HU227557B1 - A process for the preparation of zofenopril calcium salt and medicament containing it and its use - Google Patents
A process for the preparation of zofenopril calcium salt and medicament containing it and its use Download PDFInfo
- Publication number
- HU227557B1 HU227557B1 HU0103826A HUP0103826A HU227557B1 HU 227557 B1 HU227557 B1 HU 227557B1 HU 0103826 A HU0103826 A HU 0103826A HU P0103826 A HUP0103826 A HU P0103826A HU 227557 B1 HU227557 B1 HU 227557B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- polymorph
- zofenopril
- calcium
- potassium salt
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical class [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 4
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims description 24
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims description 17
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 S-benzoylthio-O-methylpropanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 229940025656 proin Drugs 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DYKUYAYULSJYDS-JTQLQIEISA-N (2s)-1-phenylsulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1SC1=CC=CC=C1 DYKUYAYULSJYDS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N acephate Chemical compound COP(=O)(SC)NC(C)=O YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBSJMKIUCUGGNG-UHFFFAOYSA-N isoprocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C)C QBSJMKIUCUGGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Geology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Eljárás zofenopril kalcíumsó előállítására
C,-ö ίο be..-·rőt./-1 4Λ
A találmány tárgya áj -eljárás zofenopril kalcíumsó előállítására. Ez 3 vegyület legalább- két polimorf formában szilárd halmazállapotban fordul elő, ez a két polimorf forma az A és 8 forma; sz új szintetikus találmány szerinti eljárással a zofenopril kaloiumsóját lényegében a B formától mentes A polimorf formájában kapjuk.
A zofenopril az (I) általános képlettel jellemezhető [(48)-(28)-3-( benzol!-tio)-2-metil-proplonll-4~(fenll-tío}~L~pro! ín j~ -kalciumsö.
A zofenopriít és az analógjait megtalálhatjuk a 4 316 S06 -sz. USA szabadalmi leírásban. Az l. reakcióvázlat mutatja a katoiumsó előállításához használt szintézist, ez a szintézis lény égé ben 3 lépésből áll.
a.) cisz-ő-Fenil-tio-L-prolint és D-3-(benzoll-tio)-2-metil-propíonll-klorídoí vizes oldatban kondenzálnak, miközben a p:H-~t 8-8,5 értéken tartják 5N nátríum-hídroxid hozzáadásával; majd sósavval megsavanyhják, izö.buiii-ac.etáttal extrahálják, az extraktumokat bep-árolják, fiziológiás só-oldattal mossák és (4S)~
Aktaszám: 93867-4023 KY/hzs * «««» ♦ ♦ ♦ *·*
-ί -[(2S.)~3-(be'nzoíl-tlo}-2~m:e'tíi-prop!onii]-4'(fenii-tio)-L-pronnt kapnak;
b) a gyantaszerű,, előző tépésből kapott anyagot ízopropanot oldatban káOum-2-heptit-hexanoáhat kezelve a megfelelő káíiumsot kapjak;
cj a káüumsöt vízben 57 %-os koncentrációra, hígítjuk és igen lassan hozzáadnak egyidejű beoltás közben 2N kaícium-kiorid vizes oldatot enyhe feleslegben, a kívánt kalciumáé kicsapáséra. A kapott terméket vízzel alaposan mossák, vákuumban viszonylag magas hőmérsékleten szárítják, így száraz por formájában kapják a kívánt kalciumsót, amely kb, 250 °'C~on olvad..
Alternatív megoldás:
d) (4 S j -1 -[(2Sj-3-(benzoll-tio )--2-met I í-propí onllj-4-(fenli-tioj-L-prolíní etanolban feloldanak és ugyanolyan térfogatú vizes szuszpenzióvsl kezelik, amely 1 ekvivalens kalcíum-oxidot tartalmaz;, miután az etanolt eltávolították, majd éterrel mosták, a vizes szuszpenziót íagyaszíva-száritva bomlás közben 235237 '’C-on olvadó kalciumsót kapnak.
A zofenoprii kaíciumso esetében a polimorfok létezését már leírták a 3, Pharmaceutical & Bíomedica! Analysis-ban, 1994, 12, kötet, ! 73-1 77.0.,; eszerint az A vagy B polimorf formájú zofenoprii kaícíumsó tablettákat nem lehetett elkülöníteni különböző oldékonyságuk alapján, de a két polimorf forma kémiaifizikai tulajdonságairól nem számoltak be. A polimorfizmus jelensége azonban megnehezíti a zofenoprii kalcium azonos kémiai-fizikai jellemezőkkel rendelkező különböző sarzsainak előállítását, ami pedig nélkülözhetetlen követelmény ahhoz, hogy <5 tudományos, gyógyászati es szabályzó célzatú maximális reprodukál hatóságot biztosítsunk.
Azt találtuk, hogy az A polimorf torma jobban e-Henáli a préselésnek és/vagy míkronizáiásnak, mint a B polimorf, és ezért iparilag előnyösebb az A polimorf forma, mint a 8 polimorf forma gyógyszerkészítmények szilárd formában, pl. tabletta formában történő előállításánál; és az is nyilvánvaló, hogy a fentiek tükrében előnyös a lényegében 8 polimorf formától mentes A polimorf forma.
Ugyanakkor, a zofenoprií kalciumsó előáll itására eddig Ismert eljárásokkal nem lehetett előállítani lényegében B polimorftól mentes A polimorf formát. Valójában a 4 318 906 sz., fent az a), b) és c) pontban idézett USA szabadalmi leírásban leirt szintézissel főleg A polimorf forma állítható elő, de változó százalékban 8 polimorf forma is keletkezik, és ez az arány soha nem megy 20 % alá: ezen kívül a 4 316 908 sz., dj pontban idézett USA szabadalmi leírás szerinti alternatív szintézissel részben amorf termék állítható elő különbözöl jellemzőkkel, ahol, ha jelen van az A polimorf forma, akkor ennek koncentrációja sokkal kisebb, mint az előző eljárással kapott termék esetében.
Ezeket a problémákat a találmány szerinti eljárással oldhatjuk meg, amely lehetővé teszi olyan termék előállítását, amelyben kizárólag és mindig a B polimorf formától mentes A polimorf forma keletkezik,
A találmány szerinti eljárás lényegében tiszta zofenoprií kalciumsó polimorf A forma előállítására a következő tépésekből áll;
♦ »«Κ« Κ
a) Sl-l-S-benzOll-ho-S-mehl-propánsav-ktorldot és cisz-4-feníl-tio-t+proiint vízben reagáltatunk 9,0-9,5- pH között, és savas formában nyerjük ki a zofenopriit;
b) a savanyú zofenopriit kállumsóval alkoholos oldatban sóvá alakítjuk, és a kapott káliumsőt kinyerjük;
c) a káliumsót kai-ciumsóvá alakítjuk úgy, hogy vizes zofenop-ril káliumsőt adunk kalcium-klorid vizes oldatához 70-90 *C~on, miközben folyamat osan beoltjuk az elegyet az A polimorf forma kicsapásának elősegítésére.
A találmány szerinti eljárást az L reakciövázlattal szemléltetjük.
Az aj lépésben S-{-)-3-benzo-ll4ío-2-metil~propán.sava-t klórozó szerrel, előnyösen oxahí-ktoríddat vagy fionil-kloriddel kezelünk -10 °C - +50 °0~οπ:., előnyösen 20 - 25 °C-on aprotlkus szerves oldószerben, igy a megfelelő savkíondot kapjuk. A reakcióeie-gy Illékony komponenseit vákuumban eltávol ltjuk, a kapott olajat aprotlkus szerves oldószerben, előnyösen metilénkloridban, etil-acetátban, izohutil-acefáthan feloldjuk, lassan hozzáadjuk cisz-4-fenh-tio~L~prohn vizes oldatához p-H 9-9,5, előnyösen 9,5 értéken, -10 'C - +50 °C-on, előnyösen 20-25 űCon. A pH értékét a kívánt értéken tartjuk nátrium-hidroxid oldat
| hozzáadá | sávét. | ||
| Λ | Tagolás befejezése | után | ϊΡϊ £ |
| ten 15 pe | mctői 4 óráig, előny | ősén | o r$ |
| 9,5 kíván | t értéken tartjuk. A | reak. | dió |
| sósavval | magsa vany ltjuk, | szerv | Θ s |
oldószerrel extraháljuk, amelyet ezt követően lepárolva kapjuk a zofenopríí szabad savat.
Φ Φ φ * X Φ * « χ Φ φ Φ Φ χ * »* φ φ φ. φ **
Φ * * «
Φ ΦΦ φ φφφ » Φ Φ «
Φ* χ φΧ·
A szintézis kritikus paraméterének kell tekinteni azt a pH-t, amelyen kondenzáíás végbemegy, mert ez a végtermék tisztaságát jelentősen befolyásolja, és így a zofenopril káliumsó össztermelését is (b. lépés): valójában megfigyeltük, hogy a termelési értékeké 9-es pH alatt csökkennek, és a tioészter benzoiicsoportfá 9,5 pH felett hidroíizáíódík.
Ezen túlmenően, a kiválasztott pH nem egyezik a kiindulási anyag és a kapott zofenopril Izomer tisztaságával, ezért a zofenopril szabad sav sztereomer összetétele a kiindulási anyag sztereomer tisztaságának függvénye.
A b) lépésben a kapott savat feloldjuk alkoholos oldószerben, előnyösen izopropanolban, és ugyanebben az alkoholban ekvivalens mennyiségű kálium szerves sőt, előnyösen kálium-2etíl-hexanoátot tartalmazó oldattal kezeljük. A zofenopril kállumsót centrifugálással Izoláljuk, mossuk és szárítjuk.
A zofenopril kállumsó igen fontos közbenső termék, mert a végtermék zofenopril kalciurnsó tisztasága oldbatatlansága miatt lényegében a megfelelő káliumsó tisztaságától függ.
Valójában, ha a zofenopril megengedhetetlenül sok kémiai és/vagy sztereomer szennyeződést tartalmaz, akkor a káliumsóját izopropanol és víz elegyéből történő szelektív kristályosít ássál tisztíthatjuk.
Végül, a c) lépésben a káílamsóí vízben oldjuk, hozzáadjuk kalcium-klorid vizes oldatához, 70-90 sC-on, előnyösen 80-85 '°C-on tartjuk. A kicsapódás beoltással megy végbe. A kalciumsót centrifugálással izoláljuk és. ionmentes vízzel alaposan mossuk, ameddig a mosóvíz lényegében nem tartalmaz klorid
444 ♦ *4
-6»4» 4 Jfr 4 4 ont, ezüstnitrstos teszttel kimutatva vagy vezetőképesség méréssé! kimutatva.
A. leírt szintetikus eljárással lényegében polimorf' B formától mentes polimorf A formában kapjuk a zofenopril kalclumső több sarzsát, vagy utóbb; százaléka a kimutathatóság alsó határa körül van,, azaz 7 % alatt.
A találmány szerinti eljárással kapott zofenopril kaiciumsö minták stabilak, és nem mutatnak hajlamot arra, hogy B polimorf formává -alakuljanak át; lényegében 3 évig 25 °C-on tárolva a minták 80 %-os relatív nedvességtartalom mellett, vagy 6 hónapig 40 °C-on és 76 %-os relatív nedvességtartalom mellett tárolva elhanyagolható százalékban tartalmaznak B polimorf formát (7 % alatt), és ez idővel nem változik.
A találmány további tárgya tehát hatóanyagként lényegében tiszta polimorf A. formájú zofenopril kalciumáét tartalmazó gyógyászati készítmények., amelyek például 15 % alatti mennyiségben, előnyösen 7 % alatti mennyiségben tartalmazzák a visszamaradó: polimorf B-t.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa
a) 6,0 kg, 28,8 mól (Sj-3-benzoíMio~2-mefí:;-propánsavat feloldunk metitén-kloridban, katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében. Ezt az oldatot lassan összekeverjük 2,79 liter oxalllkloriddal, és a hőmérsékletet 20-25 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 35-38 ’C-on legalább 1,5 órát melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban 35-45 ’-'C-on bepároljuk, majd 15-20 °C-ra lehűtjük nitrogenatmoszféráhan.. A kapott * ** olajai, íS>“3-öenzQíM'ío-2~me'tn-propa:noH-kíod.dot fe Ιο lói uk izobutíl-acetáíban és lassan hozzáadjuk 6,5 kg, 29,1 móri cisz-4fenii-tio-L-pro-iín vizes oldatához, a pH-t 26 %-os nátriumhidroxid óidat folyamatos adagolásával 9-9,5 között tartjuk. Az adagolás folyamán a hőmérsékletet állandóan 20-25 QG-on tartjuk. Az adaaoiás befejezése után az fél órát 9, pH mellett keverjük, hogy a reakció- befejeződ jön. A reakcióelegyet
1,3-2,0 pH-ra .savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával, és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist lepárolva zofenopril szabad savat kapunk.
b) Zofenopril káhumso: a fent kapott szabad savat feloldjuk minimális mennyiségű izopropanolba-n 58-60 °C-on, és összekeverjük 5,3 kg. 29,1 mól koncentrált káiium-S-etil-hexanoát oldattal izopropsnolban. Az elegyet legalább 8 órát keverjük, ezalatt a hőmérsékletet lassan hagyjuk 20-25 °G-ra csökkenni. A kicsapódott zofenopril káliumsót centrifugáljuk, Izopro-panoriai mossuk és vákuumban 45-50 &C~on legalább 8 órát szárítjuk. Termelés: 96 %.
c) 23,32 kg zofenopril káliumsót feloldunk 180 liter vízben. A kapott oldatot leszűrve tisztítjuk, a használt készüléket további 19 liter vízzel mossuk, ezt utána hozzáadjuk a fenti oldathoz. 7.4 kg kalclum-kloríd-óihidrátot feloldunk 324 liter vízben. Az oldatot leszűrve tisztítjuk, az egész készüléket további 137 liter vízzel mossuk, amelyet hozzáadunk a leszűrt oldathoz. A kalciumok lórid oldatot 80-85 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 6,5 liter zofenopril káliumsó oldatot, beoltjuk a fent kapott zofenopril kalcium polimorf A kristályokkal. A kapott szuszpenzlóf 30 percig keverjük és hozzáadjuk a zofenopril káliumső ** * » *»»* Φ-Μ * > Κ * φ * « ·' * φ χφφ « ΧΦΧ
Φ Φ X X * Χ· φ φ χ
Φ* « φ φ φ«φ φ ΦΦ megmaradt oldatát 2,5 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 8085 ’C-οπ tartjuk. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 30 percig keverjük, még melegen centrifugáljuk. A szilárd maradékot addig mossuk vízzel, amíg a kloridion koncentráció elhanyagolható nem lesz az elfolyó folyadékban az ezüstnitrát teszt alapján, vagy vezetőképessági mérésekkel kimutatva. Ezután a maradékot vákuumban 40 °C-on 3 %-nál alacsonyabb víztartalomig szárítjuk. A termelés több mint 96 %·. A 8 polimorf formát a termékben nem lehet kimutatni.
2. példa
B polimorf forma szintézise
Zofenopril káliumsóbőí kiindulva lényegében polimorf A-tól mentes polimorf 8 formát lehet előállítani a következő eljárással. 0,27 mól zofenopril káliumső oldatot 55 °C-os langyos vízbe permetezünk, miközben hozzáadunk ί, 17 mól kalclum-klorid oldatot; az oldatok olyanok, hogy az ossz zofenopril káliumsó mennyisége és a kalclum-klorid mennyisége ekvtmoláris. A kapott szuszpenziót, amely a kívánt terméket tartalmazza, 85 °Cra melegítjük 12-14 óra hosszat, igy elérjük a B polimorf forma teljes átalakulását. Kb. 25 ‘C-ra lehütiük, majd a terméket leszűrjük., vízzel mossuk, ameddig lényegében nem mentes klorídlonOktöl, a vezetőképességi mérések alapján. A szürietet ezután vákuumban szárítjuk. Termelés·, több mint 90 %.
3. példa
A polimorf formák jellemzése
Az A és 8 zofenopril kalcíumsó polimorfokat könnyen szétválaszthatjuk röntgensugár díftrakiomeíriásan (DXR) és/vagy szkennelő elektron mikroszkopiával (SEM).
«ί y-Α X * ♦ ·» * « «#♦ ♦ X
A két polimorf egymásba történő átalakulását nem lehetett megfigyelni.
DRX: a diffrakciós spektrumokat a két minta porán regisztráltuk PW-171Ö dlffraktométer segítségével 2 θ tartományban 0~ 60 *C között. Kb. 10 mg mintát szuszpendálunk petroléterben, és egv üveglemezre helyezzük, amelyet a műszer mintatartőjára helyezünk A két polimorf díffraktogramja jelentősen különbözik mind a diffrakciós csúcsok száma tekintetében, mind a spektrumban elfoglalt helyzetük tekintetében. A spektrum: régió, amelyben jelentősebbek a különbségek, a 26 - 15 - 20 ~ 25 között van (1. ábra), és a két polimorf kvantitatív értékelése az elegyek analízisénél ezen a régión alapszik.
SEM: A mintákat arannyal kezeltük és különböző nagyságrendben fényképeztük szkennelö elektronmikroszkóp segítségével,
A két polimorf mind a morfológiájuk, mind a részecskenagyság tekintetében eltérő jellemzőket mutat.
Az A polimorf lamellárls aggregátumok formájában jön létre, melyeknek, részecskenagysága nem haladja meg az 50 pm-t. A 8 polimorf gömb alakú makroaggregátumok formájában keletkezik, melyeknek átmérője 0,2 ·- 1,0 rnm közötti, A gömbök felületének nagyítása azt mutatja, hogy phzmatikus részecskék szerepelnek nyilvánvaló rozetta növekedéssel.
polimorf meghatározása az A polimorf mintákban
A :8 polimorf százalékos értéket az A polimorf mintákban könnyen kiértékelhetjük az X dlífraktogrammok megfigyelésével (DRX). Az analízishez használt régió a 26-hoz 15 - 2:5 között változik. Ebben a régióban három csúcsot találtunk, az 1-es » ν ν χ „ _ « í-í** Φ « «
X χ * .ν' esetében· 2θ - 18,4, a ll-es esetében a 2Θ = 19,2, és a llí-as esetében a 29 = 19.,9. Az 1/111 és Π/Hí relatív intenzitása a különböző ismert polimorf B mennyiségeket tartalmazó polimorf A mintáknál nem haladta meg a 30 %-ot.. Ezáltal egy regressziós egyenletet kaptunk, amely az 1-es és 11-es csúcsok Intenzitását korrelálja a U-l-as csúcshoz viszonyítva, a mintákban levő polimorf B százalékával. A fenti egyenlettel kapható eredmények pontossága jó, és a konfidencia korlátokon alapszik, a polimorf A-ban kimutatható minimális mennyiségű polimorf 8-t kiértékelve ennek értékét 7 %-nál kisebbnek találtuk. A 4. ábra a fent említett értékek viszonyát mutatja az Igy számított regressziós egyenleten és a megfigyelt értékek alapján.
A polimorfok mlkronizációval szemben mutatóit stabilitása
A két polimorfot drasztikus körülmények között megőrültük Refsch MM 2 golyós mikrcnlzáión, amely 200 mg mintával volt megtöltve, és 80 vlbrálás/perc mellett működött 15 percig, és azonos kísérleti körülmények között különböző stabilitásokat mutattak. Valójában a ORX szennf a polimorf A a kezelés után is megtartja a kristályos szerkezetét (2. ábra), míg a polimorf β teljesen elveszíti a kristályos szerkezetét, átmegy teljesen amorf szilárd fázissá (3. ábra)
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK bocr1. Eljárás zotenoprü kalciumsó polimorf A előállítására lényegében tiszta· formában, azzal jellemezve, hogya) S(-)-3~bénz.'Oii-tio-2-metH-propánsav-kíoridot c isz-4-fenílüo-L-proiinnal reagáltatunk vízben 9,0 - 9,5 pH értéken, és savas formában kinyerjük a zofenopriif;b) a savanyú zofenoprilt káliumsóval sóvá alakítjuk alkoholos oldatban, és kinyerjük a káliumsót;c> a káliumsót kaiciumsövá alakítjuk. úgy, hogy zofenoprii káliumső vizes oldatát kalcium-klorid vizes oldatéhoz adjuk 7090 °C-on, miközben egyidejűleg beoltjuk a poli morf A kicsapódásénak elősegítésére.Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, z a) lépésben S(-j-S-benzoil-tio-O-metil-propánsav·· kloridot állítunk elő a megfelelő sav klórozó szerrel történő reagáltatásával aprotikus szerves oldószerben -10 °C - *50 °C-on, és a cisz-4-feniI-fio-L-pro!in reakcióját úgy végezzük, hogy a savkioríd oldatát aprotikus szerves oldószerben adjuk cisz-4íenil-tfö-t.-prolin vizes oldatához 9,0-9,5 pH-η, -10 °C - *Sö ;,C~ on.3. A 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy s pH-ί nátrlum-hidrox.íd adagolásával tartjuk 9,0 - 9.5 kőA 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j* hogy a pH-t 9,5 értéken tartjuk.5.»«»* K A* A ««
- 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus szerves oldószer elli-sceiát, izobuhl-aoetái vagy metilén-klorid.
- 6. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, ahol a b) lépés'íalkohoios- oldószerben végezzük szerves sav káliumsójával történő reagáltatás'sal.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, -hogy a szerves sav káliumsója kálium-2-efíl-hexancát, és az oldószer lzopropa.no!,
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c; lépést 80-8-5- °C-on végezzük.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a zofenopril kalciumsó polimorf A formája 7 %-ná! kevesebb polimorf B-t tartalmaz.
- 10. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként lényegében tiszta zofenopril kalciumsó polimorf A-t tartalmaz.
- 11. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként zofenopril kalciomsö polimorf A-t tartalmaz, amely 15 %-ná! kevesebb polimorf 8-t tartalmaz.
- 12. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként zofenopril kalciumsó polimorf A-t tartalmaz, amely polimorf 8 tartalma 7 %nái kevesebb.
- 13. Lényegében tiszta zofenopril kalciumső polimorf A alkalmazása gyógyszer előállítására, amely esszenciális magas vérnyomás, szív-dek.ompenzáciő és akut míokardiálís infarktus kezelésére szolgál.
- 14 Lényegében tiszta zofenc-príí kalcíumsé polimorf A alkalmazása, amelynek polimorf 8 tartalma 15 %-nál alacsonyabb, ♦ ♦ gyógyszer előállítására, amellyel esszenciális magas vérnyomás, szíy-dekom-penzáció és akut mickardíálls infarktus kezelhető.
- 15. Lényegében tiszta zo-fenopríl kalciums-ó polimorf A alkalmazása, amelynek polimorf S tartalma 7 %-nál alacsonyabb, gyógyszer előállítására, amellyel esszenciális magas vérnyomás, szív-öekompenzáció és akut mlokardiáils infarktus kezelhető.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
| PCT/EP1999/005461 WO2000007984A1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103826A2 HUP0103826A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0103826A3 HUP0103826A3 (en) | 2002-03-28 |
| HU227557B1 true HU227557B1 (en) | 2011-08-29 |
Family
ID=11380611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103826A HU227557B1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt and medicament containing it and its use |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6521760B1 (hu) |
| EP (1) | EP1102745B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002522417A (hu) |
| KR (1) | KR100593428B1 (hu) |
| CN (1) | CN1146538C (hu) |
| AT (1) | ATE266635T1 (hu) |
| AU (1) | AU5372299A (hu) |
| BG (1) | BG65022B1 (hu) |
| BR (1) | BR9912842A (hu) |
| CA (1) | CA2339283C (hu) |
| CU (1) | CU23171A3 (hu) |
| CZ (1) | CZ301908B6 (hu) |
| DE (1) | DE69917282T2 (hu) |
| DK (1) | DK1102745T3 (hu) |
| EA (1) | EA003454B1 (hu) |
| EE (1) | EE04798B1 (hu) |
| ES (1) | ES2221417T3 (hu) |
| HK (1) | HK1039616B (hu) |
| HR (1) | HRP20010083B1 (hu) |
| HU (1) | HU227557B1 (hu) |
| IL (1) | IL141222A0 (hu) |
| IT (1) | IT1301993B1 (hu) |
| NO (1) | NO319773B1 (hu) |
| PL (1) | PL193828B1 (hu) |
| PT (1) | PT1102745E (hu) |
| RS (1) | RS49768B (hu) |
| SI (1) | SI1102745T1 (hu) |
| SK (1) | SK285527B6 (hu) |
| TR (1) | TR200100272T2 (hu) |
| UA (1) | UA65628C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000007984A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200100907B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2560502T3 (es) | 2005-07-01 | 2016-02-19 | Generics [Uk] Limited | Zofenopril calcio en forma de polimorfo C |
| EA012845B1 (ru) * | 2005-12-09 | 2009-12-30 | Менарини Интернэшнл Оперейшнс Люксембург С. А. | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
| DK2041083T3 (en) * | 2006-05-26 | 2015-01-26 | Generics Uk Ltd | Methods for the preparation of zofenopril calcium |
| GB0715626D0 (en) | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Crystalline form of zofenopril calcium |
| US8853421B2 (en) | 2008-02-27 | 2014-10-07 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of zofenopril calcium |
| CN101981004B (zh) * | 2008-02-27 | 2014-09-17 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 晶体形式 |
| EP2389360A4 (en) * | 2009-01-23 | 2013-01-16 | Glenmark Generics Ltd | METHOD FOR PRODUCING ZOFENOPRIL AND PHARMACEUTICAL ACCEPTIC SALTS THEREFOR |
| SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
| CN104138359B (zh) * | 2013-05-06 | 2016-03-02 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙片的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4316906A (en) | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1998
- 1998-08-04 IT IT1998MI001833A patent/IT1301993B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-30 CZ CZ20010408A patent/CZ301908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 RS YUP-75/01A patent/RS49768B/sr unknown
- 1999-07-30 EA EA200100095A patent/EA003454B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 US US09/762,054 patent/US6521760B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-30 SK SK163-2001A patent/SK285527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 HU HU0103826A patent/HU227557B1/hu unknown
- 1999-07-30 CN CNB998105171A patent/CN1146538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 BR BR9912842-0A patent/BR9912842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 AU AU53722/99A patent/AU5372299A/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 UA UA2001010590A patent/UA65628C2/uk unknown
- 1999-07-30 EP EP99939416A patent/EP1102745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 PT PT99939416T patent/PT1102745E/pt unknown
- 1999-07-30 ES ES99939416T patent/ES2221417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 KR KR1020017001379A patent/KR100593428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 WO PCT/EP1999/005461 patent/WO2000007984A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-30 AT AT99939416T patent/ATE266635T1/de active
- 1999-07-30 EE EEP200100065A patent/EE04798B1/xx unknown
- 1999-07-30 CA CA002339283A patent/CA2339283C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 PL PL99345814A patent/PL193828B1/pl unknown
- 1999-07-30 SI SI9930575T patent/SI1102745T1/xx unknown
- 1999-07-30 TR TR2001/00272T patent/TR200100272T2/xx unknown
- 1999-07-30 DK DK99939416T patent/DK1102745T3/da active
- 1999-07-30 IL IL14122299A patent/IL141222A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 JP JP2000563619A patent/JP2002522417A/ja active Pending
- 1999-07-30 DE DE69917282T patent/DE69917282T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105176A patent/BG65022B1/bg unknown
- 2001-02-01 HR HR20010083A patent/HRP20010083B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CU CU20010032A patent/CU23171A3/es unknown
- 2001-02-01 NO NO20010552A patent/NO319773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 ZA ZA200100907A patent/ZA200100907B/en unknown
-
2002
- 2002-02-21 HK HK02101248.6A patent/HK1039616B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 US US10/155,129 patent/US6515012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20000019206A (ko) | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 | |
| JP2001525818A (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| HU227557B1 (en) | A process for the preparation of zofenopril calcium salt and medicament containing it and its use | |
| KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
| US4172074A (en) | Preparation of an antidepressant | |
| HU214334B (hu) | Eljárás ranitidin-hidroklorid 1 kristályformájának előállítására | |
| WO2011104723A2 (en) | Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof | |
| US20100222602A1 (en) | Crystalline rotigotine base and preparation process therefor | |
| EP1789412B1 (en) | Crystalline alfuzosin base | |
| JPH04279565A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの新規な工業的製造方法 | |
| HU221793B1 (hu) | Eljárás ropivakain-hidroklorid-monohidrát előállítására | |
| KR20220012821A (ko) | 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| KR20040043184A (ko) | 고도로 순수한 세푸록심 악세틸의 제조방법 | |
| CA2575376A1 (en) | Novel crystalline forms of 6alpha, 9alpha-difluoro-11beta hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17beta-carboxylic acid and processes for preparationthereof | |
| JP2000034264A (ja) | ４―（デス―ジメチルアミノ）―テトラサイクリンの製造方法 | |
| HU228820B1 (en) | Process for the preparation of distrontium ranelate | |
| MXPA01001253A (en) | A process for the preparation of zofenopril calcium salt | |
| US20070072845A1 (en) | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| HU199389B (en) | Process for producing chloro-oxytetracycline-hemiketal-hydrobromide salt | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
| HU207308B (en) | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene | |
| HU197891B (en) | Process for producing basic thioether and its salt | |
| WO1993019080A1 (en) | N-T-BUTYL-ANDROST-3,5-DIENE-17β-CARBOXAMIDE-3-CARBOXYLIC ACID POLYMORPH B |