PL193790B1 - Nowa sól peptydu BPC, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, kompozycja diagnostyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, zastosowanie nowej soli peptydu BPC oraz sposób otrzymywania nowej soli peptydu BPC - Google Patents
Nowa sól peptydu BPC, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, kompozycja diagnostyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, zastosowanie nowej soli peptydu BPC oraz sposób otrzymywania nowej soli peptydu BPCInfo
- Publication number
- PL193790B1 PL193790B1 PL98336897A PL33689798A PL193790B1 PL 193790 B1 PL193790 B1 PL 193790B1 PL 98336897 A PL98336897 A PL 98336897A PL 33689798 A PL33689798 A PL 33689798A PL 193790 B1 PL193790 B1 PL 193790B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nabpc157
- salt
- pro
- peptide
- damage
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 104
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 40
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 121
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 82
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 79
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 46
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 30
- HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N 0.000 claims description 28
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 25
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 19
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 18
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 15
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 14
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 14
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 13
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 claims description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- -1 salt cation Chemical class 0.000 claims description 9
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 claims description 8
- APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 8
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims description 7
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 7
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 6
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 claims description 6
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 5
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 claims description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048714 Gastroduodenitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 claims description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 claims description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 claims description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N Ile-Arg-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N 0.000 claims 1
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- QDFHPFSBQFLLSW-KQYNXXCUSA-N adenosine 2'-phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O QDFHPFSBQFLLSW-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 77
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 62
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 47
- 239000000463 material Substances 0.000 description 37
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 34
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 108010039478 BPC 157 Proteins 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 19
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 19
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 19
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 18
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 17
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 17
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 17
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 17
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 17
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 14
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- RBTKNAXYKSUFRK-UHFFFAOYSA-N heliogen blue Chemical compound [Cu].[N-]1C2=C(C=CC=C3)C3=C1N=C([N-]1)C3=CC=CC=C3C1=NC([N-]1)=C(C=CC=C3)C3=C1N=C([N-]1)C3=CC=CC=C3C1=N2 RBTKNAXYKSUFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 8
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 8
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 7
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 6
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 6
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 5
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 5
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKNOLMVLQUPVMU-XOMFLMSUSA-N Digitalin Natural products O(C)[C@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@@H]([C@H](O)C5)C5=CC(=O)OC5)CC4)CC3)CC2)[C@@H]1O CKNOLMVLQUPVMU-XOMFLMSUSA-N 0.000 description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- CPFNIKYEDJFRAT-UHFFFAOYSA-N Strospasid Natural products OC1C(OC)C(O)C(C)OC1OC1CC(CCC2C3(CC(O)C(C3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)O)C3(C)CC1 CPFNIKYEDJFRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKNOLMVLQUPVMU-UHFFFAOYSA-N UNPD183315 Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)C(O)C1OC(C1)CCC2(C)C1CCC(C1(CC3O)O)C2CCC1(C)C3C1=CC(=O)OC1 CKNOLMVLQUPVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 4
- CKNOLMVLQUPVMU-YMMLYESFSA-N digitalin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H]4[C@H]([C@]3(C[C@@H]2O)O)CC[C@H]2[C@]4(C)CC[C@@H](C2)O[C@H]2[C@H](O)[C@H]([C@H]([C@@H](C)O2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CKNOLMVLQUPVMU-YMMLYESFSA-N 0.000 description 4
- 229950004590 digitalin Drugs 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 2
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 239000010512 hydrogenated peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 2
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LOTUZERZUQHMGU-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(OCCCC)=NC(=O)C=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 LOTUZERZUQHMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 5'-hydroxystreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100008049 Caenorhabditis elegans cut-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000025962 Crush injury Diseases 0.000 description 1
- 102100028188 Cystatin-F Human genes 0.000 description 1
- 101710169749 Cystatin-F Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000015877 Duodenal disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018478 Foetal disease Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WNZBBTJFOIOEMP-UHFFFAOYSA-N Hydroxyhaloperidol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNZBBTJFOIOEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010021519 Impaired healing Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229910002249 LaCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000844802 Lacticaseibacillus rhamnosus Teichoic acid D-alanyltransferase Proteins 0.000 description 1
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100028427 Pro-neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010081750 Reticulin Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940085422 aspirin 400 mg Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- 210000003557 bones of lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001417 caesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000008876 conformational transition Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 208000016616 gastric juice peptides Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N hydroxystreptomycin Natural products CNC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(C=O)(O)C(CO)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 231100001039 immunological change Toxicity 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127231 indirect-acting sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N isoorientaline Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C3=CC(OC)=C(O)C=C3CCN2C)=C1 OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002263 peptidergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 108010086797 poly(glutamic acid-leucine) Proteins 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N reticulin Natural products COC1CC(OC2C(CO)OC(OC3C(O)CC(OC4C(C)OC(CC4OC)OC5CCC6(C)C7CCC8(C)C(CCC8(O)C7CC=C6C5)C(C)O)OC3C)C(O)C2OC)OC(C)C1O JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007801 sublethal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Nowa sól peptydu BPC, w której anion soli stanowi peptyd o ladunku ujemnym zawierajacy od 8 do 15 reszt aminokwasowych, przy czym peptyd zawiera element strukturalny sekwencji okre- slony ogólnym wzorem (I): [Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala] (-) lub (2-) , w którym Xaa oznacza obojetna alifatyczna reszte aminokwasowa, Yaa oznacza zasadowa reszte ami- nokwasowa oraz Zaa oznacza kwasowa reszte aminokwasowa, zas kation soli jest kationem nieorga- nicznej lub organicznej, nietoksycznej zasady. 10. Kompozycja farmaceutyczna, stabilna w trakcie przechowywania, zawierajaca dopuszczal- ny farmakologicznie nosnik, znamienna tym, ze zawiera skuteczna ilosc soli peptydu BPC okreslonej w zastrz. 1. 12. Kompozycja diagnostyczna, stabilna w trakcie przechowywania, znamienna tym, ze zawie- ra skuteczna diagnostycznie ilosc soli peptydu BPC okreslonej w zastrz. 1. 15. Sposób otrzymywania soli peptydu BPC okreslonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze co naj- mniej jeden peptyd BPC miesza sie w roztworze wodnym badz wodno-alkoholowym z co najmniej jedna zasada, otrzymujac sól peptydu BPC, w której kation soli jest kationem nieorganicznej lub orga- nicznej, nietoksycznej zasady. PL PL PL
Description
Przedmiotowy wynalazek dotyczy nowych soli syntetycznych peptydów BPC (z ang. Body Protection Compound - związek chroniący organizm), kompozycji farmaceutycznych i diagnostycznych zawierających te sole, zastosowań medycznych oraz sposobu otrzymywania tych soli. Syntetyczne peptydy BPC, mające masę cząsteczkową około 900 do 1600 daltonów, wykazują działanie ochronne względem narządów ciała.
Znane są białka i peptydy, wykorzystywane w leczeniu wielu różnych chorób ludzi i zwierząt. Wiele ztych środków, wytwarzanych jest in vivo i wcelu otrzymania kompozycji farmaceutycznej, może być uzyskiwanych ze zwierząt lub ludzi. Przykładami białek lub peptydów wykorzystywanych jako farmaceutyki są na przykład: insulina, erytropoetyna, cząsteczki BMP, interferony itp. Innym przykładem może być białko soku żołądkowego wykazujące aktywność chronienia śluzówki, które zostało ostatnio wyizolowane i oznaczone jako BPC.
Opis WO 92/04368 dotyczy cząsteczek BPC, które wykazują działania ochronnego względem organizmu i mają masę cząsteczkową około 400 000 daltonów, a także sposobu otrzymywania związków BPC oraz ich zastosowania. W opisach WO 93/24/24521 oraz WO 94/11394 ujawniono peptydy
BPC, wykazujące ten sam typ działania ochronnego względem organizmu, co znane białka PBC, będące związkami wyjściowymi dla tych peptydów. Sikirię i współpracownicy w „Digestive Diseases and Science”, 41 (1996) 7, 1518-1526 opisali pentadekapeptyd BPC 157, który u szczurów, w stanach ostrego zapalenia trzustki oraz zmianach chorobowych towarzyszących zapaleniu żołądka i dwunastnicy, po rozpuszczeniu w wodzie i soli, wykazuje korzystny wpływ leczniczy, a także działanie profilaktyczne.
Zatem, zastosowanie peptydów BPC jako środków farmakologicznych jest znane jako korzystne wwielu różnych chorobach. Jednakże stabilność fizykochemiczna tych peptydów, na przykład w roztworze izotonicznym chlorku sodu, nie jest wystarczająco dobra. Ponadto, zastosowanie peptydów BPC, a w szczególności podawanie poprzez iniekcję roztworu wodnego lub roztworu tych związków, przygotowanego w izotonicznym roztworze chlorku sodu powoduje ból i/lub martwicę.
Sole białek ipeptydów są dobrze znane wstanie techniki. Na przykład, zpracy Bertranda M. i wsp. wJournal of Peptide Research, 49 (1997) 3, 269-272, wiadomo, że działanie poszczególnych soli jest bardzo specyficzne wodniesieniu do stabilności istruktury peptydów. Na przykład, dodatek do roztworu peptydu (poli(Glu-Leu), o stężeniu końcowym 0,1 M, kationów jednowartościowych takich jak np. NH4+ indukuje przejście tego peptydu w rozpuszczalną wwodzie strukturę beta. Przeciwnie, nie zaobserwowano żadnego przejścia konformacyjnego w przypadku użycia jonów Li+, Na+ lub Cs+.
Badano rolę par jonowych dostępnych na powierzchni wutrzymywaniu stabilności białka, poprzez określanie wpływu dodawanych soli (KCl, MgCl2 iLaCl3), przy pH obojętnym bądź kwaśnym, na stabilność wyznaczonych de novo dwuniciowych, zwiniętych zwojów, o konfiguracji alfa-helisy. Wyniki wskazują, że dodana sól może mieć złożony wpływ na stabilność białka, obejmujący zarówno wkład stabilizujący, jak i destabilizujący, gdzie efekt wypadkowy zależy od znaku reszt aminokwasowych obdarzonych ładunkiem oraz oddziaływań jonowych występujących wbiałku (Kohn iwsp., w Journal of Molecular Biology, 267 (1997) 4, 1039-1052).
Uprzednio prowadzone badania na peptydach modelowych również wykazały, że mostki elektrolityczne rozdzielone przy i,i +4 wzdłuż łańcucha peptydowego bardziej wpływają na stabilność niż te mostki, które są rozmieszczone i,i +3, przy czym korzystniejsze są ustawienia kwas - zasada niż zasada - kwas licząc od końca N do C. Jednakże, obecnie nie wiadomo jeszcze czy powierzchniowe mostki elektrolityczne mają silny stabilizujący wpływ na strukturę natywną białek (Berger iwsp., wJournal of Biomolecular Structure and Dynamics, 14 (1996) 3, 285 - 291).
Zatem, właściwości soli peptydówwodniesieniu do stabilności tych peptydów, strukturyifunkcji zależą wznacznym stopniu od zastosowanych jonów, zaangażowanych wtworzenie specyficznych soli oraz od innych czynników wewnętrznych i zewnętrznych. Obecnie nie możliwe jest przewidzenie, które ze szczególnych właściwości może posiadać dana sól danego peptydu.
Problem techniczny rozwiązywany przez przedmiotowy wynalazek dotyczy otrzymania peptydów BPCwbardziej stabilnej postaci oraz dostarczenia kompozycji farmaceutycznej i/lub diagnostycznej zawierającej peptydy BPC, wykazującej poprawioną stabilność tych peptydów, atakże przynajmniej taką samą aktywność farmakologiczną, przy czym kompozycja ta będzie pozbawiona cech niekorzystnych wymienionych powyżej, a w szczególności umożliwi wykonywanie bezbolesnych iniekcji peptydów BPC.
PL 193 790 B1
Przedmiotowy wynalazek rozwiązuje wskazane powyżej problemy poprzez zapewnienie soli peptydów BPC oraz kompozycji diagnostycznych lub farmakologicznych zawierających diagnostycznie lub farmakologicznie skuteczną ilość nowych soli peptydów BPC.
Przedmiotem wynalazku jest nowa sól peptydu BPC, w której anion soli stanowi peptyd o ładunku ujemnym zawierający od 8 do 15 reszt aminokwasowych, przy czym peptyd zawiera element strukturalny sekwencji określony ogólnym wzorem (I):
[Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala](-) lub (2), w którym
Xaa oznacza obojętną alifatyczną resztę aminokwasową, Yaa oznacza zasadową resztę aminokwasową oraz Zaa oznacza kwasową resztę aminokwasową, zaś kation soli jest kationem nieorganicznej lub organicznej, nietoksycznej zasady.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji soli według wynalazku kation jest wybrany spośród kationu metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, Zn2+, aminy pierwszorzędowej, drugorzędowej, i trzeciorzędowej, a zwłaszcza spośród Na+, K+, Lit+, Cs+, Ca2+, NH4+, kationu trietanolamoniowego, cykloheksyloamoniowego, 2-AMP+ (2-amino-1-propanol) lub TRIS+ (tris-(hydroksymetylo)aminometan).
W innym korzystnym wariancie realizacji wynalazku Xaa oznacza Ala, bAla, Leu, Ile, Gly, Val, Nle lub Nva; Yaa oznacza Lys, Arg, Orn lub His; zaś Zaa oznacza Glu, Asp, Aad lub Apm. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji sól według wynalazku ponadto farmakologicznie lub diagnostycznie dopuszczalny nośnik.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji sól według wynalazku zawiera ponadto trehalozę. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji sól według wynalazku jest określona wzorem ogólnym:
Xaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa
10 15
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji soli według wynalazku peptyd wybrany jest z następującej grupy związków:
Leu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val;
10 15
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Gly Leu Val;
10 15
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val;
10 15
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp. Ala Leu Gly Val;
10 14
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Ala Gly Leu Val
10 14
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala;
8
Asp Pro Pro Pro Ile Arg Pro Ala Asp;
9
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp;
9
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val;
10 14
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp
10
PL 193 790 B1
Wymienione powyżej peptydy znane są z opisów patentowych WO 94/11394 i WO 93/24521, których treść jest zamieszczona w niniejszym ujawnieniu w odniesieniu do otrzymywania i sposobu zastosowania peptydów BPC.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji soli według wynalazku peptyd ma postać pierścieniową, a zwłaszcza z pierścieniem zamkniętym wiązaniem amidowym pomiędzy pierwszą a ostatnią resztą aminokwasową.
W następnym korzystnym wariancie realizacji sól według wynalazku jest rozpuszczona wroztworze wodnym lub wodno-alkoholowym, korzystnie o pH między 6,0 a 8,5.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, stabilna w trakcie przechowywania, zawierająca dopuszczalny farmakologicznie nośnik, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną ilość soli peptydu BPC według wynalazku. W korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, która dodatkowo zawiera trehalozę.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja diagnostyczna, stabilna w trakcie przechowywania, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną diagnostycznie ilość soli peptydu BPC według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli peptydu według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, stabilnej w trakcie przechowywania, do leczenia zaburzeń związanych z tworzeniem się tlenku azotu (NO) lub z nieprawidłowym funkcjonowaniem układów związanych z NO, a w szczególności do leczenia nadciśnienia, dusznicy bolesnej, impotencji, wstrząsu krążeniowego i septycznego, porażeń, zapaleń, zespołu zaburzeń oddechowych, zlepiania się i agregacji płytek krwi i leukocytów, zaburzeń czynności śródbłonka, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń perystaltyki, cukrzycy, zapalenia trzustki, niedociśnienia i choroby Parkinsona; zaburzeń czynności lub nadczynności nerwów somatosensorycznych, w szczególności neuropatii czuciowej, nerwobólu poopryszczkowego, atopowego zapalenia skóry, nieprawidłowego zdrowienia uszkodzonej tkanki, nabytej pokrzywki wywołanej przez zimno lub ciepło, łuszczycy, pęcherzowego pemfigoidu, wyprysku, dermatoz wywołanych światłem, chronicznego zapalenia stawów, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych oraz specyficznej lub niespecyficznej zbyt dużej aktywności górnych i dolnych dróg oddechowych (astmy, nieżytów górnych dróg oddechowych); zaburzeń śródbłonkowych, ran, owrzodzeń; stanów związanych z ostrymi i/lub chronicznymi zapaleniami, w szczególności chronicznych zapaleń stawów i chorób związanych z opóźnioną nadwrażliwością oraz uszkodzeń żołądkowo-jelitowych; chorób wątroby, uszkodzeń organów spowodowanych przez wolne rodniki, zwłaszcza spowodowanych przez napromieniowanie; chorób związanych z zaburzeniami układu katecholaminergicznego, w szczególności schizofrenii, wpływu prowokacji amfetaminą, nadużywania leków; stanów związanych ze stresem; ostrych zapaleń trzustki z dodatkowym w pozytywnym wpływem na towarzyszące zapaleniom żołądka i dwunastnicy patologie; zaburzeń sercowych; zaburzeń depresyjnych; choroby Parkinsona i w patologiach chorób podobnych do choroby Parkinsona; zaburzeń temperaturowych; upośledzeń kostnych; uszkodzeń różnych organów indukowanych nadciśnieniem; zakłóceń koagulacji; zakłóceń bólowych; zakłóceń drgawkowych; uszkodzeń rdzenia kręgowego, uszkodzeń spowodowanych alkoholem, wywołanych nadużywaniem alkoholu lub zwiększonym pobieraniem alkoholu; chorób niedokrwistości mózgu; uszkodzenia nerwu obwodowego; chorób kataleptycznych i zakłóceń neuroleptycznych; chorób związanych z nienormalnymi lub zmutowanymi limfocytami; zakłóceń płodowych; atrofii pochwowej i rozwoju osteoporozy spowodowanego przez stany związane z wycięciem jajników; nowotworów; chorób wirusowych, w szczególności AIDS lub ARC, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych i chorób poznawczych; uszkodzeń związanych z wycofaniem leku, zakłóceń pracy nerek i zakłóceń w odpowiedzi immunologicznej komórki.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie soli peptydu BPC według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, jako substancję o właściwościach ochronnych w stosunku do komórek oraz narządów.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania soli peptydu BPC według wynalazku, charakteryzujący się tym, że co najmniej jeden peptyd BPC miesza się w roztworze wodnym bądź wodno-alkoholowym z co najmniej jedną zasadą, otrzymując sól peptydu BPC, w której kation soli jest kationem nieorganicznej lub organicznej, nietoksycznej zasady.
Zaskakujące jest, że nowe sole peptydów BPC według przedmiotowego wynalazku wykazują przynajmniej taką samą aktywność farmaceutyczną, jak peptydy BPC oraz dodatkowo, znacząco większą stabilność fizykochemiczną w porównaniu do wolnych peptydów BPC lub octanów peptydów
PL 193 790 B1
BPC. Kationy stosowane w solach według przedmiotowego wynalazku nie wpływa na aktywność peptydów BPC, ale zwiększa ich stabilność. Sole peptydów BPC według przedmiotowego wynalazku są na przykład w izotonicznym roztworze chlorku sodu lub wodzie bardziej stabilne niż peptydy BPC lub octany peptydów BPC. Ponadto, sole według przedmiotowego wynalazku są odpowiednie do stosowania doustnego i nie wykazują żadnych niepożądanych efektów ubocznych, takich jak ból lub martwica w czasie lub po podaniu, w szczególności przez iniekcję. Dlatego też sole peptydów BPC według przedmiotowego wynalazku umożliwiają usprawnienie podawania dojelitowego i pozajelitowego. Ponadto, sole według przedmiotowego wynalazku są bardzo korzystne ze względu na brak jakichkolwiek oznak toksyczności aż do poziomu dawki 50 mg/kg masy ciała pacjenta.
Sole według przedmiotowego wynalazku mogą być otrzymywane poprzez rozpuszczanie wolnego peptydu BPC w roztworze wodnym bądź wodno-alkoholowym lub w innym odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym odpowiednią zasadę, a następnie otrzymywaniu pożądanej soli według przedmiotowego wynalazku w wyniku odparowania rozpuszczalnika, wymrażania, liofilizowania lub w wyniku dodania innego rozpuszczalnika, np. eteru dietylowego do roztworu wodnego i/lub roztworu alkoholowego soli peptydu BPC, co powoduje wydzielenie nierozpuszczalnej, nieoczyszczonej soli. W celu utworzenia soli stosowany jest zwykle jeden lub najwyżej dwa mole zasady, to jest kationu oraz jeden mol wolnego peptydu BPC. W celu otrzymania zasadowej soli peptydu BPC, korzystnie stosuje się węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego. Otrzymane sole peptydu są łatwo rozpuszczalne w wodzie.
W zakresie przedmiotowego wynalazku, za zasadę uważa się substancję zdolną do uwalniania kationów w roztworze, zwłaszcza w roztworach wodnych i wodno-alkoholowych.
W zakresie przedmiotowego wynalazku, aktywność farmaceutyczna obejmuje działanie profilaktyczne oraz terapeutyczne. Zgodnie z powyższym, kompozycja farmaceutyczna oznacza kompozycje wykazujące działanie profilaktyczne i/lub terapeutyczne.
Kompozycje według przedmiotowego wynalazku są odpowiednie do stosowania miejscowego bądź ogólnego, na przykład w postaci roztworów do iniekcji, tabletek, kremów, kapsułek, maści, płynów, płatków, itp. Korzystnie dawki zawierają się w zakresie 10-5 do 10-2 mg/kg masy ciała pacjenta, podawane ogólnie ustrojowo, lub w wyższych stężeniach pomiędzy 0,1% do 0,5% podawane miejscowo. Określenie najkorzystniejszych dawek dla poszczególnych kuracji jest znane w stanie techniki.
Korzystnie, rozpuszczalna w wodzie kompozycja według przedmiotowego wynalazku może oprócz soli peptydu BPC, zawierać również białko rozpuszczalne w wodzie, które poprzez iniekcję może być wprowadzone do płynów krążących w organizmie, przy czym białko to nie wykazuje żadnych znaczących typów aktywności farmakologicznej, w stężeniach stosowanych w przypadku jednorazowego podawania kompozycji według przedmiotowego wynalazku (poniżej białko to nazywane jest „białkiem rozpuszczalnym w wodzie”). Jako opisane powyżej białko rozpuszczalne w wodzie, korzystne stosuje się albuminę z surowicy, globulinę, kolagen i/lub żelatynę. Białko to może być dodawane w ilościach ogólnie stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych do iniekcji. Zatem na przykład, stosunek wagowy pomiędzy białkiem rozpuszczalnym w wodzie asolą peptydu BPC wynosi około 0,0001:1 do 100:1, korzystnie około 0,001:1 do około 10:1 lub korzystniej około 0,01: 1do około 1:1.
Wynalazek dotyczy również wymienionych powyżej soli peptydu BPC, jaki kompozycji zawierających te sole, a w szczególności w postaci wysuszonej i/lub czystych postaci lub w postaci roztworu wodnego i/lub roztworu wodno-alkoholowego. Wartość pH roztworu przygotowanego z kompozycji rozpuszczalnej w wodzie lub soli peptydu według przedmiotowego wynalazku, powinna być taka, aby nie wywierała żadnego niekorzystnego wpływu na działanie peptydu aktywnego farmakologicznie, i powinna zawierać się w dopuszczalnym zakresie ogólnie stosowanym w iniekcjach. Ponadto, wartość pH powinna być taka, aby nie powodować znaczącej zmiany w lepkości roztworu, ani powodować wytrącania się osadów i tym podobnych. Zatem wartość pH roztworu powinna wynosić korzystnie od około 6 do 9, korzystniej 6,5 do 7,5.
W momencie, gdy rozpuszczalna w wodzie kompozycja według przedmiotowego wynalazku wcelu podania pacjentowi, jest przekształcana w roztwór wodny, stężenie soli peptydu aktywnego farmakologicznie w tym roztworze korzystnie zazwyczaj powinno wynosić od około 0,0000001 do 10% (masa/objętość), korzystniej około 0,000001 do 5% (masa/objętość) lub najkorzystniej około 0,00001 do 1% (masa/objętość).
Kompozycja według przedmiotowego wynalazku korzystnie powinna mieć postać jednorazowej dawki, zawierającej aktywną farmakologicznie sól peptydu BPC według przedmiotowego wynalazku, połączoną - jeśli jest to konieczne - z innymi dodatkami, takimi jak wymienione powyżej białko roz6
PL 193 790 B1 puszczalne w wodzie. Zatem, wcelu stworzenia roztworu soli peptydu BPC aktywnego farmakologicznie, do ampułki lub fiolki w wyniku rozpuszczenia ich lub zawieszenia w sterylnej wodzie lub sterylnym roztworze soli fizjologicznej wprowadzone zostały na przykład dwa lub trzy składniki wymienione powyżej. W tym przypadku sposób otrzymywania może obejmować dodanie do roztworu opisanego powyżej, roztworu farmakologicznie aktywnej soli peptydu BPC, a następnie - jeśli jest to konieczne, dodanie dodatków w postaci roztworów lub w formie proszku. Można zastosować wszelkie odmiany znanych procedur i sposobów postępowania. W innej postaci, jednorazowa dawka może być również przygotowana poprzez dodanie sterylnej wody lub sterylnego roztworu soli fizjologicznej do proszku uzyskanego w wyniku liofilizacji lub suszenia w próżni, w którym obecna jest aktywna farmakologicznie sól peptydu BPC oraz inne dodatki, jeśli jest to konieczne. Ta postać dawki jednorazowej może zawierać co najmniej jeden typowy dodatek, taki jak czynnik stabilizujący pH (np. glicynę, kwas solny, wodorotlenek sodu), miejscowe środki znieczulające (np. chlorowodorek ksylokainy, chlorobutanol), czynniki regulujące izotoniczność (np. chlorek sodu, mannitol, sorbitol), środki emulgujące, inhibitory adsorbentów (np. Tween® 60 lub 80), talk, skrobię, laktozę i tragakant, stearynian magnezu, glicerol, glikol propylenowy, środki konserwujące, alkohol benzylowy, benzoesan metylohydroksylowy i/lub uwodorniony olej arachidowy. Ta postać jednorazowej dawki może również zawierać dopuszczalne farmakologicznie zaróbki, takie jak na przykład poli(glikol etylenowy) 400 lub dekstran.
Kompozycje rozpuszczalne w wodzie, będące przedmiotem wynalazku korzystnie przyjmują postać preparatów pozajelitowych. Jak stwierdzono powyżej, najkorzystniejsze są preparaty pozajelitowe, roztwory do iniekcji, roztwory do podawania przezśluzówkowego, roztwory do podawania donosowo, roztwory podawane dousznie.
Roztwory do iniekcji obejmują roztwory do podawania dożylnego, podawania podskórnego, do podawania donaczyniowego, domięśniowego oraz doocznego. Te preparaty o przedłużonym działaniu mogą być z łatwością wprowadzane do strzykawek z ampułek lub fiolek. Jeśli w trakcie napełniania strzykawki, powstają pęcherzyki powietrza to mogą one być z łatwością usuwane przez zwykłe krótkotrwałe odstanie.
Kompozycja według przedmiotowego wynalazku może być rozpuszczona w wodzie roztworu lub występować w postaci liofilizatu z substancją rozpuszczoną, na przykład mannitolem. Dodatek sterylnej wody lub sterylnego roztworu soli fizjologicznej do liofilizatu prowadzi do uzyskania roztworu wodnego.
Podczas podawania preparatu toniczność roztworu wodnego kompozycji rozpuszczalnej wwodzie według wynalazku, powinna zawierać się w dopuszczalnym zakresie i może być ustalana, na przykład w wyniku zastosowania środków izotonizujących takich, jak na przykład chlorek sodu imannitol. Korzystnie, toniczność roztworu jest równa połowie lub jest dwukrotnie wyższa niż toniczność roztworu soli fizjologicznej, korzystniej wynosi ona trzy czwarte do półtora toniczności roztworu soli fizjologicznej.
Lepkość roztworu wodnego kompozycji rozpuszczalnej w wodzie, według wynalazku powinna być wystarczająco niska, aby roztwór ten mógł być wstrzykiwany. Korzystnie lepkość jest niższa niż
500 mPa^s, korzystniej lepkość jest niższa niż 400 rnPa^s. Wartości lepkości odpowiadają wartościom zmierzonym przez lepokościomierz Cone LD typ E (TOKIMEC, Japonia)wtemperaturze 25°C.
Jeśli kompozycja ma postać liofilizatu, korzystne jest aby lepkość, toniczność roztworu oraz stężenia składników wroztworze wodnym otrzymanym ztej kompozycji mieściły się w odpowiednim zakresie, jak przedstawiono powyżej.
Kompozycję według przedmiotowego wynalazku przygotowuje się przez dodanie odpowiednich składników zgodnie ze znanymi, tradycyjnymi sposobami. Celem dodawania składnikówdo kompozycji powinno być utrzymywanie aktywności aktywnej farmakologicznie soli BPC oraz ograniczenie do minimum tworzenia się pęcherzyków powietrza podczas tego procesu. Składniki są wprowadzane do naczynia (na przykład butelki lub bębna) równocześnie, bądź kolejno,wdowolnej kolejności. Ośrodek wnaczyniu może stanowić na przykład sterylnie czyste powietrze lub sterylnie czysty azot gazowy. Otrzymany roztwór może być przeniesiony do małych fiolek lub ampułek, a następnie może być poddany liofilizacji.
Postać płynna lub sproszkowana postać liofilizatowa kompozycji według przedmiotowego wynalazku może być rozpuszczona lub może tworzyć zawiesinę wroztworze biodegradowalnego polimeru takiego, jak na przykład kopolimer, kwasu poli(laktozoglikolowego), polimer kwasu hydroksymasłowego, kopolimer kwasu poli(hydroksymasłowoglikolowego) lub ich mieszaniny, anastępnie może być
PL 193 790 B1 utworzona na przykład w postaci błon, mikrokapsułek (mikrosfer) lub nanokapsułek (nanosfer), zwłaszcza w postaci miękkich lub twardych kapsułek.
Ponadto, kompozycja według przedmiotowego wynalazku zamknięta w liposomach zbudowanych z fosfolipidów, cholesterolu lub pochodnych tych związków może być użyta do wytworzenia zawiesiny w roztworze soli fizjologicznej lub roztworze kwasu hialuronowego rozpuszczonego w roztworze soli fizjologicznej.
Kapsułka miękka może być wypełniona płynną postacią kompozycji będącej przedmiotem wynalazku. Kapsułka twarda może być wypełniona kompozycją według wynalazku, w postaci proszku otrzymanego w wyniku liofilizacji, albo kompozycja według wynalazku w postaci proszku otrzymanego w wyniku liofilizacji może być sprasowana w tabletkę do podawania odpowiednio doodbytniczego lub doustnego.
Oczywiste jest, że kompozycja według przedmiotowego wynalazku może być dostarczana w napełnionej wcześniej strzykawce do samodzielnego pobierania.
Kompozycja według wynalazku może być przechowywana w normalnej temperaturze to znaczy w temperaturze od +10°C do +30°C lub w zakresach typowych dla chłodziarek, korzystnie od około +2°C do +8°C.
Wynalazek dotyczy również nowych zastosowań i sposobów leczenia przy użyciu opisanych powyżej soli i/lub kompozycji, w szczególności wynalazek dotyczy leczenia zaburzeń związanych z tworzeniem się tlenku azotu (NO), bądź nieprawidłowego funkcjonowania układów związanych z NO, a w szczególności leczenia nadciśnienia, dusznicy bolesnej, impotencji, wstrząsu krążeniowego i septycznego, porażeń, zapaleń, zespołu zaburzeń oddechowych, zlepiania się i agregacji płytek krwi i leukocytów, zaburzeń czynności śródbłonka, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń perystaltyki, cukrzycy, zapalenia trzustki, niedociśnienia i choroby Parkinsona; zaburzeń czynności lub nadczynności nerwów somatosensorycznych, w szczególności neuropatii czuciowej, nerwobólu poopryszczkowego, atopowego zapalenia skóry, nieprawidłowego zdrowienia uszkodzonej tkanki, nabytej pokrzywki wywołanej przez zimno lub ciepło, łuszczycy, pęcherzowego pemfigoidu, wyprysku, dermatoz wywołanych światłem, chronicznego zapalenia stawów, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych oraz specyficznej lub niespecyficznej zbyt dużej aktywności górnych i dolnych dróg oddechowych (astmy, nieżytów górnych dróg oddechowych), zaburzenia śródbłonkowego, ran, owrzodzeń, stanów związanych z ostrymi i/lub chronicznymi zapaleniami, w szczególności chronicznych zapaleń stawów i chorób związanych z opóźnioną nadwrażliwością oraz uszkodzeń żołądkowo-jelitowych; chorób wątroby, uszkodzeń organów spowodowanych przez wolne rodniki, zwłaszcza spowodowanych przez napromieniowanie; chorób związanych z zaburzeniami układu katecholaminergicznego, w szczególności schizofrenii, wpływu pobudzenia wywołanego amfetaminą, nadużywania leków; stanów związanych z napięciem (stresem); ostrych zapaleń trzustki z dodatkowym pozytywnym wpływem na towarzyszące zapaleniom żołądka i dwunastnicy patologie, zaburzeń sercowych, w szczególności jako leki przeciwko arytmii, przeciwko dusznicy bolesnej i chroniące serce; zaburzeń depresyjnych; choroby Parkinsona i w patologiach chorób podobnych do choroby Parkinsona; zaburzeń temperaturowych; upośledzeń kostnych; uszkodzeń różnych organów indukowanych nadciśnieniem; zakłóceń koagulacji; zakłóceń bólowych; zakłóceń drgawkowych; uszkodzeń rdzenia kręgowego, uszkodzeń spowodowanych alkoholem, wywołanych nadużywaniem alkoholu lub zwiększonym pobieraniem alkoholu; chorób niedokrwistości mózgu; uszkodzenia nerwu obwodowego; chorób kataleptycznych i zakłóceń neuroleptycznych; chorób związanych z nienormalnymi lub zmutowanymi limfocytami; zakłóceń płodowych; atrofii pochwowej i rozwoju osteoporozy spowodowanego przez stany związane z wycięciem jajników; nowotworów; chorób wirusowych, w szczególności AIDS lub ARC, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych i chorób poznawczych; uszkodzeń związanych z wycofaniem leku, zakłóceń pracy nerek i zakłóceń w odpowiedzi immunologicznej komórki.
Ponadto do peptydów mogą być przyłączone inne reszty funkcyjne lub strukturalne, takie jak węglowodory, tłuszcze, białka lub peptydy, przeciwciała, receptory, hormony, substancje cytotoksyczne, substancje markerowe, barwniki, związki znakowane radioaktywnie, czynniki immunomodulujące, leki, nośniki, substancje docelowe lub sygnałowe itp.
Wynalazek zostanie wyjaśniony poniżej bardziej szczegółowo na podstawie przykładów i załączonego rysunku. Poszczególne figury rysunku przedstawiają:
Figura 1 przedstawia widmo IR NaBPC157.
Figura 2 przedstawia widmo IR Na2BPC157.
Figura 3 przedstawia widmo IR soli dwucezowej BPC157 (Cs2BPC157).
PL 193 790 B1
Figura 4 przedstawia widmo IR soli BPC157 i TRISu (TRIS-BPC157).
Figura 5 przedstawia widmo IR soli BPC157 i (TRIS)2 ((TRIS)2-BPC157).
Figura 6 przedstawia widmo IR soli BPC157 i 2-aminopopanolu (2-AMP-BPC157).
Figura 7 przedstawia widmo IR soli BPC157 i trietanolaminy (TEAM-BPC157)
P r zyk ł a d 1
Otrzymywanie soli sodowej BPC157 (NaBPC157)
Rozpuszczono 0,5 g (0,35 mmoli) pentadekapeptydu o sekwencji Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys
Pro Ala Asp Asp Ala Gly Leu Val (BPC157) w10 ml wody zawierającej 29,6 mg wodorowęglanu sodowego (0,35 mmoli), przefiltrowano sterylnie przez filtr 0,2 m i wysuszono przez suszenie sublimacyjne otrzymując 0,48 g białawego ciała stałego.
Czystość otrzymanej soli 99,4% (HPLC).
Spektroskopia masowa (FAB): 1419, wyższe jony przy 1441 (M+Na+).
Analiza aminokwasowa otrzymanej soli peptydu po 72 godzinach hydrolizy z roztworem 6N HCl w szczelnie zamkniętej probówce w temp. 110°C wykazała wartości odpowiadające składowi 3Gly, 4Pro, 2Ala, 2Asp, Glu, Leu, Val, Lys.
Widmo IR (KBr): fig. 1.
Widmo UV (H2O): lmax = 190 nm, brak innych maksimów.
Temperatura topnienia: 288 - 290°C (rozkład).
P r zyk ł a d 2
Otrzymywanie soli dwusodowej BPC157 (Na2BPC157)
Rozpuszczono 0,5 g (0,35 mmoli) BPC157 w10 ml etanolu. Stale, umiarkowanie mieszając dodano, 1,4 ml 0,5 molowego roztworu wodorotlenku sodu w metanolu. Otrzymany roztwór przefiltrowano sterylnie przez filtr 0,2 m i dodawano powoli do mieszanego eteru dietylowego (50 ml). Oddzielone białe ciało stałe odsączono i przemyto eterem dietylowym, otrzymując 0,52 g soli dwusodowej.
Czystość otrzymanej soli 99,4% (HPLC).
Spektroskopia masowa (FAB): 1419, wyższe jony przy 1441 (M+Na+), 1464 (M+Na2+).
Analiza aminokwasowa otrzymanej soli peptydu odpowiada składowi 3Gly, 4Pro, 2Ala, 2Asp,
Glu, Leu, Val, Lys.
Widmo IR (KBr): fig. 2.
Widmo UV (H2O): lmax =190 nm, brak innych maksimów.
Temperatura topnienia: 275 - 277°C.
P r zyk ł a d 3
Otrzymywanie soli dwucezowej BPC157 (Cs2BPC157)
Rozpuszczono 0,5 g (0,35 mmoli) BPC157 w8 ml wody zawierającej 114 mg węglanu cezu (0,70 mmoli), przefiltrowano sterylnie przez filtr 0,2 m i liofilizowano otrzymując 0,55 g białawego ciała stałego.
Czystość otrzymanej soli 99,3% (HPLC).
Spektroskopia masowa (FAB): 1419, wyższe jony przy 1551 (M+Cs+), 1684 ((M+Cs2+)).
Analiza aminokwasowa otrzymanej soli peptydu odpowiada składowi 3Gly, 4Pro, 2Ala, 2Asp,
Glu, Leu, Val, Lys.
Widmo IR (KBr): fig. 3.
Widmo UV (H2O): lmax = 190 nm.
Temperatura topnienia: 268°C.
P r zyk ł a d 4
Otrzymywanie soli BPC157 i TRIS-u (TRIS-BPC157)
Rozpuszczono 0,5 g (0,35 mmoli) BPC157 w10 ml metanolu, zawierającego 42,6 mg (0,35 mmoli) tris-(hydroksymetylo)-aminometanu (TRIS) i przefiltrowano sterylnie przez filtr 0,2 m i wysuszono przez odparowanie metanolu w próżni w temp. 40°C, otrzymując 0,56 g białego ciała stałego.
Czystość otrzymanej soli 99,5% (HPLC).
Spektroskopia masowa (FAB): 1419 (MH+).
Analiza aminokwasowa otrzymanej soli peptydu odpowiada składowi 3Gly, 4Pro, 2Ala, 2Asp,
Glu, Leu, Val, Lys.
Widmo IR (KBr): fig. 4.
Widmo UV (H2O): lmax = 190 mn.
Temperatura topnienia: 250°C (rozkład).
PL 193 790 B1
P r zyk ł a d 5
Otrzymywanie soli BPC157 i di-TRIS-u ((TRIS)2-BPC157)
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 1, z wyjątkiem, że zamiast wodorowęglanu zastosowano 85,2 mg (0,70 mmoli) TRIS-u.
Czystość otrzymanej soli 99,5% (HPLC).
Spektroskopia masowa (FAB): 1419 (MH+).
Analiza aminokwasowa otrzymanej soli peptydu odpowiada składowi 3Gly, 4Pro, 2Ala, 2Asp,
Glu, Leu, Val, Lys.
Widmo IR (KBr): fig. 5.
Widmo UV (H2O): lmax =190 nm.
Temperatura topnienia: 188 - 193°C.
P r zyk ł a d 6
Otrzymywanie soli BPC157 i 2-aminopropanolu (2-AMP-BPC157)
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 1. Jako zasady użyto 2-aminopropanolu (2-AMP).
Czystość otrzymanej soli 96,6% (HPLC).
Spektroskopia masowa (FAB): 1419 (MH+).
Analiza aminokwasowa otrzymanej soli peptydu odpowiada składowi 3Gly, 4Pro, 2Ala, 2Asp,
Glu, Leu, Val, Lys.
Widmo IR (KBr): fig. 6.
Widmo UV (H2O): lmax = 190 nm.
Temperatura topnienia: 158°C (rozkład).
P r zyk ł a d 7
Otrzymywanie trietanoloaminowej soli BPC157 (TEAM-BPC157)
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie 1. Jako zasady użyto trietanoloaminy (TEAM).
Czystość otrzymanej soli 99,2% (HPLC).
Spektroskopia masowa (FAB): 1419 (MH+).
Analiza aminokwasowa otrzymanej soli peptydu odpowiada składowi 3Gly, 4Pro, 2Ala, 2Asp,
Glu, Leu, Val, Lys.
Widmo IR (KBr): fig. 7.
Widmo UV (H2O): lmax = 190 nm.
Temperatura topnienia: 202 - 205°C.
P r zyk ł a d 8
Otrzymywanie tabletek zawierających TRIS-BPC157
Składnik mg/tabletkę
TRIS-BPC157 | 0,5 |
trehaloza | 20,0 |
laktoza | 17,0 |
skrobia | 6,5 |
talk | 3,0 |
tragakant | 2,5 |
stearynian magnezu | 0,5 |
RAZEM 50,0 mg
TRIS-BPC157 (0,5 mg)i trehalozę (20 mg) rozpuszczono w 1 ml wody i wysuszono przez odparowanie. Po wysuszeniu, surowy osad dodano do innych składników w celu przygotowania tabletek.
PL 193 790 B1
Przykład 9
Otrzymywanie kapsułek zawierających NaBPC157
Składnik mg/tabletkę
NaBPC157 0,5 trehaloza 60,0 laktoza 39,0 stearynian magnezu 0,5
RAZEM 100,0 mg
NaBPC157 (0,5 mg)itrehalozę (60 mg) rozpuszczonow1 ml wody i wysuszono przez odparowanie rozpuszczalnika. Surowy osad dodano do innych składnikówwcelu przygotowania kapsułek.
Przykład 10
Otrzymywanie roztworu zawierającego NaBPC157
Składnik g/25 ml
NaBPC157 | 0,05 |
gliceryna | 15,00 |
alkohol benzylowy | 0,01 |
buforopH7,0 dodany do uzyskania objętości końcowej 25,0 mg
Przykład 11
Otrzymywanie maści zawierającej TRIS-BPC157
Składnik g/25 g
TRIS-BPC157 | 0,05 |
czynnik emulgujący | 2,80 |
uwodorniony olej arachidowy | 7,08 |
Tween® 60 | 12,08 |
glikol propylenowy | 3,00 |
benzoesan metylohydroksylowy | 0,07 |
RAZEM 25,0 mg
Przykład 12
Badanie stabilności
Stabilność soli peptydu BPC badano inkubując sole przez 76 i 120 dni wtemp. 40°C. Stężenie soli peptydu BPC wroztworach wodnych wynosiło 0,2% (masa/objętość). Stabilność mierzono stosując metodę HPLC: kolumna Kromasil 100,5 m, 150 x 4,6 mm, faza ruchoma 0,1% kwasu trifluorooctowego w wodzie/acetonitrylu (od 0 do 50% objętościowych), wymywanie gradientem wciągu 25 minut, szybkość przepływu 1ml/ min, detekcja: UV przy 214 nm.
Dla porównania zastosowano wolny peptyd BPCijego octan.
Tabel a 1
Stabilność soli peptydu BPC w temp. 40°C dnia 0, 76 i 120; próba w% powierzchni (HPLC)
Związek | Wartość pH; 0,2% w wodzie | Dzień 0 | Dzień 76 | Dzień 120 |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Wolny peptyd BPC157 | 4,46 | 99,3 | 98,1 | 97,4 |
Octan peptydu BPC157 | 4,53 | 99,2 | 97,8 | 95,3 |
Sól sodowa BPC157 | 6,51 | 99,4 | 99,5 | 99,4 |
PL 193 790 B1 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Sól dwusodowa BPC157 | 7,64 | 99,4 | 99,7 | 99,4 |
Sól TRIS-u i BPC157 | 6,31 | 99,5 | 99,5 | 99,4 |
Sól di-TRIS-u i BPC157 | 8,24 | 99,5 | 99,5 | 99,5 |
Sól 2-AMP i BPC157 | 8,20 | 99,6 | 99,4 | 99,5 |
Sól TEAM i BPC157 | 7,61 | 99,2 | 99,3 | 99,1 |
Na podstawie danych prezentowane w powyższej tabeli wyraźnie wykazano wzrost stabilności soli peptydu BPC będących przedmiotem wynalazku, w porównaniu do wolnego peptydu BPC lub jego octanu. Ponadto, prawdopodobnie ze względu na wysoką wartość pH roztworu soli peptydu BPC, iniekcja tych roztworów nie powoduje bólu ani martwicy.
W innym, oddzielnym doświadczeniu, po dodaniu trehalozy obserwowano dodatkową poprawę stabilności soli peptydu BPC, będących przedmiotem wynalazku, w postaci surowej oraz w roztworze. Dlatego dodatek trehalozy jako farmakologicznie dopuszczalnego dodatku do przygotowywanego preparatu farmaceutycznego, w szczególności będącego w postaci tabletek lub kapsułek, jest kolejnym ważnym aspektem niniejszego wynalazku.
Następujące przykłady opisują doświadczenia wykazujące aktywność farmaceutyczną soli peptydów BPC będących przedmiotem wynalazku. Doświadczenia te wykonano stosując różne tradycyjne modele in vitro i in vivo. Do doświadczeń użyto soli sodowej peptydu BPC157 (skrót NaBPC157), jeśli nie stwierdzono inaczej. Samce szczurów Wistar o masie ciała 250 - 280 g stosowano we wszystkich doświadczeniach, jeśli nie stwierdzono inaczej.
P r zyk ł a d 13
Układ tlenku azotu (NO)
Cząsteczka tlenku azotu (NO) funkcjonuje w organizmie zarówno jako cząsteczka sygnałowa w komórkach śródbłonka i komórkach nerwowych, jak i jako cząsteczka zabójcy aktywowana przez komórki układu immunologicznego. Obecne badania wykazują, że cząsteczka ta może być wykorzystywana jako lekarstwo i podawana poprzez inhalację. Ogólnie, zarówno w wyniku nadmiaru, jak i upośledzenia, NO wydaje się powodować lub uczestniczyć w różnych zaburzeniach, a w szczególności w nadciśnieniu, dusznicy bolesnej, impotencji, wstrząsie krążeniowym, porażeniu, zapaleniach, zespole zaburzeń oddechowych, nadciśnieniu płucnym, zlepianiu się i agregacji płytek krwi i leukocytów, cukrzycy, niedociśnieniu oraz chorobie Parkinsona.
Materiały i metody:
Niektóre skutki działania NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg), takie jak na przykład aktywność poprawiającą gojenie uszkodzeń gastrycznych oraz aktywność NaBPC157 powodującą utrzymywanie odpowiedniego ciśnienia krwi sprawdzano u szczurów. Uszkodzenia uzyskano w wyniku podawania etanolu przez 1 godzinę (96%, dożołądkowo). Równocześnie podawane było NaBPC157 (dootrzewnowo). W doświadczeniu dotyczącym utrzymywania ciśnienia krwi NaBPC157 podawano dożylnie (i.v.).
Badano również połączone podawanie estru metylo-NG-nitro-L-arginina (L-NAME) (5 mg/kg dożylnie), który jest kompetytywnym inhibitorem wytwarzania tlenku azotu (NO) w śródbłonku oraz L-argininy (200 mg/kg dożylnie), prekursora NO (D-arginina była nieskuteczna). W próbach z uszkodzeniem żołądkowym czynniki wpływające na NO podawano 5 minut przed uszkodzeniem etanolem i leczeniem NaBPC157.
Wyniki:
W modelu uszkodzenia etanolem, podawane samego NaBPC157 powodowało wpływ przeciwowrzodzeniowy podobnie jak L-arginina. NaBPC157 zapobiegało poważnym uszkodzeniom żołądkowym obserwowanym w innych przypadkach to jest u szczurów kontrolnych, którym podawano etanol. L-NAME nie powodowało żadnego efektu. L-NAME całkowicie znosiło aktywność L-argininy, lecz jednie osłabiało działanie NaBPC157. Po podaniu połączonych związków L-NAME i L-argininy, aktywność NaBPC157 była dodatkowo zmniejszona.
W badaniach nad wpływem NaBPC157 na ciśnienie krwi, NaBPC157 (nie mający wpływu na podstawowe normalne wartości), w porównaniu z L-argininą, miało zarówno efekt naśladujący (osłabiało wzrost ciśnienia krwi spowodowany przez L-NAME, po zastosowaniu profilaktycznym i obniżało
PL 193 790 B1 ciśnienie już podniesione przez L-NAME, po podaniu wczasie wystąpienia najwyższej wartości ciśnienia krwi wywołanego przez L-NAME, to jest 10 minut po podaniu L-NAME) oraz działanie zapobiegawcze (podany wcześniej NaBPC157 zapobiegał umiarkowanemu spadkowi ciśnienia krwi indukowanemu przez L-argininę). Jeśli NaBPC157 podano 10 minut po podaniu połączonych związków L-NAME iL-argininy (nadal prowadzącemu do podniesienia ciśnienia krwi), wyraźny wpływ NaBPC157 znikał (stwierdzono u szczurów poddawanych działaniu L-NAME). In vitro, wprzypadku błony śluzowej żołądka otrzymanej zhomogenatu żołądka szczura, NaBPC157podany w identycznej dawce (100 mM) co arginina indukował porównywalne tworzenie się NO. Lecz działanie NaBPC157 nie mogło zostać zahamowane przez L-NAME, nawet jeśli podana została dziesięciokrotnie (100 względem 1000 mM) wyższa dawka, niż jest konieczna do zahamowania aktywności L-argininy. Z drugiej strony, synteza NO była znacznie zmniejszona, jeśli podano łącznie Na PBC157 i L-a rg i n i n ę . Podsumowując, NaBPC157 może w szczególny sposób, wpływać na efekty wywołane przez NO, zarównowodniesieniu do utrzymania ciągłości błony śluzowej żołądka oraz utrzymywania odpowiedniego ciśnienia krwi, zwłaszcza jeśli związek ten zostanie połączony zL-argininą, mającą znaczniejszy i/lub zasadniczo różny wpływ na NO.
NaBPC157 dzięki bardziej znaczącemu wpływowi na funkcjonowanie NO niż L-arginina, może zapobiegać nadmiernemu tworzeniu się NO związanemu ze skutkami ubocznymi (zakłócony wpływ L-argininy (np. niedociśnienie)). Wspomniane powyżej skutki uboczne zostały zniesione in vivo do wartości nominalnych iudało się zapobiec nadmiernemu tworzeniu się NO in vitro. Dodatkowo zniesiono negatywne skutki zahamowania aktywności układu NO (np. zapobieżenie wzrostowi ciśnienia krwi wywołanemu przez L-NAME oraz zniesiono spowodowane przez L-NAME niedociśnienie).
W oparciu o bliskie podobieństwo badań oddziaływania NO winnych tkankach (na przykład: płucach, wątrobie, naczyniach krwionośnych itp.) oraz różnorodność zastosowanych modeli (uszkodzenia żołądkowo-jelitowe oraz utrzymanie odpowiedniego ciśnienia krwi), wykazane pozytywne skutki zastosowania NaBPC157 wodniesieniu zarówno do nadmiernego tworzenia NO, jaki nieprawidłowego funkcjonowania układu NO są wyraźne. W szczególności sole peptydu BPC będące przedmiotem wynalazku, mogą być korzystnie stosowane do leczenia nadciśnienia, dusznicy bolesnej, impotencji, wstrząsu krążeniowego i septycznego, porażeń, zapaleń, zespołu zaburzeń oddechowych, nadciśnienia płucnego, zapalenia trzustki, zlepiania się iagregacji płytek krwi ileukocytów, zaburzeń czynności śródbłonkaichoroby Parkinsona.
Przykład 14
Neurony somatosensoryczne.
Ogólnie, neurony somatosensoryczne biorą udział wkontroli homeostazy, a w szczególności wreakcji do prowokowania homeostazy. Neurony te mogą wykrywać potencjalne zagrożenia. Neurony te per se są wstanie natychmiast rozpoczynać odpowiednie pomiary aby zmniejszać niebezpieczeństwo. Zatem naczyniowoczynne nerwy doprowadzające reprezentują układ pierwszej linii obrony przeciwko urazowi. Ogólnie, ich zdolności ochronne zostały udowodnione dzięki doświadczalnemu uszkodzeniu skóry i żołądkowo-jelitowej błony śluzowej. Zarówno nieprawidłowe funkcjonowanie, jak inadczynność pociągają za sobą różne choroby, zwłaszcza wrodzone choroby czuciowego układu nerwowego, choroby czuciowego układu nerwowego spowodowane cukrzycą, półpasiec, neuralgię poopryszczkową, atopowe zapalenie skóry, upośledzone słyszenie lub uszkodzenie tkanki (na przykład uporczywe zranienia skórne, pogorszenie uszkodzeń skóry wywołanych kwasem oraz tworzenie się uszkodzeń rogówki typu zapalenia rogówki), nabyte pokrzywki wywołane przez zimno lub ciepło, łuszczycę, pęcherzowy pemfigoid, wypryski, dermatozy wywołane światłem, choroby górnych idolnych dróg oddechowych, specyficznej lub niespecyficznej zbyt dużej aktywności, naczyniowo-ruchowy nieżyt nosa, astmę, chroniczne zapalenia stawów, uszkodzenia żołądkowo-jelitowe.
Materiały i metody:
NaBPC157 badano pod kątem właściwości ochraniania żołądkawprzypadku uszkodzeń żołądka (wywołanych u szczurów poddawaniem działaniu 96% etanolu, powstrzymywaniem napięcia i wwyniku podawania indometacyny). Badano również możliwy udział neuronów czuciowych wdziałaniu uzdrawiającym NaBPC157 (10 mg/kg,10 ng/kg dootrzewnowo), podając kapsaicynę, która wywiera całkiem inny wpływ na neurony czuciowe: podawanie wysokich dawek dorosłym zwierzętom (125 mg/kgs.c. (podskórnie), trzymiesięczne zwierzęta) lub podawanie jej (50 mg/kg s.c.) nowonarodzonym zwierzętom (siedem dni po urodzeniu) niszczy włókna czuciowe, podczas gdy niskie dawki (500 mg/kg dootrzewnowo) aktywują uwalnianie neurotrasmiterów i działanie ochronne na błonę śluzową.
PL 193 790 B1
Wyniki:
(i) W przypadku braku kapsaicyny, NaBPC157 ochraniał błonę śluzową żołądka przeciwko działaniu etanolu, powstrzymywanemu napięciu i podawaniu indometacyny.
(ii) W obecności neurotoksycznych dawek kapsaicyny, negatywne działanie kapsaicyny na uszkodzenia powstałe w przypadku powstrzymywania napięcia, etanolu lub indometacyny łącznie wpływały na uzdrawiające działanie NaBPC157. We wszystkich wymienionych powyżej badaniach ochrona wywołana NaBPC157 była nadal widoczna w przypadku doświadczeń na modelach zwierzęcych, w których stosowano kapsaicynę (zarówno u zwierząt dorosłych, jak i u nowonarodzonych). Po poddaniu nowonarodzonych zwierząt działaniu kapsaicyny, stwierdzono całkowite zniesienie działania ochronnego NaBPC157, jeśli NaBPC157 podano jako pojedynczą dawkę rzędu nanogramów.
(iii) W połączeniu z dawką pobudzającą kapsaicyny, korzystne właściwości NaBPC157 zostały dodatkowo wzmocnione.
Podsumowując, przedstawione powyżej dane wykazują złożone oddziaływanie synergistyczne pomiędzy korzystnym działaniem NaBPC157 a aktywnością peptydergiczną czuciowych nerwów doprowadzających. Biorąc pod uwagę bliskie podobieństwo działania kapsaicyny u zwierząt i ludzi oraz doświadczenie opisane powyżej, NaBPC157 może być stosowany w leczeniu zaburzeń wymienionych powyżej.
P r z y k ł a d 15
Ochrona śródbłonka
Wiadomo, że uszkodzenia śródbłonka naczyniowego poprzedzają rozwój i stanowią warunek wstępny wystąpienia uszkodzeń w większości organów. Ochrona śródbłonka mogłaby zatem ograniczyć niszczące skutki niedokrwienia dzięki zachowaniu ciągłości błony śluzowej. Jako odpowiedni, ogólnie akceptowany, model zastosowano szczury, którym podano Błękit Monastral przed podaniem czynnika powodującego martwicę (na przykład etanolu podawanego dojelitowo), co jak wiadomo powoduje znaczne uszkodzenia.
Materiały i metody:
Wszystkie szczury otrzymywały dożylnie Błękit Monastral (BM) (Sigma Company, USA) (1,0 ml/kg masy ciała zwierzęcia) trzy minuty przed poddaniem ich działaniu etanolu. Szczury następnie zabijano 1 minutę po poddaniu działaniu etanolu. Jedną godzinę przed podaniem etanolu, podawano NaBPC157 (10,0 mg/kg dootrzewnowo) lub izotonicznego roztworu chlorku sodu (5,0 ml/kg dootrzewnowo). Natychmiast po zabiciu szczurów, wypreparowywano żołądek i uszkodzenia określali bezstronni obserwatorzy. Reprezentatywne preparaty żołądka oraz dwunastnicy poddawano dalszym analizom histologicznym.
Uszkodzenia naczyniowe oznaczano we wczesnym okresie (1 minuta po poddaniu działaniu etanolu), przy zastosowaniu techniki z Błękitem Monastral (BM). Powierzchniową gęstość wybarwionej błony śluzowej badano TEM.
Wyniki
Znaczące obniżenie wybarwienia BM było łącznie stwierdzone w grupach, w których podano NaBPC157. Bliskie podobieństwo zastosowanego modelu ze stanami chorobowymi u ludzi wykazuje możliwość zastosowania NaBPC157 do leczenia stanów związanych z nieprawidłowościami śródbłonka u ludzi.
P r z y k ł a d 16
Rozwój naczyń
Rozwój naczyń ma zasadnicze znaczenie w tworzeniu się ziaren, gojeniu się ran i/lub owrzodzeń. Stosując ogólnie znane sposoby badano charakterystykę rozwoju naczyń.
Materiały i metody:
Każdemu szczurowi do okolicy lędźwiowej wszczepiono podskórnie dwie sterylne gąbki (1 cm x 1 cm x 0,25 cm /V = 0,25 ml/) z takimi samymi ilościami NaBPC157 (roztwór 50 mg, 10 mg, 10 ng/ml) lub odczynnikami odnośnymi: cymetydyną (10 mg, 100 mg, 500 mg/ml), ranitydyną (2,5 mg, 25 mg, 250 mg/ml), famotydyną (10 mg, 50 mg, 100 mg/ml) oraz sukralfatem (1 mg, 5 mg, 10 mg/ml). Gąbki usunięto po trzech i siedmiu dniach. Następnie zostały one utrwalone i poddane badaniom histologicznym i histochemicznym oraz analizie morfometrycznej. Do analizy morfometrycznej zastosowano mikroskop Leitz, DIAPLAN i użyto oprogramowanie „SFORM” wykonane przez VAMS, Zagrzeb, Chorwacja.
PL 193 790 B1
Wyniki:
Nowo utworzone ziarnistości dookoła wszczepionej gąbki są typowo wykorzystywane jako wartościowy ilościowy pomiar odpowiedzi gospodarza na obce ciało w organizmie. Doświadczenia ze szczurami, które zabito trzeciego dnia po wszczepieniu wykazały co następuje: u zwierząt z grupy poddanej działaniu NaBPC157 stwierdzono znacznie więcej ziarnistości w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej. Podobne wyniki otrzymano w przypadku szczurów poddanych działaniu sukralfatu we wszystkich trzech zastosowanych dawkach. W przeciwieństwie do tych wyników, nie stwierdzono różnicy pomiędzy wartościami kontrolnymi a analizowanymi odczynnikami u zwierząt poddawanych działaniu wszystkimi trzema blokerami H2. U zwierząt, które zostały zabite siódmego dnia po wszczepieniu, te zwierzęta, którym podawano wszystkie trzy dawki sukralfatu i te, którym podawano najwyższą dawką NaBPC157 (50 mg) były znacząco inne w porównaniu do grupy kontrolnej. Wartości kontrolne nie różniły się znacząco pomiędzy sobą w zależności od dnia uśmiercenia zwierząt.
Wewnątrz nowoutworzonych ziarnistości zliczane były przestrzenie śródbłonkowe. Względem wartości kontrolnych (ilość nowo utworzonych przestrzeni śródbłonkowych w grupie kontrolnej zabitej trzy dni po wszczepieniu wynosiła 7,94 ± 1,23 i siedem dni po wszczepieniu 14,8 ± 3,12), wszystkie zastosowane substancje prowadziły do znacząco zwiększonych wartości wobu przedziałach czasowych (trzeciego i siódmego dnia).
Oprócz dowodów, że różne lekarstwa przeciwko owrzodzeniom mają również własności indukowania rozwoju naczyń, wykazano, że NaBPC157 stymuluje także powstawanie ziarnistości, podobnie jak sukralfat. Zgodnie ztym, NaBPC157 może być stosowany do inicjowania i podtrzymywania procesu zdrowienia, w szczególności procesu gojenia się ran i/lub owrzodzeń.
P r zyk ł a d 17
Zapalenia
Obecnie stosowane środki przeciwzapalne są zwykle badane przy użyciu wielu odpowiednich modeli blisko odpowiadających ostrym i/lub chronicznym zaburzeniom zapalnym u ludzi. Jednakże, poważne uszkodzenia żołądkowo-jelitowe wydają się głównym skutkiem ubocznym stosowania tych środków.
W przypadku NaBPC157 stwierdzono działanie przeciwzapalne w stanach ostrych oraz znoszenia bólu, jak i działanie przeciwgorączkowe (obniżenie gorączki wywołanej przez drożdże (4000 mg/kg podanie podskórne)) (na przykład terpentyna, karragenina, kwas octowy lub MgSO4 (zależne od prostaglandyny, niezależne od prostaglandyny) wicie się z bólu w badaniach szczypania ogona). W rezultacie, u szczurów zbadano równolegle znane uzdrawiające działanie NaBPC157 na uszkodzenia żołądkowo-jelitowe, wpływ na chroniczne uszkodzenia zapalne, takie jak zapalenie stawu lub stawów wywołane środkiem wspomagającym oraz działanie NaBPC157 jako niesteroidowego środka przeciwzapalnego w uszkodzeniach żołądkowo-jelitowych indukowanych związkami NSAIA.
Materiały i Metody:
W badaniach uszkodzeń żołądkowo-jelitowych (indometacyna - 30 mg/kg, podskórnie, aspiryna - 400 mg/kg, dożołądkowo i diklofenak - 125 mg/kg, dootrzewnowo) podawano regularnie NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg, dootrzewnowo), zarówno wtym samym momencie jak i/lub w jedną godzinę przed podaniem leku (indometancyny). W przypadku 9 badań (14 dni, 30 dni, jeden rok) zapalenia stawów wywołanego środkiem wspomagającym (podawanie doogonowe 0,2 ml adjuwanta Freunda) podawano NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg dootrzewnowo) jako jednorazową dawkę (w jedną godzinę przed lub po podaniu adjuwanta Freunda) lub w trybie leczenia jednorazowa dawka dziennie (od 0 do 14-tego dnia, od 14 do 30-tego dniai od 14 dnia do jednego roku).
Wyniki:
NaBPC157 podawane razem z badanymi związkami NSAIA znacząco obniżały rozległe uszkodzenia żołądka w przypadku szczurów kontrolnych, podobnie jak uszkodzenia w jelicie cienkim wgrupie zwierząt, którym podawano indometacynę. W badaniach zapalenia stawów wywołanego środkiem wspomagającym, rozwój uszkodzeń był znacząco zmniejszony po pojedynczej dawce NaBPC157, a nawet bardziej osłabiony (rozwój uszkodzeń) u szczurów, którym NaBPC157 podawano codziennie.
Jako leczenie utworzonego już zapalenia stawów wywołanego środkiem wspomagającym, uzdrawiające działanie NaBPC157 konsekwentnie pojawiało się dopiero po dwóch tygodniach podawania leku i było oczywiste po jednym roku dawkowania. Wyniki te wykazują przeciwzapalne i ochronne działanie NaBPC157 na utrzymanie całości błony śluzowej.
Wiadomo, że dwa różne mechanizmy: zapalenie i opóźniona nadwrażliwość, biorą udział wpowstawaniu zapalenia stawów wywołanego środkiem wspomagającym. NaBPC157 wpływa pozytywnie
PL 193 790 B1 na oba te mechanizmy. W odniesieniu do standardów odniesienia (to jest aspiryny, indometacyny), NaBPC157 było skuteczne w znacząco niższych dawkach (mg i ng/kg względem mg/kg). Ta początkowa wyższa skuteczność w leczeniu zapalenia stawów wywołanego środkiem wspomagającym jest nawet bardziej podniesiona w przypadku dawkowania codziennego. Wyższe dawki (10 mg/kg) były skuteczne zarówno po podaniu jednorazowym, jak i dawkowaniu codziennym, podczas gdy niższe dawki (10 ng/kg) były początkowo nieskuteczne, podawane jako pojedyncza dawka, lecz stawały się skuteczne, jeśli były podawane jako tryb leczenia codziennie. Odkrycie to, w połączeniu z leczniczym działaniem NaBPC157 na całkowicie wykształcone zapalenia stawów, przedstawia korzystny sposób podawania NaBPC157 podczas całego przebiegu zapalenia stawów wywołanego środkiem wspomagającym. Wykazana skuteczność NaBPC157 w leczeniu zapalenia stawów wywołanego środkiem wspomagającym (działanie profilaktyczne/lecznicze, nierozwinięte/rozwinięte zapalenie stawów wywołane środkiem wspomagającym) nie może być obserwowane w przypadku obecnie stosowanych środków leczniczych. Glukokortykoidy są skuteczne jako środki zapobiegające zapaleniu stawów wywołanego środkiem wspomagającym, jeśli stosowane są codziennie, ale nie wykazują działania przy zastosowaniu krótkotrwałym. Leki immunosupresyjne (w wysokich dawkach) oraz niesteroidowe środki przeciwgorączkowe, są skuteczne jedynie odpowiednio przed leczeniem lubpo leczeniu.
Zatem, w oparciu o bliskie podobieństwo pomiędzy zastosowanymi modelami zwierzęcymi a odpowiadającymi im zaburzeniami u ludzi, oczywiste jest, że NaBPC157 charakteryzujące się właściwościami ochraniania błony śluzowej i może być stosowany do leczenia stanów chorobowych związanych z ostrymi zapaleniami oraz chronicznymi zapaleniami stawu lub stawów. Dodatkowo NaBPC157 może być stosowany w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami nadwrażliwości typu opóźnionego oraz uszkodzeniami żołądkowo-jelitowymi wywołanymi w różnych częściach dróg pokarmowych, zwłaszcza tych, które są wywołane przez środki takie jak NSAIA.
Przykład 18
Działanie usuwające wolne rodniki
Materiały i metody:
Określono działanie ochronne NaBPC157 na wątrobę w porównaniu do standardów odniesienia takich jak bromokryptyna, amantadyna i somatostatyna w różnych doświadczalnych modelach uszkodzenia wątroby u szczurów: podwiązanie przez 24 godziny dróg żółciowych i tętnicy wątrobowej, powstrzymywanie napięcia przez 48 godzin oraz podawanie CCl4 (środek wywołujący powstawanie wolnych rodników). NaBPC157 podawano dojelitowo bądź dootrzewnowo.
Wyniki:
NaBPC157 znacząco zapobiegał rozwojowi martwicy wątroby lub zmianom tłuszczowym u szczurów, którym podwiązano przez 24 godziny drogi żółciowe i tętnicę wątrobową, w wyniku powstrzymywania napięcia przez 48 godzin oraz, którym podawano CCl4 (1 ml/kg dootrzewnowo, zabite 48 godzin po podaniu). Inne leki odniesienia wykazywały bądź niewielkie bądź nie wykazywały żadnego działania ochronnego na wątrobę w opisanych powyżej modelach. Badania laboratoryjne bilirubiny wykazały, że wartości SGOT i SGPT całkowicie pokrywają się z wynikami badań makro i mikroskopowych. Zatem, NaBPC157 może być stosowany w leczeniu chorób wątroby. Ponadto zahamowanie czynności szpiku, spowodowane przez napromieniowanie jest powtarzalnym modelem odpowiednim do badania dynamiki odzyskiwania zdrowia przez składniki hematopoezy. NaBPC157 wykazuje korzystne działanie na uszkodzenia szpiku kostnego spowodowane przez napromieniowanie subletalne.
Zatem, NaBPC157 może być stosowany do leczenia uszkodzeń szpiku kostnego spowodowanych przez napromieniowanie. Biorąc pod uwagę ogólnie uznawane powiązanie CCl4 z tworzeniem się wolnych rodników oraz rozwojem uszkodzeń, korzystne działanie NaBPC157, uważa się, że związek ten może być stosowanych do innych uszkodzeń organów, wywołanych wolnymi rodnikami, a w szczególności napromieniowaniem.
Przykład 19
Układ katecholaminergiczny
Leki sympatykomimetyczne działające niebezpośrednio, typu amfetaminy, mają wspólne właściwości, takie jak powodowanie zarówno wzrostu uwalniania katecholamin jak i zahamowania ponownego wychwytu katecholaminy (pierwotnie dopaminy) na zakończeniach nerwowych w centralnym układzie nerwowym (CUN). Stereotypowe zachowanie pojawia się w wyniku aktywacji układu dopaminergicznego w ciele prążkowanym. Ogólnie uważa się, że wzmożone zachowanie się polegające na wspinaniu wywołane amfetaminą powstaje w wyniku regulacji pozytywnej receptora dopaminy następującej po podaniu antagonisty dopaminy - haloperidolu. W następstwie, powoduje to rozwój nadwraż16
PL 193 790 B1 liwości na amfetaminę. Zastosowanie NaBPC157 nie wpływa na całkowite zachowanie ani nie indukuje powstawania stereotypów.
Materiały i metody
Badano wpływ NaBPC157 na stereotypy amfetaminy, agonisty dopaminy (10 mg/kg dootrzewnowo) oraz na pobudliwość. NaBPC157 podawano jako dodatkowe leczenie profilaktyczne lub w trybie podawania terapeutycznego (10 mg lub 10 ng/kg dootrzewnowo). Stereotypowe zachowanie i pobudliwość indukowano u szczurów.
Wyniki
Regularnie obserwowano znaczące osłabienie i odwrócenie (leki w maksimum zakłóceń amfetaminowych) zarówno zachowania stereotypowego jak i wzmożonej pobudliwości (to znaczy silniejsze i gwałtowne drgania, paniczne skakanie i ucieczka).
Następnie skoncentrowano się na wpływie NaBPC157 na wzrost, zachowania u myszy polegającego na wspinaniu się. Myszy były wstępnie poddane działaniu agonisty dopaminy haloperidolu (5,0 mg/kg dootrzewnowo), a następnie poddane działaniu amfetaminy (20 mg/kg dootrzewnowo test prowokacji 1, 2, 4 i 10 dnia po wstępnym podaniu haloperidolu), który zwykle jest wykorzystywany do badań nadwrażliwości behawioralnej na działanie stymulowane amfetaminą. Zatem, jeśli antagonizacja stereotypów amfetaminy mogłaby powstać w wyniku aktywności agonisty dopaminy (bezpośrednio lub pośrednio), badanego NaBPC157, to można spodziewać się wzmacniania wzrastającego wpływu haloperidolu na zachowanie wspinania się, wywołane amfetaminą. Zupełnie przeciwnie, zaobserwowano prawie całkowite przeciwdziałanie po łącznym podaniu NaBPC157 wraz z haloperidolem. Podsumowując, przedstawione wyniki wykazują, że zachodzi oddziaływanie NaBPC157 z układem dopaminowym. Ponadto oddziaływanie NaBPC157 z centralnym układem dopaminowym było również wykazane na innych modelach doświadczalnych (na przykład, ochrona przeciwko owrzodzeniu trawiennemu wywołanemu ostrym stresem). Oddziaływanie z układem dopaminowym było obserwowane w przypadku wielu znanych peptydów (neurotensyny, CCK, itp.). Dodatkowo, zastosowanie NaBPC157 odwraca również zakłócenia zachowania indukowane przez LSD (np. 0,3 mg/kg dootrzewnowo). NaBPC157 wykazuje działanie modulacyjne na układ dopaminowy. W stanach podwyższonego uwalniania i syntezy dopaminy indukowanych przez amfetaminę, NaBPC157 może zarówno zapobiegać, jak i odwracać następujące po tym zakłócenia (np. zachowania stereotypowe). Podobnie, NaBPC może znacząco osłabiać konsekwencje zablokowanie receptorów dopaminowych przez haloperidol. Wynik ten sugeruje, że działanie modulacyjne NaBPC157 obejmuje także podstawienie w innych przypadkach silnego niedoboru układu dopaminowego. Dzięki temu można uniknąć, występującej w następstwie, nadwrażliwości receptorów dopaminowych i powstawania zaburzeń amfetaminowych.
Zatem NaBPC157 jest skutecznym środkiem do leczenia schizofrenii, skutków prowokacji amfetaminą (formy schizofrenii, psychozy) i nadużywania leków.
P r z y k ł a d 20
Stres
Stres definiuje się jako zdarzenie niespecyficzne, prowadzące do uszkodzenia różnych organów. Odpowiedź stresową definiuje się jako odpowiedź skierowaną przeciwko różnym szkodliwym zdarzeniom. Jednym z najczęściej wykorzystywanych modeli zwierzęcych stresu jest model powstrzymywania napięcia prowadzący do poważnych uszkodzeń żołądkowych u szczurów. Inne organy mogą również być uszkodzone.
Materiały, metody i wyniki:
Podawanie NaBPC157 w dawkach po 10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo lub dożołądkowo, 1 godzinę przed wywołaniem stresu, w dużej mierze zapobiegało nieodwracalnemu w innych przypadkach, rozwojowi ciężkich uszkodzeń gastrycznych. Jeśli czas pomiędzy podaniem środka zmniejszającego stres a wywołaniem stresu (w dalszym tekście określany jako „okres”) jest wydłużony, standardowy środek przeciwko owrzodzeniem staje się praktycznie nieskuteczny, co jest w znacznym stopniu przeciwne do oczywistej wydajności badanego NaBPC157. NaBPC157 zachowuje swoje uzdrawiające właściwości nawet po wyjątkowo wydłużonym okresie 48 godzin. Ochrona spowodowana przez NaBPC157 obejmuje zmniejszenie uszkodzeń pojawiających się regularnie w innych organach (np. wątrobie, nadnerczach, nerkach, jądrach, sercu, trzustce, śledzionie). Zatem, ze względu to, że inne, ogólnie znane parametry stresu są wyraźnie mniej zakłócone (to jest zanik fizjologiczny grasicy i układu limfatycznego oraz przerost nadnerczy) jest to oczywiste, że NaBPC157 może być stosowany w różnych stanach stresowych. NaBPC157 ma pozytywny wpływ zdrowotny na różne
PL 193 790 B1 uszkodzenia pojawiające się regularnie wróżnych organach, związane zniespecyficzną patologią stresu. Biorąc pod uwagę ten sam łańcuch zdarzeń u ludzi, jak wzastosowanych modelach zwierzęcych, jest to nawet bardziej widoczne, gdyż NaBPC157 wykazuje działanie uzdrawiające nawet jeśli został podany gdy choroba wwyniku stresu jest już zawansowana (na przykład 24 godziny po wywołaniu stresu).
Przykład 21
Wykazanie działania chroniącego komórkę
Działanie chroniące komórkę było pierwotnie definiowane jako możliwość obrony komórki przeciwko różnym szkodliwym czynnikom, szczególnie działaniewprzypadku błony śluzowej żołądka jako działanie niezależne od kwasu żołądkowego. Później, definicja ta została rozszerzona, tak, że obejmowała zasadniczo podobne właściwości ochraniania części zewnętrznej dróg żołądkowo-jelitowych, obejmując uszkodzenia różnych organów (działanie chroniące komórkę - działanie chroniące organ). Badano możliwe działania chroniące komórkę w wyniku podawania NaBPC157 woparciuoich skutek na wstępny model Robertsa przeszukiwania czynnikiem chroniącym komórkę uszkodzeń żołądkowych wywołanych etanolem.
Materiały, metodyiwyniki:
Podawane NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg dootrzewnowo) wykazuje działanie profilaktyczne (stosowany zarówno 1 godzinę przed, lub równocześnie z96% etanolem (1 ml/szczura, dożołądkowo)) oraz działanie uzdrawiające (podawany 1 godzinę po podaniu etanolu przy najwyższym rozwoju uszkodzeń).
W celu stworzenia środowiska wolnego od kwasu dla prowadzenia badań działania chroniącego komórkę, wykonano całkowite wycięcie żołądka 24 godziny przed procedurą powodującą powstawanie wrzodu. W przypadku braku żołądka i kwasu żołądkowego, uszkadzające działanie cystaminy (400 mg/kg s.c., uśmiercenie zwierzęcia 24 godziny później), uważanej do tej pory za związany zkwasem żołądkowym środek powodujący wrzody dwunastnicy oraz działanie chroniące komórkę NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg dootrzewnowo) były wdalszym ciągu prowokowane wporównaniu do środków odniesienia (cymetydyna (50), ranitydyna (10), omeprazol (10), bromokryptyna (10)i atropina (10) (wartości podano wmg/kg dootrzewnowo, 1 godzinę przed podaniem cystaminy)), znanych również jako środki chroniące komórkę. U szczurów nie stykających się dotądztymi bodźcami, mających nienaruszony żołądek, wszystkie zastosowane substancje wykazywały silne korzystne działanie. U zwierząt pozbawionych żołądka zastosowanie badanych środków (to jest NaBPC157 lub środków odniesienia, przed podaniem cystaminy) znacząco zapobiegały poważnym uszkodzeniom dwunastnicy, powstającym wprzypadku obserwowanych dla porównania szczurów kontrolnych, pozbawionych żołądka, którym podano cystaminę. W grupie nie poddanej działaniu cystaminy, nie stwierdzono żadnych uszkodzeń (laparotomia i wycięcie żołądka jedynie 24 godziny lub 48 godzin okresu pooperacyjnego) ani żadnego zwiększenia uszkodzeń nie zaobserwowano u zwierząt poddanych działaniu cystaminy ilaparotomii. Wyniki te (równy wpływ uszkadzający cystaminy, równe działanie ochronne NaBPC157 i środków odniesienia u szczurów, którym wycięto żołądki z nienaruszonym żołądkiem i bez żołądka, wpływ uszkadzający bądź ochraniający nie jest związany zwydzielaniem kwasów żołądkowych) wykazują działanie ochraniające komórkę. Analogia (uszkodzenia niezwiązane zkwasem żołądkowym) pomiędzy uszkodzeniami żołądka (np. etanolem), auszkodzeniami dwunastnicy pod wpływem cystaminy jest oczywiście sugerowana. Wysoka „pojemność ochronna komórki”, wyraźnie niezależna od kwasu, wspólna dla wszystkich badanych środków, lecz widoczne jest, że ewidentnie najbardziej skuteczny jest NaBPC157.
Ze względu na to, że NaBPC157 był skuteczniejszy wznacznie niższych dawkach, niż inne środki (to jest dawkach mg lub ng/kg względem mg/kg), jego skuteczność (i zastosowanie lecznicze) może być rozszerzona na różne uszkodzenia organów ciała pacjenta. Dzieje się tak dlatego, że skuteczność innych środków winnych organach jest również sugerowane ze względu na ich działanie ochraniające komórkę (na przykład somatostatyna: uszkodzenia nadnerczy, trzustki, wątroby, płuc i dróg pokarmowych).
Przykład 22
Wykazanie działania chroniącego organ ciała pacjenta
W korzystnym rozszerzeniu działania chroniącego komórkę na działanie chroniące organ badanie działania chroniącego śródbłonek jest ogólnie akceptowane. W celu wyraźnego wskazania, ogólnie rozpoznawane są badania Błękitu Monastral śródbłonka żołądka szczura uszkodzonej etanolem, ze względu na zdolność Błękitu Monastral wiązania sięzuszkodzonym śródbłonkiem.
PL 193 790 B1
Wszystkie szczury otrzymały błękit Monastral (BM) (Sigma Company, USA) (1,0 ml/kg masy ciała, dożylnie) 3 minuty przed podaniem etanolu i zwierzęta uśmiercano 1 minutę po poddaniu działaniu etanolu. NaBPC157 (10,0 mg/kg, dootrzewnowo) lub roztwór chlorku sodu (5,0 ml/kg, dootrzewnowo) podano 1 godzinę przed podaniem etanolu. Natychmiast po uśmierceniu zwierząt żołądek usunięto i uszkodzenia określano z pomocą bezstronnego obserwatora jak opisano uprzednio. Reprezentatywne fragmenty żołądka i dwunastnicy poddano dalszej analizie histologicznej. Uszkodzenie naczyniowe we wczesnym okresie (1 minuta po podaniu etanolu) określano przy użyciu techniki Błękitu Monastral. Gęstość powierzchniową wybarwionego śródbłonka określano TEM.
Wyniki
Silne zmniejszenie barwienia BM było zgodnie obserwowane w grupie zwierząt poddanej działaniu NaBPC157. Ponadto, nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych po podaniu NaBPC157. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na różne parametry podstawowe oraz stwierdzono brak toksyczności, pomimo podawania wysokich dawek (na przykład g/kg masy ciała, dootrzewnowo).
Biorąc pod uwagę obecność w wielu organach tkanki śródbłonkowej z układem naczyniowym w ciele oraz ważną rolę ochrony śródbłonka w działaniach chronienia organu, NaBPC157 może być stosowany jako środek chroniący organ w przypadku różnych uszkodzeń organów ciała pacjenta.
P r zyk ł a d 23
Materiały i metody
NaBPC157 badano u szczurów jako środek chroniący lub leczniczy w stanach ostrego zapalenia trzustki (wywołanej podwiązaniem przewodów żółciowych). W tym samym czasie badano wpływ NaBPC157 na wspólnie rozwijające się uszkodzenia żołądka i dwunastnicy.
NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo, dożołądkowo) podawano profilaktycznie 1 godzinę przed podwiązaniem, podczas gdy leczenie prowadzono jako podawanie raz dziennie 1 dzień po podwiązaniu (ostatni raz lek podano 24 godziny przed m uśmierceniem). Wpływ badano w odstępach dziennych do piątego dnia po podwiązaniu.
Wyniki:
W podawaniu przed podwiązaniem, otrzymano silną ochronę trzustki. Jeśli zastosowano w stanach już rozwiniętego, poważnego, ostrego zapalenia trzustki, zgodnie obserwowano oczywiste działanie uzdrawiające. Oszacowując pojawianie się martwicy, obrzęku, białych krwinek obojętnochłonnychi komórek jednojądrzastych, u szczurów, którym podano NaBPC157, zgodnie stwierdzono mniejszą martwicę, obrzęk i mniej białych krwinek obojętnochłonnych, lecz więcej komórek jednojądrzastych. W badaniach wartości amylazy surowiczej względem danych kontrolnych, zaobserwowano znacząco mniejszy wzrost wartości (NaBPC157 podawane przed podwiązaniem), jak i obniżenie danych, już podniesionych (NaBPC157 podawane leczniczo). Wraz z korzystnym działaniem leczniczym NaBPC157 na zapalenie trzustki, zaobserwowano pozytywny wpływ tego związku na uszkodzenie żołądka i dwunastnicy u szczurów, którym podwiązano drogi żółciowe, zarówno w przypadku podawania przed podwiązaniem, jak i po podwiązaniu. Podsumowując, NaBPC157 może być stosowane do leczenia ostrych zapaleń trzustki, wywierając dodatkowy pozytywny skutek na towarzyszące choroby żołądka i dwunastnicy.
P r zyk ł a d 24
Wpływ na kardiotoksyczność
Materiały i metody:
Doświadczenia prowadzono na szczurach odm. Albino Wistar i świnkach morskich odm. Hartley. Kardiotoksyczność indukowano podając roztwór chlorku baru (10 mg/kg, b.w.), dezypraminę (10 mg/kg) digitalinę (całkowita dawka 6,5 mg/ kg) i izoprenalinę (15 mg/kg) przez szyjną rurkę dożylną. Dodatkowo, doksorubicynę podawano w wielokrotnych dawkach (3 mg/kg podawana podskórnie, raz w tygodniu przez 13 tygodni) i w pojedynczych dawkach (7 mg/kg podawana dożylnie) i wywoływano kardiomiopatię. Kardiotoksyczność również indukowano stosując stres unieruchamiający jako niefarmakologiczne uszkodzenie mięśnia sercowego. NaBPC157 podawano jak przedstawiono poniżej:
1. Chlorek baru
a) wstępne podawanie środka (jedną godzinę wcześniej): NaBPC157 50 mg/kg, 10 mg/kg i 10 ng/kg, dootrzewnowo;
b) podawanie środka po uszkodzeniu (po 60 sekundach): NaBPC157 10 mg/kg i 10 ng/kg, dożylnie;
PL 193 790 B1
2. Dezypramina: podawanie NaBPC157 50 mg/kg i50 ng/kg, dootrzewnowo, jedną godzinę wcześniej;
3. Digitalina: podawanie NaBPC157 50 mg/kgi50 ng/kg, dożylniew15 minutowych odstępach;
4. Izoprenalina: podawanie NaBPC157 50 mg/kgi50 ng/kg, dożylnie, 15 minut wcześniej;
5. Stres unieruchomienia: podawanie NaBPC157 10 mg/kgi10 ng/kg, dootrzewnowo jednągodzinę wcześniej i natychmiast po związaniui24 oraz 48 godzin po unieruchomieniu;
6. (a) Chroniczna toksyczność doksorubicyny: podawanie NaBPC157 10 mg/kg i10 ng/kg, dootrzewnoworównocześniezdoksorabicyną;
(b) Ostra toksyczność doksorubicyny: podawanie NaBPC157 10 mg/kgi10 ng/kg, dootrzewnowo, jedną godzinę wcześniej niż doksorubinę.
W modelach arytmii przez cały czas uśpionym zwierzętom wykonywano elektrokardiogram. Co 15 sekund, lub kiedy pojawiło się zakłócenie rytmu, wykonywano bardziej szczegółowe pomiary przy 50 mm/s lub 100 mm/s. W innych modelach, elektrokardiogram wykonywano jednokrotnie lub wielokrotnie u zwierząt uśpionych na krótko, przy szybkości papieru 50 mm/s wbardziej szczegółowych pomiarach. Toksyczność doksorubicyny wyznaczano na podstawie badań makroskopowych imikroskopowych sercaiinnych organów przy pomocyanalizy biochemicznej. Podobne procedury zastosowano w badaniach ze stresem unieruchomienia.
Wyniki:
Stwierdzono działanie NaBPC157 przeciwko arytmiiwmodelu,wktórym arytmia została wywołana chlorkiem baru. W badaniach, wktórych NaBPC157 podawano przed wywołaniem arytmii, NaBPC157 opóźniał i zapobiegał pojawianiu się arytmii i zmniejszał i/lub zapobiegał niedokrwieniu. W badaniach, wktórych NaBPC157 podawano po wywołaniu choroby, NaBPC157 powodował gwałtowny powrót do rytmu zatokowegoizapobiegał pojawianiu się arytmii.
NaBPC157 całkowicie zapobiegał nagłemu wzrostowi częstości akcji serca oraz zakłóceniom przewodzenia wywołanym przez dezypraminę (wydłużenie PQ i rozszerzenie QRS). NaBPC157 również zapobiegał częstoskurczowi komorowemu związanemu zefektem wywoływania arytmii przez dezypraminę i poważnym blokiem przedsionkowo-komorowym. Efekt ten jest zależny od dawki.
Ponadto, NaBPC157 wykazywał selektywne działanie na kardiotoksyczność wywołaną digitaliną. NaBPC157 miał pozytywny wpływ na nagły wzrost częstości akcji serca izakłóceniom rytmu (skurcz dodatkowy komorowy, częstoskurcz komorowy iblok przedsionkowo-komorowy) poprzez zapobieganie im lub osłabianie ich. Wpływ NaBPC157wdawkach nanogramowych na opóźnianie przewodzenia inkubowanego przez toksyczne dawki digitaliny nie był znaczący. Wpływ ten był bardziej wyraźny w przypadku miligramowych dawek NaBPC157.
NaBPC157 wyraźnie zapobiegał niedokrwieniu izałamaniu pracy mięśnia sercowego. Wpływ ten był znacznie wyraźniejszy w przypadku miligramowych dawek NaBPC157. Pojedyncze podanie dootrzewnowe NaBPC157 w postaci środka zapobiegającego, wczasie testu stresu unieruchomieniem, umożliwiło zapobieżenie niedokrwieniu ihistologicznemuuszkodzeniu mięśnia sercowego, wykazanego przy pomocy elektrokardiogramu. Podawanie NaBPC157 po uszkodzeniu wprzypadku występujących już jawnych zmian elektrokardiograficznych również znosiło niedokrwienie. Mikrogramowe dawki NaBPC157 powodowały wzrost napięcia kompleksu QRS, zwłaszcza, jeśli NaBPC157 podano przed wystąpieniem uszkodzenia.
Podanie NaBPC157 prowadzi do znacząco obniżonych patomorfologicznych zmian kardiomiopatii antracyklinowej (poważne uszkodzenia włókien mięśniowych iścian naczyń oraz wakuolizacja) po pojedynczym i w większym stopniu, wielokrotnym podawaniu doksorubicyny. Aktywność LDH znacząco zmalała, pomimo znacznego wzrostu wartości bezwzględnych.
Podsumowując, udowodniono, że NaBPC157 może być stosowany jako środek znoszący arytmię serca, przeciwdusznicowy i odziałaniu chroniącym serce.
Przykład 25
Aktywność antydepresyjna
Materiały i metody:
Różne środki antydepresyjne wykazują aktywność przeciw owrzodzeniem oraz modele obecnie stosowane wbadaniach wrzodów idepresji mają znaczący stopień podobieństwa. Dlatego badano możliwość, że na choroby depresyjne mogłyby skutecznie oddziaływać pierwszorzędowe środki przeciw owrzodzeniom o aktywności chroniącej komórkę/organ, takie jak NaBPC157, stosując dwa typy doświadczeń na modelach depresyjnych szczura: test wymuszonego pływania (procedura Porsolta) isposób wywołania chronicznego nieprzewidywalnego stresu (po pięciu dniach przeprowadzania pro20
PL 193 790 B1 tokołu nieprzewidywalnego stresu, podawania leku raz dziennie podczas procedury wywoływania stresu i oszacowania testu unieruchomienia na otwartej przestrzeni czwartego i szóstego dnia przyjmowania leków).
Wyniki:
W teście wymuszonego pływania zmniejszenie czasu bezruchu u szczurów, którym podawano NaBPC157, (10 mg, 10 ng, 10 mg/kg, dootrzewnowo) odpowiadało aktywności zwierząt, którym podawano 15 mg lub 40 mg (dootrzewnowo) tradycyjnych środków antydepresyjnych, odpowiednio imipraminy lub nialamidu. Dalsze pogorszenie się warunków doświadczenia w przypadku procedury chronicznego, nieprzewidywalnego stresu prowadziło do utraty działania imipraminy (30 mg), podczas gdy NaBPC157 (10 mg, 10 ng) w zależności od dawki, poprawiało ruchliwość chronicznie stresowanych szczurów.
P r z y k ł a d 26
Wpływ na kardiotoksyczność
Materiały i metody:
Podawano środki wywołujące chorobę Parkinsona: 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP) (znane jako środki niszczące układ dopaminowy warstwy czarnej poprzez tworzenie wolnych rodników) (30,0 mg/kg masy ciała, dootrzewnowo raz dziennie przez 6 dni i po 4 dniach pojedyncza dawka 50 mg/kg masy ciała, dootrzewnowo) lub rezerpina (środek powodujący opróżnianie pęcherzyków katecholaminowych) (5,0 mg/kg masy ciała dootrzewnowo). NaBPC157 (1,50 mg lub 15,0 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo) podawano 15 minut przed lub w innym badaniu 15 minut po każdym podaniu MPTP. W badaniach z użyciem rezerpiny, NaBPC157 (10,0 mg lub 10,0 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo) podawano bądź 15 minut przed podaniem rezerpiny lub w stanie całkowitej, ustalonej już katalepsji, 24 godziny później.
Wyniki:
NaBPC157 silnie poprawiło orientację somatosensoryczną zakłóconą przez MPTP i zmniejszyło nadaktywność wywołaną MPTP. Ponadto NaBPC157 zmniejszyło nienormalną motorykę (drżenie, niedowład nerwicowy, katalepsję, objawy bardzo silne u zwierząt kontrolnych, którym podawano jedynie roztwór soli), prowadzącą do prawie całkowitego zniesienia przebiegu choroby normalnie prowadzącego do śmierci u zwierząt kontrolnych. W doświadczeniach z użyciem rezerpiny, NaBPC157 w dużej mierze zapobiegało rozwojowi bardzo poważnej katalepsji. Jeśli NaBPC157 podano 25 później, związek ten znosił objawy rozwiniętej katalepsji. Pomocniczo, zgodnie obserwowano zmniejszenie hipotermii wywołanej przez rezerpinę (wcześniejsze podanie NaBPC157) oraz zniesienie dalszego znacznego spadku temperatury (późniejsze podanie NaBPC157).
Obydwa opisane powyżej modele zwierzęce są znane jako orzekające dla ludzkich zakłóceń i leczenia tych zakłóceń. Ze względu na fakt, że wykazano wysoką skuteczność, zarówno w badaniach, w których NaBPC157 podawano przed wywołaniem uszkodzenia, jak i po wywołaniu uszkodzenia, stosując dawki mikrogramowe i nanogramowe, wydaje się, że NaBPC157 jest odpowiednim lekiem do leczenia choroby Parkinsona i chorób podobnych do choroby Parkinsona.
Ponadto, obserwowane działanie w przypadku hipotermii wywołanej przez rezerpinę umożliwia stwierdzenie, że NaBPC157 jest odpowiedni do leczenia zaburzeń temperaturowych.
P r z y k ł a d 27
Wpływ na uzdrawianie ubytków kostnych
Materiały i metody:
Wpływ osteogeniczny szpiku kostnego i TRIS-BPC157 na uzdrawianie ubytków odcinków kostnych badano u 42 królików przez sześć tygodni pooperacyjnych. W następstwie spowodowania uszkodzenia (po środku obu kości promieniowych utworzono ubytek kostny o wielkości 0,8 centymetra), stosując szpik kostny oraz TRIS-BPC157 doświadczenia przeprowadzono w następujący sposób: zwierzętom z uszkodzeniami podawano roztwór chlorku sodu (2 ml domięśniowo i 2 ml miejscowo do każdego ubytku kostnego) jako kontrolę (grupa 1). W drugiej i trzeciej grupie do każdego z ubytków kostnych wprowadzono lokalnie 2 ml szpiku kostnego pochodzącego z danego zwierzęcia (siódmego dnia po operacji) lub TRIS-BPC157 (10 mg/kg masy ciała siódmego i czternastego dnia po operacji). W grupach czwartej, piątej i szóstej TRIS-BpC157 podawano domięśniowo (i.m.) w dniu siódmym, dziewiątym, czternastym lub szesnastym po operacji (10 mg/kg masy ciała) lub raz dziennie okresie między siódmym a dwudziestym pierwszym dniem pooperacyjnych (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała). Jako leczenie typowe stosowano natychmiast po utworzeniu ubytków kostnych w grupie siódmej ubytki te wypełniono przeszczepem korowym pochodzącym z danego zwierzęcia.
PL 193 790 B1
Zwierzęta uśmiercano w szóstym tygodniu po operacji. Wyzdrowienie ubytków odcinków kostnych szacowano przy wykonując zdjęcia rentgenowskie i badania histologiczne dwa razy w tygodniu.
Wyniki:
Jednoczesne porównanie zdjęć rentgenowskich wykonanych czterech odstępach czasowych (powierzchnia modeli, mikrofotodensytometria ubytków kostnych) i ilościowa histomorfometria ujawniła, że szpik kostny wstrzyknięty lokalnie do uszkodzenia kostnego i TRIS-BPC157 podany domięśniowo (szczególnie w dawkach dziennych 10 mg/kg masy ciała w czasie 14 dni) znacząco poprawiał wyleczenie kości (p < 0,001). Działanie to jest porównywalne do działania przeszczepu korowego z danego zwierzęcia.
Biorąc pod uwagę odniesienie medyczne powyższych badań, szpik kostny i TRIS-BPC157 (szczególnie w dawkach dziennych 10 mg/kg masy ciała w czasie 14 dni) powodują wyzdrowienie ubytków kostnych. Ze względu na prosty sposób podawania oraz niskie ryzyko powikłań, leczenie szpikiem kostnym od danego zwierzęcia podany miejscowo i, w szczególności, domięśniowe podanie substancji osteogenicznych takich, jak TRIS-BPC157 jest bardziej korzystne od bardziej skomplikowanych sposobów chirurgicznych (na przykład: przeszczepów kostnych, unaczynionych przeszczepów kostnych, metody Ilzarowa) w leczeniu upośledzeń zdrowienia u ludzi.
P r zyk ł a d 28
Wpływ na gojenie się ran
Materiały i metody:
NaBPC157 stosowano wcelu ustalenia wpływu tego związku na różne składniki związane z procesem powrotu do zdrowia. Uważa się, że składnikami najważniejszymi w procesie gojenia się ran są: tworzenie ziarnistości, tworzenie naczyń i produkcja kolagenu. Wpływ NaBPC157na tworzenie się ziarnistości, kolagenu i tworzenie się naczyń, jaki wzrastanie siły rozciągania badano stosując trzy szczurze modele doświadczalne: 1) rany skórne cięte, 2) zespolenia okrężnico-okrężnicze i 3) zespolenia przełykowo-dwunastnicze. Zwierzęta były badane histologicznie pod kątem kolagenu, naczyń krwionośnych i retikuliny przy zastosowaniu metod punktowania i morfometrycznych.
Wyniki:
We wszystkich doświadczeniach stwierdzono znaczące różnice między szczurami leczonymi NaBPC157 a szczurami z grupy kontrolnej. Doświadczenia wykazały silny, wspierający udział NaBPC157 w procesie powrotu do zdrowia. Efekty te osiągnięto poprzez różne reżimy podawania leku, obejmujące podawanie dożołądkowe i miejscowe. Ponadto, oszacowanie siły rozciągania zgodnie ujawnił wzrost wartości u szczurów, którym podawano NaBPC157.
W oparciu o bliskie podobieństwo pomiędzy modelami zwierzęcymi a odpowiadającymi im zaburzeniami u ludzi oraz wysoki stopień podobieństwa pomiędzy procesem powrotu do zdrowia u szczurów i ludzi, NaBPC157 może być stosowany jako lek ułatwiający gojenia się ran.
P r zyk ł a d 29
Wpływ na zaburzenia oddechowe
Materiały i metody:
W niniejszych doświadczeniach wykorzystywano świnki morskie (Hartley, obu płci, masa ciała 500 - 700 g) z pletyzmografią całego ciała, znieczulone uretanem (1,5 g/kg, dootrzewnowo), sztucznie wentylowane pod stałym ciśnieniem (0,98 kPa)i zwiotczeniem mięśni szkieletowych w wyniku podania suksametonium (0,2 mg/kg, dożylnie). Objętość wdechowej (mm, średnia ± odchylenie standardowe (SD) oszacowano przez i po podaniu środka wywołującego skurcze (histaminy, serotoniny, acetylocholiny, bradykininy, dożylnie) lub NaBPC157 (dożylnie, 10 minut przed kolejnym podaniem środka wywołującego skurcze).
Wyniki:
Zmniejszenie objętości wdechowej spowodowane przez serotoninę, histaminę, acetylocholinę i bradykininę zostało zahamowane przez NaBPC157 (10 mg/kg masy ciała, dożylnie i/lub 10 ng/kg masy ciała, dożylnie).
W oparciu o zaobserwowany wpływ leczniczy NaBPC157 na zwężenie oskrzeli wywołane różnymi środkami wywołującymi skurcze raz znane podobieństwo pomiędzy zastosowanymi modelami a stanami chorobowymi u ludzi, sprzyjające wyzdrowieniu dawkowanie NaPBC157 jest oczywiste w stosowaniu do leczenia różnych chorób związanych ze zwężeniem naczyń i/lub zaburzeniami dróg oddechowych.
PL 193 790 B1
P r zyk ł a d 30
Wpływ na zespół nadciśnienia płucnego
Materiały i metody:
Opisane poniżej doświadczenia przedstawiają wypływ agonistów i antagonistów tlenku azotu (NO) oraz wpływ NaBPC157 na rozwój zespołu nadciśnienia płucnego (z ang. Pulmonary Hypertension Syndrome PHS)i uszkodzeń tkankowych u piskląt. Przeprowadzono doświadczenia umożliwiające badanie toksyczności skumulowanej. Doświadczenia te obejmowały podawanie pojedynczej dawki roztworu NaCl (1 ml, dootrzewnowo), NaBPC157 (10 mg/kg masy ciała zwierzęcia), L-NAME (antagonista NO, dawki 50, 100, 150 mg/kg masy ciała) i L-argininy (agonista NO, 100 mg/kg masy ciała, wraz z ich połączeniami (L-NAME + NaBPC157, L-NAME + L-arginina)). Przeprowadzono badania patohistologiczne śledziony, serca, wątroby i płuc oraz analizy hematologiczne. Ponadto przeprowadzono doświadczenia, mające na celu badanie toksyczności skumulowanej. Codziennie przez pięć tygodni zwierzętom podawano dootrzewnowo L-NAME (10 mg/kg masy ciała), L-argininy (100 mg/kg masy ciała), NaBPC157 (10 mg/kg masy ciała) i ich połączeń (L-NAME + NaBPC157, L-NAME + L-arginina). Siedem zwierząt z każdej grupy, włączając grupę kontrolną (roztwór NaCl 1 ml, dootrzewnowo) uśmiercano każdego tygodnia.
Wyniki:
Zastosowanie L-NAME powodowało powstanie PHS u piskląt poddawanych działaniu tego związku. Działaniu temu zapobiegało równoczesne podanie L-argininy i NaBPC157. Badania patohistologiczne zarówno chronicznej, jaki skumulowanej toksyczności ujawniły, że L-NAME spowodowało poważne uszkodzenia tkankowe (martwica komórek mięśnia sercowego i wątroby oraz martwicę komórek limfoidalnych w śledzionie), podczas gdy L-arginina wywoływała przede wszystkim przekrwienie, obrzęk i krwotoki we wszystkich organach. Analizy hematologiczne wykazały znaczące obniżenie ilości hemoglobiny i leukocytów u grupy piskląt poddanych działaniu L-NAME. Skutki działania L-NAME były z powodzeniem zahamowane przez podanie L-argininy i NaBPC157. NaBPC157 nie powodował żadnych uszkodzeń tkanek lub organów.
Biorąc pod uwagę podobieństwo zastosowanych w opisanych powyżej badaniach modeli zwierzęcych i odpowiadających im zaburzeń u ludzi, NaBPC157 może być stosowane w leczeniu Zespołu nadciśnienia płucnego. Ponadto, oczywiste jest korzystne zastosowanie tego związku w hodowli komercyjnej.
P r zyk ł a d 31
Nadciśnienie doświadczalne.
Materiały, metody i wyniki:
U zwierząt cierpiących na nadciśnienie (nadciśnienie Goldblatta), posiadających dwie (2K1C) lub jedną nerkę. (1K1C) NaBPC157 powodowało szybkie obniżenie ciśnienia krwi (na przykład 5 lub 10 minut po wstrzyknięciu). Skutek ten trwał przez 20 minut u szczurów 1K1C lub przynajmniej 12 godzin u zwierząt 2K1C. Działanie to otrzymywano powtarzalnie po drugim lub trzecim podaniu związku 24 do 48 godzin później. Podobnie, u szczurów karmionych bądź fruktozą o wysokim stężeniu (80%) bądź dietą o podwyższonej zawartości soli (15%) przez dłuższy czas, NaBPC157 znacząco obniżał w innych przypadkach stale podniesione ciśnienie krwi, do wartości zbliżonych do wartości normalnych. Działanie lecznicze jest długotrwałe i nie stwierdzono pojawienia się tolerancji nawet o sześciomiesięcznym podawaniu. Nie zaobserwowano wpływu NaBPC157 na wartości podstawowe ciśnienia krwi.
Oprócz obniżenia w innych przypadkach stale podniesionego ciśnienia krwi, NaBPC157 również powodowało znaczące obniżenie lub nawet zniesienie uszkodzeń i zaburzeń normalnie pojawiających się w różnych organach, którymi były (po trzech tygodniach diety o podwyższonej zawartości soli u zwierząt kontrolnych): bardzo poważna degeneracja hialinowa z wydatnym krwotokiem miąższowym, degeneracja ścian tętnic, wakuolizacja komórek w sercu, poważne przekrwienie (szczególnie rdzenia) w nadnerczach, poważne przekrwienie, krwotok miąższowy z krwiomoczem w nerkach i hemosyderoza i fagocytoza erytrocytów w śledzionie. Naczynia były znacznie mniej uszkodzone u szczurów, którym podawano NaBPC157, oprócz zmniejszenia wakuolizacji ścian i braku krwotoków. Ponadto, ewidentna ochrona przeciwko uszkodzeniom dna była również zgodnie obserwowana u szczurów, którym podawano NaBPC157.
Stosując różne modele zwierzęce nadciśnienia, dzięki podawaniu NaBPC157 w dawkach 10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dożylnie, dootrzewnowo lub dożołądkowo, uzyskano zgodne wyniki przy różnych trybach dawkowania. Biorąc pod uwagę oczywiste podobieństwo tych modeli z odpowiednimi
PL 193 790 B1 stanami chorobowymi u ludzi, NaBPC157 może być stosowane do leczenia nadciśnieniai uszkodzeń różnych organów spowodowanych przez nadciśnienie.
Przykład 32
Wpływ na czas krwawienia
Materiałyimetody:
Badano skutek działania 2-AMP-BPC157 na czas krwawienia u myszy iszczurów (po lub bez wstępnego podania heparyny) w połączeniu z działaniem in vitro na parametry krzepnięcia krwi ludzkiej.
Wyniki:
W warunkach podstawowych (2-AMP-BPC157, 10 mg, 10 ng, 10 pg, 1 pg, 10 fg/kg masy ciała, dootrzewnowo, jednocześnie z obcięciem ogona) zgodnie wykazano zarówno u myszy, jaki u szczurów, silne skrócenie czasu krwawienia zależne od dawki. W badaniach obejmujących wstępne podanie heparyny (2 godziny przed zapoczątkowaniem krwawienia), obserwowano regularnie znaczące obniżenie, obserwowanego winnym przypadku wydłużonego czasu krwawienia u zwierząt, którym podano 2-AMP-BPC157wilości 10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowonie wykazano żadnego wpływu (2-AMP-BPC157 ostężeniu 10 (mg/ ml, czas inkubacji 1 godzina) na parametry krzepnięcia wprzypadku krwi ludzkiej in vitro.Zatem, sugeruje się działanie tego związku na warstwę śródbłonka.
Biorąc pod uwagę bliskie podobieństwo między mechanizmami krwawienia u ludzi izwierząt oraz ogólnie uznawane znaczenie modeli stosowanych do badania środków leczniczych, 2-AMPBPC157 może być stosowany do leczenia zaburzonego krzepnięcia (na przykład heparynizacji).
Przykład 33
Wpływ na cukrzycę doświadczalną
Materiały, metodyiwyniki:
Wykazano, że NaBPC157 po podaniu dootrzewnowym (dawka 10 mg/kg masy ciała) zapobiegało rozwojowi cukrzycy aloksanowej jak icukrzycy wywołanej podaniem streptozotocyny u szczurów. W ciągu 14 dni stwierdzono obniżenie cukromoczuimniej uszkodzeń wysepek. W naszych wstępnych doświadczeniach, NaBPC157 było również skuteczne, jeśli został podany w obecności rozwiniętej już 14-to dniowych uszkodzeń aloksanowych. W dalszych doświadczeniach, przeciwcukrzycowe działanie NaBPC157 było wdalszym ciągu badane ze szczególnym uwzględnieniem jego możliwej aktywności po podaniu dożołądkowo NaBPC157 (dawki 10 mg i 10 ng/kg masy ciała) połączono zpodawaniem aloksanu wilości 300 mg/kg, podskórnie, lub 200 mg/kg masy ciała, podskórnie. NaBPC157 podawano przed (24 godzin lub 1 godzinę przed podaniem aloksanu), równocześniei po (48 po podaniu aloksanu). Ogólnie NaBPC157 obniżało podniesiony poziom glukozywsurowicy oraz znacząco zwiększało przeżywalność u zwierząt, którym podano aloksan (działanie było szczególnie widoczne wgrupie zwierząt, którym podawano wyższe dawki aloksanu). Interesujące jest, że oprócz podnoszenia poziomuglukozy wsurowicy u zwierząt, którym podawano aloksan, zaobserwowano zwielokrotnione pojawianie się uszkodzeń żołądkowych u szczurów chorych na cukrzycę zgrupy kontrolnej. Każdy tryb podawania NaBPC157 powodował znaczące obniżenie dolegliwości wrzodowych, bez względu na warunki leczenia. Zasadniczo te same wyniki otrzymano u myszy.
Biorąc pod uwagę bliskie podobieństwo między chorobami ludzi a stosowanymi modelami zwierzęcymi oraz ze względu na ich szerokie stosowanie do badania aktywności środków leczniczych, NaBPC157 może być stosowany do leczenia cukrzycy
Przykład 34
Wpływ antynocyceptywne
Materiałyimetody:
Skutki aktywności antynocyceptywnej NaBPC157 wyznaczono porównując zdziałaniem standardowych odnośników: aspiryny imorfiny, stosując różne modele doświadczalne bezpośrednią/niebezpośrednią nocyceptywność i neurotoksyczność: wicie się (kwas octowy/siarczan magnezu), szczypanie ogona, gorący talerzi podawanie kapsaicyny.
Wyniki:
NaBPC157 (podawany zarówno w zakresach nanogramowych lub mikrogramowych na kilogram, dootrzewnowo) znacząco zredukował reakcje wbadaniach wicia się (zapalne i niezapalne, zależne od prostaglandyny i niezależne) i szczypania ogona. W badaniach typu gorący talerz, NaBPC157, przeciwnie do morfiny nie wykazywał żadnego działania u zdrowych zwierząt. Ponadto, NaBPC157 było podawane przed wywołaniem uszkodzenia lub raz dziennie przez 14 dni po wstrzyknięciu kapsaicyny. W badaniach NaBPC157 silnie obniżało alodynię wywołaną kapsaicyną. To obniżenie skutków działania kapsaicyny nie mogłoby być uzyskane, jeśli NaBPC157 było podane
PL 193 790 B1 w obecności rozwiniętej degeneracji neuronów somatosensorycznych pod wpływem kapsaicyny (podanie dopiero 14-tego dnia po podaniu kapsaicyny). Zatem, ze względu na nieuniknioną w innym przypadku nadmierną utratę neuronów somatosensorycznych wywołaną przez podanie kapsaicyny mogłoby być całkowicie uniknięte dzięki codziennemu podawaniu NaBPC157, możliwe jest, że działanie NaBPC157 może być związany szczególnie z integralnością neuronów somatosensorycznych wrażliwych na kapsaicynę i zich ochroną (to jest pierwotne neurony doprowadzające, mające małą średnicę ciała i włókna bez osłonki mielinowej (C-) lubz cienką osłonką mielinową (A-8)).
Biorąc pod uwagę, że kapsaicyna może wywoływać zasadniczo takie same zaburzenia, zarówno u ludzi jak i u zwierząt, NaBPC157 może być stosowany do leczenia różnych zaburzeń bólowych jak i stanów chorobowych powstających w wyniku uszkodzenia funkcjonowania neuronów somatosensorycznych.
P r z y k ł a d 35
Wpływ na drgawki
Materiały i metody:
Badano działanie KBPC157 na drgawki wywołane przez bikukulinę, pikrotoksynę, strychninę i izoniazyd. KBPC157 (100 mg, 10 mg lub 10 ng/kg masy ciała) podawano (dootrzewnowo) równocześnie lub 15 minut przed podaniem środków wywołujących drgawki (mg/kg masy ciała, dootrzewnowo) pikrotoksyny (3), strychniny (6, 3 lub 1,5), bikukuliny (2,5) i izoniazydu (800 mg).
Wyniki:
KBPC157 powodowało zgodnie pozytywne działanie przeciwdrgawkowe (w zależności od dawki i czasu), przeciwko wszystkim zastosowanym środkom wywołującym drgawki. Biorąc pod uwagę podobieństwo między zastosowanymi modelami a stanami chorobowymi u ludzi, KBPC157 może być stosowany do leczenia zaburzeń drgawkowych.
P r z y k ł a d 36
Uszkodzenia rdzenia kręgowego
Materiały i metody:
Uszkodzenia rdzenia kręgowego wywoływano u szczurów odmiany Albino Wistar przy pomocy kontrolowanego ciśnienia (zacisk naczyniowy Aesulap 0,010 - 0,15 N) na odsłonięty rdzeń kręgowy (na poziomie Th12) przez 30 sekund. Natychmiast po uszkodzeniu i raz dziennie, do dziesiątego dnia po uszkodzeniu zwierzętom podawano NaBPC157 (10 mg, 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo) lub roztwór NaCl. Zwierzęta uśmiercano 24 godziny po ostatnim podaniu leku.
Wyniki
Staranne badania prowadzono zarówno klinicznie (oszacowywanie codzienne, wynik 1-5), jak i mikroskopowo. Badania ujawniły silne osłabienie paraliżu występującego w przypadku zwierząt kontrolnych po zastosowaniu NaBPC157. Biorąc pod uwagę podobieństwo między zastosowanymi modelami a stanami chorobowymi u ludzi, NaBPC157 może być stosowany do leczenia uszkodzeń rdzenia kręgowego.
P r z y k ł a d 37
Chroniczne zatrucie alkoholowe
Materiały i metody:
Badano działanie NaBPC157 na chroniczne zatrucie alkoholowe. Do przeprowadzonych doświadczeń używano samców szczurów Albino Wistar. Szczury piły bądź dostępną w handlu whiskey lub etanol (10 - 20% roztwór wodny) przez trzy miesiące. Podawanie NaBPC157 (10 mg, 10 ng/kg masy ciała), propranololu (10 mg/kg masy ciała) i ranitydyny (10 mg/kg masy ciała) (szczury z grupy kontrolnej otrzymywały taką samą objętość roztworu NaCl 5,0 ml/kg), dootrzewnowo lub dootrzewnowo, prowadzono bądź jako profilaktykę (10 dni przed rozpoczęciem podawania alkoholu), bądź jako leczenie równoległe, równocześnie z alkoholem lub leczniczo (rozpoczynając podawanie pod koniec okresu dwóch miesięcy, to jest podczas ostatniego miesiąca doświadczenia).
Wyniki:
Bezpośrednie oszacowanie ciśnienia krwi w żyle wrotnej jasno wykazało, że NaBPC157, jak i propranolol (podawany wg dowolnej procedury), znacząco zapobiegały i/lub obniżały podniesione ciśnienie krwi wrotnej, obserwowane u szczurów z grupy kontrolnej. Przeciwnie, leczenie ranidyniną prowadziło nawet do podwyższenia wartości ciśnienia krwi wrotnej, niż obserwowanych u zwierząt w grupie kontrolnej. Ponadto, NaBPC157, w większym stopniu niż propranolol był w stanie u zwierząt poddawanych działaniu alkoholu, znacząco zmniejszać rozległe uszkodzenia żołądka obserwowane u
PL 193 790 B1 innych zwierząt doświadczalnych. Podobne pozytywne działanie obserwowano również wprzypadku innych uszkodzeń organów (na przykładwnerkachi sercu).
Biorąc pod uwagę, tezgodne, pozytywne działaniei ogólnie znane dowody, że podniesiony poziom przyjmowania alkoholu powoduje podobne zmiany u ludzi jak iu zwierząt, jasne jest, że NaBPC157 może być stosowany do leczenia uszkodzeń wywołanych alkoholem.
Przykład 38
Działanie na zaburzenia związanez niedokrwieniem mózgu
Materiałyimetody:
NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo) lub roztwór NaCl (5,0 ml/kg masy ciała, dootrzewnowo) podawano bądź jedną godzinę przed lub 1 godzinę po tym, jakobie tętnice szyjne podwiązano przez 3 do 6 godzin u szczurów.
Wyniki:
Silne działanie lecznicze NaBPC157 było widoczne zarówno u zwierząt, którym podano ten związek przed uszkodzeniem (1 godzinę przed podwiązaniem), jak ipo uszkodzeniu (1 godzinę po podwiązaniu). Działanie to stwierdzono we wszystkich zakresach dawek: mikrogramowych i nanogramowych oraz po podwiązaniu na 3 i 6 godzin. Oprócz wartości ocenionych wpunktach, poważne obrzęki okołonaczyniowe i obrzęki tkanek mózgu z przekrwieniem mózgu, były najbardziej wyróżniającymi się i charakterystycznymi objawami. Zaobserwowano również powierzchnie demielinizacji, zwłaszcza wmóżdżku. Wszystkie te właściwości były znacznie mniej wyraźne u zwierząt, którym podawano NaBPC157, bez względu na sposób leczenia.
Biorąc pod uwagę poważne uszkodzenia wwyniku niedokrwienia u zwierząt zgrupy kontrolnej i wyraźne podobieństwo pomiędzy uszkodzeniami u szczurówi u ludzi, ewidentne jest, korzystne stosowanie NaBPC157 do leczenia u ludzi uszkodzeń związanychzniedokrwieniem.
Przykład 39
Wpływ na uszkodzenie nerwu
Materiałyimetody:
Badano wpływ NaBPC157 na regenerację nerwów obwodowych. U dorosłych samców szczurów Wistar (225 - 250 g), odsłonięte prawy nerw kulszowy, usunięto tkankę łączną i przecięto 5 cm, dystalnie do wcięcia kulszowego. Trzy szwy okołonerwowe (10,0 Ethilon, Ethicon) zastosowano, aby zapewnić anastomozęowłaściwym podwiązaniu pęczkowym. Zwierzętom podawano bądź miejscowo poprzez kąpiel miejsca anastomozy w1 ml NaBPC157 (2 mg/ml lub 2 ng/ml), dootrzewnowo lub dootrzewnowo (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała) natychmiast po utworzeniu anastomozy. Zwierzętom zgrupy kontrolnej podawano taką samą ilość wodnego roztworu NaCl. W wyznaczonych dniach po operacji (dni 3, 6, 9, 12i 30), przeprowadzono próby funkcjonalne. Próby te obejmowały próby ciepłej wody (60°C), próby zimnej wody (2°C), analizę drogi chodzenia, EMG okresu utajnienia dystalnego oraz amplitudę CMAP. Pobierano również próbki do analizy histologicznej imorfometrycznej. W innych doświadczeniach, stosując te same procedury chirurgiczne ite same miejsca nerwu, wywołano uszkodzenie zmiażdżenia przy pomocy mikrochirurgicznych kleszczy przez 60 sekund i miejscowo podano NaBPC157. Oszacowanie prowadzono po 2, 7,10, 50i 100 dniach.
Wyniki:
Wyznaczono zarówno klinicznie, jak imikroskopowo, że podanie NaBPC157, zwłaszcza we wczesnym okresie, znacząco poprawia gojenie się szczurów, u których spowodowano uszkodzenie.
Biorąc pod uwagę bliskie podobieństwo pomiędzy uszkodzeniem u zwierząt astanami chorobowymi u ludzi, NaBPC157 może być stosowane do leczenia u ludzi uszkodzeń nerwu obwodowego.
Przykład 40
Wpływ na zaburzenia neuroleptyczne
Badano wpływ NaBPC157 na różne zaburzenia wywołane środkami neuroleptycznych.
Materiały, metodyiwyniki:
Podawanie NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo) konsekwentnie obniżało katalepsję wywołaną haloperidolem i flufenazyną (haloperidol 0,625; 1,25; 2,5 i10,0 mg/kg masy ciała, dootrzewnowo, flufenazyna 0,3125; 0,625; 2,5 i 5,0 mg/kg masy ciała, dootrzewnowo (4,0 ml/kg)) przy niższych dawkach obu środków powodujących neurolepsję następujących po sobie przedziałach czasowych. Oprócz działania leczniczego na uszkodzenia wywołane przez niższe dawki środków neuroleptycznych, nawet silniejsze korzystne działanie przeciwkataleptyczne NaBPC157 obserwowano przy wyższych dawkach obu środków neuroleptycznych, zarówno wprzypadku mikrogramowych i nanogramowych dawek NaPBC157. Działanie to było również obserwowane wprzypadku somato26
PL 193 790 B1 sensorycznie orientowanych zwierząt, którym podawano sulpirydynę (20, 40, 80, 160 mg/kg masy ciała, dootrzewnowo), jednakże nie zaobserwowano żadnych objawów katalepsji u myszy z grupy kontrolnej, którym podawano sulpirydynę.
Widoczne są korzyści podawania NaBPC157 w leczeniu chorób związanych z układami dopaminowymi, zaburzeniami kataleptycznymi i zaburzeniami neuroleptycznymi.
P r zyk ł a d 41
Podawanie w leczeniu wstrząsu
Materiały i metody:
Doświadczalny wstrząs krwotoczny badano u uśpionych szczurów (rurki w tętnicy szyjnej wspólnej oraz wżyle szyjnej). Usuwanie krwi przy kontrolowanej objętości prowadzono do momentu śmierci zwierzęcia lub ustalenia się niskiego ciśnienia krwi (30 - 35 mm Hg). W tych doświadczeniach dootrzewnowo podawano BaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała) lub roztwór wodny NaCl (5,0 ml/kg) 15 minut przed krwawieniem lub dożylnie (3,0 ml/kg) po czasie 5 minut od ustalenia się niskiego ciśnienia krwi.
Wyniki:
W zależności od wartości kontrolnych, zgodnie obserwowano, że utrata znacząco większej objętości krwi prowadziła do śmierci (efekt ten zależał od dawki związku) u zwierząt leczonych CaBPC157. U zwierząt o zmniejszonej objętości krwi krążącej i o obniżonym ciśnieniu krwi, którym podawano CaBPC157, wykazano natychmiastowe i długotrwałe znaczące podwyższenie ciśnienia krwi, nie prowadzące do śmierci. Wynik ten znacznie różni się od wyniku w grupie kontrolnej, gdzie otrzymano krótki i słaby wzrostu ciśnienia krwi i 75% współczynnik śmiertelności przed zakończeniem 45-cio minutowego doświadczenia. U szczurów, które poddano jedynie zabiegowi chirurgicznemu po uśpieniu, lecz nie pozbawione życia, podanie CaBPC157 (dootrzewnowo lub dożylnie) po 65 minutach okresu stabilizacji nie wpłynęło znacząco na wartości ciśnienia krwi tętniczej, wtym samym czasie po podaniu. Dane te sugerują, że CaBPC157 może być skuteczne w polepszaniu konsekwencji dużej utraty objętości krwi. Biorąc pod uwagę wyraźne podobieństwo pomiędzy zastosowanymi modelami zwierzęcymi a chorobami u ludzi, CaBPC157 może być stosowana w terapii wstrząsu.
P r zyk ł a d 42
Wpływ na nieprawidłowe limfocyty
Materiały, metody i wyniki:
Badano stwierdzone zmiany immunologiczne u dwóch pacjentek cierpiących na rzadkie kliniczne jednostki chorobowe - dziedziczną eozynofilię związaną z śródnaskórkowym pęcherzowym zapaleniem skóry i podostrym stwardnieniowym zapaleniem mózgu. Egzaminowano działanie NaBPC157 (in vitro) na limfocytowe aberracje chromosomowe i proliferację limfocytów T. NaBPC157 wywoływał znaczące zmniejszenie poważnych typów aberracji chromosomowej (to znaczy stwierdzone normalne limfocyty) i wykazywał działanie stymulujące na cykle mitotyczne.
P r zyk ł a d 43
Działanie na wady rozwojowe
Materiały i metody:
Badano wpływ NaBPC157 na wady rozwojowe spowodowane witaminą A u myszy. NaBPC157 (10 ng/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała, dootrzewnowo) lub roztwór wodny NaCl (5 ml/kg masy ciała, dootrzewnowo) podawano równocześnie z witaminą A (15 700 IU/kg masy ciała, i.m.) dziesiątego dnia ciąży. Myszy, którym nie podawano witaminy A, lecz otrzymywały roztwór wodny NaCl wtych samych dawkach, wtym samym czasie, były stosowane jako kontrola.
Wyniki:
Wiele wad rozwojowych było wywołanych podawaniem witaminy A. Znaczące zmniejszenie ilości wad rozwojowych było obserwowanych w grupach zwierząt, którym podawano NaBPC157. Korzyści uzyskane w wyniku podawania NaBPC157 w leczeniu zaburzeń płodowych są widoczne.
P r zyk ł a d 44
Wycięcie jajników
Materiały i metody:
Przeprowadzono tradycyjne wycięcie jajników. NaBPC157 podawano (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo), bądź raz dziennie przez 28 dni, bądź raz dziennie przez 14 dni, rozpoczynając od piętnastego dnia po wycięciu jajników. Regularnie w przedłużonym trybie podawania, ostatnie podanie NaBPC157 miało miejsce 24 godziny przed uśmierceniem zwierzęcia. Zwierzęta z innych grup otrzymywały pojedynczą dawkę miligramową piętnastego dnia po wycięciu jajników. Pięć grup
PL 193 790 B1 zastosowano jako kontrole: zwierzętom z2 grup wycięto jajniki, podawano roztwór NaCl, anastępnie uśmiercono 14-tegoi28-ego dnia po wycięciu jajników, zwierzętaz1grupy nie były poddane wycięciu jajników, jedynie podawano im roztwór NaCl, adwie grupy zwierząt niepoddanych wycięciu jajników, były leczone NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo) raz dziennie przez 28 dni. Wymazy śluzówki pochwy pobrano od każdego zwierzęcia 5 minut przed operacją, 9, 14 i28 dnia doświadczenia iwybarwiano Pap wcelu zbadania cytologicznego. Stopień dojrzałości śródbłonka pochwy wyrażano jako średnie wartości dojrzałości. Po uśmierceniu zwierząt, kości kończyn pobrano od każdego zwierzęciawcelu biomechanicznego badania, jak pokrótce opisano poniżej.
Badanie biomechaniczne:
Wszystkie kości sprawdzono w zależności od momentu zgięcia (jeden punkt zgięcia) (moment zgięcia = Nm) wróżnych kierunkach, przednim, tylnim ibocznym. Kości udowa i piszczelowa były wykorzystywane wtym doświadczeniu. Odległe końce kości były utrwalone zużyciem cementu kostnego (Palacos) w metalowych rurkach o długości 1 cm. Metalowe rurki umieszczono wukładzie obciążeniowym. Kości stale utrzymywano wilgotne. Mierzono długość wolnej części kości, jak idługość od części umocowanej do części obciążonej. Doświadczenie wykonywano według zasady zginającego się kija, umocowanego z jednego końca, wgranicach elastyczności. Obciążenie wynosiło 0,1; 0,2; 0,5; 0,7; 1,0 N. Zdeformowanie lub kąt zgięcia zmierzono jako kąt odchylenia wiązki laserowej, która została załamana przez małe lusterko umieszczone na końcu kości. Masa lusterka została dodana do zastosowanej siły zgięcia. Papier milimetrowy, na który wiązka laserowa była kierowana był odległy około 1,5 - 1,8 m od kości zzamocowanym małym lusterkiem. Kąt deformacji mierzono stosując metody trygonometryczne. Podczas każdego pojedynczego obciążenia, mierzono długość trwania deformacji (i następującego po niej powrotu do normalnego wyglądu). Po zdjęciu obciążenia, kość powróciła do pozycji wyjściowej, wykazując, żewkości nie zaszły żadne zmiany strukturalne i, że obciążanie byłowzakresie granic elastyczności według diagramu Hooka. Te obserwacje wykazały, że możliwe było obciążenie tej samej kości dwukrotnie wróżnych kierunkach, bez powodowania zmian jej struktury. Jeśli nie stwierdzono dodatkowych deformacji wczasie dwóch następnych minut, lub jeśli uzyskano dodatkowy powrót do normalnego wyglądu, punkty te były uważane za końcowe (ogólnie, czas pomiaru wynosił w przybliżeniu 30 sekund (zwierzęta kontrolne, pozbawiona jajników) lub 16 minut (zwierzęta zdrowe)). Deformacja kątowa kości (obciążeniowa lub poobciążeniowe dochodzenie do pozycji wyjściowej) podawanowmm/sek.
Wyniki:
Podawanie codzienne obu dawek NaBPC157 prowadziło do zauważalnego zwiększenia wartości dojrzałości wporównaniu z zanikowymi zmniejszonymi wartościami dojrzałości stwierdzonymi u szczurów nieleczonych. Zatem, sugeruje się, że NaBPC157 może zapobiegać zanikowi pochwy u szczurów spowodowanemu kastracją.
W grupach kontrolnych, pozbawionych jajników, stwierdzono najniższe wartości amplitudy zginania przy najkrótszym czasie, jakinajniższe amplitudy powrotów do zdrowia. Takie same niskie wartości otrzymano wobu grupach kontrolnych, wktórych zwierzęta uśmiercano 15-tego lub 28-ego dnia). Pozytywne tendencje obserwowano wgrupie, która otrzymała pojedynczą mikrogramową dawkę NaBPC157, 15-tego dnia po wycięciu jajników. Znacząco lepsze wyniki otrzymywano we wszystkich innych grupach leczonych NaBPC157, zarówno wilościach nano- jak i mikrogramowych. Najlepsze wyniki otrzymano wgrupie, która otrzymywała NaBPC157 wdawkach mikrogramowych codziennie przez 28 dni. Wszystkie parametry u zwierząt pozbawionych jajników były widocznie lepsze oraz poziom poprawy zbliżał się do wartości otrzymanych wgrupach zwierząt zdrowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy zdrowymi szczurami, bez względu na to czy podawano im roztwór wodny NaCl czy NaBPC157 (dawki nano-lub mikrogramowe).
Biorąc pod uwagę ogólnie uznawane znaczenie zastosowanych modeli zwierzęcych dla stanów po wycięciu jajników u ludzi zarówno na zanik pochwowy jak i rozwój osteoporozy, widoczne jest, że NaBPC157może być stosowanywterapii wycięcia jajników.
Przykład 45
Nowotwory
Materiały, metodyiwyniki:
Jednym ze zwykle stosowanych modeli doświadczalnych nowotworu obejmuje oszacowywanie liczby przerzutów raka i czerniaka B-16 u myszy. Podobnie jak różne modele doświadczalnych nowotworów, wymienione powyżej doświadczalne nowotwory wykazują znaczące podobieństwo do zaburzeń obserwowanych u ludzi. Wykazano, że zastosowane według różnych protokołów, NaBPC157,
PL 193 790 B1 zmniejsza ilość przerzutów u myszy leczonych względem odpowiadających im zwierząt kontrolnych. Nowotwór wodobrzuszny Ehrlicha (EAT) jest nowotworem, który może rosnąć we wszystkich rasach myszy. Może on rosnąć w wodobrzuszu lub w postaci stałej, w zależności od sposobu, wjaki komórki nowotworowe zostały wprowadzone. Mimo, że ogólnie nowotworowe modele zwierzęce jedynie częściowo mają podobne właściwości jak choroby u ludzi, to zastosowanie tego modelu zostało ogólnie zaakceptowane, ze względu na jego możliwą użyteczność jeśli stosuje się je do badań środków przeciwnowotworowych.
Przeżycie (dni) myszy zaszczepionych komórkami nowotworu wodobrzusznego Ehricha było najczęściej ograniczone do mniej niż 25 dni. Wcześniejsza inkubacja komórek nowotworowych z NaBPC157 prowadziła do wydłużenia życia zwierząt, którym wszczepiono komórki nowotworowe. Ponad 99% zwierząt przeżyło do końca 45-cio dniowego okresu obserwacyjnego. Ponadto różne leki cytostatyczne indukujące neutrofenię u pacjentów, jak i u zwierząt doświadczalnych. Cyklofosfamid jest tradycyjnie stosowanym środkiem do wywoływania neutrofenii. Podawanie cyklofosfamidu (180 mg/kg, dootrzewnowo) indukuje znaczące zaburzenia. NaBPC157 zapobiegało neutrofenii, zmniejszało ilość retikulocytów i poprawiało wartości hemoglobiny.
W rezultacie, przeciwnowotworowa skuteczność NaBPC157 jest widoczna. Biorąc pod uwagę wyraźne podobieństwo modeli zwierzęcych i stanów chorobowych u ludzi oraz korzystne działanie otrzymane zarówno w doświadczeniach in vitro, jak i in vivo, NaBPC157 może być stosowany w terapii przeciwnowotworowej. NaBPC157 jest odpowiednie do osłabiania działań cytostatycznych.
P r zyk ł a d 46
Aktywność przeciwwirusowa
Materiały i metody:
Wirusy ARBO (kleszczowe zapalenie mózgu, Bhania, Dengue 1, 2, 3, 4, Sinbis, Zachodni Nil, Ealovo), zapalenia wątroby A, limfatycznego zapalenia opon i splotów naczyniowych, opryszczki typu 1 podano i.c. (lub wirusy zapalenia wątroby - po operacyjnie) jako zawiesiny wirusów w rozcieńczeniu 10-2 (0,02 ml/mysz). NaBPC157 (20 mg/kg masy ciała) lub 0,9% NaCl (0,02 ml/mysz) podawano i.c.
lub dootrzewnowo a) w trybie podawania przed zaszczepieniem wirusów, b) równocześnie z podaniem zawiesiny wirusów lub c) 4 dni po infekcji w obecności rozwiniętych objawów choroby.
Wyniki:
Obserwowano znaczne opóźnienie pojawienia się objawów choroby i następującej śmierci (występującej u zwierząt kontrolnych regularnie 4-tego i 5-tego dnia po infekcji) po równoczesnym podaniu NaBPC157 z wirusami. Jeśli związek ten podano w obecności poważnego obrazu choroby, znaczące przedłużenie czasu przeżycia było konsekwentnie obserwowane. Wyraźny był całkowity brak zarówno objawów, jaki następującej śmierci po wcześniejszemu podaniu NaBPC157.
W celu sprawdzenia otrzymanych wyników, badano również wirulencję zastosowanych zawiesin wirusów (zainfekowano wirusem ARBO) poprzez zaszczepienie zawiesinami otrzymanymi z mózgu myszy, które uprzednio były leczone NaBPC157 lub roztworem NaCl i odpowiednio przeżyły (NaBPC157) (pomimo wprowadzenia wirusa) lub spontanicznie zmarły (roztwór NaCl). Inaczej niż u myszy zaszczepionych zawiesiną mózgową z myszy, którym podawano roztwór NaCl (które nie różniły się od myszy zaszczepionych zawiesiną wirusową, którym podawano roztwór NaCl) nie stwierdzono objawów choroby lub śmierci u myszy zaszczepionych zawiesiną mózgową myszy leczonych NaBPC157. Myszy obserwowano przez 50 dni od momentu zaszczepienia zawiesiną mózgową.
Na korzystne działanie NaBPC157 nie miała wpływu inkubacja w podniesionej temperaturze (56°C przez 30 minut).
Biorąc pod uwagę, że wymienione wirusy powodują podobne zaburzenia u ludzi, NaBPC157 może być stosowany w leczeniu chorób wirusowych, zwłaszcza w leczeniu, w którym ogólne stany są znacznie upośledzone (na przykład AIDSi stany chorobowe związane z AIDS).
P r zyk ł a d 47
Uszkodzenia jelitowe
Materiały i metody:
Badano działanie NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg dootrzewnowo, dożołądkowo) u szczurów w porównaniu z kilkoma standardowymi odnośnikami w kilku różnych doświadczalnych modelach owrzodzeń (48 godzinny utrzymujący się stres, podanie podskórne cystaminy, próba dożołądkowego podawania 96% etanolu, uszkodzenia NSAIA, DNFB (dinitrofluorobenzen), zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej następująca po nim zespolenie przełykowo-czcze końcowo-boczne) (podawanie przed uszkodzeniem lub po).
PL 193 790 B1
Wyniki
Jedynie reżimy podawania NaBPC157 były konsekwentnie skuteczne we wszystkich badanych modelach. Bromokryptyna, amatadyna, famotydyna, cymetydyna i somatostatyna były nieskuteczne (przy stałym stresie) lub jedynie częściowo skuteczne (bromokryptyna, uszkodzenia jelitowe wywołane przez DNFB, sukralfat, ranitydynę, cholestyraminę i zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej). Biorąc pod uwagę peptydy odnośnikowe, ochronę w zależności od dawki (cystamina) i/lub częściowo pozytywne działanie (związane z leczeniem stanów chorobowych) (etanol) otrzymywano stosując glukagon, NPY i sekretynę, podczas gdy CCK/26-30/ były nieskuteczne.
Biorąc pod uwagę, że wszystkie wymienione modele zwierzęce były stosowane do badania środków obecnie stosowanych w terapii uszkodzeń żołądkowo-jelitowych i zgodny korzystny wpływ NaBPC157, zatem widoczne jest korzystne zastosowanie tego związku w leczeniu uszkodzeń dróg pokarmowych w całości.
Przykład 48
Wpływ na zaburzenia poznawcze.
Materiały i Metody:
Zastosowanie środków antycholinergicznych (skopolaminy, atropiny, 10 mg/kg masy ciała, dootrzewnowo) prowadziło do znacznych braków poznawczych u szczurów, które to stwierdzenie zpowodzeniem powtarzające oszacowanie zachowania zwierząt w wodnym labiryncie T przez wydłużony okres.
Wyniki:
W odniesieniu do kontroli, zwiększona ilość pomyłek może być z łatwością wykazana u szczurów, którym podano skopolaminę lub atropinę. Te braki poznawcze zostały zniesione (otrzymane wartości były równe wartościom kontrolnym) dzięki następującemu jednoczesnemu podaniu NaBPC157 (10 mg lub 10 ng/kg masy ciała, dootrzewnowo).
Biorąc pod uwagę szeroko implikowane znaczenie wymienionych modeli dla ludzkich zaburzeń funkcji poznawczych, widoczne jest, że NaBPC157 może być korzystnie stosowane w leczeniu chorób poznawczych.
Przykład 49
Wpływ na zaburzenia wycofania
Materiały, metody i wyniki:
NaPBC157 wykazywało działanie przeciwdrgawkowe oddziałujący z układem GABAergicznym i zwiększoną skuteczność diazepamu, jeśli związki te podawane są razem (10 mg/kg, 10 ng/kg, dootrzewnowo) z diazepamem (5,0 mg/kg, dootrzewnowo, dwa razy dziennie przez 10 dni). NaBPC157 osłabiał tolerancję na diazepam i opóźniał działanie wycofania oraz zależność fizyczną. W testach tolerancji czterdzieści dwie godziny po trybie uwarunkowywania, obserwowano krótsze przeddrgawkowe okresy utajenia, niż te u zdrowych myszy następujące po podaniu izoniazydu (800 mg/ml), jeśli diazepam (5,0 mg/kg, dootrzewnowo) podano ponownie myszy, którą wcześniej uwarunkowywano jedynie diazepamem. Całkowicie tego uniknięto u zwierząt, które uwarunkowano NaBPC157 (obie dawki) i diazepam. W doświadczeniach uzależnienia fizycznego (oszacowanego 6, 14, 42i72 godzin po podawaniu uwarunkowującym) obserwowano krótsze przeddrgawkowe okresy utajenia u myszy uwarunkowywanych diazepamem, niż u zdrowych myszy nie uwarunkowanych, w następstwie podawania izonidu czterdzieści dwie i siedemdziesiąt dwie godziny po podawaniu uwarunkowującym. NaBPC157 (dawka 10 mg/kg) połączona z diazepamem opóźniała to działanie do momentu ostatniej obserwowanej przerwy. W grupie tej, przy sześciogodzinnych przerwach, inaczej niż u myszy uwarunkowywanych diazepamem, przeddrgawkowe okresy utajenia były nadal dłuższe niż odpowiadające im wartości kontrolne. NaBPC157 nie powoduje powstawania tolerancji.
Biorąc pod uwagę znaczenie wymienionych modeli dla chorób ludzi, widoczne jest, że NaBPC157 może być korzystnie stosowany w leczeniu zaburzeń wycofania.
Przykład 50
Wpływ na zaburzenia nerek
Materiały i metody:
Podawanie zwierzętom doświadczalnym chlorku rtęci (1 mg/kg, dożylnie) lub cysplatyny (10 mg/kg, podane podskórnie) wytwarza ostry stan niewydolności nerek. Jeśli stan niewydolności nerek został wywołany wten sposób, to ma on silne korelacje z odpowiadającymi mu zaburzeniami u ludzi. W rezultacie, uszkodzenia wywołane u szczurów mają znacząco wysoki stopień podobieństwa z odpowiadającym im uszkodzeniom u ludzi.
PL 193 790 B1
Wyniki:
NaBPC157 znacząco obniżało uszkodzenia u szczurów, wobu stanach: podawania przed poddaniem zwierzęcia działaniu środków uszkadzających i po podaniu tych środków. Jednostronne wycięcie nerki powodowało znaczące przeciążanie funkcjonalne oraz przerost czynnościowy pozostałej nerki. Zatem, w zakresie teorii funkcjonalnej przerostu wyrównawczego nerki, wyniki te silnie podkreślają poprawę funkcjonowania pozostałej nerki. Dodatkowe badania biochemiczne również popierają ten wniosek. Dodatkowo, wyniki te są całkowicie zgodne z działaniem uzyskanym u szczurów nadciśnieniowych, mających zwężone tętnice nerkowe i/lub wyciętą jedną nerkę. Korzystne działanie NaBPC157 w leczeniu zaburzeń nerek jest oczywiste.
Przykład 51
Komórkowa odpowiedź immunologiczna limfocytów krwi obwodowej
Badano komórkowe odpowiedzi immunologiczne limfocytów krwi obwodowej na BPC u pacjentów z grupy kontrolnej i u pacjentów cierpiących na różne choroby wymienione w tabeli 2. Odpowiedzi immunologiczne limfocytów T krwi obwodowej na BPC badano stosując metodę opisaną przez deSmeta i wsp., (deSmet MDi wsp, w „Cellular immune responses of patients with uveitis to retinal antigens and their fragments” Am.J.Ophtal., 110:135-142, 1990) na 7-mio dniowych hodowlach komórkowych. Komórki inkubowano bez antygenu oraz w obecności 20 mg/l antygenu (BPC157 petadekapeptydu). Dla każdego pacjenta obliczano współczynnik pobudzania, dzieląc średnie wartości zliczeń kultur stymulowanych antygenem przez średnie zliczenia kontrolnych kultur komórkowych, do których nie dodawano antygenu to jest BPC157 pentadekapeptydu. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Wartości kontrolne mniejsze lub równe 2, mierzone w grupie kontrolnej (tabela 2), odpowiadały wartościom uzyskanym przez innych badaczy dla peptydów o podobnej masie cząsteczkowej, to jest nie zaobserwowano żadnego pobudzania limfocytów krwi obwodowej przez BPC157 pentadekapeptyd w grupie kontrolnej. U pacjentów cierpiących na inne choroby, zaznaczone odpowiedzi komórkowe na BPC zaprezentowano w tabeli 2, w której wykazano ogólnoustrojowe pobudzenie limfocytów na peptyd soku żołądkowego. Wyniki te jasno wskazują na obecność zaburzeń związanych zBPC u pacjentów cierpiących na zdecydowanie inne choroby. Sugeruje to podawanie środków związanych zBPC (na przykład soli pentadekapeptydu BPC 157) w leczeniu immunomodulacyjnym odpowiednich zaburzeń.
Tabel a 2
Współczynniki podwyższonego pobudzania limfocytów Tzkrwi obwodowej u11 pacjentów, cierpiących na różne choroby.
Choroba | Płeć | Współczynnik pobudzania Wartości kontrolne < 2 |
Wrzód trawienny | K | 26,28 |
Stwardnienie rozsiane | K | 13,80 |
Podostre stwardnieniowe ogólne zapalenie mózgu | K | 2,54 |
Zapalenie nerwu wzrokowego | M | 3,54 |
Zapalenie nerwu wzrokowego | K | 9,53 |
Zapalenie błony naczyniowej oka | K | 16,87 |
Zapalenie błony naczyniowej oka | M | 15,21 |
Zapalenie błony naczyniowej oka | K | 22,30 |
Surowiczo-ujemna choroba stawów kręgosłupowych | K | 4,99 |
Dziedziczna eozynofilia i pęcherzowe zapalenie skóry | K | 2,70 |
Zapalenie błony naczyniowej oka | K | 4,75 |
Wyniki opisanych powyżej badań farmakologicznych wykazują korzystne działanie soli peptydów BPC, polegające na ochronie organizmu przeciwko stresowi i chorobom oraz ogólnie na przywraPL 193 790 B1 caniu do normalności funkcjonowania organizmu. Sole peptydów będące przedmiotem wynalazku są również skuteczne w zapobieganiu i leczeniu wielu chorób i zaburzeń u ludzi i/lub zwierząt.
Claims (15)
1. Nowa sól peptydu BPC, w której anion soli stanowi peptyd o ładunku ujemnym zawierający od 8 do 15 reszt aminokwasowych, przy czym peptyd zawiera element strukturalny sekwencji określony ogólnym wzorem (I):
[Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala](-) lub (2-), w którym
Xaa oznacza obojętną alifatyczną resztę aminokwasową, Yaa oznacza zasadową resztę aminokwasową oraz Zaa oznacza kwasową resztę aminokwasową, zaś kation soli jest kationem nieorganicznej lub organicznej, nietoksycznej zasady.
2. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że kation jest wybrany spośród kationu metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, Zn2+, aminy pierwszorzędowej, drugorzędowej, i trzeciorzędowej, a zwłaszcza spośród Na+, K+, Li+, Cs+, Ca2+, NH4+, kationu trietanolamoniowego, cykloheksyloamoniowego, 2-AMP+ (2-amino-1-propanol) lub TRIS+ (tris-(hydroksymetylo)-aminometan).
3. Sól według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że Xaa oznacza Ala, bAla, Leu, Ile, Gly, Val, Nle lub Nva; Yaa oznacza Lys, Arg, Orn lub His; zaś Zaa oznacza Glu, Asp, Aad lub Apm.
4. Sól według zastrz. 3, zamienna tym, że zawiera ponadto farmakologicznie lub diagnostycznie dopuszczalny nośnik.
5. Sól według zastrz. 1 albo 2, albo 4, zamienna tym, że zawiera ponadto trehalozę.
6. Sól według zastrz. 5, o wzorze ogólnym:
Xaa Zaa Pro Pro Pro Xaa Yaa Pro Ala Asp Zaa Ala Xaa Xaa Xaa 5 10 15
7. Sól według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 6, znamienna tym, że peptyd wybrany jest z następującej grupy związków:
Leu Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp.Ala Leu Gly Val;
5 10 15
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Asp Ala Gly Leu Val;
5 10 15
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Asp Ala Leu Gly Val;
5 10 15
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val;
5 10 14
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Lys Pro Ala Asp Ala Gly Leu Val
5 10 14
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala;
5 8
Asp Pro Pro Pro Ile Arg Pro Ala Asp;
5 9
PL 193 790 B1
Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp;
Leu Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asp Ala Leu Gly Val;
Gly Glu Pro Pro Pro Gly Arg Pro Ala Asp oraz Glu Pro Pro Pro Leu Lys Pro Ala Asn.
8. Sól według zastrz. 7, znamienna tym, że peptyd ma postać pierścieniową, a zwłaszcza z pierścieniem zamkniętym wiązaniem amidowym pomiędzy pierwszą a ostatnią resztą aminokwasową.
9. Sól według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 6, albo 8, znamienna tym, że sól jest rozpuszczona w roztworze wodnym lub wodno-alkoholowym, korzystnie o pH między 6,0 a 8,5.
10. Kompozycja farmaceutyczna, stabilna w trakcie przechowywania, zawierająca dopuszczalny farmakologicznie nośnik, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość soli peptydu BPC określonej w zastrz. 1.
11. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego według zastrz. 10, znamienna tym, że dodatkowo zawiera trehalozę.
12. Kompozycja diagnostyczna, stabilna w trakcie przechowywania, znamienna tym, że zawiera skuteczną diagnostycznie ilość soli peptydu BPC określonej w zastrz. 1.
13. Zastosowanie soli peptydu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, stabilnej w trakcie przechowywania, do leczenia zaburzeń związanych z tworzeniem się tlenku azotu (NO) lub z nieprawidłowym funkcjonowaniem układów związanych zNO, a w szczególności do leczenia nadciśnienia, dusznicy bolesnej, impotencji, wstrząsu krążeniowego i septycznego, porażeń, zapaleń, zespołu zaburzeń oddechowych, zlepiania się i agregacji płytek krwi i leukocytów, zaburzeń czynności śródbłonka, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń perystaltyki, cukrzycy, zapalenia trzustki, niedociśnienia i choroby Parkinsona; zaburzeń czynności lub nadczynności nerwów somatosensorycznych, w szczególności neuropatii czuciowej, nerwobólu poopryszczkowego, atopowego zapalenia skóry, nieprawidłowego zdrowienia uszkodzonej tkanki, nabytej pokrzywki wywołanej przez zimno lub ciepło, łuszczycy, pęcherzowego pemfigoidu, wyprysku, dermatoz wywołanych światłem, chronicznego zapalenia stawów, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych oraz specyficznej lub niespecyficznej zbyt dużej aktywności górnych i dolnych dróg oddechowych (astmy, nieżytów górnych dróg oddechowych); zaburzeń śródbłonkowych, ran, owrzodzeń; stanów związanych z ostrymi i/lub chronicznymi zapaleniami, w szczególności chronicznych zapaleń stawów i chorób związanych z opóźnioną nadwrażliwością oraz uszkodzeń żołądkowo-jelitowych; chorób wątroby, uszkodzeń organów spowodowanych przez wolne rodniki, zwłaszcza spowodowanych przez napromieniowanie; chorób związanych z zaburzeniami układu katecholaminergicznego, w szczególności schizofrenii, wpływu prowokacji amfetaminą, nadużywania leków; stanów związanych ze stresem; ostrych zapaleń trzustki z dodatkowym pozytywnym wpływem na towarzyszące zapaleniom żołądka i dwunastnicy patologie; zaburzeń sercowych; zaburzeń depresyjnych; choroby Parkinsona i w patologiach chorób podobnych do choroby Parkinsona; zaburzeń temperaturowych; upośledzeń kostnych; uszkodzeń różnych organów indukowanych nadciśnieniem; zakłóceń koagulacji; zakłóceń bólowych; zakłóceń drgawkowych; uszkodzeń rdzenia kręgowego, uszkodzeń spowodowanych alkoholem, wywołanych nadużywaniem alkoholu lub zwiększonym pobieraniem alkoholu; chorób niedokrwistości mózgu; uszkodzenia nerwu obwodowego; chorób kataleptycznych i zakłóceń neuroleptycznych; chorób związanych z nienormalnymi lub zmutowanymi limfocytami; zakłóceń płodowych; atrofii pochwowej i rozwoju osteoporozy spowodowanego przez stany związane z wycięciem jajników; nowotworów; chorób wirusowych, w szczególności AIDS lub ARC, uszkodzeń żołądkowo-jelitowych i chorób poznawczych; uszkodzeń związanych z wycofaniem leku, zakłóceń pracy nerek i zakłóceń w odpowiedzi immunologicznej komórki.
PL 193 790 B1
14. Zastosowanie soli peptydu BPC określonej w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 10, o właściwościach ochronnych w stosunku do komórek oraz narządów.
15. Sposób otrzymywania soli peptydu BPC określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden peptyd BPC miesza się w roztworze wodnym bądź wodno-alkoholowym zco najmniej jedną zasadą, otrzymując sól peptydu BPC, w której kation soli jest kationem nieorganicznej lub organicznej, nietoksycznej zasady.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97108384 | 1997-05-23 | ||
PCT/EP1998/002953 WO1998052973A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-05-20 | New bpc peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL336897A1 PL336897A1 (en) | 2000-07-17 |
PL193790B1 true PL193790B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=8226822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98336897A PL193790B1 (pl) | 1997-05-23 | 1998-05-20 | Nowa sól peptydu BPC, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, kompozycja diagnostyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, zastosowanie nowej soli peptydu BPC oraz sposób otrzymywania nowej soli peptydu BPC |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6288028B1 (pl) |
EP (1) | EP0983300B1 (pl) |
JP (1) | JP3492381B2 (pl) |
KR (1) | KR100488038B1 (pl) |
CN (1) | CN1166683C (pl) |
AR (1) | AR011478A1 (pl) |
AT (1) | ATE277948T1 (pl) |
AU (1) | AU731317B2 (pl) |
BG (1) | BG64023B1 (pl) |
BR (1) | BR9809457B1 (pl) |
CA (1) | CA2290739C (pl) |
CZ (1) | CZ299423B6 (pl) |
DE (1) | DE69826653T2 (pl) |
DK (1) | DK0983300T3 (pl) |
EA (1) | EA002058B1 (pl) |
ES (1) | ES2229507T3 (pl) |
HU (1) | HU227800B1 (pl) |
ID (1) | ID23184A (pl) |
IL (2) | IL132884A0 (pl) |
NO (1) | NO321126B1 (pl) |
NZ (1) | NZ501323A (pl) |
PL (1) | PL193790B1 (pl) |
PT (1) | PT983300E (pl) |
RS (1) | RS49733B (pl) |
SK (1) | SK159599A3 (pl) |
TR (1) | TR199902866T2 (pl) |
UA (1) | UA61955C2 (pl) |
WO (1) | WO1998052973A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4912875B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2012-04-11 | 不二製油株式会社 | 癌転移抑制組成物 |
US8022216B2 (en) * | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
SI24318A (sl) | 2013-03-13 | 2014-09-30 | Diagen D.O.O. | Nove stabilne soli pentadekapeptida, postopek za njihovo pripravo, njihova uporaba za izdelavo farmacevtskih pripravkov in njihova uporaba v terapiji |
US10350293B2 (en) * | 2016-08-23 | 2019-07-16 | Pharmacotherapia d.o.o. | Compositions and methods for treating symptoms associated with multiple sclerosis |
EP3474820B1 (en) | 2017-08-24 | 2024-02-07 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
TW202140062A (zh) | 2020-02-18 | 2021-11-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
US11065298B1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-07-20 | Chanda Zaveri | Compositions and methods for treating or preventing viral infections |
US11833189B1 (en) * | 2023-05-15 | 2023-12-05 | Red Mountain Med Spa, LLC | Sublingual Semaglutide-BPC 157 combination for weight loss |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992004368A1 (en) * | 1990-09-11 | 1992-03-19 | Sikiric Predrag | Pharmacologically active substance bpc, the process for its preparation and its use in the therapy |
ATE152734T1 (de) * | 1992-05-30 | 1997-05-15 | Sikiric Predrag | Bpc-peptide, deren herstellung und verwendung |
ES2114170T3 (es) * | 1992-11-16 | 1998-05-16 | Petek Marijan | Peptidos con actividad organo-protectora, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en la terapia. |
-
1998
- 1998-05-20 US US09/424,414 patent/US6288028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-20 CZ CZ0414299A patent/CZ299423B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 TR TR1999/02866T patent/TR199902866T2/xx unknown
- 1998-05-20 KR KR10-1999-7010862A patent/KR100488038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 EP EP98929345A patent/EP0983300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-20 AT AT98929345T patent/ATE277948T1/de active
- 1998-05-20 JP JP54994898A patent/JP3492381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-20 EA EA199901061A patent/EA002058B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 IL IL13288498A patent/IL132884A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-20 ES ES98929345T patent/ES2229507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-20 WO PCT/EP1998/002953 patent/WO1998052973A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-20 ID IDW991444A patent/ID23184A/id unknown
- 1998-05-20 UA UA99127002A patent/UA61955C2/uk unknown
- 1998-05-20 DK DK98929345T patent/DK0983300T3/da active
- 1998-05-20 AU AU79141/98A patent/AU731317B2/en not_active Ceased
- 1998-05-20 CN CNB988053934A patent/CN1166683C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-20 BR BRPI9809457-2A patent/BR9809457B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 SK SK1595-99A patent/SK159599A3/sk unknown
- 1998-05-20 NZ NZ501323A patent/NZ501323A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 CA CA002290739A patent/CA2290739C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-20 HU HU0002329A patent/HU227800B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 RS YUP-601/99A patent/RS49733B/sr unknown
- 1998-05-20 PL PL98336897A patent/PL193790B1/pl unknown
- 1998-05-20 PT PT98929345T patent/PT983300E/pt unknown
- 1998-05-20 DE DE69826653T patent/DE69826653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-26 AR ARP980102425A patent/AR011478A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-11 IL IL132884A patent/IL132884A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 NO NO19995692A patent/NO321126B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 BG BG103905A patent/BG64023B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7829097B2 (en) | Use of HMGB1 for protection against ischemia reperfusion injury | |
AU2015294371B2 (en) | Ang-(1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same | |
EP2999691A1 (en) | Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation | |
MX2013013198A (es) | Combinacion farmaceutica para usar en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2. | |
DE68924804T2 (de) | Polypeptid mit sich wiederholenden zelladhäsiven Hauptsequenzen. | |
PL193790B1 (pl) | Nowa sól peptydu BPC, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, kompozycja diagnostyczna zawierająca nową sól peptydu BPC, zastosowanie nowej soli peptydu BPC oraz sposób otrzymywania nowej soli peptydu BPC | |
KR100251496B1 (ko) | 헥사펩티드 | |
WO2019006692A1 (zh) | 用于治疗、改善或预防神经系统相关病症的化合物及其用途 | |
JP2007517769A (ja) | 敗血症および癒着形成の治療および予防のための組織保護性サイトカイン | |
CA2086441A1 (en) | N-acyl derivatives of aminoalcohols with polycarboxylic acids able to modulate mast cells in inflammatory processes having meuroimmunogenic origin | |
CA2903970A1 (en) | New stable pentadecapeptide salts, a process for preparation thereof, a use thereof in the manufacture of pharmaceutical preparations and a use thereof in therapy | |
AU2421492A (en) | Neurotensin method for inhibiting vascular leakage | |
PL175375B1 (pl) | Środek farmaceutyczny przeciwalergiczny i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeciwalergicznego | |
RU2356573C1 (ru) | Средство, обладающее антиишемической и антигипоксической активностью | |
WO2006132205A1 (ja) | ラジカルスカベンジャー及び活性酸素消去剤 | |
MXPA99010804A (en) | New bpc peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy | |
HRP20010006A2 (en) | New peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy | |
JP2017536355A (ja) | 4−フルオロ−チオ含有app2阻害剤、その組成物、および使用方法 | |
WO2023150791A1 (en) | Peptides and methods of use thereof in treating ocular disorders | |
JP6693728B2 (ja) | 新規な機能性ペプチド | |
CN116139247A (zh) | 一类订书肽化合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用 | |
US5543147A (en) | Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medicinal preparation based on it | |
BRPI0312712B1 (pt) | Use of a pharmaceutical composition comprising an inhibitory amount of platelet aggregation of the modified 5-CNAC amino acid |