løsningen. CaCl2~løsningen varmes til 80-85 °C og tilsettes 6,5 1 av zofenopril-kaliumsalt-løsningen, kiming av den med krystaller av zofenopril-kalsium-polymorf A oppnådd over. Den resulterende suspensjon omrøres i 30 min og tilsettes den resterende løsning

av zofenopril-kalsiumsalt i løpet av en tid på 2,50 timer som holder temperaturen ved 80-85 °C. Ved slutten av tilsetningen, omrøres suspensjonen i 30 min og sentrifugeres mens den fremdeles er varm. Det faste resi-duum vaskes med vann inntil en negliserbar konsentrasjon av kloridioner detekteres i effluenten, basert på AgN03-testen eller på ledningsevnemålinger. Residuet tørkes så under vakuum ved 40 °C til et vanninnhold lavere en 3 %. Utbytte høyere enn 96 %. Polymorf B kan ikke detekteres i produktet .

Eksempel 2

Syntese av polymorf B

Startende fra zofenopril-kaliumsalt kan polymorf B i alt vesentlig rent fra polymorf A oppnås ved følgende fremgangsmåte, et eksempel av dette er følgende: En løsning av zofenopril-kaliumsalt (0,27 M) sprayes i lunkent vann (55 °C), mens en kalsiumkloridløsning (1,17 M) tilsettes; løsningene er slik at de totale mengdene zofenopril-kaliumsalt og kalsiumklorid er ekvimolare. Den resulterende suspensjon inneholdende slurryproduktet varmes ved 85 °C i 12-14 timer for å oppnå en fullstendig omdannelse til polymorf B. Etter avkjøling ved omkring 25 °C, filtreres produktet, vaskes med vann inntil det er i alt vesentlig fritt for kloridioner, ifølge ledningsevnemålinger. Filtratet tørkes så under vakuum. Utbytte høyere enn 90 %.

Eksempel 3

Karakterisering av polymorfene

Polymorfer A og B av zofenopril-kalsiumsalt kan lett dif-ferensieres ved hjelp av røntgendiffraktormetri (DXR) og/eller skanning-elektronmikroskopi (SEM)-teknikker.

Ingen interomdannelser mellom de to polymorfene kunne observeres.

DRX: Diffraksjonsspektra ble tatt opp på pulver av de to prøvene, ved anvendelse av et PW-1710-diffraktormeter i 26 område fra 0° til 60°. Omkring 10 mg prøve ble suspendert i petroleumseter og plassert på et objektglass som ble plassert i prøveholderen til instrumenter. Diffraktorgramer av de to polymorfene avviker markert både i antall diffrak-sjonstopper, og deres posisjon i spekteret. Spekterområdet hvor forskjellene er mest signifikant er det som strekker fra 29 = 15 til 20 = 25 (figur 1) og den kvantitative eva-luering av de to polymorfene i analysen av blandinger derav har blitt basert på akkurat dette området.

SEM: Prøver ble metalisert med gull og fotografert ved ulike størrelsesordner ved anvendelse av et skanning elek-tronmikroskop.

De to polymorfene har ulike karakteristika i både sin morfologi og partikkelstørrelser.

Polymorf A er i formen av tilsynelatende lamellare aggre-gater med partikkelstørrelser som ikke overskrider 50 um. Polymorf B er i formen av kuleformede makroaggregater med diameter som strekker seg fra 0,2 til 1,0 mm. Forstørrelse av overflaten til kulene viser prismeformede partikler med tydelig rosettvekst.

Bestemmelse av polymorf B i prøvene av polymorf A: Prosentandelen polymorf B i prøver av polymorf A kan lett

evalueres ved å observere X-diffraktogramene (DRX). Området anvendt for analysen var det for 26 som strekker seg fra 15 til 25. I dette område var tre topper tydelige, henholdsvis I med 26 = 18,4, II med 26 = 19,2 og III med 26 = 19,9, og

de relative intensitetene I/III og II/III av ulike polymorf A-prøver inneholdende kjente mengder av polymorf B (ikke

over 30 %) ble målt. En regresjonslikning ble derved oppnådd, som korrelerer intensitetene til topper I og II rela-tert til topp III med prosentandelen polymorf B tilstede i prøvene. Presisjonen og nøyaktigheten i resultatene oppnåelig med ovennevnte likning var gode og, basert på konfidensgrenser, kunne minimumsmengden av polymorf B detekterbar i polymorf A evalueres til å være < 7 %. Figur 4 rapporterer forholdet mellom de ovennevnte verdier basert på den slik beregnede regresjonslikning og de observerte verdier.

Stabilitet for mikronisering av polymorfer

De to polymorfene ble malt under drastiske betingelser ved anvendelse av en Retsch MM2 ball mikroniser fulgt med 200 mg av prøven, opererende ved 80 vibrasjoner/min i 15 minutter, og de viste ulike stabiliteter under de samme eksperimentelle betingelser. Faktisk, ifølge DRX, beholder polymorf A fremdeles den krystallinske strukturen etter behandling (figur 2), mens polymorf B fullstendig mister sin krystallinske struktur og endres til en fullstendig amorf fast fase (figur 3).

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av polymorf A med zofenopril-kalsiumsalt i alt vesentlig ren form, som omfatter: a) reaksjon av S(-)-3-benzoyltio-2-metylpropansyreklorid med cis-4-fenyltio-L-prolin i vann ved pH som strekker seg fra 9,0 til 9,5 og gjenvinning av zofenopril i sur form; b) saltdannelse av sur zofenopril med et kaliumsalt i alkoholisk løsning, og gjenvinning av det resulterende kaliumsalt; c) omdannelse av kaliumsaltet til kalsiumsalt ved tilsetning av en zofenopril-kaliumsalt vandig løsning til en CaCl2-vandig løsning ved en temperatur på 70-90 °C med samtidig kiming for å fremme utfellingen av polymorf A.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at, i trinn a), frem-stilles S(-)-3-benzoyltio-2-metylpropansyreklorid ved reaksjon av den tilsvarende syre med et kloreringsmiddel i et aprotisk organisk løsningsmiddel ved temperaturer fra - 10 til +50 °C, og i at reaksjonen med cis-4-fenyltio-L-prolin utføres ved å tilsette en løsning av syrekloridet i et aprotisk organisk løsningsmiddel til en cis-4-fenyltio-L-prolin vandig løsning ved pH 9,0-9,5, ved temperaturer som strekker seg fra -10 til +50 °C.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor pH holdes innen området som strekker seg fra 9,0 til 9,5 ved tilsetning av natriumhydroksid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3 hvor pH holdes ved verdien 9,5.

5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 2 til 4 hvor det aprotisk organiske løsningsmidlet er etylacetat, isobutylacetat eller metylenklorid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori trinn b) utføres i et alkoholisk løsningsmiddel ved reaksjon med et organisk syre-kaliumsalt.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 hvor organisk syre-kaliumsaltet er kalium-2-etylheksanoat og løsningsmidlet er isopropanol .

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori trinn c) utføres ved en temperatur på 80-85 °C.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene over, karakterisert ved at en polymorf A av zofenopril kalisumsalt som har et innhold av polymorf B lavere enn 7 % oppnås.

10. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktiv ingrediens i alt vesentlig rent zofenopril-kalsiumsalt polymorf A.

11. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktiv ingrediens polymorf A av zofenopril-kalsiumsalt som har et innhold av polymorf B lavere enn 15 %.

12. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktiv ingrediens polymorf A av zofenopril-kalsiumsalt som har et innhold av polymorf B lavere enn 7 %.

13. Anvendelse av i alt vesentlig rent zofenopril-kalsiumsalt polymorf A for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av essensiell hypertensjon, hjertedekompensasjon og akutt myokardinfarkt.

14. Anvendelse av i alt vesentlig rent zofenopril-kalsiumsalt polymorf A som har et innhold av polymorf B lavere enn 15 %, for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av essensiell hypertensjon, hjertedekompensasjon og akutt myokardinfarkt.

15. Anvendelse av i alt vesentlig rent zofenopril-kalsiumsalt polymorf A som har et innhold av polymorf B lavere enn 7 %, for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av essensiell hypertensjon, hjertedekompensasjon og akutt myokardinfarkt.