CN103948562B - 一种地氯雷他定胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地氯雷他定胶囊及其制备方法，所述地氯雷他定胶囊由原料地氯雷他定作为活性成分及辅料组成，组成分量为：地氯雷他定6％，微晶纤维素30‑50％，磷酸氢钙20‑40％，预胶化淀粉10‑30％，滑石粉1‑5％。本发明采用弱碱性的预胶化淀粉水溶液通过喷雾干燥包裹地氯雷他定的方法，预胶化淀粉有效包裹了地氯雷他定，避免了吸湿和与空气中氧气接触，也有效改善了地氯雷他定在酸性环境中不稳定的问题，很好地解决了地氯雷他定制剂的稳定性，处方工艺简单有效，适合工业化生产。

Description

一种地氯雷他定胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种稳定的地氯雷他定胶囊及其制备方法。

背景技术

地氯雷他定临床用于季节性和常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹。地氯雷他定是新一代抗组胺类药，该药起效快，作用持续时间长，不仅具有抗组胺作用，同时具有抗炎活性，对消除充血、解除风团效果明显，无中枢神经系统副作用，亦无心脏毒性，无药物间的相互作用。

目前国内外上市的地氯雷他定口服制剂有多种剂型：如片剂，糖浆剂，干混悬剂，分散片。但地氯雷他定在高温、高湿和暴露在空气中以及酸性条件性质均不稳定。药剂学的技术人员一直在试图解决上述这些问题，但到目前为止都没有一个简单而有效的适合工业生产的解决方法。

美国专利US2002/123504中公开了多种解决地氯雷他定制剂不稳定的方法，包括(1)使用无水地氯雷他定；(2)增加地氯雷他定制剂的粒度；(3)采用无吸潮的地氯雷他定；(4)用保护性辅料对地氯雷他定粉末包衣；(5)避免使用酸性辅料和乳糖等辅料。

美国专利US6100274中公开了向地氯雷他定制剂中加入碱性钙盐、钠盐和铝盐，同时避免使用乳糖和硬脂酸镁，来控制地氯雷他定降解的方法。

专利WO2005/065047中加入抗氧剂，以此避免地氯雷他定的降解。

中国专利CN100518722C中公开了将地氯雷他定与β-环糊精和聚乙二醇6000，进行简单物理性的混合，并进行包衣。这种包裹方法不能完全包裹地氯雷他定，额外增加β-环糊精和聚乙二醇6000。

中国专利CN101548959 B中公开了将地氯雷他定与溶解的β-环糊精和聚乙二醇6000进行湿法混合并干燥，以此达到包裹地氯雷他定的目的，其实也不能完全包裹。

上述各专利虽然能解决地氯雷他定存在不稳定的某一方面的问题，但是都没有一种完全解决地氯雷他定不稳定有效的方法。并且上述各专利均存在同一个问题，就是工艺繁琐，处方中辅料种类较多，辅料使用量均比较大，必然造成工业化生产的难度和生产成本的增加。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了稳定的地氯雷他定胶囊及其制备方法，避免了吸湿和与空气中氧气接触，也有效改善了地氯雷他定在酸性环境中不稳定的问题。

本发明的技术方案如下：

首先提供了一种地氯雷他定胶囊，由原料地氯雷他定作为活性成分及辅料组成，组成分量如下：

其次提供针对上述地氯雷他定胶囊的制备方法，包括下列步骤：

a.将配方比例10-30％的预胶化淀粉溶于水中制备成预胶化淀粉水溶液，用碳酸氢钠溶液调节PH值在7-8；

b.将配方比例6％的地氯雷他定粉碎成细粉，置于沸腾制粒干燥机中，地氯雷他定细粉在沸腾的状态下，喷入预胶化淀粉水溶液，使预胶化淀粉包裹地氯雷他定细粉，同时干燥，得到被预胶化淀粉包裹的地氯雷他定药物组合物；

c.按等量递增法，先将地氯雷他定药物组合物与剩余的预胶化淀粉混合；再先后分次等量加入配方比例30-50％的微晶纤维素和配方比例20-40％的磷酸氢钙，混合均匀；

d.在步骤c所得产物加入高效湿法混合制粒机中，边缓慢搅拌边加入适量30％的乙醇水溶液作为润湿剂，制备软材，然后用24目筛制粒，制得湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中于50℃±5℃干燥40～60分钟，然后再用24目筛整粒，将干颗粒及外加配方比例1-5％的辅料滑石粉一起加入三维混合机，转速为30转/分钟，混合40分钟，装胶囊。

上述步骤b中，地氯雷他定粉碎的粒度在100目到200目。

上述步骤c中，预胶化淀粉包裹量是地氯雷他定量的1％-50％。

上述步骤d中，湿颗粒干燥后的含水量在5％以内。

本发明的有益效果为：采用弱碱性的预胶化淀粉水溶液通过喷雾干燥包裹地氯雷他定的方法，预胶化淀粉有效包裹了地氯雷他定，避免了吸湿和与空气中氧气接触，也有效改善了地氯雷他定在酸性环境中不稳定的问题，很好地解决了地氯雷他定制剂的稳定性，处方工艺简单有效，适合工业化生产。

附图说明

图1为地氯雷他定胶囊的制备方法步骤的示意图。

图2为不同地氯雷他定原料药粒度溶出曲线的对比示意图。

具体实施方式

本发明实施例提供了一种地氯雷他定胶囊，由原料地氯雷他定作为活性成分及辅料组成，组成分量如下：

上述地氯雷他定胶囊的制备方法，参考图1所示，包括下列步骤：

S1将部分预胶化淀粉溶于水中制备成预胶化淀粉水溶液，用碳酸氢钠溶液调节PH值在7-8；

S2地氯雷他定用GF30-III粉碎机粉碎成细粉，置于沸腾制粒干燥机中，地氯雷他定细粉在沸腾的状态下，喷入预胶化淀粉水溶液，使预胶化淀粉包裹地氯雷他定细粉，同时干燥，得到被预胶化淀粉包裹的地氯雷他定药物组合物；

S3按等量递增法，先将地氯雷他定药物组合物与剩余的预胶化淀粉混合；再先后分次等量加入微晶纤维素和磷酸氢钙，混合均匀；

S4在步骤c所得产物加入高效湿法混合制粒机中，边缓慢搅拌边加入适量30％的乙醇水溶液作为润湿剂，制备软材，然后用24目筛制粒，制得湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中于50℃±5℃干燥40～60分钟，然后再用24目筛整粒，将干颗粒及外加辅料滑石粉一起加入三维混合机，转速为30转/分钟，混合40分钟，装胶囊。

上述步骤S1中，地氯雷他定粉碎的粒度在100目到200目。

上述步骤S2中，预胶化淀粉包裹量是地氯雷他定量的1％-50％。

上述步骤S3中，湿颗粒干燥后的含水量在5％以内。

依照上述技术内容和步骤，针对不同原料药粒度的实施例样品配比如下：

表1 原料药不同粒度被预胶化淀粉包裹后制备胶囊剂(单位：g)

组分	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5
						地氯雷他定	5(60目)	5(80目)	5(100目)	5(120目)	5(200目)
微晶纤维素	32	32	32	32	32
						磷酸氢钙	28	28	28	28	28
预胶化淀粉	15	15	15	15	15
						滑石粉	2	2	2	2	2

依据上述步骤取上述各样品制备胶囊，使用各样品制备的胶囊进行溶出度试验。

溶出度试验方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以0.1mol/L盐酸溶液250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，

依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在282nm处测定吸光度；另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量，限度为标示量的85％。

溶出结果如下表所示：

表2 原料药不同粒度被预胶化淀粉包裹后制备胶囊剂溶出结果

根据上表2画出溶出曲线参考图2所示，由研究结果可知，地氯雷他定原料药的粒度在100～200目时，制备的胶囊溶出度明显提高。

对比被预胶化淀粉包裹地氯雷他定与未被预胶化淀粉包裹地氯雷他定胶囊，进行影响因素试验、加速试验和长期试验有关物质对比研究，具体结果如下：

有关物质检查方法：取本品内容物适量(约相当于地氯雷他定10mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；再精密量供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。另取甲酰基地氯雷他定、乙酰基地氯雷他定、地氯雷他定异构体、氮甲基化地氯雷他定及氯雷他定对照品约1mg，置50ml量瓶中，加供试品溶液10ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.003mol/L十二烷基硫酸钠水溶液(取十二烷基硫酸钠0.865g，三氟乙酸0.5ml，加水溶解并稀释至1000ml)(43∶57)为流动相，柱温为35℃，检测波长为280nm，理论板数以地氯雷他定峰计算应不低于2500。取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，地氯雷他定峰与甲酰基地氯雷他定、乙酰基地氯雷他定、地氯雷他定异构体、氮甲基化地氯雷他定及氯雷他定峰的分离度均应大于1.5。精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液主成分色谱峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录谱图至主成分峰保留时间的两倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰与辅料峰外，甲酰基地氯雷他定的峰面积不得大于对照溶液峰面积(1.0％)，其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液峰面积的0.3倍(0.3％)，总杂不得大于对照溶液峰面积的1.5倍(1.5％)。部分试验结果如下：

表3 影响因素试验数据结果

表4 加速试验数据结果

表5 长期试验数据结果

从上述试验数据可以得出结论：预胶化淀粉包裹的地氯雷他定与未包裹的地氯雷他定进行稳定性实验(影响因素实验、加速实验和长期稳定性实验)比较，被预胶化淀粉包裹的地氯雷他定的稳定性与未包裹的地氯雷他定相比，有关物质大幅减少，证明预胶化淀粉包裹的地氯雷他定胶囊具有很好的稳定性。

总结起来，一个药品制剂的工业生产，辅料种类要尽可能少，工艺要尽可能简单，这才是最理想的配方和工艺。已知预胶化淀粉在水中有一定的溶解度，可以配成水溶液，同时发现预胶化淀粉在地氯雷他定细粉表面有较好的成膜性。地氯雷他定粉末在沸腾制粒干燥机中沸腾中，用预胶化淀粉水溶液对沸腾状态的地氯雷他定粉末喷雾，由于热量的存在，干燥过程同时进行。通过工艺参数的控制，预胶化淀粉可以在地氯雷他定粉末表面形成很好的膜性包裹。通过与预胶化淀粉包裹的地氯雷他定与未包裹的地氯雷他定对比，进行稳定性实验(影响因素实验、加速实验和长期稳定性实验)，相同有关物质含量的增加量，被预胶化淀粉包裹的地氯雷他定的稳定性与未包裹的地氯雷他定相比，有关物质大幅减少，质量标准规定最大单个杂质不得过0.3％，总杂质不得过1.5％。

用预胶化淀粉对大颗粒的地氯雷他定进行包裹，稳定性会更好，但溶出度会下降，生物利用度降低；反之，用预胶化淀粉对小颗粒的地氯雷他定进行包裹，稳定性会有下降，但溶出度会明显提高，溶出曲线也会发生变化，生物利用度会提高；经实验，地氯雷他定经粉碎，粒度在100目到200目，溶出效果较好，被预胶化淀粉包裹的地氯雷他定稳定性较好，明显优于未经包裹的地氯雷他定。

在沸腾制粒干燥机中，用预胶化淀粉水溶液对地氯雷他定进行包裹，预胶化淀粉用量少，但包裹完全，可以更好的避免与空气中的氧气和水分接触，减缓地氯雷他定的分解；同时，在沸腾制粒干燥机中包裹时，在温度相对较低，受热时间较短，从而避免地氯雷他定在潮湿的高温环境中易分解产生新的杂质；药学技术人员都知道，预胶化淀粉在口服固体制剂中，可作为崩解剂使用，使用预胶化淀粉包裹地氯雷他定，可以使地氯雷他定更好地崩解分散，使地氯雷他定迅速地溶出，更快的发挥疗效。临床上，都是希望更快起效。

已知地氯雷他定在潮湿条件下不稳定。被预胶化淀粉包裹的地氯雷他定湿颗粒干燥后的含水量控制在5％以内，可以保证地氯雷他定的稳定性。

地氯雷他定在偏碱性的条件下稳定，将预胶化淀粉水溶液用碳酸氢钠调PH值到7-8，在喷雾过程中，可以使地氯雷他定粉末表面处于偏碱性的环境中。

由此可见，本发明很好地解决了地氯雷他定制剂的稳定性，处方工艺简单有效，适合工业化生产。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其架构形式能够灵活多变，可以派生系列产品。只是做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明所限定的范围。

Claims (5)

1.一种地氯雷他定胶囊的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

a.将配方比例10-30％的预胶化淀粉溶于水中制备成预胶化淀粉水溶液，用碳酸氢钠溶液调节PH值在7-8；

b.将配方比例6％的地氯雷他定粉碎成细粉，置于沸腾制粒干燥机中，地氯雷他定细粉在沸腾的状态下，喷入预胶化淀粉水溶液，使预胶化淀粉包裹地氯雷他定细粉，同时干燥，得到被预胶化淀粉包裹的地氯雷他定药物组合物；

c.按等量递增法，先将地氯雷他定药物组合物与剩余的预胶化淀粉混合；再先后分次等量加入配方比例30-50％的微晶纤维素和配方比例20-40％的磷酸氢钙，混合均匀；

d.在步骤c所得产物加入高效湿法混合制粒机中，边缓慢搅拌边加入适量30％的乙醇水溶液作为润湿剂，制备软材，然后用24目筛制粒，制得湿颗粒置于沸腾干燥制粒机中于50℃±5℃干燥40～60分钟，然后再用24目筛整粒，将干颗粒及外加配方比例1-5％的辅料滑石粉一起加入三维混合机，转速为30转/分钟，混合40分钟，装胶囊。

2.如权利要求1所述的一种地氯雷他定胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，地氯雷他定粉碎的粒度在100目到200目。

3.如权利要求1所述的一种地氯雷他定胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，预胶化淀粉包裹量是地氯雷他定量的1％-50％。

4.如权利要求1所述的一种地氯雷他定胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，湿颗粒干燥后的含水量在5％以内。

5.一种采用权利要求1所述的一种地氯雷他定胶囊的制备方法制成的地氯雷他定胶囊，其特征在于，由原料地氯雷他定作为活性成分及辅料组成，组成 分量如下：

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