CN101548959A - 一种含有地氯雷他定的包衣片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有地氯雷他定的包衣片剂及其制备方法，该片剂应用了特定比例的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉的组合物，并应用固体分散体技术对地氯雷他定进行包合，既保证了颗粒的可压性、提高了片剂的溶出度，又减少了地氯雷他定在氧气和湿气中的降解，有效的增加了其稳定性。

Description

一种含有地氯雷他定的包衣片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种地氯雷他定包衣片及其制备方法，特别是一种含有特定的辅料组合物及固体分散体的地氯雷他定包衣片，用于缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。

背景技术

地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，为非镇静性的长效三环类抗组胺药。美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述。地氯雷他定可以通过选择性地阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹。

地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生Maillard反应而产生N-甲酰地氯雷他定。不仅如此，地氯雷他定对氧气敏感，容易被空气氧化，降解产生去氯地氯雷他定和去氢地氯雷他定等杂质，造成制剂颜色加深变成棕色。而且，地氯雷他定在常规填充剂乳糖的存在下，在常规存储条件中不稳定，会降解产生N-甲酰地氯雷他定。

美国专利US6100274中公开了向地氯雷他定处方中添加碱性钙盐、钠盐和铝盐，同时避免使用乳糖和硬脂酸来控制地氯雷他定降解的方法。专利WO2005/065047中公开了含有抗氧剂、碱性金属盐(如钠盐、钙盐和铝盐)、碱性有机物质和其他药学可接受载体的地氯雷他定的稳定制剂，通过抗氧化剂和碱性物质的结合降低地氯雷他定的降解。专利CN03129937中也公开了使用无机硫或有机硫这类抗氧化剂解决地氯雷他定易于氧化的问题。在实际生产过程中，碱金属盐的使用虽然可以降低酸性辅料对地氯雷他定稳定性的影响，却容易提高地氯雷他定单个最大杂质的含量，仍然不能很好的解决地氯雷他定制剂的稳定性。

专利CN1246794中使用大颗粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定与乳糖的反应，但由于颗粒的增大，影响药物的溶出度，进而使生物利用度下降。

专利CN1246794中使用惰性或不活泼的包衣材料将地氯雷他定颗粒包衣的方法，避免地氯雷他定与乳糖的接触，降低其降解。但是颗粒包衣工艺比较复杂，增加了药物的生产成本。

专利CN101045040A中，使用地氯雷他定与β环糊精、PEG等辅料共研磨的方式，对主药进行包裹，同时使用亮氨酸防止地氯雷他定氧化，以提高制剂的稳定性。但是在实验中发现，地氯雷他定在共研磨的过程中，容易发生氧化降解，导致有关物质升高。

到目前为止，地氯雷他定片的稳定性控制问题一直未得到很好的解决。发明人为了能够制备稳定性好、工艺可实现性高、生产成本低的地氯雷他定片，进行了大量的实验工作，并最终得到实现。

发明内容

本发明的目的是提供一种地氯雷他定的包衣片剂，利用固体分散体技术对主药进行包合，同时采用特定比例的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉的组合物作为填充剂，既避免了地氯雷他定与乳糖、氧气接触带来的稳定性问题，又能够使其颗粒具有良好的流动性、可压性，同时还能使片剂的溶出度合格。

本发明提供了一种地氯雷他定包衣片剂，其中包括：1)地氯雷他定和其它辅料制备的固体分散体；2)含有磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉的组合物。

本发明提供的这种包衣片剂，磷酸氢钙与预交化淀粉的比例为1∶0.5～1∶5。

本发明提供的这种包衣片剂，磷酸氢钙与微晶纤维素的比例为1∶1～1∶8。

本发明提供的这种包衣片剂，其固体分散体的载体为环糊精、甘露醇、PEG中的一种或几种的混合物。

本发明提供的这种包衣片剂，其固体分散体的载体含量为总片重的2-20％。

本发明提供的这种包衣片剂，包衣材料为尤特奇、欧巴代、乙基纤维素中的一种或几种的混合物。

本发明提供的这种包衣片剂，其由片芯和包衣组成，其具体配方为：

1)片芯处方含：地氯雷他定3.3％、磷酸氢钙30％、微晶纤维素32％、预交

化淀粉28％、PEG60005.7％、滑石粉1.0％；

2)包衣液处方含：欧巴代289203.0％、水溶液97％。

本发明所提供的这种包衣片剂的配方，其制备方法为：

(1)称取处方比例的地氯雷他定与PEG6000溶于适量75％乙醇中，搅拌使其充分溶解，作为粘合剂；

(2)将处方比例的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉混合均匀；

(3)加入粘合剂制软材，过18目筛制粒，40度烘箱鼓风干燥后用20目筛整粒；

(4)外加处方量的滑石粉，混合均匀，确定颗粒含量后压片；

(5)按照处方比例配制包衣液，包衣。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量百分比”。

实施例1

片芯处方

包衣液处方

制备方法：称取处方比例的地氯雷他定与β环糊精溶于适量50％乙醇中，搅拌使其充分溶解，作为粘合剂；将处方比例的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉混合均匀；加入粘合剂制软材，过18目筛制粒，40度烘箱鼓风干燥后用20目筛整粒；外加处方量的滑石粉，混合均匀，确定颗粒含量后压片；按照处方比例配制包衣液，包衣。

实施例2

片芯处方

包衣液处方

制备方法：称取处方比例的地氯雷他定与PEG6000溶于适量75％乙醇中，搅拌使其充分溶解，作为粘合剂；将处方比例的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉混合均匀；加入粘合剂制软材，过18目筛制粒，40度烘箱鼓风干燥后用20目筛整粒；外加处方量的滑石粉，混合均匀，确定颗粒含量后压片；按照处方比例配制包衣液，包衣。

按照按溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，对实施例2制得的片剂进行溶出度测定，结果见下：

溶出度试验结果(X±SD，n＝6)

5mm	10min	20min	30min	45min
					1.89％±1.3％	35.7％±2.0％	96.1％±1.9％	99.6％±1.2％	98.1％±0.9％

将此片剂与市售对照片共同放加速稳定性实验，在40℃±2℃、相对湿度为75％±5％(NaCl饱和溶液)条件下放置6个月后，取出进行有关物质测定。实施例2制得的片剂单一杂质为：0.41％，总杂质为0.62％；市售片单一杂质为：0.63％，总杂质为：0.97％，证明由该组合物制备的制剂具有很好稳定性。

Claims (8)

1.一种地氯雷他定包衣片剂，其中包括：1)地氯雷他定和其它辅料制备的固体分散体；2)含有磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉的组合物。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于磷酸氢钙与预交化淀粉的比例为1∶0.5～1∶5。

3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于磷酸氢钙与微晶纤维素的比例为1∶1～1∶8。

4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的固体分散体以环糊精、甘露醇、PEG中的一种或几种的混合物为载体。

5.根据权利要求4所述的固体分散体的载体，其特征在于含量为总片重的2-20％。

6.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于包衣材料为尤特奇、欧巴代、乙基纤维素中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求1所述的片剂，其由片芯和包衣组成，片芯由地氯雷他定3.3％、磷酸氢钙30％、微晶纤维素32％、预交化淀粉28％、PEG6000 5.7％、滑石粉1.0％组成；包衣由欧巴代3.0％和水溶液97％组成。

8.根据权利要求7所述的片剂，通过一下方法制备：

(1)称取处方量的地氯雷他定与PEG6000溶于适量75％乙醇中，搅拌使其充分溶解，作为粘合剂；

(2)将处方量的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉混合均匀；

(3)加入粘合剂制软材，过18目筛制粒，40度烘箱鼓风干燥后用20目筛整粒；

(4)外加处方量的滑石粉，混合均匀，确定颗粒含量后压片；

(5)按照处方量配制包衣液，包衣。