HU227557B1 - A process for the preparation of zofenopril calcium salt and medicament containing it and its use - Google Patents

Description

Eljárás zofenopril kalcíumsó előállítására

C,-ö ίο be..-·rőt./-1 4Λ

A találmány tárgya áj -eljárás zofenopril kalcíumsó előállítására. Ez 3 vegyület legalább- két polimorf formában szilárd halmazállapotban fordul elő, ez a két polimorf forma az A és 8 forma; sz új szintetikus találmány szerinti eljárással a zofenopril kaloiumsóját lényegében a B formától mentes A polimorf formájában kapjuk.

A zofenopril az (I) általános képlettel jellemezhető [(48)-(28)-3-( benzol!-tio)-2-metil-proplonll-4~(fenll-tío}~L~pro! ín j~ -kalciumsö.

A zofenopriít és az analógjait megtalálhatjuk a 4 316 S06 -sz. USA szabadalmi leírásban. Az l. reakcióvázlat mutatja a katoiumsó előállításához használt szintézist, ez a szintézis lény égé ben 3 lépésből áll.

a.) cisz-ő-Fenil-tio-L-prolint és D-3-(benzoll-tio)-2-metil-propíonll-klorídoí vizes oldatban kondenzálnak, miközben a p^:H-~t 8-8,5 értéken tartják 5N nátríum-hídroxid hozzáadásával; majd sósavval megsavanyhják, izö.buiii-ac.etáttal extrahálják, az extraktumokat bep-árolják, fiziológiás só-oldattal mossák és (4S)~

Aktaszám: 93867-4023 KY/hzs * «««» ♦ ♦ ♦ *·*

-ί -[(2S.)~3-(be'nzoíl-tlo}-2~m:e'tíi-prop!onii]-4'(fenii-tio)-L-pronnt kapnak;

b) a gyantaszerű,, előző tépésből kapott anyagot ízopropanot oldatban káOum-2-heptit-hexanoáhat kezelve a megfelelő káíiumsot kapjak;

cj a káüumsöt vízben 57 %-os koncentrációra, hígítjuk és igen lassan hozzáadnak egyidejű beoltás közben 2N kaícium-kiorid vizes oldatot enyhe feleslegben, a kívánt kalciumáé kicsapáséra. A kapott terméket vízzel alaposan mossák, vákuumban viszonylag magas hőmérsékleten szárítják, így száraz por formájában kapják a kívánt kalciumsót, amely kb, 250 °'C~on olvad..

Alternatív megoldás:

d) (4 S j -1 -[(2Sj-3-(benzoll-tio )--2-met I í-propí onllj-4-(fenli-tioj-L-prolíní etanolban feloldanak és ugyanolyan térfogatú vizes szuszpenzióvsl kezelik, amely 1 ekvivalens kalcíum-oxidot tartalmaz;, miután az etanolt eltávolították, majd éterrel mosták, a vizes szuszpenziót íagyaszíva-száritva bomlás közben 235237 '’C-on olvadó kalciumsót kapnak.

A zofenoprii kaíciumso esetében a polimorfok létezését már leírták a 3, Pharmaceutical & Bíomedica! Analysis-ban, 1994, 12, kötet, ! 73-1 77.0.,; eszerint az A vagy B polimorf formájú zofenoprii kaícíumsó tablettákat nem lehetett elkülöníteni különböző oldékonyságuk alapján, de a két polimorf forma kémiaifizikai tulajdonságairól nem számoltak be. A polimorfizmus jelensége azonban megnehezíti a zofenoprii kalcium azonos kémiai-fizikai jellemezőkkel rendelkező különböző sarzsainak előállítását, ami pedig nélkülözhetetlen követelmény ahhoz, hogy <5 tudományos, gyógyászati es szabályzó célzatú maximális reprodukál hatóságot biztosítsunk.

Azt találtuk, hogy az A polimorf torma jobban e-Henáli a préselésnek és/vagy míkronizáiásnak, mint a B polimorf, és ezért iparilag előnyösebb az A polimorf forma, mint a 8 polimorf forma gyógyszerkészítmények szilárd formában, pl. tabletta formában történő előállításánál; és az is nyilvánvaló, hogy a fentiek tükrében előnyös a lényegében 8 polimorf formától mentes A polimorf forma.

Ugyanakkor, a zofenoprií kalciumsó előáll itására eddig Ismert eljárásokkal nem lehetett előállítani lényegében B polimorftól mentes A polimorf formát. Valójában a 4 318 906 sz., fent az a), b) és c) pontban idézett USA szabadalmi leírásban leirt szintézissel főleg A polimorf forma állítható elő, de változó százalékban 8 polimorf forma is keletkezik, és ez az arány soha nem megy 20 % alá: ezen kívül a 4 316 908 sz., dj pontban idézett USA szabadalmi leírás szerinti alternatív szintézissel részben amorf termék állítható elő különbözöl jellemzőkkel, ahol, ha jelen van az A polimorf forma, akkor ennek koncentrációja sokkal kisebb, mint az előző eljárással kapott termék esetében.

Ezeket a problémákat a találmány szerinti eljárással oldhatjuk meg, amely lehetővé teszi olyan termék előállítását, amelyben kizárólag és mindig a B polimorf formától mentes A polimorf forma keletkezik,

A találmány szerinti eljárás lényegében tiszta zofenoprií kalciumsó polimorf A forma előállítására a következő tépésekből áll;

♦ »«Κ« Κ

a) Sl-l-S-benzOll-ho-S-mehl-propánsav-ktorldot és cisz-4-feníl-tio-t+proiint vízben reagáltatunk 9,0-9,5- pH között, és savas formában nyerjük ki a zofenopriit;

b) a savanyú zofenopriit kállumsóval alkoholos oldatban sóvá alakítjuk, és a kapott káliumsőt kinyerjük;

c) a káliumsót kai-ciumsóvá alakítjuk úgy, hogy vizes zofenop-ril káliumsőt adunk kalcium-klorid vizes oldatához 70-90 *C~on, miközben folyamat osan beoltjuk az elegyet az A polimorf forma kicsapásának elősegítésére.

A találmány szerinti eljárást az L reakciövázlattal szemléltetjük.

Az aj lépésben S-{-)-3-benzo-ll4ío-2-metil~propán.sava-t klórozó szerrel, előnyösen oxahí-ktoríddat vagy fionil-kloriddel kezelünk -10 °C - +50 °0~οπ:., előnyösen 20 - 25 °C-on aprotlkus szerves oldószerben, igy a megfelelő savkíondot kapjuk. A reakcióeie-gy Illékony komponenseit vákuumban eltávol ltjuk, a kapott olajat aprotlkus szerves oldószerben, előnyösen metilénkloridban, etil-acetátban, izohutil-acefáthan feloldjuk, lassan hozzáadjuk cisz-4-fenh-tio~L~prohn vizes oldatához p-H 9-9,5, előnyösen 9,5 értéken, -10 'C - +50 °C-on, előnyösen 20-25 ^űCon. A pH értékét a kívánt értéken tartjuk nátrium-hidroxid oldat

hozzáadá	sávét.
Λ	Tagolás befejezése	után	ϊΡϊ £
ten 15 pe	mctői 4 óráig, előny	ősén	o r$
9,5 kíván	t értéken tartjuk. A	reak.	dió
sósavval	magsa vany ltjuk,	szerv	Θ s

oldószerrel extraháljuk, amelyet ezt követően lepárolva kapjuk a zofenopríí szabad savat.

Φ Φ φ * X Φ * « χ Φ φ Φ Φ χ * »* φ φ φ. φ **

Φ * * «

Φ ΦΦ φ φφφ » Φ Φ «

Φ* χ φΧ·

A szintézis kritikus paraméterének kell tekinteni azt a pH-t, amelyen kondenzáíás végbemegy, mert ez a végtermék tisztaságát jelentősen befolyásolja, és így a zofenopril káliumsó össztermelését is (b. lépés): valójában megfigyeltük, hogy a termelési értékeké 9-es pH alatt csökkennek, és a tioészter benzoiicsoportfá 9,5 pH felett hidroíizáíódík.

Ezen túlmenően, a kiválasztott pH nem egyezik a kiindulási anyag és a kapott zofenopril Izomer tisztaságával, ezért a zofenopril szabad sav sztereomer összetétele a kiindulási anyag sztereomer tisztaságának függvénye.

A b) lépésben a kapott savat feloldjuk alkoholos oldószerben, előnyösen izopropanolban, és ugyanebben az alkoholban ekvivalens mennyiségű kálium szerves sőt, előnyösen kálium-2etíl-hexanoátot tartalmazó oldattal kezeljük. A zofenopril kállumsót centrifugálással Izoláljuk, mossuk és szárítjuk.

A zofenopril kállumsó igen fontos közbenső termék, mert a végtermék zofenopril kalciurnsó tisztasága oldbatatlansága miatt lényegében a megfelelő káliumsó tisztaságától függ.

Valójában, ha a zofenopril megengedhetetlenül sok kémiai és/vagy sztereomer szennyeződést tartalmaz, akkor a káliumsóját izopropanol és víz elegyéből történő szelektív kristályosít ássál tisztíthatjuk.

Végül, a c) lépésben a káílamsóí vízben oldjuk, hozzáadjuk kalcium-klorid vizes oldatához, 70-90 ^sC-on, előnyösen 80-85 '°C-on tartjuk. A kicsapódás beoltással megy végbe. A kalciumsót centrifugálással izoláljuk és. ionmentes vízzel alaposan mossuk, ameddig a mosóvíz lényegében nem tartalmaz klorid

444 ♦ *4

-6»4» 4 Jfr 4 4 ont, ezüstnitrstos teszttel kimutatva vagy vezetőképesség méréssé! kimutatva.

A. leírt szintetikus eljárással lényegében polimorf' B formától mentes polimorf A formában kapjuk a zofenopril kalclumső több sarzsát, vagy utóbb; százaléka a kimutathatóság alsó határa körül van,, azaz 7 % alatt.

A találmány szerinti eljárással kapott zofenopril kaiciumsö minták stabilak, és nem mutatnak hajlamot arra, hogy B polimorf formává -alakuljanak át; lényegében 3 évig 25 °C-on tárolva a minták 80 %-os relatív nedvességtartalom mellett, vagy 6 hónapig 40 °C-on és 76 %-os relatív nedvességtartalom mellett tárolva elhanyagolható százalékban tartalmaznak B polimorf formát (7 % alatt), és ez idővel nem változik.

A találmány további tárgya tehát hatóanyagként lényegében tiszta polimorf A. formájú zofenopril kalciumáét tartalmazó gyógyászati készítmények., amelyek például 15 % alatti mennyiségben, előnyösen 7 % alatti mennyiségben tartalmazzák a visszamaradó: polimorf B-t.

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.

1. példa

a) 6,0 kg, 28,8 mól (Sj-3-benzoíMio~2-mefí:;-propánsavat feloldunk metitén-kloridban, katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében. Ezt az oldatot lassan összekeverjük 2,79 liter oxalllkloriddal, és a hőmérsékletet 20-25 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 35-38 ’C-on legalább 1,5 órát melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban 35-45 ’-'C-on bepároljuk, majd 15-20 °C-ra lehűtjük nitrogenatmoszféráhan.. A kapott * ** olajai, íS>“3-öenzQíM'ío-2~me'tn-propa:noH-kíod.dot fe Ιο lói uk izobutíl-acetáíban és lassan hozzáadjuk 6,5 kg, 29,1 móri cisz-4fenii-tio-L-pro-iín vizes oldatához, a pH-t 26 %-os nátriumhidroxid óidat folyamatos adagolásával 9-9,5 között tartjuk. Az adagolás folyamán a hőmérsékletet állandóan 20-25 ^QG-on tartjuk. Az adaaoiás befejezése után az fél órát 9, pH mellett keverjük, hogy a reakció- befejeződ jön. A reakcióelegyet

1,3-2,0 pH-ra .savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával, és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist lepárolva zofenopril szabad savat kapunk.

b) Zofenopril káhumso: a fent kapott szabad savat feloldjuk minimális mennyiségű izopropanolba-n 58-60 °C-on, és összekeverjük 5,3 kg. 29,1 mól koncentrált káiium-S-etil-hexanoát oldattal izopropsnolban. Az elegyet legalább 8 órát keverjük, ezalatt a hőmérsékletet lassan hagyjuk 20-25 °G-ra csökkenni. A kicsapódott zofenopril káliumsót centrifugáljuk, Izopro-panoriai mossuk és vákuumban 45-50 ^&C~on legalább 8 órát szárítjuk. Termelés: 96 %.

c) 23,32 kg zofenopril káliumsót feloldunk 180 liter vízben. A kapott oldatot leszűrve tisztítjuk, a használt készüléket további 19 liter vízzel mossuk, ezt utána hozzáadjuk a fenti oldathoz. 7.4 kg kalclum-kloríd-óihidrátot feloldunk 324 liter vízben. Az oldatot leszűrve tisztítjuk, az egész készüléket további 137 liter vízzel mossuk, amelyet hozzáadunk a leszűrt oldathoz. A kalciumok lórid oldatot 80-85 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 6,5 liter zofenopril káliumsó oldatot, beoltjuk a fent kapott zofenopril kalcium polimorf A kristályokkal. A kapott szuszpenzlóf 30 percig keverjük és hozzáadjuk a zofenopril káliumső ** * » *»»* Φ-Μ * > Κ * φ * « ·' * φ χφφ « ΧΦΧ

Φ Φ X X * Χ· φ φ χ

Φ* « φ φ φ«φ _φ ΦΦ megmaradt oldatát 2,5 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 8085 ’C-οπ tartjuk. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 30 percig keverjük, még melegen centrifugáljuk. A szilárd maradékot addig mossuk vízzel, amíg a kloridion koncentráció elhanyagolható nem lesz az elfolyó folyadékban az ezüstnitrát teszt alapján, vagy vezetőképessági mérésekkel kimutatva. Ezután a maradékot vákuumban 40 °C-on 3 %-nál alacsonyabb víztartalomig szárítjuk. A termelés több mint 96 %·. A 8 polimorf formát a termékben nem lehet kimutatni.

2. példa

B polimorf forma szintézise

Zofenopril káliumsóbőí kiindulva lényegében polimorf A-tól mentes polimorf 8 formát lehet előállítani a következő eljárással. 0,27 mól zofenopril káliumső oldatot 55 °C-os langyos vízbe permetezünk, miközben hozzáadunk ί, 17 mól kalclum-klorid oldatot; az oldatok olyanok, hogy az ossz zofenopril káliumsó mennyisége és a kalclum-klorid mennyisége ekvtmoláris. A kapott szuszpenziót, amely a kívánt terméket tartalmazza, 85 °Cra melegítjük 12-14 óra hosszat, igy elérjük a B polimorf forma teljes átalakulását. Kb. 25 ‘C-ra lehütiük, majd a terméket leszűrjük., vízzel mossuk, ameddig lényegében nem mentes klorídlonOktöl, a vezetőképességi mérések alapján. A szürietet ezután vákuumban szárítjuk. Termelés·, több mint 90 %.

3. példa

A polimorf formák jellemzése

Az A és 8 zofenopril kalcíumsó polimorfokat könnyen szétválaszthatjuk röntgensugár díftrakiomeíriásan (DXR) és/vagy szkennelő elektron mikroszkopiával (SEM).

«ί y-Α X * ♦ ·» * « «#♦ ♦ X

A két polimorf egymásba történő átalakulását nem lehetett megfigyelni.

DRX: a diffrakciós spektrumokat a két minta porán regisztráltuk PW-171Ö dlffraktométer segítségével 2 θ tartományban 0~ 60 *C között. Kb. 10 mg mintát szuszpendálunk petroléterben, és egv üveglemezre helyezzük, amelyet a műszer mintatartőjára helyezünk A két polimorf díffraktogramja jelentősen különbözik mind a diffrakciós csúcsok száma tekintetében, mind a spektrumban elfoglalt helyzetük tekintetében. A spektrum: régió, amelyben jelentősebbek a különbségek, a 26 - 15 - 20 ~ 25 között van (1. ábra), és a két polimorf kvantitatív értékelése az elegyek analízisénél ezen a régión alapszik.

SEM: A mintákat arannyal kezeltük és különböző nagyságrendben fényképeztük szkennelö elektronmikroszkóp segítségével,

A két polimorf mind a morfológiájuk, mind a részecskenagyság tekintetében eltérő jellemzőket mutat.

Az A polimorf lamellárls aggregátumok formájában jön létre, melyeknek, részecskenagysága nem haladja meg az 50 pm-t. A 8 polimorf gömb alakú makroaggregátumok formájában keletkezik, melyeknek átmérője 0,2 ·- 1,0 rnm közötti, A gömbök felületének nagyítása azt mutatja, hogy phzmatikus részecskék szerepelnek nyilvánvaló rozetta növekedéssel.

polimorf meghatározása az A polimorf mintákban

A :8 polimorf százalékos értéket az A polimorf mintákban könnyen kiértékelhetjük az X dlífraktogrammok megfigyelésével (DRX). Az analízishez használt régió a 26-hoz 15 - 2:5 között változik. Ebben a régióban három csúcsot találtunk, az 1-es » _ν ν χ „ _ « í-í** Φ « «

X χ * .ν' esetében· 2θ - 18,4, a ll-es esetében a 2Θ = 19,2, és a llí-as esetében a 29 = 19.,9. Az 1/111 és Π/Hí relatív intenzitása a különböző ismert polimorf B mennyiségeket tartalmazó polimorf A mintáknál nem haladta meg a 30 %-ot.. Ezáltal egy regressziós egyenletet kaptunk, amely az 1-es és 11-es csúcsok Intenzitását korrelálja a U-l-as csúcshoz viszonyítva, a mintákban levő polimorf B százalékával. A fenti egyenlettel kapható eredmények pontossága jó, és a konfidencia korlátokon alapszik, a polimorf A-ban kimutatható minimális mennyiségű polimorf 8-t kiértékelve ennek értékét 7 %-nál kisebbnek találtuk. A 4. ábra a fent említett értékek viszonyát mutatja az Igy számított regressziós egyenleten és a megfigyelt értékek alapján.

A polimorfok mlkronizációval szemben mutatóit stabilitása

A két polimorfot drasztikus körülmények között megőrültük Refsch MM 2 golyós mikrcnlzáión, amely 200 mg mintával volt megtöltve, és 80 vlbrálás/perc mellett működött 15 percig, és azonos kísérleti körülmények között különböző stabilitásokat mutattak. Valójában a ORX szennf a polimorf A a kezelés után is megtartja a kristályos szerkezetét (2. ábra), míg a polimorf β teljesen elveszíti a kristályos szerkezetét, átmegy teljesen amorf szilárd fázissá (3. ábra)

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK bocr

   1. Eljárás zotenoprü kalciumsó polimorf A előállítására lényegében tiszta· formában, azzal jellemezve, hogy

   a) S(-)-3~bénz.'Oii-tio-2-metH-propánsav-kíoridot c isz-4-fenílüo-L-proiinnal reagáltatunk vízben 9,0 - 9,5 pH értéken, és savas formában kinyerjük a zofenopriif;

   b) a savanyú zofenoprilt káliumsóval sóvá alakítjuk alkoholos oldatban, és kinyerjük a káliumsót;

   c> a káliumsót kaiciumsövá alakítjuk. úgy, hogy zofenoprii káliumső vizes oldatát kalcium-klorid vizes oldatéhoz adjuk 7090 °C-on, miközben egyidejűleg beoltjuk a poli morf A kicsapódásénak elősegítésére.

   Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, z a) lépésben S(-j-S-benzoil-tio-O-metil-propánsav·· kloridot állítunk elő a megfelelő sav klórozó szerrel történő reagáltatásával aprotikus szerves oldószerben -10 °C - *50 °C-on, és a cisz-4-feniI-fio-L-pro!in reakcióját úgy végezzük, hogy a savkioríd oldatát aprotikus szerves oldószerben adjuk cisz-4íenil-tfö-t.-prolin vizes oldatához 9,0-9,5 pH-η, -10 °C - *Sö ^;,C~ on.

   3. A 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy s pH-ί nátrlum-hidrox.íd adagolásával tartjuk 9,0 - 9.5 kőA 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j* hogy a pH-t 9,5 értéken tartjuk.

   5.

   »«»* K A* A ««
2. 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus szerves oldószer elli-sceiát, izobuhl-aoetái vagy metilén-klorid.
3. 6. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, ahol a b) lépés'^íalkohoios- oldószerben végezzük szerves sav káliumsójával történő reagáltatás'sal.
4. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, -hogy a szerves sav káliumsója kálium-2-efíl-hexancát, és az oldószer lzopropa.no!,
5. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c; lépést 80-8-5- °C-on végezzük.
6. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a zofenopril kalciumsó polimorf A formája 7 %-ná! kevesebb polimorf B-t tartalmaz.
7. 10. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként lényegében tiszta zofenopril kalciumsó polimorf A-t tartalmaz.
8. 11. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként zofenopril kalciomsö polimorf A-t tartalmaz, amely 15 %-ná! kevesebb polimorf 8-t tartalmaz.
9. 12. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként zofenopril kalciumsó polimorf A-t tartalmaz, amely polimorf 8 tartalma 7 %nái kevesebb.
10. 13. Lényegében tiszta zofenopril kalciumső polimorf A alkalmazása gyógyszer előállítására, amely esszenciális magas vérnyomás, szív-dek.ompenzáciő és akut míokardiálís infarktus kezelésére szolgál.
11. 14 Lényegében tiszta zofenc-príí kalcíumsé polimorf A alkalmazása, amelynek polimorf 8 tartalma 15 %-nál alacsonyabb, ♦ ♦ gyógyszer előállítására, amellyel esszenciális magas vérnyomás, szíy-dekom-penzáció és akut mickardíálls infarktus kezelhető.
12. 15. Lényegében tiszta zo-fenopríl kalciums-ó polimorf A alkalmazása, amelynek polimorf S tartalma 7 %-nál alacsonyabb, gyógyszer előállítására, amellyel esszenciális magas vérnyomás, szív-öekompenzáció és akut mlokardiáils infarktus kezelhető.