CN104138359B

CN104138359B - 佐芬普利钙片的制备方法

Info

Publication number: CN104138359B
Application number: CN201310162802.8A
Authority: CN
Inventors: 郭晓静; 郑璐; 周玥; 高苇; 袁莹; 张益波; 姚书扬; 吴斌
Original assignee: Shanghai Haini Pharm Co Ltd Yangzijiang Pharm Group
Current assignee: Shanghai Haini Pharm Co Ltd Yangzijiang Pharm Group
Priority date: 2013-05-06
Filing date: 2013-05-06
Publication date: 2016-03-02
Anticipated expiration: 2033-05-06
Also published as: CN104138359A

Abstract

本发明公开了佐芬普利钙片的制备方法，将佐芬普利钙与粘合剂一起喷入流化床中与已经预混好的填充剂及崩解剂等一同制粒、干燥，加入润滑剂，压片。本发明降低了佐芬普利钙的粒径，提高了其在制剂中的分散均匀性，从而改善了本品的溶出特性。本发明方法适于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

佐芬普利钙片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及佐芬普利钙片提高其溶出度、混合均匀度的制备方法。

背景技术

佐芬普利钙为血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，用于治疗高血压和急性心肌梗死。该药物已在国际临床有较好的应用。佐芬普利钙的现有制备方法是将佐芬普利钙粉碎过100目筛，备用；与填充剂、崩解剂加入流化床中共同混合均匀。喷入适量2%淀粉浆，制得适宜的湿颗粒；开始干燥，测定水分含量达到标准为1.8％～2.9％时，开始整粒，过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，粒度分布在45±5％，堆密度在0.67±0.02g/ml；制粒时风量为880～1160m3/h；喷雾速度为75-85rpm；喷雾压力为1.9bar；干燥时风量为880～1100m3/h；物料温度20℃～60℃；进风温度40℃～80℃，控制水分1.8～2.9%。将上述颗粒用fette30P/C高速旋转压片机进行压片。然而，由于佐芬普利钙在水中几乎不溶，故用此方法制备的佐芬普利钙片剂的溶出度较低，不适于药物快速起效，对临床应用有一定影响。因而，采用改进的方法来制备佐芬普利钙片，例如，可以通过微粉化来提高其溶出，但是该方法有缺陷，在实际制备时，疏水性物料粉碎后，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，所以，粉碎的效率并不高；另一方面，由于疏水性物料粒径太小、比表面积的增大，反而使片剂的疏水性增强，不利于片剂的溶出。因此，如何解决佐芬普利钙片的溶出度是关注的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计提高佐芬普利钙片溶出度及其混合均匀度的制备方法。

本发明提供了一种佐芬普利钙片的制备方法。

佐芬普利钙片的组成如下：

配方：按1000000片素片计算

本发明方法包括下列步骤：

（1）原料粉碎混合：将佐芬普利钙粉碎过100目筛备用；配置2%淀粉浆，将粉碎过筛的佐芬普利钙混入淀粉浆中，高速搅拌（速度100rpm）使形成均匀混悬液；

（2）制粒：将上述混悬液加入流化床一步制粒机，与混合均匀的淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠共同制粒、再喷入适量2%淀粉浆，制得适宜的湿颗粒；

（3）干燥制粒：将上述湿颗粒测定水分含量达到标准为1.8％～2.9％时（取样采用快速水分测定仪检测），开始整粒，过24目筛，加入硬脂酸镁润滑剂并在混合机中混合均匀制粒，粒度分布在45±5％，堆密度在0.67±0.02g/ml；

（4）制片：将上述颗粒压片制成素片，再用欧巴代(18%水溶液)包衣后即得佐芬普利钙片。

本发明方法所述步骤（3）干燥制粒时风量为880～1160m³/h；喷雾速度为75-85rpm；喷雾压力为1.9bar；干燥时风量为880～1100m³/h；物料温度20℃～60℃；进风温度40℃～80℃，控制水分1.8～2.9%。

所述步骤（4）包衣的主机转速5.5rpm，控制物料温度40～45℃。

本发明方法对现有技术进行了改进：

1.将原料粉碎后加入水溶性粘合剂，优化2%淀粉浆，提高了其细度和分散均匀性，从而极大的提高了成品溶出度。

2.合理控制颗粒的水分，通过对原方法的考察和处方的分析，找出了最佳水分含量范围，并在生产中严格控制，对素片溶出的提高有很大帮助。

3.研究试验流化床制粒的工艺参数，对喷雾速度、喷雾压力和风量等都进行了较大调整，通过这些调整最终控制颗粒的粒度分布在45±5％和堆密度在0.67±0.02g/ml；使颗粒均匀松散结合力强，保证素片硬度良好的情况下提高其崩解和溶出。

本发明提高了佐芬普利钙片的溶出度，含量均匀度。采用流化床一步制粒的方法制备佐芬普利钙，简化了制备步骤，缩短了时间，优化了工艺参数，显著增加了产品的溶出度，提高了质量。本发明方法适于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

以下原料均可市售得到

实施例1

（1）配方：按1000000片素片计算

（2）方法：

（1）原料粉碎混合：将佐芬普利钙粉碎过100目筛备用；配置2%淀粉浆10kg，将粉碎过筛的佐芬普利钙混入淀粉浆中，高速搅拌（速度100rpm）使形成均匀混悬液。

（2）制粒：将上述混悬液加入流化床一步制粒机（格拉特WSG-60型），与混合均匀的淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠共同制粒、再喷入10kg2%淀粉浆，制得适宜的湿颗粒；

（3）干燥制粒：干燥，取样采用快速水分测定仪进行监测将上述湿颗粒测定水分含量达到标准为1.8％～2.9％时，开始整粒，过24目筛，加入硬脂酸镁润滑剂并在混合机中混合均匀制粒，粒度分布在45±5％，堆密度在0.67±0.02g/ml；制粒时风量为880～1160m³/h；喷雾速度为75-85rpm；喷雾压力为1.9bar；干燥时风量为880～1100m³/h；物料温度20℃～60℃；进风温度40℃～80℃，控制水分1.8～2.9%；

（4）制片：将上述颗粒压片用fette30P/C高速旋转压片机制成素片，再用欧巴代(18%水溶液)包衣（主机转速5.5rpm，控制物料温度40～45℃）使增重2～3％（BG－10型包衣机）后即得佐芬普利钙片。

片剂规格：佐芬普利钙7.5mg/每片

检测方法如下：

（1）含量：色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－水－磷酸（68：32：0.2）为流动相，柱温40℃，检测波长247nm。

取本品20片，精密称定重量后，研细，精密称取适量（约相当于佐芬普利钙7.5mg），加流动相溶解并配制成每1ml约含0.03mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥至恒重的佐芬普利钙对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

（2）有关物质：色谱条件与系统适用性以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－水－磷酸（68：32：0.2）为流动相，柱温40℃，检测波长220nm，理论板数按佐芬普利钙峰计算应不低于2000。

取本品研细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含佐芬普利钙约0.3mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10～20%；分别取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰（溶剂峰不计），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主成分峰面积的1倍（1.0%），单个最大杂质峰面积不得大于对照峰面积0.5倍（0.5%）。

（3）溶出度：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液（用2.5mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.5）500mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，续滤液作为供试品溶液；精密称取佐芬普利钙对照品适量，加上述溶剂溶解并稀释制成每1ml含15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版二部附录ⅣA），分别在247nm的波长处测定吸收度，计算每片的溶出量。

经检测：

（1）含量（规格含佐芬普利钙7.5mg/片）100.11%

（2）有关物质：单个最大杂质0.18%，总杂质0.45%

（3）溶出度98.6%;RSD,1.6%

实施例2

配方与制备同实施例1

经检测：

（1）含量（规格含佐芬普利钙7.5mg/片）100.19%

（2）有关物质：单个最大杂质0.18%，总杂质0.38%

（3）溶出度：98.8%;RSD,1.4%

实施例3

配方与制备同实施例1

经检测：

（1）含量（规格含佐芬普利钙7.5mg/片）100.09%

（2）有关物质：单个最大杂质0.17%，总杂质0.44%

（3）溶出度：98.2%;RSD,1.9%

实施例4本发明产品（实施例1、2、3制得）与现有技术产品的溶出度比较试验

用现有制备方法制得的产品作对照品050401、050402、050403

结果对比：

批号	溶出度平均值	溶出度RSD%
			050401	90.2	5.09
050402	89.7	6.3
			050403	91.1	5.4
实施例1	98.6	1.6
			实施例2	98.8	1.4
实施例3	98.2	1.9

上述结果表示本发明产品溶出度显著提高。

注：对照品050401、050402、050403用现有技术制得：将佐芬普利钙粉碎过100目筛，备用；与填充剂、崩解剂加入流化床中共同混合均匀。喷入适量2%淀粉浆，制得适宜的湿颗粒；开始干燥，测定水分含量达到标准为1.8％～2.9％时，开始整粒，过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，粒度分布在45±5％，堆密度在0.67±0.02g/ml；制粒时风量为880～1160m3/h；喷雾速度为75-85rpm；喷雾压力为1.9bar；干燥时风量为880～1100m3/h；物料温度20℃～60℃；进风温度40℃～80℃，控制水分1.8～2.9%。将上述颗粒用fette30P/C高速旋转压片机进行压片。

实施例5

佐芬普利钙片的稳定性实验结果

（1）．光照试验取佐芬普利钙片（实施例1制得），置敞口的培养皿中，于照度为4500lx±500lx的可调光照仪中光照10天，于第5天、10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行测定。

（2）．高温试验取佐芬普利钙片（实施例1制得），开口置于密封洁净的称量瓶中，然后再置于恒温干燥箱内，调节温度为60℃，放置10天，于第5天与10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行测定。

（3）．高湿试验取佐芬普利钙片（实施例1制得），置于敞口的称量瓶中，精密称定，在温度为25℃、相对湿度为92.5%的恒湿密闭干燥器中放置10天，于第5、10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时考察本品的吸湿潮解性能。结果见表1。

表1佐芬普利钙片影响因素试验结果

（3）加速6个月稳定性数据：采用铝塑包装，将本品置于40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温箱内放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测与0月比较，结果见表2

表2佐芬普利钙片加速试验结果

通过以上比较表明：

采用本发明方法显著增加了产品的溶出度，采用流化床一步制粒工艺，简化了工艺步骤，缩短了工艺时间，通过优化的工艺参数处方，取得了质量稳定的产品。

Claims

1.佐芬普利钙片的制备方法，所述佐芬普利钙素片由下列原料组成：

按1000000片素片计算

佐芬普利钙7.5kg

淀粉40kg

乳糖40kg

羧甲淀粉钠3.0kg

硬脂酸镁1.0kg

2%淀粉浆适量;

其特征在于，制备方法包括下列步骤：

（1）原料粉碎混合：将佐芬普利钙粉碎过100目筛备用；配置2%淀粉浆，将粉碎过筛的佐芬普利钙混入淀粉浆中，高速搅拌，使形成均匀混悬液；

（3）干燥制粒：将上述湿颗粒测定水分含量达到标准为1.8％～2.9％时，开始整粒，过24目筛，加入硬脂酸镁润滑剂并在混合机中混合均匀制粒，堆密度在0.67±0.02g/ml；

（4）制片：将上述颗粒压片制成素片，再用欧巴代18%水溶液包衣后即得佐芬普利钙片。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）高速搅拌的速度为100rpm。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）制粒时风量为880～1160m³/h；；喷雾压力为1.9bar；干燥时风量为880～1100m³/h；物料温度20℃～60℃；进风温度40℃～80℃，控制水分1.8～2.9%。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）包衣的主机转速5.5rpm，控制物料温度40～45℃。