MX2013013198A

MX2013013198A - Combinacion farmaceutica para usar en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2.

Info

Publication number: MX2013013198A
Application number: MX2013013198A
Authority: MX
Inventors: Gabor Boka; Louise Silvestre; Patrick Miossec
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2014-02-20
Also published as: US20130040878A1; AR086356A1; AU2012257780B2; KR20140041553A; BR112013029256A8; BR112013029256A2; JP2014518860A; RU2013155480A; JP6005140B2; MX356728B; RU2017129878A; WO2012156312A1; CA2835336A1; CN103648519A; CN109045283A; EP2709652A1

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica para usar en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2.

Description

COMBINACIÓN FARMACÉUTICA PARA USAR EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE PADECEN DIABETES DE TIPO 2 Descripción El objeto de la presente invención es una combinación farmacéutica para usar en el tratamiento de un paciente que padece diabetes de tipo 2, comprendiendo dicha 36 combinación (a) desPro Exendin-4(1-39)-Lys -NhL (AVE0010, lixisenatida) y/o una 6 ^ sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) metformina y/o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto (a) se administra una vez al día antes de una cena. Otro aspecto más es un método para el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2, comprendiendo dicho método administrar, a un sujeto que lo necesita, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en combinación con metformina, en la que el compuesto (a) se administra a una vez al día antes de una cena.

En una persona sana, la liberación de insulina por el páncreas está estrechamente relacionada con la concentración de glucosa en sangre. Un nivel de glucosa en sangre aumentado, como ocurre después de las comidas, se contrarresta rápidamente por un aumento respectivo en la secreción de insulina. En ayunas, el nivel de insulina en plasma desciende a un valor basal que es suficiente para garantizar el aporte continuo de glucosa a órganos y tejidos sensibles a insulina y para mantener la producción de glucosa hepática a un nivel bajo por la noche.

A diferencia de la diabetes de tipo 1 , en la diabetes de tipo 2, generalmente no hay una carencia de insulina sino que, en muchos casos, particularmente en casos progresivos, el tratamiento con insulina se considera como la terapia más adecuada, si fuera necesaria, en combinación con fármacos antidiabéticos administrados por vía oral.

Un nivel de glucosa en sangre aumentado durante varios años sin síntomas iniciales representa un riesgo significativo para la salud. Podría demostrarse claramente mediante el estudio del DCCT a gran escala realizado en los Estados Unidos (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) que los niveles de glucosa en sangre crónicamente aumentados son una de las razones principales del desarrollo de complicaciones diabéticas. Son ejemplos de complicaciones diabéticas las lesiones micro y macrovasculares que posiblemente se manifiestan en sí mismas en retinopatías, nefropatias o neuropatías y que conducen a ceguera, fallo renal y pérdida de extremidades y vienen acompañadas de un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares. Se puede por tanto llegar a la conclusión de que una terapia mejorada de la diabetes posee principalmente el objetivo de mantener la glucosa en sangre en el intervalo fisiológico tan fielmente como sea posible.

En pacientes con sobrepeso que padecen diabetes de tipo 2, por ejemplo, pacientes con un índice de masa corporal (IMC) (BMI en inglés)= 30, existe un riesgo particular. En estos pacientes el riesgo de padecer diabetes se solapa con el riesgo de sobrepeso, conduciendo, por ejemplo, a un aumento de enfermedades cardiovasculares en comparación con pacientes que padecen diabetes de tipo 2 que tienen un peso normal. Por tanto, en estos pacientes, es particularmente necesario tratar la diabetes reduciendo al mismo tiempo el sobrepeso.

La metformina es un agente hipoglucémico de tipo biguanida usado en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente (diabetes mellitus de tipo 2) que no responde a modificaciones alimenticias. La metformina mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina y disminuyendo la absorción de glucosa intestinal. La metformina se administra normalmente por vía oral. Sin embargo, él control de la diabetes mellitus tipo 2, con metformina, en pacientes obesos puede ser insuficiente. Por tanto, en estos pacientes, son necesarias medidas adicionales para el control de la diabetes mellitus tipo 2.

El compuesto desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un derivado de Exendin-4. En el documento WO 01/04156, AVE0010 se describe como la SEC ID N°: 93: SEC ID N°: 1: AVE0010 (44 AA) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S- K-K-K-K-K-K-NH2 SEC ID N°: 2: Exendin-4 (39 AA) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 Las exendinas son un grupo de péptidos que puede disminuir la concentración de glucosa en sangre. El análogo AVE0010 de exendina se caracteriza por un truncamiento C-terminal de la secuencia nativa de Exendin-4. AVE0010 comprende seis restos de lisina C-terminales no presentes en Exendin-4.

En el contexto de la presente invención, AVE0010 incluye sales del mismo farmacéuticamente aceptables. El experto en la materia conoce sales de AVE0010 farmacéuticamente aceptables. Una sal de AVE0010 preferida, farmacéuticamente aceptable, empleada en la presente invención es acetato.

En el ejemplo de la presente invención, se demostró que, en una terapia adicional a la metformina, AVE0010 (Lixisenatida) podía administrarse eficazmente 1 hora antes de una cena (evening meal en Inglés) o 1 hora antes de un desayuno (morning meal en Inglés). Se observó control glucémico y disminución de peso significativamente mejorados: • La HbA1c disminuyó significativamente.

• Mejoró el control de glucosa postprandial y la fluctuación del nivel de glucosa.

• De forma significativa más pacientes tratados con lixisenatida alcanzaron sus valores meta de HbA1c.

• La glucosa plasmática en ayunas (FPG) mejoró significativamente con lixisenatida.

• Se indujo una pérdida de peso significativa.

Un primer aspecto de la presente invención es una combinación farmacéutica para el uso en el tratamiento de un paciente que padece diabetes de tipo 2 comprendiendo dicha combinación 36 (a) desPro Exendin-4(1-39)-Lys -NH y/o una sal farmacéuticamente 6 2 aceptable de la misma y (b) metformina y/o una de sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que el compuesto (a) se administra una vez al día antes de una cena.

En el contexto de la presente invención, "administración antes de una cena" se refiere, en particular, a la administración en un intervalo de aproximadamente 4 h, de aproximadamente 3 h, de aproximadamente 2 h, de aproximadamente 1 h 30 min a aproximadamente 15 min, a aproximadamente 30 min, o a aproximadamente 40 min antes de la cena, o aproximadamente 1 hora antes de la cena.

Se prefiere una administración en un intervalo de aproximadamente 2 h o de aproximadamente 1 h 30 min, a aproximadamente 30 min antes de la cena. Se prefiere más la administración aproximadamente 1 hora antes de la cena.

Un aspecto adicional de la presente invención es una combinación farmacéutica para el uso en el tratamiento de un paciente que padece diabetes de tipo 2 comprendiendo dicha combinación 36 (a) desPro Exendin-4(1-39)-Lys -NH y/o una sal de la misma 6 2 farmacéuticamente aceptable, y (b) metformina y/o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto (a) se administra una vez al día antes de un desayuno.

En el contexto de la presente invención, "administración antes de un desayuno" se refiere, en particular, a la administración en un intervalo de aproximadamente 4 h, de aproximadamente 3 h, de aproximadamente 2 h, de aproximadamente 1 h 30 min a aproximadamente 15 min, a aproximadamente 30 min, o a aproximadamente 40 min antes del desayuno, o aproximadamente 1 hora antes del desayuno.

Se prefiere una administración en un intervalo de aproximadamente 2 h o de aproximadamente 1 h 30 min, a aproximadamente 30 min antes de la comida. Se prefiere más la administración aproximadamente 1 hora antes del desayuno.

En la presente invención, la metformina puede administrarse de acuerdo con protocolos de administración de metformina normalmente conocidos. Por ejemplo, la metformina puede administrarse una vez al día o dos veces al día.

Metformina es la denominación común internacional de 1 ,1-dimetilbiguanida (número CAS 657-24-9). En la presente invención, el término "metformina" incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En la presente invención, la metformina puede administrarse por vía oral. Los expertos en la materia conocen formulaciones de metformina adecuadas para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 por administración oral. La metformina puede administrarse, a un sujeto que lo necesita, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico. La metformina puede administrarse en una dosis de al menos 1 ,0 g/día o al menos 1 ,5 g/dia. Para la administración oral, la metformina puede formularse en una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido o una pildora. La metformina puede formularse con vehículos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares adecuadas farmacéuticamente aceptables. 36 En la presente invención, desPro Exendin-4(1-39)-Lys -NH y/o una sal 6 2 farmacéuticamente aceptable de la misma, puede ser administrada en una terapia adicional a la administración de metformina.

En la presente invención, las expresiones "adicional", "tratamiento adicional" y "terapia adicional" se refieren al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 con metformina y AVE0010. La metformina y AVE0010 pueden administrarse en un intervalo de tiempo de 24 h. Cada una de metformina y AVE0010 pueden administrarse en una dosificación una vez al día. La metformina y AVE0010 pueden administrarse mediante vías de administración diferentes. La metformina puede administrarse por vía oral, y AVE0010 puede administrarse por vía parenteral.

El sujeto que ha de tratarse por el medicamento de la presente invención que padece diabetes de tipo 2, puede ser un sujeto que padece diabetes de tipo 2 en el que la diabetes de tipo 2 no está controlada adecuadamente mediante tratamiento solo con metformina, por ejemplo con una dosis de al menos 1 ,0 g/día de metformina o al menos 1 ,5 g/día de metformina durante 3 meses. En la presente invención, un sujeto que padece diabetes tipo 2, en el que la diabetes de tipo 2 no está controlada adecuadamente, puede poseer un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10%.

El sujeto que ha de tratarse por el medicamento de la presente invención que padece diabetes de tipo 2, puede ser un sujeto obeso. En la presente invención, un sujeto obeso puede poseer un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2.

El sujeto que ha de tratarse por el medicamento de la presente invención que padece diabetes de tipo 2, puede poseer un peso corporal normal. En la presente invención, un sujeto que posee un peso corporal normal puede poseer un índice de masa corporal en el intervalo de 17 kg/m2 a 25 kg/m2, o de 17 kg/m2 a <30 kg/m2.

El sujeto que ha de tratarse por el medicamento de la presente invención puede ser un sujeto adulto. El sujeto puede tener al menos 18 años o puede tener una edad en el intervalo de 18 a 80 años, de 18 a 50 años o de 40 a 80 años o de 50 a 60 años. El sujeto puede ser menor de 50 años.

El sujeto que ha de tratarse por el medicamento de la presente invención preferentemente no recibe ningún tratamiento antidiabético, por ejemplo con insulina y/o compuestos relacionados.

El sujeto que ha de tratarse por el medicamento de la presente invención puede padecer diabetes mellitus de tipo 2 durante al menos 1 año o al menos 2 años. En particular, en el sujeto que ha de tratarse por el medicamento de la presente invención, la diabetes mellitus de tipo 2 se ha diagnosticado al menos 1 año o al menos 2 años antes del comienzo de la terapia.

El sujeto que ha de tratarse puede poseer un valor de HbA c de al menos aproximadamente 8% o al menos aproximadamente 7,5%. El sujeto también puede poseer un valor de HbA1c de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 %. El ejemplo de la presente invención demuestra que, en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, el tratamiento con AVE0010 da como resultado una reducción del valor de HbA1c.

En otro aspecto adicional de la presente invención, la combinación, como se describe en el presente documento, puede usarse para mejorar el control glucémico.

En la presente invención, la mejora del control glucémico se refiere, en particular, a la mejora de la concentración de glucosa plasmática postprandial, a la mejora de la concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o a la mejora del valor de HbA1c.

En otro aspecto adicional de la presente invención, la combinación, como se describe en el presente documento, puede usarse para mejorar del valor de HbA-ic en un paciente que padece diabetes de tipo 2. La mejora del valor de HbA1c significa que el valor de HbA1c se reduce por debajo de 6,5% o 7%, por ejemplo después del tratamiento durante al menos un mes, al menos dos meses o al menos tres meses.

En otro aspecto adicional de la presente invención, la combinación, como se describe en el presente documento, puede usarse para mejorar la tolerancia a la glucosa en un paciente que padece diabetes de tipo 2. La mejora de la tolerancia a la glucosa significa que, el agente activo de la presente invención, reduce la concentración de glucosa plasmática postprandial. La reducción significa, en particular, que la concentración de glucosa plasmática alcanza valores normoglucémicos o al menos se aproxima a estos valores.

En la presente invención, los valores normoglucémicos son concentraciones de glucosa en sangre en particular de 60 - 140 mg/dl (que corresponden a 3,3 de 7,8 mM/L). Este intervalo se refiere, en particular, a concentraciones de glucosa en sangre en ayunas y postprandiales.

El sujeto que ha de tratarse puede poseer una concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas de al menos 0 mmol/L, al menos 12 mmol/L, o al menos 14 mmol/L. Estas concentraciones de glucosa plasmática superan las concentraciones normoglucémicas.

El sujeto que ha de tratarse puede poseer una fluctuación del nivel de glucosa de al menos 2 mmol/L, al menos 3 mmol/L. al menos 4 mmol/L o al menos 5 mmol/L. En la presente invención, la fluctuación del nivel de glucosa es, en particular, la diferencia entre la concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas y la concentración de glucosa plasmática 30 minutos antes de una comida de ensayo.

El término "postprandial" es bien conocido por un experto en el campo de la diabetología. El término "postprandial" describe, en particular, la fase después de una comida y/o exposición a glucosa en condiciones experimentales. En una persona sana esta fase se caracteriza por un aumento y disminución posterior en cuanto a la concentración de glucosa en sangre. El término "postprandial" o la expresión "fase postprandial" termina típicamente hasta 2 horas después de una comida y/o exposición a glucosa.

El sujeto que ha de tratarse, como se describe en el presente documento, puede poseer una concentración de glucosa plasmática en ayunas de al menos 8 mmol/L, al menos 8,5 mmol/L, o al menos 9 mmol/L. Estas concentraciones de glucosa plasmática superan las concentraciones normoglucémicas.

En otro aspecto de la presente invención, la combinación, como se describe en el presente documento, puede usarse para mejorar (es decir, reducir) la glucosa plasmática en ayunas en un paciente que padece diabetes de tipo 2. La reducción significa, en particular, que la concentración de glucosa plasmática alcanza valores normoglucémicos o al menos se aproxima a estos valores.

La combinación de la presente invención puede usarse en el tratamiento de uno o más de los síntomas médicos descritos en el presente documento, por ejemplo, en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2, como se describe en el presente documento, o en afecciones asociadas con la diabetes de tipo 2, tal como mejorar el control glucémico, reducir la concentración de glucosa plasmática en ayunas, mejorar las fluctuaciones del nivel de glucosa, reducir la concentración de glucosa plasmática postprandial, mejorar la tolerancia a la glucosa, mejorar el valor de HbA10, pérdida de peso y/o prevención de aumento de peso.

En la presente invención, la desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse, a un sujeto que lo necesite, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.

En la presente invención, la desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede formularse con vehículos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares adecuadas farmacéuticamente aceptables.

El compuesto desPro36Exendin-4(1-39)-Lyse-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse por vía parenteral, por ejemplo por inyección (tal como por inyección intramuscular o subcutánea). Se conocen dispositivos de inyección adecuados, por ejemplo, las denominadas "plumas", que comprenden un cartucho con el ingrediente activo y una aguja para inyección. El compuesto desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede administrarse en una cantidad adecuada, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de 10 a 15 pg por dosis o de 15 a 20 pg por dosis.

En la presente invención, la desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse en una dosis diaria en el intervalo de 10 a 20 pg, en el intervalo de 10 a 15 pg, o en el intervalo de 15 a 20 pg. La desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse mediante una inyección al día.

En la presente invención, la desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede proporcionarse en una composición liquida. Los expertos en la materia conocen composiciones líquidas de AVE0010 adecuadas para administración parenteral. Una composición líquida de la presente invención puede poseer un pH ácido o un pH fisiológico. Un pH ácido se encuentra preferentemente en el intervalo de pH 1 - 6,8, pH 3,5 - 6,8, o pH 3,5 - 5. Un pH fisiológico se encuentra preferentemente en el intervalo de pH 2,5 - 8,5, pH 4,0 - 8,5, o pH 6,0 - 8,5. El pH puede ajustarse mediante un ácido diluido, farmacéuticamente aceptable (típicamente HCI) o una base diluida, farmacéuticamente aceptable (típicamente NaOH).

La composición liquida que comprende desPro3eExendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender un conservante adecuado. Un conservante adecuado puede seleccionarse entre fenol, m-cresol, alcohol bencílico y éster del ácido p-hidroxibenzoico. Un conservante preferido es el m-cresol.

La composición líquida que comprende desPro36Exend¡n-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender un agente osmótico. Un agente osmótico adecuado puede seleccionarse de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCI, calcio o magnesio conteniendo compuestos tales como CaCI2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede encontrarse en el intervalo de 100 - 250 mM. La concentración de NaCI puede ser de hasta 150 mM. Un agente osmótico preferido es el glicerol.

La composición líquida que comprende desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender metionina de 0,5 pg/ml a 20 pg/ml, preferentemente de 1 pg /mi a 5 pg/ml. Preferentemente, la composición líquida comprende L-metionina.

Un aspecto adicional de la presente invención es una combinación farmacéutica, como se describe en el presente documento, para usar en la inducción de pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir el aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2.

Un aspecto adicional de la presente invención es un método para inducir la pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir el aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, comprendiendo dicho método administrar desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en combinación con metformina a un sujeto que lo necesita. En particular, la combinación, como se describe en el presente documento, puede administrarse. En el método de la presente invención, el sujeto puede ser el sujeto definido en el presente documento.

Un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2, comprendiendo dicho método administrar desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en combinación con metformina o un sujeto que lo necesite, en el que la desPro36Exend¡n-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día antes de una cena. En particular, la combinación puede administrarse como se describe en el presente documento. En el método de la presente invención, el sujeto puede ser el sujeto definido en el presente documento.

Un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2, comprendiendo dicho método administrar, a un sujeto que lo necesita, desPro3SExendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en combinación con metformina, en el que la desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día antes de una comida. En particular, puede administrarse la combinación como se describe en el presente documento. En el método de la presente invención, el sujeto puede ser el sujeto como definido en el presente documento.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de la combinación, como se describe en el presente documento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un síntoma médico, como se describe en el presente documento. Por ejemplo, la combinación, como se describe en el presente documento, puede usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece diabetes de tipo 2, en el que el compuesto (a), como se describe en el presente documento, se administra una vez al día antes de un cena. En otro ejemplo, la combinación, como se describe en el presente documento, puede usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece diabetes de tipo 2, en el que el compuesto (a), como se describe en el presente documento, se administra una vez al día antes de una comida. En otro ejemplo, la combinación como se describe en el presente documento puede usarse para la preparación de un medicamento para inducir pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2. La combinación de la presente invención también puede usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2 o para el tratamiento de afecciones asociadas con la diabetes de tipo 2, tal como una mejora del control glucémico, reducción de la concentración de glucosa plasmática en ayunas, para la mejora de fluctuaciones del nivel de glucosa, la reducción de la concentración de glucosa plasmática postprandial, mejora del valor de HbA1c y/o mejora de la tolerancia a la glucosa. El medicamento puede formularse como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el medicamento puede comprender una formulación parenteral de AVE0010 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una formulación oral de metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y figuras.

LEYENDAS DE LAS FIGURAS Figura 1 - Diseño del estudio Figura 2 - Procedimiento de abandono de ensayo.

Figura 3 - Representación gráfica de Kaplan-Meier del tiempo con respecto al tratamiento discontinuo debido a cualquier razón - población aleatorizada.

Figura 4 - Representación gráfica del cambio medio en HbA1c (%) desde la línea basal por visita hasta la semana 24 - población mITT Figura 5 - Representación gráfica del cambio medio en glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) desde la línea basal por visita hasta la semana 24 - población mITT Figura 6 - Representación gráfica del cambio medio en peso corporal (kg) desde la línea basal por visita hasta la semana 24 - población mITT Figura 7 - Representación gráfica del cambio medio en HbA1c (%) desde la línea basal por visita - población mITT Figura 8 - Representación gráfica del cambio medio en glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) desde la línea basal por visita - población mITT Figura 9 - Representación gráfica del cambio medio en peso corporal (kg) desde la línea basal por visita - población mITT Ejemplo Estudio multinacional, multicéntrico, con grupos paralelos, de diseño no equilibrado, de 4 grupos, controlado con placebo, con doble ocultación, aleatorizado, para evaluar la eficacia y la seguridad de la lixisenatida sobre la metformina en pacientes con diabetes de tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina Sumario Estudio multinacional, multicéntrico, con grupos paralelos, de diseño no equilibrado, de 4 grupos, controlado con placebo, con doble ocultación, aleatorizado, para evaluar la eficacia y la seguridad de la lixisenatida sobre la metformina en pacientes con diabetes de tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina. La duración mínima aproximada del estudio por paciente fue de 79 semanas (hasta 2 semanas de exploración + 1 semana de preinclusión+ 24 semanas de tratamiento principal con doble ocultación + extensión variable + 3 días de seguimiento). En los pacientes de los grupos de inyección matutina se realizó un seguimiento posttratamiento de 4 semanas. El periodo de extensión finalizó para todos los pacientes aproximadamente en la fecha programada de la visita a la semana 76 (V25) para el último paciente aleatorizado.

El estudio se realizó en 133 centros de un total de 16 países. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia de la lixisenatida inyectada por la mañana 1 hora antes del desayuno sobre el control glucémico en comparación con placebo en cuanto a reducción de HbA1c (cambio absoluto) durante un periodo de 24 semanas.

Se aleatorizaron un total de 680 pacientes para uno de cuatro grupos de tratamiento (255 en cada grupo de inyección matutina y vespertina con lixisenatida y 85 en cada grupo de inyección matutina y vespertina con placebo). Todos los pacientes aleatorizados se expusieron al tratamiento en estudio y se incluyeron en la población con intención de tratar modificada (mITT). Los grupos de inyección matutina y vespertina con placebo se combinaron en los análisis. Las características demográficas e iniciales fueron generalmente similares en todos los grupos de tratamiento con algunos pacientes hispanos y mujeres en el grupo de placebo combinado. Durante todo el periodo de tratamiento en estudio, 169 pacientes (24,9%) suspendieron prematuramente el tratamiento en estudio con un mayor porcentaje en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida (27,5%) y un menor porcentaje en el grupo de inyección matutina con lixisenatida (22,4%) en comparación con el grupo de placebo combinado (24,7%). En los pacientes tratados con lixisenatida, la principal razón de la suspensión del tratamiento fue la aparición de "episodios adversos" (10,2% para la inyección vespertina y 8,2% para la inyección matutina frente al 3,5% para el grupo de placebo combinado) seguido de "otras razones" (8,6% para cada grupo de tratamiento con lixisenatida frente al 11 ,2% para el grupo de placebo combinado).

Los análisis de eficacia se basaron en un tratamiento de 24 semanas. Los cambios de la media cuadrática mínima (LS) desde ei inicio a la Semana 24 en HbA c fueron -0,87% en el grupo de inyección matutina con lixisenatida (diferencia media LS frente al grupo de placebo combinado = -0,48%, valor p = <0,0001), y -0,75% en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida (diferencia media LS frente al grupo de placebo combinado = -0,37%, valor p = <0,0001), en comparación con -0,38% en el grupo de placebo combinado. Los porcentajes de pacientes que alcanzaron un valor de HbA1c <6,5 o <7% a la semana 24 fueron significativamente más altos en los dos grupos tratados con lixisenatida que en el grupo de placebo combinado (para valores HbA c=6,5%, 23,8% en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y 19,2% en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida, frente a 10,4% en el grupo de placebo combinado; para un valor HbA1c <7%, 43% en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y 40,6% en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida frente a 22% en el grupo de placebo combinado).

El tratamiento con lixisenatida también mejoró el control glucémico post-prandial como muestran los resultados para Glucosa Post-Prandial (PPG) después de 2 horas y para fluctuaciones en el nivel de glucosa en los grupos de inyección matutina (no se realizó ensayo de comida en los grupos de inyección vespertina). El valor PPG después de 2 horas disminuyó significativamente desde el inicio a la Semana 24 en el grupo tratado con lixisenatida, en comparación con el grupo tratado con placebo con una diferencia media LS de -4,51 mmol/L (valor p <0,0001 ). Los dos grupos tratados con lixisenatida demostraron una reducción significativamente estadística desde el inicio a la Semana 24 en la Glucosa Plasmática en Ayunas (FPG) en comparación con el grupo de placebo combinado (para la inyección matutina con lixisenatida, diferencia media LS = 0,94 mmol/L, valor p = <0,0001 ; para la inyección vespertina con lixisenatida, diferencia media LS = 0,56 mmol/L, valor p = 0,0046). La disminución de la media LS en el peso corporal fue de 2,01 kg en el grupo tratado con inyección matutina de lixisenatida y de 2,02 kg en el grupo tratado con inyección vespertina de lixisenatida en comparación con 1 ,64 kg en el grupo de placebo combinado, sin observarse ninguna diferencia significativa. Para la estrategia de ensayo para el ajuste por multiplicidad, el ensayo deductivo para las variables de eficacia posteriores fue exploratorio ya que el análisis de peso corporal no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa. Se observó una mejora destacable en la función de las células ß evaluada por ????-ß en ambos grupos tratados con lixisenatida. La diferencia media LS fue de 12,12 (valor p = 0,0002 sin ajuste para multiplicidad) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y 8,96 (valor p = 0,0071 sin ajuste para multiplicidad) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida, cuando se comparó con el grupo de placebo combinado. Además, los dos grupos tratados con lixisenatida tuvieron tasas sustancialmente inferiores de pacientes que necesitaron terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas realizado con doble ocultación (2,7% para la inyección matutina y 3,9% para la inyección vespertina), en comparación con el grupo de placebo combinado (10,6%). No se observaron diferencias clínicamente importantes en la Insulina Plasmática en Ayunas (FPI) entre cada grupo tratado con lixisenatida y el grupo tratado con placebo combinado.

Los análisis de seguridad se basaron en el tratamiento en estudio completo. La lixisenatida se toleró bien. La frecuencia de episodios adversos aparecidos durante el tratamiento (TEAE) fue mayor en los grupos tratados con lixisenatida (84,7% para la inyección matutina y 83,5% para la inyección vespertina), en comparación con el grupo tratado con placebo combinado (75,3%). Un paciente en el grupo de inyección matutina con lixisenatida tuvo un TEAE de carcinoma pancreático que le condujo a la muerte. Dos pacientes en el grupo tratado con inyección vespertina de lixisenatida murieron debido a episodios adversos (AE) después del tratamiento (hemotórax y linfoma respectivamente). Un total de 58 pacientes tuvieron al menos un TEAE grave, con un mayor índice en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida (10,2%), seguido del grupo de inyección matutina con lixisenatida (8,2%) y del grupo de placebo combinado (6,5%). El TEAE más normalmente declarado por los pacientes tratados con lixisenatida fue náuseas (64 pacientes [25,1 %] para la inyección matutina y 63 [24,7%] para la inyección vespertina, frente a 16 [9,4%] para el placebo combinado) seguido de cefalea (49 pacientes [19,2%] para la inyección matutina y 42 [16,5%] para la inyección vespertina, frente a 28 [16,5%] para el placebo combinado). Se declaró diarrea en 39 pacientes (15,3%) para la inyección matutina y 36 (14,1 %) para la inyección vespertina, frente a 20 (11 ,8%) para el placebo combinado; y vómito en 35 (13,7%) para la inyección matutina y 40 (15,7%) para la inyección vespertina, frente a 9 (5,3%) para el placebo combinado. Dieciocho pacientes (7,1 %) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y 22 pacientes (8,6%) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida tuvieron episodios hipoglucémicos sintomáticos por definición en protocolo, en comparación con 4 pacientes tratados con placebo (2,4%). Ninguno de los episodios hipoglucémicos sintomáticos fue grave en cuanto a intensidad. Un total de 10 pacientes (3 [1 ,2%] para la inyección matutina con Hxisenatida, 4 [1 ,6%] para la inyección vespertina con lixisenatida y 3 [1 ,8%] para el placebo combinado) declararon 12 TEAE que el ARAC adjudicó como reacciones alérgicas. De estos, 3 episodios (reacción anafiláctica y angioedema en un paciente en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y urticaria en un paciente en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida) se adjudicaron como posiblemente relacionados con el IP (fármaco experimental). En el estudio no se declaró ningún caso de pancreatitis aguda. No hubo diferencias clínicamente relevantes en cuanto a seguridad y tolerabilidad entre el régimen de inyección matutina y vespertina para la lixisenatida. 1 OBJETIVOS 1.1 OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia de la lixisenatida sobre el control glucémico cuando se usó por la mañana 1 hora antes de la comida en comparación con placebo como un tratamiento adicional a metformina en cuanto a reducción del valor de HbA1c (cambio absoluto) durante un periodo de 24 semanas en pacientes con diabetes de tipo 2, no controlados adecuadamente con metformina. 1.2 OBJETIVO (OBJETIVOS) CLAVE SECUNDARIOS Los objetivos secundarios de este estudio fueron: • Evaluar el efecto de la lixisenatida sobre el control glucémico cuando se administra por la tarde 1 hora antes de la comida en comparación con placebo en cuanto a la reducción de HbA1c .

· Evaluar los efectos de lixisenatida sobre: el porcentaje de pacientes que alcanzan un valor HbA1c <7% o HbA c 6,5%, la glucosa plasmática post-prandial (PPG) después de 2 horas en grupos de inyección matutina, la glucosa plasmática en ayunas (FPG), el peso corporal, la función de células ß evaluada por ????-ß la insulina plasmática en ayunas (FPI).

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de lixisenatida. 2. DISEÑO DEL ESTUDIO Este fue un estudio multinacional, multicéntrico, con grupos paralelos, de diseño no equilibrado (3:1 :3:1 ), con 4 grupos, controlado con placebo, con doble ocultación, aleatorizado: inyección matutina (255 pacientes tratados con lixisenatida frente a 85 pacientes tratados con placebo) e inyección vespertina (255 pacientes tratados con lixisenatida frente a 85 pacientes tratados con placebo). El estudio se realizó con doble ocultación con respecto a tratamientos activo y con placebo. El volumen del fármaco del estudio (es decir la dosis del fármaco activo o placebo equivalente) y el tiempo de inyección (mañana frente a tarde) no fue con ocultación. Los pacientes se clasificaron por valores de exploración de HbA1c (<8%,=8%) e índice de Masa Corporal (IMC)(BMI en inglés) (<30 kg/m2, >30 kg/m2).

La duración del estudio con doble ocultación mínima aproximada por paciente fue de 79 semanas (hasta 2 semanas de exploración + 1 semana de preinclusión + 24 semanas de tratamiento principal con doble ocultación + extensión variable + 3 días de seguimiento). Se realizó un seguimiento de 4 semanas solo en pacientes procedentes de los grupos de inyección matutina. Los pacientes que completaron el periodo principal con doble ocultación de 24 semanas se sometieron a un periodo de extensión con doble ocultación variable, que finalizó para todos los pacientes aproximadamente en la fecha programada a la visita en la semana 76 (V24) para el último paciente seleccionado al azar.

El ensayo de exposición a comida normalizado se realizó solo en pacientes en los grupos que recibieron inyección matutina. 3 CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL Y CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS 3.1 CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL La variable de eficacia principal fue el cambio absoluto en HbA c desde el inicio a la Semana 24, que se define como: Valor HbA1c a la Semana 24 - valor HbA1c al inicio.

Si un paciente suspende permanentemente el tratamiento, o recibe terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal con doble ocultación de 24 semanas o no da un valor HbA1c a la Semana 24, como valor de HbA c a la semana 24 se usa la última medición post-inicial durante el tratamiento principal con doble ocultación de 24 semanas (procedimiento de extrapolación de los datos de última observación) [LOCF] 3.2 CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS 3.2.1 Criterios clave de valoración de eficacia Para las variables de eficacia secundarias, se aplicó el mismo procedimiento que el de la variable de eficacia principal para tratar las valoraciones no existentes/suspensión prematura.

Variables continuas • Cambio en PPG después de 2 horas (mmol/L) tras una comida normalizada desde el inicio a la Semana 24 solamente eN los grupos de inyección matutina, • Cambio en FPG (mmol/L) desde el inicio a la Semana 24, · Cambio en el peso corporal (kg) desde el inicio a la Semana 24, • Cambio en la función de células ß valorado por HOMA -ß desde el inicio a la Semana 24, • Cambio en FPI (mmol/L) desde el inicio a la Semana 24, • Cambio en la fluctuación de nivel de glucosa (PPG después de 2 horas - glucosa plasmática 30 minutos antes del ensayo de comida antes de la administración del fármaco experimental) tras una comida normalizada desde el inicio a la semana 24 en los grupos de inyección matutina.

Variables categóricas · Porcentaje de pacientes con HbA1c <7 % a la Semana 24, • Porcentaje de pacientes con HbAic=6,5 % a la Semana 24, • Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal con doble ocultación de 24 semanas, • Porcentaje de pacientes con pérdida de peso (kg)=5% desde el inicio a la Semana 24. 3.2.2 Criterios de valoración de seguridad El análisis de seguridad se basó en los TEAE declarados y en otra información de seguridad que incluye hipoglucemia sintomática e hipoglucemia sintomática grave, tolerabilidad local en el sitio de inyección, episodios alérgicos (adjudicados por el ARAC), sospecha de pancreatitis, calcitonina elevada, síntomas vitales, ECG de 12 derivaciones y ensayos de laboratorio.

También se recogieron episodios cardiovasculares de importancia y se adjudicaron por un Comité de Adjudicación de Episodios Cardiovasculares (CAC). Los episodios, de este estudio y de otros estudios en fase 3 con lixisenatida, adjudicados y confirmados por el CAC, se agruparon para análisis y se recopilaron en un informe individual basándose en un plan de análisis estadístico para la valoración cardiovascular global de lixisenatida. El KRM/CSR no presentará el resumen de los episodios CV adjudicados y confirmados de este estudio. 4 HIPÓTESIS DE CÁLCULO EN CUANTO A LA MAGNITUD DE LAS MUESTRAS.

Los cálculos en cuanto a magnitud/fuerza de las muestras se realizaron basándose en la variable de eficacia principal, cambio absoluto en HbA1c desde el inicio a la semana 24.

Un total de 680 pacientes (255 en cada grupo de inyección matutina o vespertina con lixisenatida y 85 en cada grupo de inyección matutina o vespertina con placebo) proporcionó una magnitud de 97% (u 87%) para detectar una diferencia de 0,5% (o 0,4%) en el cambio absoluto en HbA1c desde el inicio a la Semana 24 entre la lixisenatida y el placebo. Este cálculo supuso una desviación típica normal de 1 ,3% con un ensayo de 2 colas a un nivel de significación estadística de 5%. Los cálculos en cuanto a la magnitud de las muestras se basaron en el ensayo de 2 colas y se realizaron usando nQuery® Advisor 5.0. La desviación típica se calculó de manera conservativa a partir de estudios de diabetes realizados previamente (basándose en datos publicados de estudios diseñados de manera similar y en datos internos, no publicados), teniendo en cuenta los abandonos prematuros del estudio por parte de los pacientes. 5 MÉTODOS ESTADÍSTICOS 5.1 POBLACIONES DEL ANÁLISIS La población con intención de tratar modificada (mITT) consistió en todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del producto experimental (IP) con doble ocultación, y tuvieron una valoración de las variables de eficacia en el inicio y al menos una valoración después del inicio.

La población de seguridad se definió como todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis del IP con doble ocultación. 5.2 ANÁLISIS PRINCIPAL DE EFICACIA La variable de eficacia principal (cambio en HbA1c desde el inicio a la Semana 24) se analizó usando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo, grupos de inyección vespertina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0,=8,0%), nivel de exploración por aleatorización de valores del IMC (<30, >30 kg/m2) y país, como efectos fijos y usando, como covariable, los valores iniciales de HbA1c. Las diferencias entre cada grupo con lixisenatida y grupo combinado con placebo y sus Intervalos de confianza de dos colas de 95% así como el valor p se calcularon dentro del marco ANCOVA. En el modelo ANCOVA, los grupos de inyección matutina y vespertina con placebo se incluyeron como tratamientos individuales, pero se combinaron como un grupo cuando se presentaban resultados y se realizaban comparaciones usando contraste apropiado (por ejemplo, [0,5, 0,5, 1 , 0] en el orden de inyección matutina con placebo, inyección vespertina con placebo, inyección matutina con lixisenatida e inyección vespertina con lixisenatida cuando se compara el grupo de inyección matutina con lixisenatida con el grupo combinado con placebo).

Se aplicó un procedimiento de ensayo gradual para garantizar el control de error de tipo I. En primer lugar, el grupo de Inyección matutina con lixisenatida se comparó con el grupo de placebo combinado (objetivo principal). Si el ensayo era estadísticamente significativo, el grupo de inyección vespertina con lixisenatida podría compararse con el grupo de placebo combinado (objetivo secundario).

El análisis principal de la variable principal de eficacia se realizó basándose en la población mITT y en las mediciones obtenidas durante el periodo tratamiento principal de 24 semanas con doble ocultación para las variables de eficacia. El periodo de tratamiento principal de 24 semanas con doble ocultación para las variables de eficacia excepto para las del ensayo de comida normalizado se definió como el tiempo desde la primera dosis del IP con doble ocultación hasta 3 días (excepto para FPG, FPI y HOMA- ß por el laboratorio central, que fue hasta 1 día) después de la última dosis de la inyección IP con doble ocultación o antes de la Visita 12/visita de la Semana 24 (o Día 169 si la Visita 12/visita de la semana 24 no existía), o hasta la introducción de la terapia de rescate, cualquiera que fuera la primera. El periodo de tratamiento principal de 24 semanas con doble ocultación para las variables de eficacia del ensayo de exposición a comida que incluye PPG y fluctuación del nivel de glucosa se definió como el tiempo desde la primera dosis del IP con doble ocultación hasta la fecha de la última dosis de la inyección IP con doble ocultación o antes de la Visita 12/visita de semana 24 (o Día 169 si la Visita 12/visita de la Semana 24 no existía), o hasta la introducción de la terapia de rescate, cualquiera que fuera la primera. El procedimiento LOCF se usó tomando la última medición disponible de HbAic durante el tratamiento posterior al inicio (antes del inicio de la nueva medicación en el caso de terapia de rescate) como el valor de HbA1c a la semana 24 5.3 ANÁLISIS SECUNDARIO DE LA EFICACIA Una vez que en ambas comparaciones la variable de eficacia principal fue estadísticamente significativa a un valor de a = 0,05, se realizó el procedimiento de ensayo para someter a ensayo el cambio en PPG después de 2 horas (mmol/L) tras un ensayo de comida normalizado desde el inicio a la Semana 24 en los grupos de inyección matutina, después se sometieron a ensayo las restantes variables de eficacia secundaria siguiendo el orden de prioridad en 2 ramas individuales: grupo de inyección matutina frente al placebo combinado y el grupo de inyección vespertina frente al placebo combinado. Los ensayos se detuvieron tan pronto se encontró un criterio de valoración no estadísticamente significativo a a = 0,05 (Figura 2).

Se analizaron todas las variables de eficacia secundaria continuas a la semana 24, como se ha descrito en la Sección 3.2.1. usando la estrategia similar y modelo ANCOVA, como se describe en la Sección 0. para el análisis principal del criterio de valoración de eficacia principal. Se proporcionaron los cálculos ajustados de la diferencia media de tratamiento entre la lixisenatida y el placebo y los intervalos de confianza de dos colas de 95%.

Se analizaron las siguientes variables de eficacia secundaria categóricas a la Semana 24 usando un método de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) nivelado sobre niveles de aleatorización (exploración de HbAic [<8,0,=8%] y exploración del IMC [<30, >30 kg/m2]): • Porcentaje de pacientes con HbA1c <7.0 % a la Semana 24, • Porcentaje de pacientes con HbA1c=6,5 % a la Semana 24, · Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas con doble ocultación, Se presentó el número y porcentaje de pacientes con pérdida de peso=5% desde el valor inicial a la semana 24 por grupos de tratamiento.

Al final del tratamiento, todos los criterios de valoración secundarios se evaluaron únicamente por estadística descriptiva (media, desviación típica, mediana e intervalos proporcionados en el CSR) Análisis de seguridad Los análisis de seguridad se basaron principalmente en el periodo de tratamiento en estudio completo. El periodo de tratamiento de todo el estudio se define como el tiempo desde la primera dosis del IP con doble ocultación hasta 3 días después de la última dosis de la administración del fármaco experimental (IP) durante todo el periodo del estudio independientemente del estado de rescate. Se seleccionó el intervalo de 3 días basándose en la semivida del IP (aproximadamente 5 veces la semivida).

Además, los análisis de seguridad para el periodo tratamiento con doble ocultación de 24 semanas se resumirán en el CSR.

El resumen de los resultados de seguridad (estadística descriptiva o tablas de frecuencia) se presenta por grupos de tratamiento. 6 RESULTADOS 6.1 PACIENTES DEL ESTUDIO 6.1.1 Contabilización de pacientes El estudio se realizó en 133 centros en 16 países (Australia, Canadá, Chile, República Checa, Alemania, Croacia, México, Marruecos, Filipinas, Rumania, Rusia, África del Sur, España, Ucrania, Estados Unidos y Venezuela). Se seleccionó un total de 1374 pacientes y se aleatorizaron 680 a uno de los cuatro grupos de tratamiento. La razón más habitual para la no aleatorización fue el valor HbA c fuera de los intervalos en la visita de exploración, definido por protocolo (483 [35,2%] de los 1374 pacientes explorados).

Los 680 pacientes aleatorizados se expusieron al tratamiento en estudio y se incluyeron en la población mITT. La Tabla 1 proporciona el número de pacientes incluido en cada población de análisis.

Tabla 1 - Poblaciones de análisis - Población aleatorizada Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total Población aleatorizada 85 (100%) 85 (100%) 170 (100%) 255 (100%) 255 (100%) 510 (100%) 680 (100% Poblaciones de eficacia Población con Intención de tratar modificada (mITT) 85 (100%) 85 (100%) 170 (100%) 255 (100%) 255 (100%) 510 (100%) 680 (100% Población de seguridad 85 85 170 255 255 510 680 Nota: Los pacientes de la población de seguridad se disponen en la tabla de acuerdo con el tratamiento realmente recibido (tratados).

Para las poblaciones de eficacia, los pacientes se disponen en la tabla de acuerdo su tratamiento aieatorizado (aleatorizados). 6.1.2 Situación de los pacientes en el estudio La Tabla 2 proporciona el resumen de la situación de los pacientes para cada grupo de tratamiento. Durante todo el periodo de tratamiento, 169 pacientes (24,9%) suspendieron prematuramente el tratamiento en estudio con un mayor porcentaje en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida (27,5%) y un menor porcentaje en el grupo de inyección matutina con lixisenatida (22,4%) en comparación con el grupo de placebo combinado (24,7%). En los pacientes tratados con lixisenatida, la principal razón para suspender el tratamiento fue la aparición de "episodios adversos" (10,2% para la inyección vespertina y 8,2% para la inyección matutina frente al 3,5% para el placebo combinado) seguido de "otras razones" (8,6% por cada grupo tratado con lixisenatida frente al 11 ,2% para el placebo combinado). Se observaron resultados similares para el periodo de tratamiento principal de 24 semanas, en el que un total de 65 pacientes (9,6%) suspendió prematuramente el tratamiento en estudio (12,2% en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida, 8,6% en el grupo de inyección matutina con lixisenatida frente a 7,1% en el grupo de placebo combinado) siendo también la razón principal de los "episodios adversos" para los grupos tratados con lixisenatida (5,1 % para la inyección vespertina y 4,7% para la inyección matutina frente al 1 ,2% para el placebo combinado). En la Figura 3 se representa el tiempo de aparición de la suspensión del tratamiento debido a cualquier razón para todo el periodo de tratamiento.. Se observó un mayor índice de suspensión en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida durante todo el periodo de tratamiento en comparación con el grupo de inyección matutina con lixisenatida y el grupo de placebo combinado, que parecieron ser similares.

En la Tabla 22 no se contabilizaron dos pacientes en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida porque suspendieron sus tratamientos debido a episodios adversos AE producidos durante el periodo de post-tratamiento.

Tabla 2 - Situación de los pacientes - Población aleatorizada Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Aleatorizado y tratado 85(100%) 85(100%) 170 (100%) 255(100%) 255(100%) 510 (100%) Tratamiento en estudio con doble ocultación semanas no completado 6 (7,1%) 6 (7,1%) 12 (7,1%) 22 (8,6%) 31 (12,2%) 53(10,4% Peticiones de autorización para suspender el tratamiento de 24 semanas 5 (5,9%) 2 (2,4%) 7 (4,1%) 17 (6,7%) 27(10,6%) 44 (8,6%) Razón para suspender el tratamiento de 24 semanas del estudio 6 (7,1%) 6 (7,1%) 12 (7,1%) 22 (8,6%) 31 (12,2%) 53 (10,4% Episodio adverso 1 (1 ,2%) 1 (1,2%) 2 (1 ,2%) 12 (4,7%) 13 (5,1%) 25 (4,9%) Ausencia de eficacia 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3 (1 ,8%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Mal cumplimiento del protocolo 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3 (1 ,8%) 2 (0,8%) 7 (2,7%) 9 (1,8%) Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Otras razones 3 (3,5%) 1 (1,2%) 4 (2,4%) 6 (2,4%) 11 (4,3%) 17 (3,3%) Tratamiento en estudio con doble ocultación no completado 21 (24,7%) 21 (24,7%) 42 (24,7%) 57 (22,4%) 70 (27,5%) 127 (24,9% Peticiones de autorización para suspender el tratamiento 17(20,0%) 16(18,8%) 33 (19,4%) 41 (16,1%) 58 (22,7%) 99(19,4% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Razón para suspender el tratamiento en estudio 21 (24,7%) 21 (24,7%) 42 (24,7%) 57 (22,4%) 70 (27,5%) 127 (24,9 episodio adverso 3 (3,5%) 3 (3,5%) 6 (3,5%) 21 (8,2%) 26 (10,2%) 47 (9,2%) Ausencia de eficacia 2 (2,4%) 8 (9,4%) 10 (5,9%) 8 (3,1 %) 6 (2,4%) 14 (2,7%) Mal cumplimiento del protocolo 3 (3,5%) 3 (3,5%) 6 (3,5%) 4 (1 ,6%) 16 (6,3%) 20 (3,9%) Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 2 (0,8%) 0 2 (0,4%) Otras razones 12 (14,1 %) 7 (8,2%) 19 (1 ,2%) 22 (8,6%) 22 (8,6%) 44 (8,6%) Estado en la última entrevista del estudio 85 (100%) 85 (100%) 170 (100%) 255 (100%) 255 (100%) 510 (100% Vivos 83 (97,6%) 85 (100%) 168 (98,8%) 252 (98,8%) 251 (98,4%) 503 (98,6 Muertos 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6%) Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 2 (2,4%) 0 2 (1 ,2%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 4 (0,8%) Nota: Los porcentajes se calculan usando como denominador el número de pacientes aleatorizados. 6.1.3 Datos demográficos y características iniciales Los datos demográficos y las características iniciales de los pacientes fueron generalmente similares a lo largo de los grupos de tratamiento para la población de seguridad (Tabla 3), sin embargo con escasos pacientes hispanos y de sexo femenino en el grupo de placebo combinado. La edad promedio fue de 55 años y 56,9% eran mujeres. La población de estudio fue principalmente caucásica (88,8%). La mayoría de los pacientes eran obesos (65,1 %).

Las características de las enfermedades, incluyendo el historial diabético, se compararon generalmente a lo largo de los grupos de tratamiento (Tabla 4). A lo largo de todos los grupos de tratamiento, la duración media de la diabetes fue de 4,74 años y la edad media de la aparición de la diabetes fue de 48 años. Un promedio de pacientes estuvieron en tratamiento con metformina durante 3,61 años y la dosis de metformina diaria media era de 2000 mg.

Los valores iniciales de HbA1c, PPG después de 2 horas, FPG, peso corporal y ????-ß fueron generalmente comparables a lo largo de los grupos de tratamiento para la población de seguridad (Tabla 5). El valor promedio inicial de HbA1c fue de 8,06%.

Tabla 3 - Datos demográficos y características de los pacientes en la exploración o al inicio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Edad (años) Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 54,5 (9,8) 55,5 (9,0) 55,0(9,4) 54,5(9,2) 54,8(10,4) 54,6 (9,8) 54,7(9,7) Mediana 55.0 56.0 55,5 55.0 55.0 55.0 55.0 Mín: Max 25: 73 33: 76 25: 76 33: 81 23: 87 23: 87 23: 87 Grupo de edad (años) [n (%)] Número 85 85 170 255 255 510 680 < 50 26 (30,6%) 17 (20,0%) 43 (25,3%) 79 (31,0%) 77 (30,2%) 156(30,6%) 199 (29,3 =50 hasta <65 44 (51,8%) 55 (64,7%) 99 (58,2%) 147 (57,6%) 135(52,9%) 282 (55,3%) 381 (56,0 >65 hasta <75 15(17,6%) 12 (14,1%) 27(15,9%) 26(10,2%) 36 (14,1%) 62(12,2%) 89 (13,1 > 75 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 3(1,2%) 7 (2,7%) 10(2,0%) 11 (1,6%) Sexo [n (%)] Número 85 85 170 255 255 510 680 Hombres 36 (42,4%) 45 (52,9%) 81 (47,6%) 98 (38,4%) 114(44,7%) 212 (41,6%) 293 (43,1 Mujeres 49 (57,6%) 40 (47,1%) 89 (52,4%) 157 (61,6%) 141 (55,3%) 298 (58,4%) 387 (55,9 Raza [n(%)] Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) <N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Número 85 85 255 255 510 680 Caucásica/Blanca 78 (91,8%) 77 (90,6%) 155 (91,2%) 221 (86,7%) 228(89,4%) 449 (88,0%) 604 (88,8 Negra 2 (2,4%) 2 (2,4%) 4 (2,4%) 7 (2,7%) 6 (2,4%) 13(2,5%) 17(2,5% Asiática/Oriental 5 (5,9%) 6(7,1%) 11 (6,5%) 22 (8,6%) 20(7,8%) 42 (8,2%) 53 (7,8% Otra 0 0 0 5 (2,0%) 1 (0,4%) 6(1,2%) 6 (0,9% Etnia [n(%)] Número 85 85 170 255 255 510 680 Hispánica 23 (27,1%) 26 (30,6%) 49 (28,8%) 96 (37,6%) 98 (38,4%) 194 (38,0%) 243 (35,7 No hispánica 62 (72,9%) 59 (69,4%) 121 (71,2%) 159 (62,4%) 157 (61,6%) 316(62,0%) 437 (64,3 HbA1c (%) en periodo de selección Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 8,14(0,80) 8,15(0,92) 8,15(0,86) 8,15(0,84) 8,21 (0,86) 8,18(0,85) 3,17(0,85) Mediana 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00 3,00 Min: Máx 7,0 : 9,9 7,0 : 10,0 7,0 : 10,0 5,7 : 10,0 7,0 : 10,0 5,7 : 10,0 5,7 : 10,0 Nivel de exploración por aleatorizaciórt HbA1c (%) [n (%)] Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Número 85 85 170 255 255 510 680 <8 42 (49,4%) 42 (49,4%) 84 (49,4%) 126 (49,4%) 126 (49,4%) 252 (49,4%) 336 (49,4 > 8 43 (50,6%) 43 (50,6%) 86 (50,6%) 129 (50,6%) 129 (50,6%) 258 (50,6%) 344 (50,6 IMC (kg/m2) en periodo de selección Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 33,64 (7,03) 32,87 (5,81 ) 33,26 (6,44) 33,34 (6,87) 32,59 (5,74) 32,97 (6,34) 33,04 (6,36) Mediana 32.20 32.28 32,24 31.68 32.04 31.86 31.93 Min: Máx 22,7: 58,6 22,9: 47,8 22,7: 58,6 21 ,0: 63,2 21,0: 53,3 21 ,0: 63,2 21 ,0: 63,2 Nivel de exploración por aleatorización del IMC (kg/m2) [n (%)] Número 85 85 170 255 255 510 680 < 30 30 (35,3%) 29 (34,1 %) 59 (34,7%) 89 (34,9%) 89 (34,9%) 178 (34,9%) 237 (34,9 >30 55 (64,7%) 56 (65,9%) 111 (65,3%) 166 (65,1 %) 166 (65,1 %) 332 (65,1 %) 443 (65,1 IMC (kg/m ) inicial Número 85 85 1 0 255 255 510 680 Media (DT) 33,53 (7,02) 32,71 (5,83) 33,12 (6,45) 33,22 (6,85) 32,47 (5,77) 32,84 (6,34) 32,91 (6,36) Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (IM=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Mediana 32.04 31.89 31.96 31.60 31.76 31.67 31,80 Min: Máx 22,6: 59.5 22,4: 47,3 22,4: 59.5 21,0: 63.2 20,8: 53.4 20,8: 63,2 20,8: 63,2 IMC inicial por categorías (kg/m2¡ 1 [n (%)] Número 85 85 170 255 255 510 680 < 30 29 (34,1%) 30 (35,3%) 59 (34,7%) 95 (37,3%) 93 (36,5%) 188(36,9%) 247 (36,3 >30 56 (65,9%) 55 (64,7%) 111 (65,3%) 160 (62,7%) 162 (63,5%) 322 (63,1%) 433 (63,7 IMC = Indice de masa corporal.

Tabla 4 - Características de enfermedades en la exploración o al inicio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Duración de la diabetes (años) Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 5,62 (4,29) 6,11 (5,13) 5,87 (4,72) 6,18(5,25) 6,21 (5,40) 6,19(5,32) 6,11 (5,17) Mediana 4,55 4,08 4,29 5,12 4,54 4,93 4,74 Min: Máx 1,1 : 24,4 0,8:23,8 0,8: 24,4 0,9 : 52.1 1,0: 29,0 0,9: 52.1 0,8: 52.1 Edad a la que comenzó la diabetes tipo 2 (años) Número 85 85 1 0 255 255 510 680 Media (DT) 48,81 (9,09) 49,32 (9,69) 49,06 (9,37) 48,32 (8,67) 48,56 (9,96) 48.44 (9,33) 48,60 (9,33) Mediana 50,00 48.00 49.50 48.00 48.00 48.00 48.00 Min: Máx 24,0: 69,0 16,0 : 72,0 16,0:72,0 24,0: 73,0 13,0: 80,0 13,0: 80,0 13,0: 80,0 Duración del tratamiento con metformina (años) Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 3,00(2.87) 3,68(3,93) 3,34(3,45) 3,73(3,34) 3,68(3.90) 3,71 (3,63) 3,61 (3,59) Mediana 2.06 2,25 2,21 2,64 2,17 2,39 2,35 Min: Máx 0,3: 11,8 0,3: 19,1 0,3: 19,1 0,2:20,5 0,3: 19,3 0,2:20,5 0,2:20,5 Dosis diaria de metformina al inicio (mg) Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Número 85 85 1 0 255 255 510 680 2005,00 1997,35 2001 ,18 1968,82 1942,65 1955,74 1967,10 Media (DT) (449,98) (431 ,81 ) (439,70) (446,99) (406,17) (426,85) (430,22) Mediana 1700.00 2000.00 2000.00 1700.00 2000.00 1925.00 2000.00 1500,0 1500,0 : 1500,0 Min: Máx 1500,0 : 3000,0 3000,0 1500,0 : 3000,0 1500,0 : 3000,0 3000,0 1500,0 : 3000,0 3000,0 Dosis diaria de metformina al inicio, por categorías (mg) [n (%)] Número 85 85 170 255 255 510 680 <1500 0 0 0 0 0 0 0 =1500 - <2500 62 (72,9%) 65 (76,5%) 127 (74,7%) 195 (76,5%) 197 (77,3%) 392 (76,9%) 519 (75,3% =2500 - <3000 17 (20,0%) 14 (16,5%) 31 (18,2%) 42 (16,5%) 51 (20,0%) 93 (18,2%) 124 ( 18,2% = 3000 6 (7,1 %) 6 (7,1 %) 12 (7,1%) 18 (7,1%) 7 (2,7%) 25 (4,9%) 37 (5,4%) Historial de diabetes gestacional Número (Mujeres) 49 40 89 157 141 298 387 Sí (Mujeres) 0 3 (7,5%) 3 (3,4%) 11 (7,0%) 9 (6,4%) 20 (6,7%) 23 (5,9%) No (Mujeres) 49 (100%) 37 (92,5%) 86 (96,6%) 146 (93,0%) 132 (93,6%) 278 (93,3%) 364 (94,1 % Uso anterior de agonista del receptor GLP-1 [n (%)] Número 85 85 170 255 255 510 680 Sí 2 (2,4%) 4 (4,7%) 6 (3,5%) 4 (1,6%) 8 (3, 1 %) 12 (2,4%) 18 (2,6%) Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) No 83 (97,6%) 81 (95,3%) 164 (96,5%) 251 (98,4%) 247 (96,9%) 498 (97,6%) 662 (97,4 Retinopatia diabética [n (%)] Número 85 85 170 252 255 507 677 Sí 6 (7,1%) 6(7,1%) 12 (7,1%) 16(6,3%) 18(7,1%) 34 (6,7%) 46 (6,8%) No 74(87,1%) 70 (82,4%) 144 (84,7%) 231 (91,7%) 219(85,9%) 450 (88,8%) 594 (87,7 Desconocido 5 (5,9%) 9 (10,6%) 14 (8,2%) 5 (2,0%) 18(7,1%) 23 (4,5%) 37 (5.5%) Neuropatía sensorial motora diabética [n (%)] Número 85 85 170 252 254 506 676 Sí 12(14,1%) 10(11,8%) 22 (12,9%) 39 (15,5%) 37 (14,6%) 76 (15,0%) 98(14,5 No 70 (82,4%) 69 (81,2%) 139 (81,8%) 211 (83,7%) 210(82,7%) 421 (83,2%) 560 (82,8 Desconocido 3 (3,5%) 6(7,1%) 9 (5,3%) 2 (0,8%) 7 (2,8%) 9(1,8%) 18(2.7%) Neuropatía autónoma diabética [n (%)] Número 85 85 170 252 255 507 677 Sí 3 (3,5%) 1 (1,2%) 4 (2,4%) 1 (0,4%) 6 (2,4%) 7(1,4%) 11 (1,6%) No 77 (90,6%) 77 (90,6%) 154 (90,6%) 247 (98,0%) 242 (94,9%) 489 (96,4%) 643 (95,0 Desconocido 5 (5,9%) 7 (8,2%) 12 (7,1%) 4(1,6%) 7 (2,7%) 11 (2.2%) 23 (3.4%) Nefropatía diabética [n (%)] Número 85 85 170 252 255 507 677 Placebo Llxisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) SI 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 9 (3.6%) 7 (2,7%) 16 (3,2%) 18 (2,7%) icroalbuminuria 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 8 (3,2%) 5 (2,0%) 13(2,6%) 14(2,1%) Proteinuria manifiesta 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (0,8%) 2 (0,4%) 3 (0,4%) Función renal alterada 0 0 0 0 0 0 0 Diálisis o transplante 0 0 0 0 0 0 0 Desconocido 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) 1 (0,1%) No 82 (96,5%) 79 (92,9%) 161 (94,7%) 236 (93,7%) 240 (94,1%) 476 (93,9%) 637(94,1% Desconocido 2 (2,4%) 5 (5,9%) 7 (4,1%) 7 (2,8%) 8(3,1%) 15 (3,0%) 22 (3,2%) Albuminuria por categorías en la aleatorización Número 20 23 43 55 63 118 161 <3 mg/l (No descrito) 2(10,0%) 4 (17,4%) 6 (14,0%) 4 (7,3%) 3 (4,8%) 7 (5,9%) 13(8,1%) >3 mg/l (Descrito) 18(90,0%) 19 (82,6%) 37 (86,0%) 51 (92,7%) 60 (95,2%) 111 (94,1%) 148(91,9% <20 mg/l 15(75,0%) 11 (47,8%) 26 (60,5%) 34(61,8%) 31 (49,2%) 65 (55,1%) 91 (56,5% =20 - <200 mg/l 3(15,0%) 7 (30,4%) 10(23,3%) 12 (21,8%) 24 (38,1%) 36 (30,5%) 46 (28,6% =200 mg/l 0 1 (4,3%) 1 (2,3%) 5(9,1%) 5 (7,9%) 10 (8,5%) 11 (6,8%) Eliminación de creatinina en la exploración (ml/min) Número 85 85 170 254 255 509 679 Media (DT) 136,52(49,86) 128,90 (45,17) 132,71 (47,58) 133,29 (46,67) 131,23(50,24) 132,26 (48,46) 132,37(48,21 Mediana 119.38 121.92 120.95 123.22 122.03 122.50 122.25 Min: Máx 66,9: 302.7 70,8: 366.4 66,9: 366.4 43,9: 350,2 48,0 : 460.5 43,9: 460.5 43,9: 460.5 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=1 0) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Eliminación de creatinina por categorías en el periodo de selección [n (%)] Número 85 85 1 0 254 255 509 679 <30 ml/min (disfunción renal grave) 0 0 0 0 0 0 0 =30 - <50 ml/min (disfunción renal moderada) 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) 2 (0,3%) >50 - <80 ml/min (disfunción renal débil) 7 (8,2%) 6 (7,1 %) 13 (7,6%) 21 (8,3%) 30 (11 ,8%) 51 (10,0%) 64 (9,4%) >80 ml/min (ausencia de disfunción renal) 78 (91 ,8%) 79 (92,9%) 157 (92,4%) 232 (91 ,3%) 224 (87,8%) 456 (89,6%) 613 (90,3 GLP-1 = Péplido-1 similar al glucagón.

El valor de la eliminación de creatinina se obtiene usando la ecuación de Cockcroft y Gault.

Tabla 5- Variables de eficacia al inicio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) HbA1c (%) Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 8,08 (0,86) 8,04 (0,95) 8,06 (0,90) 8,04 (0,86) 8,09 (0,91) 8,06 (0,89) 8,06 (0,89) Mediana 7,90 7,80 7,85 7,90 8,00 8,00 7,90 Min: Máx 6,4: 10,5 6,5: 10,4 6,4: 10,5 5,3 : 10,4 6,5: 12,0 5,3 : 12,0 5,3 : 12,0 Peso (kg) Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 91 ,02 (21 ,01 ) 89,27 (19,32) 90,15 (20,14) 90,09 (21 ,10) 89,05 (20,74) 89,57 (20,91 ) 89,71 (20,70) Mediana 88.50 90.60 89.70 86.50 87.00 87.00 87.65 Min: Máx 51 ,2 : 156.3 50,9: 138.7 50,9: 156.3 51 ,0: 152.2 49,9: 168.0 49,9: 168.0 49,9: 168.0 FPG (mmol/L) Número 85 85 170 255 255 510 680 Media (DT) 9,41 (2,13) 9,61 (2,42) 9.51 (2,28) 9,43 (2,15) 9,31 (2,25) 9,37 (2,20) 9,40 (2,22) Mediana 9.20 9.20 9.20 9,10 9,00 9,00 9,10 Min: Máx 5,1 : 15,7 5,7 : 18,8 5,1 : 18,8 5,1 : 20,0 3,9: 17,5 3,9: 20,0 3,9: 20,0 FPI (pmol/l) Número 84 84 168 251 253 504 672 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Media (DT) 73,29 (54,12) 78,29 (41 ,21 ) 75,79 (48,02) 83,68 (63,60) 77,90 (65,46) 80,78 (64,54) 79,53 (60,84) Mediana 57.65 69.35 66.76 68.95 64.14 66.15 66.55 Min: Máx 15,5: 353.9 17,4: 218.6 15,5: 353.9 13,1 : 542.4 12,2: 826.5 12,2: 826.5 12,2: 826.5 Glucosa plasmática post-prandial después de 2 horas* (mmol/L) Número 85 84 169 253 252 505 674 Media (DT) 15,56 (3,61 ) 15,46 (3,26) 15,51 (3,43) 15,62 (3,97) 15,46 (4,03) 15,54 (4,00) 15,53 (3,86) Mediana 15,40 15.30 15.30 15,40 15,50 15,40 15,40 Min: Máx 6,7: 26,7 9,7: 27,8 6,7: 27,8 5,8: 28,4 6,9: 27,9 5,8: 28,4 5,8: 28,4 Fluctuación del nivel de glucosa * (mmol/L) Número 84 84 168 252 252 504 672 Media (DT) 5,92 (2,96) 5,35 (2,64) 5,64 (2,81) 6,09 (3,09) 5,80 (3,13) 5,94 (3,11 ) 5,87 (3,04) Mediana 5,60 5.80 5.70 5.90 5.70 5.80 5.80 Min: Máx -0,6: 15,0 -5,0: 10,1 -5,0: 15,0 -5,2: 16,0 -10,1 : 14,2 -10,1 : 16,0 -10,1 : 16,0 ?? ?-ß Número 84 84 168 251 252 503 671 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Total (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) (N=680) Media (DT) 42,28 (53,13) 40,68 (27,28) 41 ,48 (42,12) 42,82 (32,33) 45,21 (46,09) 44,02 (39,80) 43,38 (40,38) Mediana 27.73 34,52 32.17 34.93 32,48 34.04 33.68 Min: Máx 5,8: 429,0 5,5: 185.2 5,5: 429,0 2,5: 300.4 4,7: 420.0 2,5: 420.0 2,5: 429,0 El ensayo de exposición a comida se realizó en pacientes en los grupos de inyección matutina.

FPG = Glucosa Plasmática en Ayunas.

FPI = Insulina plasmática en ayunas.

Fluctuación del nivel de glucosa = glucosa plasmática post-prandial después de 2 horas - glucosa plasmática 30 minutos antes del ensayo de comi antes de la administración del fármaco experimental. 6.1.4 Dosificación y duración La exposición promedio de tratamiento fue similar a lo largo de los grupos de tratamiento: 549,9 días (78,6 semanas) en el grupo de placebo combinado, 543,9 días (77,7 semanas) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, y 515,6 días (73,7 semanas) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida (Tabla 6). De los 510 pacientes tratados con lixisenatida, 450 (90,2% para la inyección matutina de 86,3% para la inyección vespertina) se expusieron al IP durante 24 semanas (169 días) o más, y 310 (62,4% y 59,2%, respectivamente) se expusieron durante 18 meses (547 días) o más. En la página CRF "final de tratamiento" no se registró la última fecha de administración de cinco pacientes y por tanto se estableció que sus duraciones de exposición se perdían después de la convención SAP de tratamiento de datos.

Al final del tratamiento de doble ocultación, la proporción de pacientes que alcanzó la dosis diaria diana de 20 pg fue menor en los grupos tratados con lixisenatida (91 ,4% para la inyección matutina y 91 ,8% para la inyección vespertina), en comparación con el grupo de placebo combinado (97,6%) (Tabla 7). Se observaron resultados similares al final del periodo de tratamiento de doble ocultación de 24 semanas con el 92,2% en cada grupo de lixisenatida frente al 97,1 % en el grupo de placebo combinado (Tabla 8). En la Tabla 30 se presenta la dosis al final de la dosificación.

Tabla 6¦ Exposición al producto experimental - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=5Í0) Duración acumulativa de la exposición al tratamiento (años del paciente) 127,2 253.0 376.7 358.5 735.3 Duración del tratamiento en estudio (días) Número 83 85 168 253 254 507 Media (DT) 553,4(183,4) 546,6(182,7) 549,9 (182,5) 543,9(196,7) 515,6(216,6) 529,7(207,2) Mediana 568.0 565.0 567,5 564.0 561.5 564.0 Min: Máx 9: 898 25: 821 9: 898 4: 875 7: 841 4: 875 Duración del tratamiento en estudio por categorías [n (%)] Duración pérdida 2 (2,4%) 0 2 (1,2%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 3 (0,6%) 1-14 días 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 5 (2,0%) 4(1,6%) 9 (1,8%) 15-28 días 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2 (1,2%) 5 (2,0%) 3(1,2%) 8 (1,6%) 29-56 días 0 2 (2,4%) 2 (1,2%) 1 (0,4%) 7 (2,7%) 8(1,6%) 57-84 días 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,6%) 8(3,1%) 12 (2,4%) 85-168 días 2 (2,4%) 4 (4,7%) 6 (3,5%) 8(3,1%) 12(4,7%) 20 (3,9%) 169-364 días 6(7,1%) 4 (4,7%) 10 (5,9%) 17 (6,7%) 23 (9,0%) 40 (7,8%) 365-546 días 21 (24,7%) 19(22,4%) 40 (23,5%) 54 (21,2%) 46(18,0%) 100 (19,6 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) 547-728 días 43 (50,6%) 47 (55,3%) 90 (52,9%) 130 (51 ,0%) 129 (50,6%) 259 (50,8% > 728 días 8 (9,4%) 7 (8,2%) 15 (8,8%) 29 (11 ,4%) 22 (8,6%) 51 (10,0% Duración acumulativa del tratamiento en estudio por categorías [n (%)] Duración pérdida 2 (2,4%) 0 2 (1 ,2%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 3 (0,6%) > 1 día 83 (97,6%) 85 (100%) 168 (98,8%) 253 (99,2%) 254 (99,6%) 507 (99,4% > 15 días 82 (96,5%) 85 (100%) 167 (98,2%) 248 (97,3%) 250 (98,0%) 498 (97,6% > 29 días 81 (95,3%) 84 (98,8%) 165 (97,1 %) 243 (95,3%) 247 (96,9%) 490 (96,1 % > 57 días 81 (95,3%) 82 (96,5%) 163 (95,9%) 242 (94,9%) 240 (94,1 %) 482 (94,5% > 85 días 80 (94,1 %) 81 (95,3%) 161 (94,7%) 238 (93,3%) 232 (91 ,0%) 470 (92,2% > 169 días 78 (91 ,8%) 77 (90,6%) 155 (91 ,2%) 230 (90,2%) 220 (86,3%) 450 (88,2% > 365 días 72 (84,7%) 73 (85,9%) 145 (85,3%) 213 (83,5%) 197 (77,3%) 410 (80,4% > 547 días 51 (60,0%) 54 (63,5%) 105 (61 ,8%) 159 (62,4%) 151 (59,2%) 310 (60,8% > 729 días 8 (9,4%) 7 (8,2%) 15 (8,8%) 29 (11 ,4%) 22 (8,6%) 51 (10,0% Duración de la exposición = (fecha de la última inyección del producto experimental con doble ocultación - fecha de la primera inyección del produc experimental con doble ocultación ) + 1.

Tabla 7 · Número (%) de pacientes por dosis final al final del tratamiento con doble ocultación - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Dosis final (N=8S) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) 10 pg 1 (1 ,2%) 1 (1 ,2%) 2 (1 ,2%) 7 (2,7%) 9 (3,5%) 16 (3,1 %) 15 pg 2 (2,4%) 0 2 (1 ,2%) 14 (5,5%) 12 (4,7%) 26 (5,1 %) 20 pg 82 (96,5%) 84 (98,8%) 166 (97,6%) 233 (91 ,4%) 234 (91 ,8%) 467 (91 ,6 >20 pg 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Dosis = Dosis del fármaco activo o placebo de volumen similar.

Nota: Los porcentajes se calculan usando, como denominador, el número de pacientes de seguridad Tabla 8 - Número (%) de pacientes por dosis final al final del tratamiento de 24 semanas - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Dosis al final al final de la Semana 24 (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) 10 pg 2 (2,4%) 1 (1 ,2%) 3 (1 ,8%) 6 (2,4%) 9 (3,5%) 15 (2,9%) 15 pg 2 (2,4%) 0 2 (1 ,2%) 14 (5,5%) 11 (4,3%) 25 (4,9%) 20 pg 81 (95,3%) 84 (98,8%) 165 (97,1%) 235 (92,2%) 235 (92,2%) 470 (92,2 Dosis = Dosis del fármaco activo o placebo de volumen similar.

Nota: Los porcentajes se calculan usando, como denominador, el número de pacientes de seguridad. 6.2 EFICACIA 6.2.1 Criterio principal de valoración de la eficacia Análisis principal La Tabla 9 resume los resultados del parámetro de eficacia principal, cambio desde el inicio a la Semana 24 (LOCF) en HbA1c usando un análisis ANCOVA.

De acuerdo con el análisis principal previamente especificado, se demostró una reducción estadísticamente significativa de HbA1c desde el inicio a la Semana 24 en los dos grupos de tratamiento con lixisenatida, en comparación con el grupo de placebo combinado (para la inyección matutina con lixisenatida, diferencia media LS = -0,48%; valor p = <0,0001 ; para la inyección vespertina con lixisenatida, diferencia media LS = -0,37%; valor p = <0,0001).

Tabla 9 - Cambio medio en HbA1c (%) desde el inicio a la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección placebo matutina vespertina HbA1c (%) (N=170) (N=255) (N=255) Valor inicial Número 164 244 239 Media (DT) 8,02 (0,89) 8,07 (0,90) 8,07 (0,89) Mediana 7,80 8,00 7,90 Min: Máx 6,4: 10,5 5,3 : 12,0 6,5: 10,2 Semana 24 (LOCF) Número 164 244 239 Media (DT) 7,67 (1 ,08) 7,24 (0,99) 7,34 (1 ,04) Mediana 7,55 7,10 7,10 5,4: 1 ,17x10- Min: Máx 5,2: 13,8 5,1 : 11 ,0 (11.7) Cambio desde el inicio a la semana 24 (LOCF) Número 164 244 239 Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección placebo matutina vespertina HbA1 c (%) (N=170) (N=255) (N=255) Media (DT) -0,35 (1 ,06) -0,83 (0,91 ) -0,73 (0,84) Mediana -0,30 -0,90 -0,70 Min: Máx -3,6: 5,8 -3,3 : 2,9 -3,0: 2,5 Media LS (ET) (a' -0,38 (0,075) -0,87 (0,065) -0,75 (0,066) Diferencia media LS (ET) frente a combinado con placebo <a) -0,48 (0,088) -0,37 (0,088) IC del 95% (-0,657 a -0,312) (-0,540 a -0,193) valor p < 0,0001 < 0,0001 (a' Análisis del modelo de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo, grupos de inyección vespertina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración aleatorizado de HbA1c (<8,0, D8,0%), nivel de exploración aleatorizado del I C (<30, G30 kg/m2), y país como efectos fijos y valor de HbA1 c inicial como una covariable.

La comparación entre cada grupo de tratamiento con lixisenatida y grupo combinado con placebo se consiguió a través de contrastes apropiados.

LOCF = Última observación llevada a cabo.

El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la última dosis de la inyección con el producto experimental con doble ocultación o después de la visita 12 (Semana 24), o el Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estaba disponible.

Se incluyeron pacientes con mediciones iniciales y a la Semana 24 (LOCF).

La Figura 4 ilustra el cambio medio (±ET) desde el inicio en HbAic a lo largo del tiempo durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas con doble ocultación. La Figura 7 en el anexo muestra el cambio medio (±ET) desde el inicio en HbA1e a lo largo del tiempo hasta la Semana 76. La reducción de HbA1c se mantuvo a lo largo del tiempo más allá de 24 semanas.

Análisis secundario La Tabla 10 resume la proporción de pacientes con respuesta al tratamiento con un valor HbA1c <6,5% o <7% a la Semana 24, respectivamente. Las respuestas frente al tratamiento fueron similares en los grupos de lixisenatida. El análisis de respondedores HbA1c usando el método CMH mostró una diferencia de tratamiento estadísticamente significativa entre cada grupo con lixisenatida frente al placebo combinado (para HbA1c=6,5% a la Semana 24, valor p = 0,0003 para la inyección matutina con lixisenatida y valor p = 0,0120 para la inyección vespertina con lixisenatida; para HbA1c <7% a la Semana 24, valor p = <0,0001 para ambos grupos tratados con lixisenatida).

Tabla 10- Número (%) de pacientes con valor HbA1c <6,5% o <7% a la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección placebo matutina vespertina HbA1 c (%) (N=170) (N=255) (N=255) Número 164 244 239 <6,5% 17 (10,4%) 58 (23,8%) 46 (19,2%) >6.5 % 147 (89,6%) 186 (76,2%) 193 (80,8%) valor p frente a combinado con placebo <a) - 0,0003 0,0120 Número 164 244 239 <7,0% 36 (22,0%) 105 (43,0%) 97 (40,6%) =7.0% 128 (78,0%) 139 (57,0%) 142 (59,4%) valor p frente a combinado con placebo (a> - < 0,0001 < 0,0001 ' Método de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) nivelado por nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0 o=8,0 %) y nivel de exploración por aleatorización del índice de masa corporal (<30 o D30 kg/m2).

El análisis incluye mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la última dosis de la inyección con el producto experimental con doble ocultación o después de la visita 12 (Semana 24), o el Dia 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estuviese disponible. 6.2.2 Criterios de valoración de eficacia secundaria clave En esta sección se presentan los análisis ANCOVA de PPG después de 2 horas, FPG, peso corporal, ????-ß, FPI y fluctuación del nivel de glucosa. La Figura 5 y la Figura 6 ilustran el cambio medio (±ET) desde el inicio en FPG y peso corporal a lo largo del tiempo durante el periodo de tratamiento principal con doble ocultación de 24 semanas. Los cambios medios (±ET) desde el inicio en FPG y peso corporal a lo largo del tiempo hasta la Semana 76 se representan en el anexo en la Figura 8 y Figura 9 respectivamente. El porcentaje de pacientes rescatados durante el periodo de tratamiento principal con doble ocultación de 24 semanas se presenta en la Tabla 16.

Se demostró una mejora estadísticamente significativa en el PPG después de 2 horas en el grupo de inyección matutina con lixisenatida en comparación con el grupo de inyección matutina con placebo con una diferencia media LS de -4,51 mmol/L (valor p <0,0001 ) (Tabla 11 ). El tratamiento con lixisenatida disminuyó sustancialmente en la fluctuación de nivel de glucosa después de una comida normalizada desde el inicio a la Semana 24 en comparación con el grupo tratado con placebo combinado (diferencia media LS = -3,88 mmol/L con un IC de 95% (-4,818 a -2,939) (Tabla 18).

Para ambos grupos tratados con lixisenatida el valor de FPG mostró una disminución estadísticamente significativa desde el inicio a la Semana 24 en comparación con el grupo de placebo combinado (en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, diferencia media LS = 0,94 mmol/L, valor p = <0,0001 ; en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida, la diferencia media LS = 0,56 mmol/L y valor p = 0,0046) (Tabla 12).

La disminución media LS en el peso corporal fue de 2,01 kg en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y de 2,02 kg en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida en comparación con 1 ,64 kg en el grupo de placebo combinado, sin observarse diferencias significativas (Tabla 13). El porcentaje de pacientes que tuvo una pérdida de peso=5% desde el inicio a la Semana 24 fue superior en ambos grupos de tratamiento con lixisenatida (14,9% para la inyección matutina y de 19,3% para la inyección vespertina) que en el grupo de placebo combinado (11 ,3%) (Tabla 14).

Para la estrategia de ensayo para el ajuste de multiplicidad, el ensayo deductivo para las variables de eficacia posteriores fue exploratorio, ya que el análisis de peso corporal no mostró diferencias estadísticamente significativas (Figura 2).

Se observó una mejora destacable en la función de las células ß evaluada por ????-ß en ambos grupos tratados con lixisenatida. La diferencia media LS fue de 12,12 (valor p = 0,0002 sin ajuste de multiplicidad) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y 8,96 (valor p = 0,0071 sin ajuste para multiplicidad) en el grupo de inyección vespertina en comparación con el grupo de placebo combinado (Tabla 15).

Los dos grupos tratados con lixisenatida tuvieron índices sustancialmente inferiores de pacientes que necesitaron terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas con doble ocultación (2,7% para inyección matutina y 3,9% para inyección vespertina), en comparación con el grupo de placebo combinado (10,6%) (Tabla 16).

No se observó ninguna diferencia clínicamente relevante en FPI entre cada grupo tratado con lixisenatida y el grupo de placebo combinado (Tabla 17).

Tabla 11 - Cambio medio en glucosa plasmática post-prandial después de 2 horas (mmol/L) desde el inicio a la Semana 24 en los grupos de inyección matutina - población mITT Placebo Lixisenatida Inyección Glucosa plasmática post-prandial después matutina Inyección matutina de 2 horas (mmol/L) (N=85) (N=255) Valor inicial Número 64 200 Media (DT) 15,46 (3,88) 15,81 (4,17) Mediana . 15,00 15,65 Min: Máx 6,7: 26,7 5,8: 28,4 Semana 24 (LOCF) Número 64 200 Media (DT) 14,24 (4,06) 10,14 (4,17) Mediana 14.05 9,40 Min: Máx 6,1 : 23,3 4,1 : 23,7 Cambio desde el inicio a la semana 24 (LOCF) Número 64 200 Media (DT) -1,22 (4,12) -5,67 (5,16) Mediana -0,90 -5.55 Min: Máx -11 ,2: 6,6 -22,2: 11 ,8 Media LS (ET) (a) -1 ,41 (0,588) -5,92 (0,415) Diferencia media LS (ET) frente a inyección matutina con placebo (a) -4,51 (0,579) IC de 95% (-5,652 a -3,371 ) valor p < 0,0001 (a) Análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración por aleatorizacion de HbA1c (<8,0,=8,0%), nivel de exploración por aleatorizacion del índice de masa corporal (<30, ?30 kg/m2), y país como efectos fijos y valor de glucosa plasmática post-prandial al inicio como una covariable. LOCF = Última observación llevada a cabo.

El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la fecha de la última dosis de la inyección del producto experimental con doble ocultación o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estuviese disponible.

Se incluyeron pacientes con mediciones iniciales y a la Semana 24 (LOCF).

Tabla 12 - Cambio medio en glucosa plasmática en ayunas (mmol/L) desde el inicio a la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Placebo Inyección Inyección Glucosa Plasmática en Combinado matutina vespertina Ayunas (mmol/L) (N=170) (N=255) (N=255) Valor inicial Número 170 253 255 Media (DT) 9,51 (2,28) 9,46 (2,21 ) 9,28 (2,19) Mediana 9.20 9.20 9,00 Min: Máx 5,1 : 18,8 5,1: 20,0 3,9: 17,5 Semana 24 (LOCF) Número 170 253 255 Media (DT) 9,24 (2,48) 8,26 (2,10) 8,51 (2,23) Mediana 8.80 7,85 8.20 Min: Máx 5,3 : 18,4 4,8: 17,2 4,5: 19,4 Cambio desde el inicio a la Semana 24 (LOCF) Número 170 253 255 Media (DT) -0,27 (2,42) -1 ,20 (2,40) -0,77 (2,02) Mediana -0,30 -1 ,10 -0,90 Min: Máx -8,8: 10,4 -10,3: 7,0 -7,7: 7,5 Media LS (ET) ,a) -0,25 (0,166) -1 ,19 (0.145) -0,81 (0,146) Diferencia media LS (ET) frente a combinado con placebo (a) -0,94 (0,196) -0,56 (0,196) Placebo Inyección Inyección Glucosa Plasmática en Combinado matutina vespertina Ayunas (mmol/L) (N=170) (N=255) (N=255) IC del 95% (-1 ,329 a -0,559) (-0,944 a valor p < 0,0001 0,0046 ' Análisis de modelo de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo, grupos de inyección vespertina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0, 8,0%), nivel de exploración por aleatorización de IMC (<30, D30 kg/m2), y país como efectos fijos y valor de glucosa plasmática en ayunas al inicio como una covariable.

LOCF = Última observación llevada a cabo.

El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 1 días después de la última dosis de la inyección con el producto experimental con doble ocultación o después de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estuviese disponible.

Se incluyeron pacientes con mediciones al inicio y a la Semana 24 (LOCF).

Tabla 13 - Cambio medio en peso corporal (kg) desde el inicio a la Semana 24 población mITT Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección placebo matutina vespertina Peso corporal (kg) (N=170) (N=255) (N=255) Valor inicial Número 168 248 249 Media (DT) 90,40 (20,12) 90,14 (21 ,04) 89,01 (20,72) Mediana 90,05 86,75 87,00 Min: Max 50,9: 156.3 51 ,0: 152.2 49,9: 168.0 Semana 24 (LOCF) Número 168 248 249 Media (DT) 88,60 (19,45) 88,07 (20,79) 86,85 (19,84) Mediana 87.50 85,08 85.00 Min: M x 50,0 : 145.9 49,4: 151.9 48,8: 168.0 Cambio desde el inicio a la Semana 24 (LOCF) Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección placebo matutina vespertina Peso corporal (kg) (N=170) (N=255) (N=255) Número 168 248 249 Media (DT) -1 ,80 (3,14) -2,08 (3,11) -2,16 (3,49) Mediana -1.65 -1.70 -1.50 Min: Máx -15,5: 6,0 -18,0: 7,0 -16,5: 11 ,5 Media LS (ET) (a| -1 ,64 (0,269) -2,01 (0,234) -2,02 (0,236) Diferencia media LS (ET) frente a combinado con placebo (a) -0,38 (0,314) -0,39 (0,315) IC de 95% (-0,995 a 0,239) (-1 ,006 a 0,230) valor p 0.2293 0.2181 Análisis del modelo de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo, grupos de inyección vespertina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0, 8,0%), nivel de exploración por aleatorización del IMC (<30, D30 kg/m2), y país como efectos fijos y peso corporal inicial como covariable.

LOCF = Última observación llevada a cabo.

El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la última dosis de la inyección con el producto experimental con doble ocultación o después de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estuviese disponible.

Se incluyeron pacientes con mediciones iniciales y a la Semana 24 (LOCF).

Tabla 14 - Número (%) de pacientes con pérdida de peso >=5 % desde el inicio a la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección placebo matutina vespertina Pérdida de peso (N=170) (N=255) (N=255) Número 168 248 249 >5% 19 (1 1 ,3%) 37 (14,9%) 48 (19,3%) <5% 149 (88,7%) 211 (85,1 %) 201 (80,7%) El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la última dosis de la inyección con el producto experimental con doble ocultación o después de la visita 12 (Semana 24), o el Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estaba disponible.

Tabla 15 - Cambio medio en ????-ß desde el inicio a la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección placebo matutina vespertina ????-ß (N=170) (N=255) (N=255) Valor inicial Número 157 235 226 Media (DT) 41 ,66 (42,91) 42,97 (33,15) 45,45 (42,76) Mediana 32.34 34.92 33.56 Min: Máx 5,5: 429,0 2,5: 300.4 4,7: 420.0 Semana 24 (LOCF) Número 157 235 226 Media (DT) 39,82 (29,67) 52,64 (44,56) 52,19 (41 ,83) Mediana 34.60 41.96 39.63 Min: Máx 4,8: 221.6 7,2: 352.6 6,1 : 335.4 Cambio desde el inicio a la Semana 24 (LOCF) Número 157 235 226 Media (DT) -1 ,85 (31 ,57) 9,67 (36,36) 6,75 (36,56) Mediana 1 ,64 5,31 6,01 Min: Máx -307,8: 76.6 -179,3: 246.7 -368,0: 178.4 Media LS (ET) (a) -4,16 (2,823) 7,96 (2,450) 4,80 (2,486) Diferencia media LS (ET) frente a combinado con placebo <a) 12.12 (3.278) 8.96 (3,317) IC de 95% (5,685 a 18,559) (2,450 a 15,477) valor p 0,0002 0.0071 (a) Análisis de modelo de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo, grupos de inyección vespertina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0, 8,0%), nivel de exploración por aleatorización del índice de masa corporal (<30, D30 kg/m2)D, y país como efectos fijos y valor ????-ß como una covariable.

La comparación entre cada grupo de tratamiento con lixisenatida y el grupo combinado con placebo se consiguió a través de contrastes apropiados.

LOCF = Última observación llevada a cabo.

El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 1 día después de la última dosis de la inyección con el producto experimental con doble ocultación o después de la visita 12 (Semana 24), o el Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estaba disponible.

Se incluyeron pacientes con mediciones iniciales y a la Semana 24 (LOCF).

Tabla 16 - Número (%)de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas con doble ocultación - población mITT Combinado Inyección Inyección Requieren medicación de con placebo matutina vespertina rescate (N=170) (N=255) . (N=255) Número 170 255 255 Sí 18 (10,6%) 7 (2,7%) 10 (3,9%) No 152 (89,4%) 248 (97,3%) 245 (96,1 %) valor p frente a combinado con placebo (a) 0,0007 0,0063 (a) Método de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) nivelado por nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0 o >8,0 %) y nivel de exploración por aleatorización del índice de masa corporal (<30 o 30 kg/m2).

Tabla 17 - Cambio medio en insulina plasmática en ayunas (pmol/l) desde el inicio a la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Combinado con Inyección Inyección Insulina plasmática en ayunas placebo matutina vespertina (pmol/l) (N=170) (N=255) (N=255) Valor inicial Número 157 237 229 Media (DT) 75,51 (48,19) 84,41 (64,97) 75,92 (46,05) Mediana 66.73 69.02 64.22 Min: Máx 16,8: 353.9 13,1 : 542.4 12,3: 267.6 Semana 24 (LOCF) Número 157 237 229 Media (DT) 72,18 (45,40) 78,51 (58,38) 76,36 (46,36) Mediana 60.99 65.94 64.29 Min: Máx 13,3: 282.9 11,3: 518.6 10,2: 279.0 Cambio desde el inicio a la Semana 24 (LOCF) Número 157 237 229 Media (DT) -3,33 (37,59) -5,89 (46,86) 0,44 (36,72) Mediana -0,14 -3.37 0,36 Min: Máx -214,9: 159.8 -351 ,3: 233.8 -151 ,3: 251 ,1 Media LS (ET) -6,23 (3,254) -5,09 (2,812) -1,88 (2,862) Diferencia media LS (ET) frente a combinado con placebo <a) 4,35 (3,805) IC de 95% (-3,121 a 11 , valor p 0.2532 (a) Análisis de modelo de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo, grupos de inyección vespertina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0, 8,0%), nivel de exploración por aleatorización del IMC (<30, G30 kg/m2), y país como efectos fijos y valor de insulina plasmática en ayunas inicial como covariable.

LOCF = Última observación llevada a cabo.

El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 1 días después de la última dosis de la inyección con el producto experimental con doble ocultación o después de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la visita 12 (Semana 24) no estaba disponible.

Se incluyeron pacientes con mediciones iniciales y a la Semana 24 (LOCF).

Tabla 18 - Cambio en la fluctuación de nivel de glucosa (mmol/L) desde el inicio a la Semana 24 en los grupos de inyección matutina— población mITT Placebo Lixisenatida Inyección Inyección matutina matutina Fluctuación del nivel de glucosa (mmol/L) (N=85) (N=255) Valor inicial Número 63 198 Media (DT) 5,80 (2,95) 6,17 (3,20) Mediana 5,50 6,10 Min: M x -0,6: 15,0 -5,2: 16,0 Semana 24 (LOCF) Número 63 198 Media (DT) 5,24 (2,73) 1 ,85 (3,48) Mediana 5.50 1 ,32 Min: Máx -0,7: 11 ,0 -5,2: 11 ,1 Cambio desde el inicio a la Semana 24 (LOCF) Número 63 198 Media (DT) -0,56 (2,85) -4,32 (4,46) Mediana -0.20 -4.15 Min: Máx -11 ,1 : 4,4 -18,6: 9,4 Media LS (ET) ,a) -0,76 (0,483) -4,64 (0,340) Placebo Lixisenatida Inyección Inyección matutina matutina Fluctuación del nivel de glucosa (mmol/L) (N=85) (N=255) Diferencia media LS (ET) frente a inyección matutina con placebo (a> -3,88 (0,477) IC de 95% (-4,818 a -2,939) la) Análisis del modelo de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (grupos de inyección matutina con lixisenatida y placebo), nivel de exploración por aleatorización de HbA1c (<8,0,=8,0%), nivel de exploración por aleatorización del índice de masa corporal (<30, D30 kg/m2), y país como efectos fijos y valor de fluctuación del nivel de glucosa inicial como covariable.

LOCF = Última observación llevada a cabo.

Fluctuación del nivel de glucosa = glucosa plasmática post-prandial después de 2 horas -glucosa plasmática 30 minutos antes del ensayo de comida antes de la administración del fármaco experimental.

El análisis incluyó mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta la fecha de la última dosis de la inyección del producto experimental con doble ocultación o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estaba disponible.

Se incluyeron pacientes con mediciones iniciales y a la Semana 24 (LOCF). 6.3 SEGURIDAD En la Tabla 19 se proporciona un estudio completo de una revisión de los episodios adversos observados durante el periodo de tratamiento de todo el estudio. La proporción de pacientes que experimentaron TEAE fue superior en los pacientes tratados con lixisenatida (84,7% para la inyección matutina y 83,5% para la inyección vespertina), en comparación con el grupo de placebo combinado (75,3%). Un paciente en el grupo de inyección vespertina tratado con lixisenatida tuvo un TEAE de carcinoma pancreático que lo condujo a la muerte. Dos pacientes en el grupo de inyección vespertina tratados con lixisenatida murieron debido a episodios adversos (hemotórax y linfoma respectivamente) post-tratamiento.EI grupo de inyección vespertina tratado con lixisenatida tuvo un mayor índice de TEAE graves (10,2%), seguido del grupo de inyección matutina con lixisenatida (8,2%) y el grupo de placebo combinado (6,5%). También se observó un patrón similar en los TEAE que conducen a suspender el tratamiento con 9,4% en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida, 8,2% en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, en comparación con 3,5% en el grupo de placebo combinado. La Tabla 20, Tabla 21y Tabla 22 resume los TEAE que conducen a muerte, TEAE graves y los TEAE que conducen a suspender el tratamiento por SOC primaria, HLGT, HLT y PT, respectivamente. El TEAE más común que conduce a suspender el tratamiento fue la aparición de náuseas en ambos grupos tratados con lixisenatida (6 pacientes [2,4%] para la inyección matutina y 7 pacientes [2,7%] para la inyección vespertina), mientras que ningún paciente suspendió el tratamiento debido a náuseas en el grupo de placebo combinado.

La Tabla 32 en el anexo presenta las incidencias de los TEAE durante el periodo de tratamiento del estudio completo que se producen al menos en un 1 % de los pacientes en el grupo de placebo combinado o cualquier grupo individual con lixisenatida. Las náuseas fueron el TEAE más frecuentemente declarado en los dos grupos tratados con lixisenatida (64 [25,1 %] para la inyección matutina y 63 [24,7%] para la inyección vespertina). Dieciséis pacientes tratados con placebo (9,4%) declararon náuseas. El segundo TEAE más frecuentemente declarado por los pacientes tratados con lixisenatida fue la cefalea (49 pacientes [19,2%] para la inyección matutina y 42 [16,5%] para la inyección vespertina), seguido de diarrea (39 pacientes [15,3%] para inyección matutina y 36 [14,1 %] para la inyección vespertina) y vómito (35 pacientes [13,7%] para la inyección matutina y 40 [15,7%] para la inyección vespertina). En el grupo de placebo combinado, 28 pacientes [16,5%] declararon cefalea, 20 [11 ,8%] diarrea y 9 [5,3%] vómitos.

• El paciente n° 276407001 (inyección matutina con lixisenatida), un varón de 73 años, con un historial de aneurisma intracraneal izquierdo, hiperplasia prostática benigna, fibrilación auricular y hemorroides, desarrolló ictericia el 15 de enero del 2010 (32 semanas después de la primera administración del fármaco experimental). No se sentía muy bien y tenía problemas domésticos, lo que lo condujo a considerar dejar de participar en el estudio. El 12 de febrero del 2010, se observó que presentaba ictericia con altos niveles de marcadores tumorales lo que condujo a sospechar un cáncer de páncreas y fue hospitalizado. No se proporcionó tratamiento corrector y la medicación del estudio se suspendió permanentemente el 12 de febrero del 2010. Un examen CT confirmó la alta sospecha de carcinoma pancreático. El 24 de febrero del 2010, se realizó una cirugía de tumor maligno de la cabeza del páncreas. El paciente comenzó la quimioterapia el 12 de abril del 2010, sin hospitalización. El paciente intentó suicidarse con comprimidos el 23 de mayo del 2010. La quimioterapia (10 ciclos hasta julio del 2010) no funcionó y se detuvo. A primeros de octubre del 2010, el paciente tuvo obstrucción intestinal y se sometió a cirugía. Después de transferirle a un centro de cuidados paliativos, el paciente murió de cáncer el 21 de noviembre del 2010. La muerte se esperaba clínicamente, sin intento de reanimación y sin realizar la autopsia. El investigador evaluó la causa como "no asociada ". La valoración de la causa por parte del patrocinador se "excluyó".

Tabla 19 - Visión de conjunto del perfil de episodios adversos: Episodios adversos de aparición durante el periodo tratamiento del estudio completo - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Pacientes con cualquier TEAE 60 (70,6%) 68 (80,0%) 128 216 (84,7%) 213 (83,5%) 429 (75.3%) (84,1%) Pacientes con cualquier TEAE grave 2 (2,4%) 9 (10,6%) 11 (6,5%) 21 (8,2%) 26 (10,2%) 47 (9,2 Pacientes con cualquier TEAE con resultado de muerte 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Pacientes con cualquier TEAE con resultado de 3 (3,5%) 3 (3,5%) 6 (3,5%) 21 (8,2%) 24 (9,4%) 45 (8,8 suspensión permanente del tratamiento TEAE: episodios adversos de aparición con el tratamiento; Periodo de. tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 días después de administración de la última dosis. n (%) = número y porcentaje de pacientes al menos con un episodio adverso.

Tabla 20 - Número de pacientes (%) que experimentan TEAE lo que conduce a muerte por SOC, HLGT, HLT y PT princip durante el periodo de tratamiento del estudio completo - Población de seguridad Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferido (N=85) (N=85) ÍN=170) (N=255) (N=255) (N=510) Cualquier clase 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS Y SI N 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) HLGT: Neoplasmas gastrointestinales 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas pancreáticos malignos 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) (excluyendo células de islotes y carcinoides) Carcinoma pancreático 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) TEAE: Episodios adversos de aparición con el tratamiento, SOC: clase de órgano sistémico, HLGT: término de grupo de nivel alto, HLT: término nivel alto, PT: término preferido, Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 días despu de la administración de la última dosis.

Versión MedDRA: 13.1. n (%) = número y porcentaje de pacientes al menos con un TEAE que conduce a muerte.

Nota: Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida internacionalmente y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Tabla 21 - N úmero (%)de pacientes que experimentan TEAE grave presentado por SOC, HLGT, HLT y PT principal durante periodo de tratamiento del estudio completo - Población de seguridad Placebo Lixlsenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL H LGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (M=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 Cualquier clase 2 (2,4%) 9 (10,6%) 11 (6,5%) 21 (8,2%) 26 (10,2%) 47 (9,2%) INFECCIONES E INFESTACIONES 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 2 (0,8%) 4 (1 ,6%) 6 (1 ,2%) HLGT: Trastornos infecciosos bacterianos 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: infecciones por Escherichia 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Infección por Escherichia del tracto urinario 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: infecciones estafilocócidas 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Septicemia estafilocócida 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Infecciones - patógeno sin especificar 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8%) HLT: Infecciones abdominales y gastrointestinales 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Absceso anal 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Infecciones del tracto respiratorio inferior y 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6%) pulmonares Neumonía 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6%) HLT: Septicemia, bacteriemia, viremia y fungemia 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 NEC Septicemia bacteriana 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Trastornos infecciosos víricos 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Infecciones por el virus de la gripe 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Gripe 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTE ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS Y SIN 1 (1 ,2%) 1 (1 ,2%) 2 (1 ,2%) 3 (1,2%) 3 (0,6%) ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) HLGT: Neoplasmas endocrinos malignos y sin especificar 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Neoplasmas endocrinos malignos y NEC sin 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) especificar Neoplasma tiroideo 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0.2%) HLGT: Neoplasmas gastrointestinales malignos y sin 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 1 (0,2%) especificar HLT: Neoplasmas pancreáticos malignos (excluyendo 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) células de islotes y carcínoides) Carcinoma pancreático 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Neoplasmas Rectales malignos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 Cáncer rectal 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 HLGT: Neoplasmas malignos diversos y sin especificar el 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 sitio y sin especificar su carácter HLT: Neoplasmas malignos sin especificar el sitio 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) NEC Carcinoma de células en anillo de sello 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 HLGT: Neoplasmas renales y del tracto urinario malignos 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) y sin especificar HLT: Neoplasmas renales malignos 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Carcinoma de células renales 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Neoplasmas del aparato reproductor malignos y 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) sin especificar Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto nyección Inyección Inyección Inyección H LT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 HLT: Neoplasmas prostéticos malignos 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Cáncer de Próstata 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) TRASTORNOS DEL SISTEMA LINFÁTICO Y DE LA 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) SANGRE HLGT: Trastornos del bazo, del sistema linfático y 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) reticuloendotelial HLT: Trastornos de sistema linfático NEC 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Linfoadenitis 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) TRASTORNOS ENDOCRINOS 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Trastornos de la glándula tiroidea 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Trastornos tiroideos hipofuncionales 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Hipotiroidismo 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Trastornos del metabolismo y de la nutrición 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos generales de la nutrición y del apetito 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Trastornos generales nutricionales NEC 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Obesidad 0 0 0 0 (0,4%) 1 (0,2%) 1 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS 0 0 0 2 (0,8%) 1 (0,4%) 3 (0,6%) HLGT: Trastornos y alteraciones del sueño 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Problemas para conciliar y mantener el sueño 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Insomnio 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL H LGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 HLGT: Trastornos somatomorfos y facticios 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Trastornos somatomorfos 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Enfermedad psicosomática 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Conductas suicidas y auto-lesivas NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Conductas suicidas y auto-lesivas 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Intentos de suicidio 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0.2%) TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 3 (1 ,2%) 2 (0,8%) 5 (1,0%) HLGT: Trastornos vasculares del sistema nervioso central 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) HLT: Hemorragias del Sistema Nervioso Central y 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) accidentes cerebrovasculares Infarto cerebral 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Infarto lacunar 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Ruptura de aneurisma cerebral 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Encefalopatías 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Encefalopatías NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Encefalopatías hipertensiva 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Trastornos neurológicos NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Signos y síntomas neurológicos NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Mareo 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Neuropatías periféricas 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Mononeuropatías 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Síndrome del túnel Carpiano 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Placebo Üxisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina* Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) TRASTORNOS OCULARES 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Trastornos vasculares y hemorragias de retina, 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) coroides y cuerpo vitreo HLT: Trastornos vasculares y hemorragias de 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) coroides y cuerpo vitreo Hemorragia vitrea 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Sangrado retinal y trastornos vasculares (excl 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) retinopatía) Hemorragia retinal 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Trastornos cardiacos 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 3 (1 ,2%) 4 (1 ,6%) 7 (1 ,4%) HLGT: Arritmias cardiacas 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) HLT: Trastornos de conductos cardiacos 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Bloqueo atrio ventricular de primer grado 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Arritmias supra ventriculares 0 0 0 1 (0.4%) 0 1 (0,2%) Fibrilación auricular 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Arritmias ventriculares y paro cardiaco 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Extrasistoles ventriculares 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos de las arterias coronarias 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 3 (1 ,2%) 2 (0,8%) 5 (1,0%) HLT: Trastornos de arteria coronaria NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Enfermedad arterial coronaria 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: HLT Trastornos isquémicos de arteria coronaria 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 4 (0,8%) Infarto de miocardio grave 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) Angina inestable 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Insuficiencia cardiaca 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Fallos cardiacos NEC 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Fallo cardiaco congestivo 0 1 (1 ,2%) 1 (0.6%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos miocárdicos 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Cardiomiopatías 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Cardiomiopatía 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Trastornos vasculares 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8%) HLGT: Arteriosclerosis, estenosis, insuficiencia vascular y 0 0 0 0 1 (0.4%) 1 (0,2%) necrosis HLT: Vasoconstricción periférica, necrosis e 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) insuficiencia vascular Enfermedad oclusiva arterial periférica 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos de hipertensión vascular 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6%) HLT: Hipertensión acelerada y maligna 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6%) Crisis hipertensiva 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6%) Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino 0 0 0 0 2 (0,8%) 2 (0,4%) HLGT: Trastornos bronquiales (excl neoplasmas) 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Broncoespasmo y obstrucción 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Obstrucción bronquial 0 0 0 0 1 (0.4%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos del tracto respiratorio inferior (excl 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) obstrucción e infección) HLT: Edemas pulmonares 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 Edema pulmonar 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 2 (0,8%) 4 (1 ,6%) 6 (1 ,2%) HLGT: Hernias abdominales y otros estados de la pared 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) abdominal HLT: Hernias inguinales 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) Hernia inguinal 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Hernia inguinal, obstructiva 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Neoplasmas gastrointestinales benignos 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Neoplasmas gastrointestinales benignos (excl 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) cavidad bucal) Pólipos rectales 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Hemorragias gastrointestinales NEC 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Hemorragias gástricas y esofágicas 1 (1.2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Hemorragia gástrica 1 (1.2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Estados inflamatorios gastrointestinales 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Gastritis (excluyendo infecciosa) 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Gastritis 0 0 0 0 1 (0.4%) 1 (0,2%) HLGT: Estados vasculares gastrointestinales 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Hemorroides y varices gastrointestinales 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) (excluyendo varices esofágicas) Hemorroides 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Afecciones peritoneales y retroperitoneales 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Placebo Lixlsenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLT: Fibrosis y adherencias perifonéales y 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) retroperitoneales Adherencias abdominales 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) TRASTORNOS HEPATOBILIARES 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Trastornos de la vesícula 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Colecistitis y colelítiasis 0 2 (2,4%) 2 (1 ,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Colecistitis 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Colecistitis aguda 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Colelítiasis 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Angíoedema y urticaria 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Angioedemas 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Angíoedema 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLGT: Situaciones dérmicas y epidérmicas 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Sarpullidos, erupciones y exantemas NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Sarpullido maculo-papular 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8%) HLGT: Trastornos articulares 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1.2%) 4 (0,8%) HLT: Osteoartropatías 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8%) Osteoartrosis 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Urolitiasis 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Litiasis renal 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Nefrolitiasis 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Trastornos generales y afecciones del sitio de administración 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Trastornos tisulares NEC 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Necrosis NEC 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Necrobiosis 0 0 0 0 (0,4%) 1 (0,2%) 1 Investigaciones 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Investigaciones gastrointestinales 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Enzimas digestivas 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Elevación de enzimas pancreáticas 0 0 0 0 (0,4%) 1 (0,2%) 1 Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 2 (0,8%) 4 (1 ,6%) 6 (1 ,2%) HLGT: Lesiones óseas y articulares 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 2 (0,8%) 4 (1 ,6%) 6 (1 ,2%) HLT: Lesiones de las extremidades NEC (amputación 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 traumática inclusive) Lesión articular 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Fracturas craneales, fracturas óseas facíales y 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) luxaciones Fractura craneal 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Fracturas de médula ósea y luxaciones 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferido (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Luxación vertebral 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Fractura de médula ósea 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Fracturas de caja torácica y luxaciones 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Fractura de costilla 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) HLT: Fracturas de extremidades superiores y 0 0 0 0 2 (0,8%) 2 (0,4%) luxaciones Fractura de húmero 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Fractura de muñeca 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Lesiones NEC 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4%) HLT: Lesiones no especificas de sitio NEC 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) Caída 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Lesiones de médula espinal NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) Lesión de médula espinal 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2%) PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS Y MÉDICOS 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Procedimientos terapéuticos cardiacos 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Procedimientos terapéuticos con dispositivos 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) cardiacos Inserción de marcapasos cardiaco 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLGT: Procedimientos terapéuticos vasculares 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) HLT: Procedimientos terapéuticos arteriales (excl 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) aórticos) Derivación arterial coronaria 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2%) TEAE: Episodio adverso de aparición con el tratamiento, SOC: Clase de Órgano Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, Término preferente.

Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 días después de administración de la última dosis.

Versión edDRA: 13.1. n (%) = número y porcentaje de pacientes al menos con un episodio TEAE grave.

Nota: Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida ¡nternacionalmente y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Tabla 22 - Número (%) de pacientes que experimentan TEAE lo que conduce a suspender el tratamiento por SOC, HLGT, HLT PT principal durante el periodo de tratamiento del estudio completo - Población de seguridad Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Cualquier clase 3 (3,5%) 3 (3,5%) 6 (3,5%) 21 (8,2%) 24 (9,4%) 45 (8,8% Infecciones e infestaciones 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLGT: Trastornos infecciosos bacterianos 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLT: infecciones estafilocócidas 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Septicemia estafilocócida 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS Y SIN 1 (1 ,2%) 1 (1 ,2%) 2 (1 ,2%) 0 0 0 ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Neoplasmas gastrointestinales ~~0 1 (1.2%) 1 (0,6%) ~~ 0 0 0 malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas Rectales malignos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Cáncer rectal 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Neoplasmas diversos y sin especificar 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 el sitio malignos y sin especificar su carácter HLT: Neoplasmas malignos sin 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 especificar el sitio NEC Carcinoma de células en anillo de 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 sello TRASTORNOS DEL SISTEMA LINFÁTICO Y 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% DE LA SANGRE HLGT: Trastornos plaquetarios 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLT: Trombocitopenias 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Trombocitopenia 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Trastornos del metabolismo y de la nutrición 0 0 0 1 (0,4%) 4 (1 ,6%) 5 (1 ,0% HLGT: Trastornos generales de la nutrición y 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% del apetito Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGA O SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado íatutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) N=255) (N=255) (N=510) HLT: Trastornos nutricionales generales ~0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% NEC Obesidad 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLGT: Trastornos del metabolismo de la 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8% glucosa (inclusive diabetes mellitus) HLT: Estados hipoglucémicos NEC 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8% Hipoglucemia 0 0 0 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8% TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLGT: Trastornos y alteraciones del estado 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% de ánimo depresivo HLT: Trastornos depresivos 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Depresión 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 0 0 0 3 (1 ,2%) 1 (0,4%) 4 (0,8% HLGT: Dolores de cabeza 0 0 0 2 (0,8%) 1 (0,4%) 3 (0,6% HLT: Dolores de cabeza NEC 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4% Dolor de Cabeza 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4% HLT: Cefaleas migrañosas 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Migraña 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Trastornos neurológicos NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0.2% HLT: Signos y síntomas neurológicos nec 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Mareo 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% TRASTORNOS OCULARES 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLGT: Infecciones, irritaciones 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% inflamaciones oculares HLT: Infecciones, inflamaciones 1 (0,4%) 1 (0,2% manifestaciones oculares asociadas Irritación ocular 1 (0,4%) 1 (0,2% Trastornos cardiacos 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLGT: Insuficiencia cardíaca 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLT: Fallos cardiacos N EC 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Fallo cardiaco congestivo 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% TRASTORNOS GASTROI NTESTINALES 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 11 (4,3%) 10 (3,9%) 21 (4,1 % HLGT: Afecciones del páncreas exocrino 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLT: Pancreatitis aguda y crónica 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Pancreatitis 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Hemorragias gastrointestinales NEC 0 o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Hemorragias gastrointestinales no 0 o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% específicas de sitio Hematoquecia 0 o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLGT: Situaciones de motilidad o o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% gastrointestinal y defecación HLT: Diarrea (excluyendo infecciosa) o o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Diarrea o o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLGT: Signos y síntomas gastrointestinales 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 9 (3,5%) 9 (3,5%) 18 (3,5% HLT: Flatulencia, hinchazón y distensión 0 o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Flatulencia 0 o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Dolores gastrointestinales y 0 o 2 (0,8%) 0 2 (0,4% abdominales (excluyendo oral y garganta) Dolor abdominal o 0 o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Dolor abdominal superior o 0 o 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Síntomas de náusea y vómito 1 (1 ,2%) o 1 (0,6%) 6 (2,4%) 9 (3,5%) 15 (2,9% Náusea 0 o 0 6 (2,4%) 7 (2,7%) 13 (2,5% Vómitos 0 o o 2 (0,8%) 5 (2,0%) 7 (1 ,4% Vómito en proyectil 1 (1.2%) o 1 (0.6%) 0 0 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) TRASTORNOS H EPATOB I L I ARES 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLGT: Trastornos del conducto billar 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLT: Infecciones e inflamaciones del 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% conducto billar Cólico biliar 0 " 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLGT: Trastornos de la vesícula 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Colecistitis y colelitiasis 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Colecistitis aguda 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO 0 0 0 2 (0,8%) 2 (0,8%) 4 (0,8% SUBCUTÁNEO HLGT: Angioedema y urticaria 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Angioedemas 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Angioedema 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLGT: Situaciones dérmicas y epidérmicas 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% HLT: Dermatitis y eczema 0 0 0 0 2 (0,8%) 2 (0,4% Dermatitis alérgica 0 0 0 0 2 (0,8%) 2 (0,4% HLT: Sarpullidos, erupciones y 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% exantemas NEC CLASE DE ÓRGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Sarpullido maculo-papular 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLGT: Situaciones de las faneras cutáneas 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Rosáceas 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Rosácea 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Trastornos músculo esqueléticos y del tejido 1 (0,4%) 1 (0,2% conectivo HLGT: Trastornos músculo esqueléticos y del 1 (0,4%) 1 (0,2% tejido conectivo NEC HLT: Dolor y malestar del tejido músculo 1 (0,4%) 1 (0,2% esquelético y conjuntivo Dorsalgia 1 (0,4%) 1 (0,2% TRASTORNOS RENALES Y URI NARIOS 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 HLGT: Trastornos renales (excl nefropatíi 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 HLT: Disfunción e insuficiencia renal 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 Insuficiencia prerrenal aguda 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 Trastornos generales y condiciones del sitio de 1 (0,4%) 1 (0,2% administración Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEWIICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Trastornos sistémicos generales NEC 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLT: Condiciones asténicas 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Fatiga 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Investigaciones 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 2 (0,8%) 5 (2,0%) 7 (1 ,4%) HLGT: Investigaciones cardiacas y 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 vasculares (excl ensayos enzimáticos) HLT: Investigaciones ECG 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Electrocardiograma anómalo 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Investigaciones endocrinas (inclusive 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% hormonas sexuales) HLT; Análisis de hormonas 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% gastrointestinales, pancreáticas y del sistema APUD Aumento de calcitonina en sangre 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% HLGT: Investigaciones gastrointestinales 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% HLT: Enzimas digestivas 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% Elevación de amilasa en sangre 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Elevación de lipasa 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4% Elevación de enzimas pancreáticas 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Investigaciones hepatobiliares 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% HLT: Análisis de la función hepática 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Enzimas hepáticas incrementadas 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2% jsión, envenenamiento y complicaciones del 0 0 0 2 (0,8%) 0 2 (0,4% irocedimiento HLGT: Lesiones óseas y articulares 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Fracturas de médula ósea y 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% luxaciones Fractura de médula ósea 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLGT: Lesiones NEC 0 0 0 2 (0,8%) 0 2 (0,4% HLT: Lesiones cerebrales NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Conmoción cerebral 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Lesiones de músculos, tendones y 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% ligamentos Desgarro muscular 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Lesiones específicas de sitio NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Lesión de cabeza 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Lesión de boca 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Lesiones de médula espinal NEC 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0.2% Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Inyección Inyección Inyección Inyección HLT: Término de Nivel Alto matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Lesión de médula espinal 0 0 Ó 1 (0,4%) 0 1 (0,2% TEAE: Episodio adverso que aparece con el tratamiento, SOC: Clase de Órgano Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término Nivel Alto, PT: Término preferente.

Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 días despu de la administración de la última dosis.

Versión MedDRA: 13.1. n (%) = número y porcentaje de pacientes al menos con un TEAE que lleva a suspender el tratamiento de manera permanente.

Durante el periodo de tratamiento del estudio completo, 18 pacientes (7,1 %) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, 22 (8,6%) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida declararon al menos un episodio de hipoglucemia sintomática por definición por protocolo, en comparación con 4 (2,4%) en el grupo de placebo combinado (Tabla 23). Ningún episodio de hipoglucemia sintomática fue grave en cuanto a intensidad. Doce pacientes adicionales (5 en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, 6 en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y 1 en el grupo de placebo combinado) declararon hipoglucemia (Tabla 32), pero estos episodios no coincidieron con la definición del protocolo específica (en todos los casos salvo en 2 los valores de glucosa asociados=60 mg/dl, 1 con un valor de glucosa no recuperado sin contrarrestar mediciones y sólo se registró 1 con síntomas).

Diecisiete pacientes (6,7%) en cada grupo tratado con lixisenatida y 6 (3,5%) en el grupo de placebo combinado experimentaron AE de reacción el sitio de inyección (Tabla 24). Las AE de reacción en el sitio de inyección se identificaron investigando el término "sitio de inyección" en cualquiera de los PT codificados procedentes de los términos indicados por el investigador o los PT del diagnóstico del ARAC después de la adjudicación como reacción alérgica. Ninguna de estas reacciones fue seria o grave en cuanto a intensidad. Únicamente 1 episodio (declarado como "exantema alérgico" y codificado por PT como "dermatitis alérgica" del término indicado por el investigador) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida condujo a suspender el IP. El episodio se envió al ARAC pero no se adjudicó como reacción alérgica; el término codificado procedente del diagnóstico ARAC fue reacción local en el sitio de inyección.

Se declaró un total de 41 episodios para 36 pacientes como posibles episodios alérgicos por los investigadores y se enviaron al ARAC para la adjudicación durante el periodo de tratamiento del estudio completo. De estos, 12 episodios en 10 pacientes (3 pacientes [1 ,2%] en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, 4 [1,6%] en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida y 3 [1 ,8%] en el grupo de placebo combinado) se adjudicaron como reacciones alérgicas por el ARAC incluyendo 3 episodios en 2 pacientes (1 con reacción anafiláctica y angioedema en el grupo de inyección matutina con lixisenatida y 1 con urticaria en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida) adjudicados como posiblemente relacionado con el IP (Tabla 25).

• El paciente n° 124411018 (inyección matutina con lixisenatida), un varón de 53 anos, con un historial de hipersensibilidad farmacológica, dislipidemia, hipertensión, obesidad, reflujo gastroesofágico, hiperplasia prostética benigna, dorsalgia y rinoplastia, desarrollo reacciones cutáneas el Día del estudio 13.

Los episodios se declararon como "sarpullido maculopapular" y "angioedema" y se codificaron por PT como "sarpullido maculo-papular" y "angioedema" respectivamente. Ambos episodios se agravaron al siguiente día el IP se suspendió permanentemente. Se aplicó tratamiento corrector con antihistaminas y esteroides y los episodios se resolvieron a los 8 y 5 días respectivamente después de la aparición. Los episodios se adjudicaron por el ARAC respectivamente como una reacción anafiláctica y angioedema, ambos posiblemente relacionados con el IP.

• La paciente n° 484401005 (inyección vespertina con lixisenatida), una mujer de 63 años, con un historial de histerectomía, apendicetomía, osteoporosis, hipertrigliceridemia y cesárea, desarrolló un escozor generalizado con un sarpullido (urticaria) el de 27 de junio del 2009, probablemente relacionado con el IP, aproximadamente 6 meses después de comenzar el IP, de intensidad moderada. La paciente respondió bien a las antihistaminas (cloropiramina IM y oral y clorfenamina oral) administrada en el consultorio médico. El IP se suspendió el 26 de junio del 2009. Este episodio alérgico no grave se recuperó a las 6 semanas aproximadamente. Los episodios se adjudicaron por el ARAC como urticaria, posiblemente relacionada con el IP.

Por protocolo, cualquier aumento en amilasa y/o lipasa dos veces por encima del límite superior del intervalo normal (ULN) que se había confirmado por una medición repetida debía controlarse y documentarse en una forma AE pre-especificada para "sospecha de pancreatitis". Durante el periodo de tratamiento del estudio completo, 3 pacientes (1 ,2%) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, 9 (3,5%) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida y 1 (0,6%) en el grupo de placebo combinado declararon 15 TEAE con la forma AE pre-especificada (Tabla 26). Entre estos, un paciente en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida declaró pancreatitis sospechosa.

• El paciente n° 152402015 (inyección vespertina con lixisenatida), un varón de 55 años, con un historial de dislipidemia e hipertensión, desarrolló "pancreatitis sospechosa" con niveles de amilasa (149 U/l) y lipasa (411 U/l) elevados el día 170 (29-dic-09) después de la primera dosis del IP. Solo el aumento de amilasa por encima de 2 x ULN (2,2 ULN el 29-dic-09) no se confirmó en el re-ensayo; posteriormente la amilasa osciló entre 1 ,2 y 1 ,5 x ULN. La lipasa se elevó en 2 ocasiones: 6,5 x ULN (29-dic-09) y 4,2 x ULN (25-feb-10), pero no se confirmó en el re-ensayo en ninguna fecha; el resto de los valores de lipasa permanecieron entre 0,4 y 1 ,2 x ULN. Se observó alguna epigastralgia por parte del paciente antes de declararse la sospecha de pancreatitis pero se recuperó sin tratamiento corrector y con continuación del IP. El episodio se codificó por PT como "pancreatitis" y el investigador lo evaluó como relacionado con el IP lo que condujo a suspender el IP de manera permanente. Por información disponible, parece que no se realizó ninguna exploración adicional para confirmar el diagnóstico de pancreatitis. Este paciente también padecía poliglobulia idiopática. Sin tratamiento corrector, el episodio se resolvió aproximadamente 2 meses y medio más tarde.

Los pacientes que tenían al menos un valor de lipasa o amilasa = 3 ULN durante el periodo de tratamiento se resumen en la (Tabla 27). Un total de 15 pacientes dieron niveles de lipasa elevados (= 3ULN): 2 [0,8%] en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, 9 [3,5%] en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida y 4 [2,4%] en el grupo de placebo combinado. Cuatro pacientes (1 ,6%) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida y 1 paciente (0,6%) en el grupo de placebo combinado dieron niveles de amilasa elevados >3 ULN mientras que ningún paciente lo dio en el grupo de inyección matutina con lixisenatida. Ninguno dio niveles de lipasa ni amilasa= 3 ULN durante el estudio completo.

Por protocolo, todos los valores de calcitonina =20 pg/ml se confirmaron mediante una medición repetida que se controló y se declaró en la forma AE pre-especificada para "calcitonina elevada=20 pg/ml". Durante el periodo de tratamiento del estudio completo, 5 pacientes (2%) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, 4 (1 ,6%) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida y 3 (1 ,8%) en el grupo de placebo combinado declararon TEAE con la forma AE pre-especificada (Tabla 28). Entre los 8 tratados con lixisenatida que experimentaron niveles de calcitonina en sangre aumentados, 1 paciente en el grupo de inyección vespertina tuvo un valor de calcitonina=50 ng/l, 3 en cada grupo de inyección matutina y vespertina tuvo valores de calcitonina=20 pero <50 ng/l, y 1 en el grupo de inyección matutina tuvo un valor de calcitonina <20 ng/l. En el grupo de placebo combinado, 1 paciente tuvo calcitonina <20 ng/l y 2 pacientes tuvo valores de calcitonina=20 pero <50 ng/l. Además, a 1 paciente en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida se le diagnosticó nodulos el lóbulo izquierdo de la glándula tiroidea y se codificó como "neoplasma tiroideo" por PT. Su nivel de calcitonina se declaró <20 ng/l y el episodio se evaluó como no relacionado con el IP por el investigador.

• La paciente n° 203402006 (inyección vespertina con lixisenatida), una mujer de 64 años con un historial de bronquitis frecuente, obesidad, hipertensión, dislipidemia, fibrilación auricular e hipercoagulación dio valores de calcitonina elevados (108 ng/l, 21 ,7 ULN) en V3 (en la aleatorización) después de la 1a dosis del IP, lo que condujo a suspender el IP unos 4 meses después. Su nivel de calcitonina permaneció por encima de 100 ng/l después de suspender el IP. Un endocrino la realizó un seguimiento regular y la sometió a varias exploraciones específicas (ultrasonido: tiroiditis linfocítica crónica sin bocio con hipotiroidismo).

Un total de 4 pacientes (0,6%) en el grupo combinado con lixisenatida declararon TEAE de neoplasma tiroideo durante el estudio frente a ninguno en el grupo combinado con placebo.

• La paciente n° 804403024 (inyección matutina con lixisenatida), una mujer de 54 años, con un historial de hipertensión y apendicetomía, desarrolló esteatosis hepática el 10-sep-2010 unos 13 meses antes de la aleatorización y fue hospitalizada desde el 19-oct al 8-nov-2010 por un infarto de miocardio agudo, se descubrió un nodulo (24 x 18 mm) en el lóbulo izquierdo de la glándula tiroidea el 16-sept-2010, por escáner ultrasonido tiroideo; no se relacionó con el IP, por lo que continuó con el tratamiento. La calcitonina se elevó ligeramente a lo largo del estudio, pero no superó 2 x ULN (9,9 ng/l). Este episodio adverso no fue grave, se codificó como " neoplasma tiroideo" por PT, la intensidad fue moderada, no se administró tratamiento corrector y no se recuperó el AE.

• El paciente n° 036412010 (inyección matutina con lixisenatida), un varón de 65 años, con un historial de hipertensión, síndrome de apnea del sueño, asma, cáncer de próstata, infección del tracto urinario, artroplasia bilateral de rodilla y escisión de lunar maligno comenzó el IP el 27-jul-2009 y desarrolló un neoplasma tiroideo leve derecho el 15-abr-2010, que se investigó después debido a persistentes niveles de calcitonina levemente elevados: un escáner ultrasonido combinado con aspiración con aguja fina (FNA) mostró nodulos tiroideos heterogéneos múltiples en ambos lóbulos solo con cambios benignos y no malignos. Aproximadamente 7 meses después (26-nov-2010), una FNA repetida reveló sospecha de neoplasma de tipo células de Hurtle o medular con características citológicas favorecedoras de lo primero. El 23-d¡c-2010, el caso empeoró y se evaluó como "médicamente importante" y se suspendió el IP el 29-dic-2010. Con fines reguladores, el código de tratamiento se interrumpió por Fármaco vigilancia: el paciente recibió lixisenatida. Por investigador, el paciente no tenía historial de multinódulos de tiroide antes de incorporarse al estudio y no tenía historial familiar de enfermedad tiroidea. El nivel de calcitonina no se había comprobado en la incorporación del estudio. Su nivel de calcitonina era 1 ,3 ULN (V3, después de la administración IP) y hubo una tendencia mínima y no coherente ascendente del nivel de calcitonina (intervalo: 1 ,5-1 ,7 ULN a lo largo del estudio). El 11-ene-2011 , un equipo quirúrgico examinó al paciente para una tiroidectomía derecha. El 15-feb-2011 , se hospitalizó al paciente con un gran bocio y se realizó una hemi-tiroidectomia derecha: el historial declaró un adenoma oncocítico (células de Hurtle) y el nodulo coloidal celular fue benigno. El paciente se recuperó del neoplasma nodular tiroideo derecho el 15-feb-2011. Basándose en la relación temporal del uso del fármaco y del diagnóstico de neoplasma tiroideo, no pudo excluirse una relación de causa Al paciente n° 124413013 (inyección matutina con lixisenatida), un varón de 62 años, con un historial de apendicetomia, disfunción eréctil, epicondilitis e hipertensión, se le diagnosticó un nodulo tiroideo un año después de la aleatorización en el estudio, codificado por PT como "neoplasma tiroideo". Este fue un AE no grave de intensidad media, relacionado con el IP por el investigador. Sin embargo, el tratamiento en estudio continuó por protocolo.

Los valores de calcitonina fueron normales a lo largo del estudio. No hubo síntomas de hipo- o hipertiroidismo y el paciente continuó con el IP, según un endocrino. En el historial médico no se registraron enfermedades personales o familiares tiroideas. El nodulo tiroideo se recuperó sin tratamiento corrector en menos de 2 meses.

A la paciente n 152404019 (inyección matutina con lixisenatida), una mujer de 58 años, con un historial de hernia inguinal, dispepsia, venas varicosas, leiomioma uterino, histerectomía, colecistectomía, osteoporosis, cesárea, hipertensión y dislipidemia, se la diagnosticó nodulos tiroideos sólidos 17 meses después de la aleatorización en el estudio. Este AE se codificó como "neoplasma tiroideo" por PT. Este fue un AE no grave de intensidad media, no relacionado con el IP por el investigador. El tratamiento en estudio continúo por protocolo. Los valores de calcitonina fueron normales a lo largo del estudio. No hubo síntomas de hipo- o hipertiroidismo, y aún no se habían realizado exploraciones específicas del tiroides. En el historial médico no se registraron enfermedades personales o familiares tiroideas. Los nodulos tiroideos se recuperaron sin tratamiento corrector. Se observó una hiponatremia esporádica (113 mmol/L) en una ocasión (V25, 3-dic-2010), no confirmada en el re-ensayo y la natremia regresó a niveles normales en una semana, sin ninguna explicación.

No se declaró AE en el episodio adverso previamente especificado para el "nivel de calcitonina aumentado=20 pg/ml" después de suspender el IP en el estudio.

Los pacientes al menos con una medición de calcitonina en suero durante todo el periodo del tratamiento en estudio se resumen en la Tabla 29 de acuerdo con las 4 categorías previamente definidas del nivel inicial de calcitonina. En total 17 pacientes dieron valores de calcitonina =20 ng/l: 4 pacientes (1 ,7%) en el grupo de inyección matutina con lixisenatida, 8 pacientes (3,5%) en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida y 5 pacientes (3,1 %) en el grupo de placebo combinado. Entre estos, 10 pacientes (3 para la inyección matutina con lixisenatida, 4 para la inyección vespertina con lixisenatida y 3 para el placebo combinado) declararon un TEAE con la forma AE previamente especificada (Tabla 28). Cinco de los 12 pacientes tratados con lixisenatida y 3 de los 5 pacientes tratados con placebo dieron valores de calcitonina =20 ng/l pero no declararon ningún TEAE con la forma AE previamente especificada debido a una elevación no confirmada. En los pacientes tratados con lixisenatida, 1 en cada grupo de inyección matutina y vespertina dio un solo valor=50 ng/l y 3 en el grupo de inyección vespertina con lixisenatida dio un solo valor=20 pero <50 ng/l. En el grupo de placebo combinado, 2 pacientes dieron un solo valor=20 pero <50 ng/l y el tercer paciente dio 2 mediciones=20 pero <50 ng/l aunque ambos ensayos repetidos dieron < 20 ng/l. Debe indicarse que las mediciones de calcitonina se implementaron en un protocolo de corrección después de que la mayoría de los pacientes ya se habían aleatorizado en este estudio. Por lo tanto, en la mayoría de los pacientes, los niveles iniciales de calcitonina no estaban disponibles.

Tabla 23 - Resumen de hipoglucemia si ntomática durante todo el periodo de tratamiento en estudio · población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Tipo (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 Total de años-paciente 127.39 127.90 255.29 380.52 361.49 742.01 Cualquier hipoglucemia sintomática Número de pacientes con episodios, n (%) 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 18 (7,1 %) 22 (8,6%) 40 (7,8%) Número de pacientes con episodios por 100 años del paciente a 0 3,1 1 ,6 4,7 6.1 5,4 Glucosa en sangre <60 mg/dl Número de pacientes con episodios, n (%) 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 17 (6,7%) 22 (8,6%) 39 (7,6%) Número de pacientes con episodios por 100 años del paciente 3 0 3,1 1 ,6 4,5 6,1 5,3 No se comunicaron valores de glucosa en sangre Número de pacientes con episodios, n (%) 0 0 0 3 (1,2%) 1 (0,4%) 4 (0,8%) Número de pacientes con episodios por 100 años del paciente a 0 0 0 0,8 0,3 0,5 Hipoglucemia sintomática = hipoglucemia sintomática según se deflne en el protocolo.

Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 d después de la administración de la última dosis. a: Calculado como (número de pacientes con episodios*100 dividido por exposición total + 3 días en años del paciente).

Tabla 24 - Número (%) de pacientes que experimentan reacciones en el sitio de inyección durante el periodo de tratamiento todo el estudio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 Cualquier reacción en el sitio de inyección 4 (4,7%) 2 (2,4%) 6 (3,5%) 17 (6.7%) 17 (6.7%) 34 (6,7 PTs percibidos y comunicados por el 3 (3,5%) 2 (2,4%) 5 (2,9%) 17 (6,7%) 15 (5,9%) 32 (6,3 investigador Dolor en el sitio de inyección 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3 (1 ,8%) 6 (2,4%) 4 (1 ,6%) 10 (2,0 Hematoma en el sitio de inyección 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 4 (1 ,6%) 3 (1 ,2%) 7 (1 ,4 Molestias en el sitio de inyección 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Eritema en el sitio de inyección 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Hemorragia en el sitio de inyección 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Infección en el sitio de infección 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Irritación en el sitio de infección 0 0 0 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6 Prurito en el sitio de inyección 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4 Enrojecimiento en el sitio de inyección 0 0 0 2 (0,8%) 1 (0,4%) 3 (0,6 Reacción en el sitio de inyección 0 0 0 6 (2,4%) 2 (0,8%) 8 (1 ,6 PTs por diagnóstico del ARAC 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 2 (0,8%) 3 (1 ,2%) 5 (1 ,0 Reacción en el sitio de inyección 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 1 (0,4%) 3 (1 ,2%) 4 (0,8 Enrojecimiento en el sitio de inyección 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 PT = Término preferido Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 d después de la administración de la última dosis.

ARAC= Comité de evaluación de reacciones alérgicas.

Tabla 25 - Número (%) de pacientes con reacción alérgica adjudicada como reacción alérgica por el ARAC durante el periodo tratamiento de todo el estudio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Relación con el tratamiento en estudio(por ARAC) Término codificado edDRA (PT) Inyección Inyección Inyección Inyección para el diagnóstico Diagnóstico ARAC matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combin por ARAC (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=51 Reacción alérgica adjudicada como reacción alérgica por ARAC Todos 2 (2,4%) 1 (1 ,2%) 3 (1 ,8%) 3 (1 ,2%) 4 (1 ,6%) 7 (1 ,4 Reacción anafiláctica Reacción anafiláctica 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Angioederna Angioederna 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Conjuntivitis alérgica Conjuntivitis alérgica 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Dermatitis atópica Dermatitis atópica 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Dermatitis por contacto debido al Dermatitis por contacto níquel 1 (0,4%) 1 (0,2 Sarpullido debido a la Alergia alimentaria alimentación 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Rinitis alérgica Rinitis alérgica 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Urticaria Urticaría(habones) 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (0,8%) 2 (0,4 Placebo Lixisenatida Relación con el tratamiento en estudio(por ARAC) Término codificado MedDRA (PT) Inyección Inyección Inyección Inyección para el diagnóstico Diagnóstico ARAC matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combin por ARAC (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=51 Reacción alérgica adjudicada como Posiblemente reacción alérgica por relacionado ARAC con el IP por ARAC 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4 Reacción anafiláctica Reacción anafiláctica 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Angioedema Angioedema 1 (0,4%) o 1 (0,2 Urticaria Urticaria(habones) 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Reacción alérgica adjudicada como reacción alérgica por No relacionado ARAC con el IP 2 (2,4%) 1 (1 ,2%) 3 (1,8%) 2 (0,8%) 3 (1 ,2%) 5 (1 ,0 Angioedema Angioedema 1 (1 ,2%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Conjuntivitis alérgica Conjuntivitis alérgica 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Dermatitis atópica Dermatitis atópica 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida Relación con el tratamiento en estudio(por ARAC) Término codificado MedDRA (PT) Inyección Inyección Inyección Inyección para el diagnóstico Diagnóstico ARAC matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combin por ARAC (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=51 Dermatitis por contacto debido al Dermatitis por contacto níquel 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Sarpullido debido a la Alergia alimentaria alimentación 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Rinitis alérgica Rinitis alérgica 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Urticaria Urticaria(habones) 1 (1.2%) 0 1 (0,6%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Sólo se muestran las filas con recuentos de al menos 1 en al menos una columna.

ARAC= Comité de evaluación de reacciones alérgicas. IP=Producto experimental.

Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 días después d administración de la última dosis.

Tabla 26 - Número (%) de pacientes con una forma específica de episodio adverso para sospecha de pancreatitis complet durante el periodo de tratamiento del estudio completo - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combin Término preferente (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 Cualquiera 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 3 (1 ,2%) 9 (3,5%) 12 (2,4 Elevación de amilasa en sangre 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 4 (1 ,6%) 4 (0,8 Elevación de lipasa 0 0 0 3 (1 ,2%) 4 (1 ,6%) 7 (1 ,4 Elevación de enzimas pancreáticas 0 0 0 0 2 (0,8%) 2 (0,4 Pancreatitis 0 0 0 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación h 3 días después de la administración de la última dosis. n (%) = número y porcentaje de pacientes con cualquier caso declarado en formato AE para sospecha de pancreatitis junto con for adicional Tabla 27 · Enzimas pancreáticas: Número (%) de pacientes con anomalías (PCSA) durante el periodo de tratamiento de tod estudio de acuerdo con el estado inicial PCSA - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Criterios analíticos Inyección Inyección Inyección Inyección Inicial matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad Por criterios PCSA n/N1 (%) (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Lipasa (Ul/L) Total' > 3 ULN 1/83 (1 ,2%) 3/85 (3,5%) 4/168 (2,4%) 2/251 (0,8%) 9/255 (3,5%) 11/506 (2,2% Normal/Omitido > 3 ULN 1/83 (1 ,2%) 3/85 (3,5%) 4/168 (2,4%) 2/250 (0,8%) 9/255 (3,5%) 11/505 (2,2% Amilasa (UI/L) Total' 3 ULN 0/83 1/85 (1,2%) 1/168 (0,6%) 0/251 4/255 (1 ,6%) 4/506 (0,8% Normal/Omitido = 3 ULN 0/83 1/85 (1,2%) 1/168 (0,6%) 0/251 4/255 (1,6%) 4/506 (0,8% Nota: PCSA: Anomalías Potencialmente Significativas desde el punto de vista Clínico. ULN = Límite Superior a lo normal Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 días después administración de la última dosis.

'Independientemente del valor inicial.

Nota: El número (n) representa el subconjunto del número total de pacientes que cumplen el criterio en cuestión al menos una vez. El denominador (/N1 ) para parámetro dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron ese parámetro evaluado post-inicialmente p estado PCSA inicial. Sólo se presenta el empeoramiento del peor caso para cada paciente por situación inicial.

Tabla 28 - Número (%) de pacientes con calcitonina elevada durante el periodo de tratamiento de todo el estudio - Población seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combin Término preferido, n (%) (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 Cualquiera 0 3 (3,5%) 3 (1 ,8%) 5 (2,0%) 4 (1 ,6%) 9 (1 ,8 Calcitonina en sangre elevada 0 3 (3,5%) 3 (1 ,8%) 4 (1 ,6%) 4 (1 ,6%) 8 (1 ,6 Neoplasma tiroideo 0 0 0 1 (0,4%) 0 1 (0,2 Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación has días después de la administración de la última dosis. n (%) = número y porcentaje de pacientes con cualquier caso declarado en formato AE para aumento de calcitonina > 20pg/ml.

Tabla 29 - Calcitonina: Número (%) de pacientes por categoría pre-definida durante el periodo de tratamiento del estu completo de acuerdo con la categoría inicial - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Criterios analíticos Inyección Inyección Inyección Inyección Situación inicial matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Post-inicial (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Calcitonina (ng/l) Total' <ULN 71/79 (89,9%) 70/81 (86,4%) 141/160 (88,1 %) 198/232 (85,3%) 191/227 (84,1%) 389/459 (84,7 >ULN - <20 ng/L 6/79 (7,6%) 8/81 (9,9%) 14/160 (8,8%) 30/232 (12,9%) 28/227 (12,3%) 58/459 (12,6 =20 ng/L - <50 ng/L 2/79 (2,5%) 3/81 (3,7%) 5/160 (3,1%) 3/232 (1 ,3%) 6/227 (2,6%) 9/459 (2,0% =50 ng/L 0/79 0/81 0/160 1/232 (0,4%) 2/227 (0,9%) 3/459 (0,7% Perdido <ULN 57/59 (96,6%) 49/57 (86,0%) 106/116 (91 ,4%) 159/186 (85,5%) 148/171 (86,5%) 307/357 (86,0 >ULN - <20 ng/L 2/59 (3,4%) 6/57 (10,5%) 8/116 (6,9%) 23/186 (12,4%) 20/171 (11 ,7%) 43/357 (12,0 >20 ng/l - <50 ng/L 0/59 2/57 (3,5%) 2/116 (1,7%) 3/186 (1 ,6%) 2/171 (1 ,2%) 5/357 (1 ,4% =50 ng/l 0/59 0/57 0/116 1/186 (0,5%) 1/171 (0,6%) 2/357 (0.6% =ULN <ULN 14/16 (87,5%) 21/21 (100%) 35/37 (94,6%) 39/42 (92,9%) 43/47 (91 ,5%) 82/89 (92,1 >ULN - <20 ng/l 2/16 (12,5%) 0/21 2/37 (5,4%) 3/42 (7,1%) 4/47 (8,5%) 7/89 (7,9% >20 ng/l - <50 ng/l 0/16 0/21 0/37 0/42 0/47 0/89 =50 ng/l 0/16 0/21 0/37 0/42 0/47 0/89 >ULN - <20 ng/L <ULN 0/4 0/1 0/5 0/4 0/6 0/10 >ULN - <20 ng/L 2/4 (50,0%) 1/1 (100%) 3/5 (60,0%) 4/4 (100%) 4/6 (66,7%) 8/10 (80,0 Placebo Lixisenatida Criterios analíticos Inyección Inyección Inyección Inyección Situación inicial matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinado Post-inicial (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) >20 ng/L - <50 ng/L 2/4 (50,0%) 0/1 2/5 (40,0%) 0/4 2/6 (33,3%) 2/10 (20,0 >50 ng/L 0/4 0/1 0/5 0/4 0/6 0/10 =20 ng/L - <50 ng/L <ULN 0/0 0/2 0/2 0/0 0/2 0/2 >ULN - <20 ng/L 0/0 1/2 (50,0%) 1/2 (50,0%) 0/0 0/2 0/2 >20 ng/L - <50 ng/L 0/0 1/2 (50,0%) 1/2 (50,0%) 0/0 2/2 (100%) 2/2 (100% >50 ng/L 0/0 0/2 0/2 0/0 0/2 0/2 >50 ng/L <ULN 0/0 0/0 0/0 0/0 0/1 0/1 >ULN - <20 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/1 0/1 =20 ng/L - <50 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/1 0/1 =50 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 (100%) 1/1 (100% ULN = Límite Superior a lo normal Periodo de tratamiento del estudio completo = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio con doble ocultación hasta 3 días después d administración de la última dosis.

'Independientemente del valor inicial.

Nota: El numerador representa el número de pacientes que estaban en las categorías pre-especificadas después del inicio en cada categoría inicial. El denomin (/N1) es el número de pacientes que tuvieron ese parámetro evaluado post-inicialmente por estado inicial. Sólo se contabilizó un paciente en la peor categoría. 7 AN EXO Tabla 30 - Número (%) de pacientes por dosis al final del ajuste de la dosificación - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combin Dosis al final de la dosificación (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510 10 Mg 1 (1 ,2%) 1 (1 ,2%) 2 (1 ,2%) 4 (1 ,6%) 3 (1 ,2%) 7 (1 ,4 15 pg 5 (5,9%) 0 5 (2,9%) 14 (5,5%) 16 (6,3%) 30 (5,9 79 84 163 237 236 473 20 pg (92,9%) (98,8%) (95,9%) (92,9%) (92,5%) (92,7%) Dosis = Dosis del fármaco activo o placebo de volumen similar.

La visita programada para el final de la dosificación por protocolo seria la Visita 5/Semana 2.

Nota: Los porcentajes se calculan usando como denominador el número de pacientes de seguridad.

Tabla 31 - Cambio medio en H bA1 c (%) desde el inicio por visita - población mITT DATOS OBSERVADOS Cambio desde el punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT ET Mediana Min Máx N Media DT ET Mediana Min M; Placebo combinado (N=170) Periodo de selección 170 8.15 0,86 0,066 8,00 7,0 10,0 Valor inicial 170 8,06 0,90 0,069 7,85 6,4 10,5 Semana 8 157 7,64 0,87 0,069 7.60 5,0 9,9 157 -0.37 0,72 0,058 -0,30 -4.1 1 ,7 Semana 12 154 7.65 1 ,01 0,082 7,55 5,2 13,0 154 -0.38 0,95 0,076 -0,30 -4.1 5,0 Semana 24 139 7,54 1 ,01 0,085 7,40 5.2 13,8 139 -0.41 1 ,08 0,091 -0.40 -3,6 5,8 Semana 24 (LOCF) 164 7,67 1 ,08 0,084 7,55 5,2 13,8 164 -0,35 1 ,06 0,083 -0,30 -3,6 5,8 Semana 36 125 7,40 0,89 0,079 7,40 5,7 11 ,5 125 -0.49 1 ,01 0,091 -0.40 . -2,8 3,5 Semana 44 1 14 7,33 0,91 0,085 7,30 5,4 12,2 114 -0.54 1 ,10 0.103 -0,50 -3,3 4,2 Semana 52 108 7,29 0,83 0,080 7,20 5,7 10,7 108 -0.56 1 ,00 0.096 -0,50 -3,1 3,4 Semana 60 100 7.31 0,83 0,083 7,20 5,7 9,5 100 -0,50 0,95 0,095 -0.45 -2,8 1 ,9 Semana 68 93 7,34 0,92 0,095 7,20 5,4 10,2 93 -0.49 1 ,03 0, 107 -0,60 -2.7 2,7 Semana 76 88 7,34 0,87 0,093 7,25 5,9 10,1 88 -0.42 0,99 0.106 -0,50 -2.7 3,1 Semana 84 51 7,34 0,89 0,124 7,20 5,5 9,5 51 -0.42 0,92 0, 128 -0.40 -2.5 2,0 Semana 92 34 7,29 0,73 0,125 7,30 5,4 9,2 34 -0,61 0,94 0.161 -0,60 -2,9 1 ,6 DATOS OBSERVADOS Cambio desde el punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT ET Mediana Min Máx N Media DT ET Mediana Min M Semana 100 20 7,50 1 ,00 0,223 7,35 5.6 10,3 20 -0.48 1 ,12 0.250 -0.55 -2.5 2, Semana 103 6 7.98 1 ,06 0.431 7.60 7,0 9,7 6 -0.58 1,42 0.582 -0.65 -2.5 1 , Semana 116 2 8.60 1 ,84 1.300 8.60 7,3 9,9 2 0,30 0,57 0.400 0,30 -0,1 0, Semana 124 1 7,40 NC NC 7,40 7,4 7,4 1 0,00 NC NC 0,00 0,0 0, Jltimo valor en tratamiento 164 7,90 1 ,09 0,085 7,80 5,6 11,6 164 -0.12 1 ,03 0,080 -0,0 -2,6 3, Inyección matutina con lixisenatida (N=255) Periodo de selección 255 8.15 0,84 0,053 8,00 5,7 10,0 Valor inicial 255 8.05 0,90 0,056 7,90 5,3 12,0 Semana 8 239 7,33 0,85 0,055 7,30 4,7 11,2 239 -0.73 0,72 0,047 -0,70 -2.7 2, Semana 12 237 7.23 0,89 0,058 7,10 4,5 10,3 237 -0.84 0,78 0,050 -0,80 -2,9 1 , Semana 24 224 7,17 0,97 0,065 7,00 5,1 11,0 224 -0.88 0,90 0,060 -0,90 -3,3 2, Semana 24 (LOCF) 244 7.24 0,99 0,063 7,10 5,1 11,0 244 -0,83 0,91 0,058 -0,90 -3,3 2, Semana 36 205 7,03 0,79 0,055 6,90 5,2 9,9 205 -0,98 0,94 0,066 -1 ,00 -5.5 1 , Semana 44 187 7,02 0,83 0,061 6,90 5,3 10,3 187 -0.99 0,91 0,067 -1 ,00 -3,7 1 , Semana 52 180 6.96 0,86 0,064 6,90 5,0 10,7 180 -1.06 0,97 0.072 -1,00 -5.5 1, DATOS OBSERVADOS Cambio desde el punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT ET Mediana Min Máx N Media DT ET Mediana Min M Semana 60 168 6,99 0,84 0,065 7,00 5,0 10,2 168 -1.01 0,99 0,076 -0,90 -4,4 2,5 Semana 68 162 7,02 0,93 0,073 6.95 5,1 11,0 162 -0.96 1 ,05 0,083 -1 ,00 -3,7 2,6 Semana 76 153 7,05 0,86 0,069 7,00 5,3 10,8 153 -0.91 0,99 0,080 -0,90 -3.5 2,4 Semana 84 92 7,07 0,99 0.103 6.95 5,2 12,0 92 -0,82 1 ,13 0.118 -0,80 -3,3 3,6 Semana 92 70 7,06 0,87 0,104 6.95 5,1 11,3 70 -0,86 1 ,10 0,131 -0,80 -3,1 2,9 Semana 100 34 6,89 0,60 0.103 6,85 5,6 8,1 34 -1.13 0,94 0.160 -1 ,25 -2,8 0,9 Semana 108 16 7,21 0,79 0,197 7,00 6,2 8,7 16 -0.78 1 ,21 0,303 -0,50 -3,0 0,9 Semana 116 4 7,30 0,74 0.372 7,15 6,6 8,3 4 -0,97 1 ,27 0,633 -1.30 -2,1 0,8 Semana 124 1 6,60 NC NC 6,60 6,6 6,6 1 -1.30 NC NC -1.30 -1 ,3 -1 , Ultimo valor en tratamiento 244 7,50 1 ,07 0,069 7,30 5,1 11,3 244 -0.58 1 ,09 0,069 -0,60 -5.5 3,6 inyección vespertina con lixisenatida (N=255) Periodo de selección 255 8.22 0,86 0,054 8,00 7,0 10,0 Valor inicial 255 8,08 0,88 0,055 8,00 6,5 10,2 Semana 8 232 7,38 1 ,01 0,066 7,20 5,3 11,5 232 -0,66 0,72 0,047 -0,70 -2,9 2,3 1 ,17x10- Semana 12 225 7,26 1 ,00 0,067 7,10 5,2 2(11.7) 226 -0.77 0,77 0,051 -0,70 -3,0 2,5 DATOS OBSERVADOS Cambio desde el punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT ET Mediana Min Máx N Media DT ET Mediana Min M Semana 24 212 7.23 0,92 0,063 7,05 5,4 10,7 212 -0.79 0,79 0,054 -0,75 -3,0 1 ,5 Semana 24 1 ,17x10- (LOCF) 239 7,34 1 ,04 0,067 7,10 5,4 2 (1 1.7) 239 -0.73 0,84 0,055 -0,70 -3,0 2,5 Semana 36 178 7.11 0,89 0,067 7,00 5,2 11,2 178 -0.84 0,85 0,063 -0,80 -3,6 1 ,9 Semana 44 168 7,03 0,84 0,065 6,90 5,2 10,2 168 -0,85 0,89 0,069 -0,80 -3,9 2,1 Semana 52 165 7,02 0,79 0,062 7,00 5,3 10,5 165 -0.84 0,90 0,070 -0,70 -4,2 2,4 Semana 60 158 7,02 0,77 0,061 7,00 5,3 10,0 158 -0.84 0,87 0,069 -0,80 -3,9 1 ,9 Semana 68 153 7,02 0,76 0,061 7,00 5,3 9,4 153 -0,82 0,90 0,073 -0,70 -4.3 1 ,5 Semana 76 150 7, 13 0,83 0,068 7,00 5,2 9,9 150 -0,70 0,95 0,077 -0,60 -4,2 2,0 Semana 84 90 7, 16 0,85 0,090 7,10 5,0 10,4 90 -0.56 0,81 0,086 -0,50 -2,9 1 ,7 Semana 92 64 7,20 0,88 0.1 10 7,05 5,3 10,1 64 -0.56 0,84 0, 105 -0,60 -2,2 2,0 Semana 100 29 7, 13 0,85 0,158 6,90 5,6 8,9 29 -0.59 0,71 0, 132 -0,50 -1.8 0,9 Semana 108 12 7,42 0,89 0,258 7,35 5,9 8,8 12 -0.37 0,72 0.209 -0,35 -1 ,4 1 ,1 Semana 116 5 7,64 1 ,02 0.455 7,80 6,5 8,8 5 -0.18 1 ,21 0.542 0,00 -1.5 1 ,5 Ultimo valor en tratamiento 239 7.65 1 ,15 0,074 7,50 5,4 12,4 239 -0.42 1 ,03 0,067 -0.40 -4,2 4,4 LOCF = Última observación llevada a cabo.

El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 día Para la Semana 24 (LOCF), el análisis incluyó las mediciones obtenidas hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto experimental en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estuviese disponible.

Tabla 32¦ Número (%) de pacientes que experimentan TEAE (s) comunes por SOC, HLGT, HLT y PT principal durante el peri de tratamiento del estudio completo - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Cualquier clase 60 (70,6%) 68 (80,0%) 128 (75,3%) 216 (84.7%) 213 (83,5%) 429 (84,1 Infecciones e infestaciones 40 (47,1%) 47 (55,3%) 87 (51,2%) 140 (54,9%) 98 (38.4%) 238 (46,7 HLGT: Trastornos infecciosos fúngicos 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 8(3,1%) 6 (2,4%) 14 (2,7 HLT: Dermatofitosis 0 0 0 5 (2,0%) 1 (0,4%) 6(1,2 Pié de atleta 0 0 0 5 (2,0%) 1 (0.4%) 6(1,2 HLGT: Infecciones por patógeno sin especificar 34 (40,0%) 39 (45,9%) 73 (42,9%) 124 (48.6%) 78 (30,6%) 202 (39,6 HLT: Infecciones abdominales y gastrointestinales 4 (4,7%) 5 (5,9%) 9 (5.3%) 18(7,1%) 14(5,5%) 32 (6,3 Gastroenteritis 4 (4,7%) 4 (4,7%) 8 (4,7%) 14(5,5%) 12 (4,7%) 26(5,1 HLT: Infecciones dentales y gingivales 3 (3,5%) 4 (4.7%) 7 (4,1%) 8(3,1%) 7 (2,7%) 15 (2,9 Absceso dental 2 (2,4%) 0 2(1.2%) 2 (0,8%) 4(1,6%) 6(1,2 Infección dental 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 4(1,6%) 3(1,2%) 7(1,4 HLT: Otitis 0 0 0 4(1,6%) 2 (0,8%) 6(1,2 Otitis 0 0 0 3(1,2%) 2 (0,8%) 5(1,0 HLT: Infecciones NEC 2 (2,4%) 2 (2,4%) 4 (2,4%) 10(3,9%) 10(3,9%) 20 (3,9 Infección localizada 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 3(1,2%) 5(1,0 Infección del tracto respiratorio 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 4(1,6%) 4(1,6%) 8(1,6 Infección de heridas 0 0 0 0 3(1,2%) 3 (0,6 HLT: Infecciones del tracto respiratorio inferior y pulmonares 8 (9,4%) 10(11,8%) 18(10,6%) 26(10,2%) 10(3,9%) 36(7,1 Bronquitis 8 (9,4%) 6 (7.1%) 14(8.2%) 22 (8,6%) 6 (2,4%) 28 (5,5 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Infección del tracto respiratorio inferior 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 3(1,2%) 0 3 (0,6 Neumonía 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 2 (0,8%) 4(1,6%) 6(1,2 HLT: Infecciones de vías respiratorias altas 20 (23,5%) 28 (32,9%) 48 (28.2%) 74 (29,0%) 49 (19,2%) 123 (24,1 Tonsilitis aguda 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 3(1,2%) 0 3 (0,6 Nasofaringitis 11 (12.9%) 15 (17,6%) 26(15.3%) 38 (14,9%) 20 (7,8%) 58(11,4 Faringitis 2 (2,4%) 3 (3,5%) 5 (2,9%) 6 (2,4%) 16(6,3%) 22 (4,3 Faringoamigdalitis 1 (1,2%) 3 (3.5%) 4 (2,4%) 3(1,2%) 3(1,2%) 6(1,2 Rinitis 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2 Sinusitis 0 0 0 8(3,1%) 5 (2,0%) 13(2,5 Anginas 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 0 3(1,2%) 3 (0,6 Infección del tracto respiratorio superior 6(7,1%) 10 (11,8%) 16(9,4%) 22 (8,6%) 15(5,9%) 37 (7,3 HLT: Infecciones del tracto urinario 2 (2,4%) 6 (7,1%) 8 (4,7%) 18(7,1%) 14(5,5%) 32 (6,3 Cistitis 0 1 (1.2%) 1 (0.6%) 4(1,6%) 4(1,6%) 8(1,6 Infección del tracto urinario 2 (2,4%) 5 (5,9%) 7(4,1%) 15 (5,9%) 10(3,9%) 25 (4,9 HLGT: Trastornos infecciosos víricos 8 (9,4%) 17 (20,0%) 25 (14,7%) 49(19,2%) 40(15,7%) 89(17,5 HLT: Infecciones Flavivirales 0 0 0 3(1,2%) 0 3(0,6 Dengue 0 0 0 3(1,2%) 0 3 (0,6 HLT: Infecciones por Herpes virus 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 4(1,6%) 2 (0.8%) 6(1,2 Herpes zoster 0 0 0 3(1,2%) 1 (0.4%) 4 (0,8 Herpes bucal 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4 HLT: Infecciones por el virus de la gripe 5 (5,9%) 9 (10,6%) 14(8,2%) 30(11,8%) 28(11,0%) 58(11,4 Influenza 5 (5,9%) 9 (10,6%) 14(8,2%) 30(11,8%) 28(11.0%) 58(11.4 HLT: Infecciones víricas NEC 2 (2,4%) 9 (10,6%) 11 (6,5%) 13(5,1%) 13(5,1%) 26 (5,1 Gastroenteritis vírica 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 3(1,2%) 4(1,6%) 7(1,4 Placebo Llxisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Infección vírica del tracto respiratorio 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 3(1,2%) 4 (0,8% Infección vírica 1 (1.2%) 0 1 (0,6%) 5 (2,0%) 2 (0,8%) 7(1,4% Infección vírica del tracto respiratorio superior 1 (1 ,2%) 4 (4,7%) 5 (2,9%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 4 (0,8% NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS Y SIN ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) 2 (2.4%) 3 (3,5%) 5 (2,9%) 9 (3,5%) 4(1.6%) 13(2,5% HLGT: Neoplasmas endocrinos malignos y sin especificar 0 0 0 4 (1,6%) 0 4 (0,8% HLT: Neoplasmas endocrinos malignos y sin especificar NEC 0 0 0 4(1,6%) 0 4 (0,8% Neoplasma tiroideo 0 0 0 4(1,6%) 0 4 (0,8% TRASTORNOS DEL SISTEMA LINFÁTICO Y DE LA SANGRE 3 (3,5%) 3 (3,5%) 6 (3,5%) 4(1,6%) 8(3.1%) 12(2,4% HLGT: Anemia no tiemolítica y depresión de la médula ósea 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1.8%) 1 (0,4%) 3(1.2%) 4 (0,8% HLT: Anemias NEC 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1.2%) 1 (0,4%) 3(1.2%) 4 (0,8% Anemia 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 3(1,2%) 4 (0,8% HLGT: Trastornos délos glóbulos blancos 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 3(1,2%) 3(1,2%) 6(1,2% HLT: Trastornos de eosinófilos 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4% Eosinofilia 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4% Trastornos del sistema inmune 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 5 (2,0%) 3(1,2%) 8(1,6% HLGT: Situaciones alérgicas 1 (1.2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 5 (2,0%) 3(1,2%) 8(1,6 HLT: Trastornos atópicos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 3(1,2%) 1 (0,4%) 4 (0,8 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Alergia estacional 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 3(1,2%) 1 (0,4%) 4 (0,8% TRASTORNOS ENDOCRINOS 2 (2,4%) 1 (1 ,2%) 3(1,8%) 4(1,6%) 2 (0,8%) 6(1,2% HLGT: Trastornos de la glándula tiroidea 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 4(1,6%) 2 (0,8%) 6(1,2% HLT: Trastornos tiroideos NEC 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Bocio 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Trastornos del metabolismo y de la nutrición 4 (4,7%) 15(17,6%) 19(11,2%) 46(18.0%) 54 (21,2%) 100(19,6 HLGT: Trastornos generales de la nutrición y del apetito 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 11 (4,3%) 10(3,9%) 21 (4,1% HLT: Trastornos del apetito 0 1 (1,2%) 1 (0.6%) 11 (4,3%) 9 (3,5%) 20 (3,9% Pérdida de apetito 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 10(3,9%) 8 (3,1%) 18(3,5% HLGT: Trastornos del metabolismo de la glucosa (inclusive diabetes rnellitus) 1 (1,2%) 5 (5,9%) 6 (3,5%) 25 (9,8%) 32 (12,5%) 57(11,2 HLT: Estados hiperglucémicos NEC 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 1 (0,4%) 3(1,2%) 4 (0,8% Hiperglucernia 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 1 (0,4%) 3(1,2%) 4 (0,8% HLT: Estados hipoglucémicos NEC 0 5 (5,9%) 5 (2,9%) 23 (9,0%) 28(11,0%) 51 (10,0 Hipoglucemia 0 5 (5,9%) 5 (2,9%) 23 (9,0%) 28(11,0%) 51 (10,0 HLGT: Trastornos del metabolismo de los lípidos 2 (2,4%) 4 (4,7%) 6 (3,5%) 11 (4,3%) 8(3,1%) 19 (3,7% HLT: Nivel alto de colesterol 0 0 0 2 (0,8%) 3(1,2%) 5(1,0% Hipercolesterolemia 0 0 0 2 (0,8%) 3(1,2%) 5(1,0% HLT: Nivel alto de triglicéridos 2 (2,4%) 4 (4,7%) 6 (3,5%) 8(3,1%) 4(1,6%) 12(2,4% Hipertngiiceridemia 2 (2,4%) 4 (4,7%) 6 (3,5%) 8(3,1%) 4(1,6%) 12(2,4% HLGT: Trastornos del metabolismo de purina y pirimidina 1 (1,2%) 2 (2.4%) 3(1,8%) 2 (0,8%) 7 (2,7%) 9(1.8% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLT: Trastornos del metabolismo de purina NEC 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 2 (0,8%) 7 (2,7%) 9(1,8% Gota 1 (1,2%) 1 (1 ,2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0.6% Hiperuricemia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 5 (2,0%) 6(1.2% TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS 4 (4,7%) 8 (9,4%) 12(7,1%) 34(13,3%) 28(11,0%) 62 (12,2 HLGT: Trastornos y síntomas de ansiedad 2 (2,4%) 6 (7,1%) 8 (4,7%) 16(6,3%) 10(3,9%) 26(5,1% HLT: Síntomas de ansiedad 2 (2,4%) 4 (4.7%) 6 (3,5%) 15(5,9%) 9 (3,5%) 24 (4,7% Ansiedad 2 (2,4%) 4 (4,7%) 6 (3,5%) 12(4,7%) 9 (3,5%) 21 (4,1% Nerviosismo 0 0 0 4(1,6%) 0 4 (0,8% HLT: Ataques de pánico y trastornos 0 2 (2,4%) 2 (1,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Ataque de pánico 0 2 (2,4%) 2 (1,2%) 0 0 0 HLGT: Trastornos y alteraciones del estado de ánimo depresivo 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 12 (4,7%) 9 (3,5%) 21 (4,1% HLT: Trastornos depresivos 1 (1,2%) 2 (2.4%) 3(1,8%) 11 (4,3%) 9 (3,5%) 20 (3.9% Depresión 1 (1,2%) 2 (2.4%) 3(1,8%) 11 (4,3%) 9 (3,5%) 20 (3,9% HLGT: Trastornos y alteraciones del sueño 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 4(1,6%) 13(5,1%) 17(3.3 HLT: Problemas para conciliar y mantener el sueño 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 3(1.2%) 13(5,1%) 16(3,1 Insomnio 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 3(1,2%) 12(4,7%) 15(2.9 TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 13(15,3%) 30 (35,3%) 43 (25,3%) 87(34,1%) 74 (29,0%) 161 (31,6 HLGT: Dolores de cabeza 8 (9,4%) 20 (23,5%) 28(16,5%) 49(19,2%) 44(17,3%) 93 (18,2 HLT: Dolores de cabeza NEC 8 (9,4%) 20 (23,5%) 28(16,5%) 49 (19,2%) 43(16,9%) 92 (18,0 Dolor de Cabeza 8 (9,4%) 20 (23,5%) 28(16,5%) 49 (19,2%) 42(16,5%) 91 (17,8 HLT: Cefaleas migrañosas 0 0 0 3(1,2%) 2 (0,8%) 5(1,0 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combina (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Migraña 0 0 0 3(1.2%) 2 (0.8%) 5(1,0 HLGT: Trastornos del movimiento (inclusive Parkinson) 0 0 0 10(3,9%) 7 (2,7%) 17(3.3 HLT: Temblor (excluyendo el congénito) 0 0 0 9 (3,5%) 6 (2,4%) 15 (2.9 Temblor 0 0 0 9 (3,5%) 6 (2,4%) 15(2.9 HLGT: Trastornos neurológicos NEC 6(7,1%) 12 (14,1%) 18(10,6%) 34(13,3%) 26 (10,2%) 60(11,8 HLT: Alteraciones de la conciencia NEC 1 (1,2%) 4 (4,7%) 5 (2,9%) 7 (2,7%) 5 (2,0%) 12 (2,4 Somnolencia 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 3(1,2%) 3(1,2%) 6(1.2 HLT: Signos y síntomas neurológicos nec 5 (5,9%) 6 (7,1%) 11 (6,5%) 18(7,1%) 14(5,5%) 32 (6,3 Mareo 5 (5,9%) 6 (7.1%) 11 (6,5%) 18(7,1%) 14(5,5%) 32 (6.3 HLT: Parestesia y disestesia 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 7 (2,7%) 5 (2,0%) 12(2,4 Parestesia 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 5 (2,0%) 4(1,6%) 9(1,8 HLT: Anomalías sensoriales NEC 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 7 (2,7%) 7 (2,7%) 14(2,7 Disguesia 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 3(1,2%) 3(1,2%) 6(1,2 Hipostesia 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 4(1,6%) 2 (0,8%) 6(1,2 HLGT: Neuropatías periféricas 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 6 (2,4%) 13(5,1%) 19(3,7 HLT: Políneuropatías crónicas 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 4(1,6%) 6(1,2 Neuropatía diabética 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 4(1,6%) 6(1,2 HLT: Neuropatías periféricas NEC 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 0 6 (2,4%) 6(1,2 Neuropatía periférica 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 5 (2,0%) 5(1,0 HLGT: Trastornos de la médula espinal y de las raíces nerviosas 1 (1,2%) 2 (2.4%) 3(1.8%) 7 (2,7%) 5 (2,0%) 12(2,4 HLT: Trastornos de la médula espinal y de las raíces nerviosas en la zona lumbar 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 5 (2,0%) 5 (2,0%) 10(2,0 Placebo Lixisenatida Inyección inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Ciática 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 4(1,6%) 5 (2,0%) 9(1,8 TRASTORNOS OCULARES 2 (2,4%) 5 (5,9%) 7(4,1%) 18(7,1%) 11 (4,3%) 29 (5,7 HLGT: Cambio estructural, depósito y degeneración ocular anterior 0 0 0 4(1.6%) 3(1,2%) 7(1,4 HLT: Cataratas 0 0 0 4(1,6%) 2 (0,8%) 6(1,2 Catarata 0 0 0 4(1,6%) 2 (0,8%) 6(1,2 HLGT: Infecciones, irritaciones e inflamaciones oculares 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 3(1,2%) 7 (2,7%) 10(2,0 HLT: Infecciones, irritaciones e inflamaciones oculares 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2 (1,2%) 2 (0,8%) 4(1,6%) 6(1,2 Conjuntivitis 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2 (1 ,2%) 1 (0.4%) 3(1,2%) 4 (0,8 HLGT: Trastornos de la visión 1 (1,2%) 3 (3,5%) 4 (2,4%) 10 (3,9%) 0 10(2,0 HLT: Trastornos visuales NEC 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 8(3,1%) 0 8(1,6 Visión borrosa 1 (1 ,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 5 (2,0%) 0 5(1,0 Trastornos del oído y del laberinto 2 (2,4%) 5 (5,9%) 7(4,1%) 8(3,1%) 9 (3,5%) 17(3,3 HLGT: Trastornos auditivos NEC 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 3(1.2%) 0 3 (0,6 HLT: Trastornos óticos NEC 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 3(1,2%) 0 3 (0,6 Dolor de oído 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2 HLGT: Trastornos del 8o nervio craneal y del oído interno 1 (1,2%) 4 (4,7%) 5 (2,9%) 5 (2,0%) 9 (3,5%) 14(2,7 HLT: Signos y síntomas del oído interno 1 (1,2%) 4 (4,7%) 5 (2,9%) 5 (2.0%) 9 (3,5%) 14(2,7 Vértigo 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 3(1.2%) 6 (2,4%) 9(1,8 Trastornos cardiacos 2(2,4%) 3 (3,5%) 5 (2,9%) 17(6.7%) 21 (8,2%) 38 (7,5 Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Arritmias cardiacas 2 (2,4%) 2 (2,4%) 4 (2,4%) 8(3,1%) 14(5,5%) 22 (4,3% HLT: Trastornos de la velocidad y del ritmo NEC 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 4(1,6%) 5 (2,0%) 9 (1.8% Taquicardia 1 (1.2%) 0 1 (0,6%) 4(1,6%) 4(1,6%) 8(1,6% HLGT: Cardiopatia y síntomas cardiacos 0 0 0 2 (0,8%) 4(1,6%) 6(1,2% HLT: Cardiopatia y síntomas cardiacos NEC 0 0 0 2 (0,8%) 3(1,2%) 5 (1.0% Palpitaciones 0 0 0 2 (0,8%) 3(1,2%) 5(1,0% HLGT: Trastornos de las arterias coronarias 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 8(3,1%) 5 (2,0%) 13(2,5% HLT: HLT : Trastornos isquémicos de la arterias coronarias 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 7 (2,7%) 5 (2,0%) 12 (2,4% Angina de pecho 0 0 0 4(1,6%) 3(1,2%) 7(1,4% astornos vasculares 7 (8,2%) 13(15,3%) 20(11,8%) 26(10,2%) 28(11,0%) 54(10,6 HLGT: Trastornos no específicos con disminución de la presión arterial y choque 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 2 (0.8%) 3(1,2%) 5(1,0% HLT: Trastornos hipotensivos vasculares 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 3(1,2%) 5(1,0% Hipotensión 1 (1.2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 4 (0,8% HLGT: Trastornos vasculares NEC 2 (2,4%) 3 (3,5%) 5 (2,9%) 1 (0.4%) 5 (2,0%) 6(1,2% HLT: Trastornos vasculares periféricos NEC 2 (2,4%) 2 (2,4%) 4 (2,4%) 1 (0.4%) 5 (2,0%) 6(1,2% Sofocos 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 1 (0.4%) 4(1,6%) 5(1,0% HLGT: Trastornos de hipertensión vascular 3 (3,5%) 7 (8,2%) 10(5,9%) 21 (8,2%) 18 (7,1%) 39 (7,6% HLT: Hipertensión acelerada y maligna 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 5 (2,0%) 4(1,6%) 9 (1,8% Crisis hipertensiva 0 1 (1,2%) 1 (0.6%) 5 (2,0%) 4(1,6%) 9 (1,8% HLT: Trastornos de hipertensión vascular NEC 3 (3,5%) 6 (7,1%) 9 (5.3%) 17(6,7%) 15 (5,9%) 32 (6,3% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Hipertensión 3 (3,5%) 6 (7,1%) 9 (5,3%) 17(6,7%) 15(5,9%) 32 (6,3%) Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino 7 (8,2%) 13(15,3%) 20(11,8%) 30(11,8%) 24 (9,4%) 54(10,6 HLGT: Trastornos bronquiales (excl neoplasmas) 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 4(1,6%) 1 (0,4%) 5(1,0%) HLT: Broncoespasmo y obstrucción 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 4(1,6%) 1 (0,4%) 5(1,0%) Asma 0 0 0 3(1,2%) 0 3 (0,6%) HLGT: Trastornos respiratorios NEC 5 (5,9%) 8 (9,4%) 13(7,6%) 23 (9.0%) 19(7,5%) 42 (8,2%) HLT: Tos y síntomas asociados 3 (3,5%) 6(7,1%) 9 (5,3%) 12(4,7%) 10(3,9%) 22 (4,3%) Tos 2 (2,4%) 5 (5,9%) 7(4,1%) 10(3,9%) 9 (3,5%) 19 (3,7%) HLT: Trastornos del tracto respiratorio NEC 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 0 3(1,2%) 3 (0,6%) Trastornos respiratorios 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 0 3(1,2%) 3 (0,6%) HLT: Signos y síntomas del tracto respiratorio superior 2 (2,4%) 2 (2,4%) 4 (2,4%) 11 (4,3%) 7 (2,7%) 18 (3,5%) Disfonía 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 4(1,6%) 0 4 (0,8% Dolor bucofaríngeo 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 6 (2,4%) 6 (2,4%) 12 (2,4% Catarro 0 0 0 3(1,2%) 0 3 (0,6% HLGT: Trastornos del tracto respiratorio superior (excl infecciones) 2 (2,4%) 5 (5,9%) 7(4.1%) 4(1,6%) 2 (0,8%) 6 (1,2%) HLT: Congestión e inflamación nasal 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 2 (0,8%) 0 2 (0,4% Congestión nasal 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 0 0 0 HLT: Trastornos nasales NEC 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 4 (0,8%) Hemorragia nasal 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) 3 (0,6% TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 26 (30,6%) 31 (36,5%) 57 (33,5%) 129 (50.6%) 122 (47,8%) 251 (49,2 HLGT: Afecciones dentales y gingivitis 3 (3,5%) 5 (5,9%) 8 (4,7%) 7 (2,7%) 13(5,1%) 20 (3,9% HLT: Dolor y sensibilidad dental 2 (2,4%) 3 (3,5%) 5 (2.9%) 4(1,6%) 7 (2,7%) 11 (2,2% Placebo Llxisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=8S) (N= 70) (N=255) (N=255) (N=510) Dolor de muelas 2 (2,4%) 3 (3,5%) 5 (2.9%) 4(1.6%) 7 (2,7%) 11 (2,2% HLT: Trastornos gingivales NEC 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 4(1.6%) 5(1,0% Gingivitis 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 0 4(1.6%) 4 (0,8% HLGT: Afecciones gastrointestinales NEC 0 0 0 4(1,6%) 1 (0,4%) 5(1,0% HLT: Trastornos gastrointestinales NEC 0 0 0 4(1,6%) 0 4 (0,8% Intoxicación alimenticia 0 0 0 4(1,6%) 0 4 (0,8% HLGT: Estados inflamatorios gastrointestinales 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 8 (3,1%) 10 (3,9%) 18(3,5% HLT: Gastritis (excluyendo infecciosa) 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 5 (2,0%) 9 (3.5%) 14(2,7% Gastritis 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 5 (2,0%) 9 (3,5%) 14(2,7% HLGT: Situaciones de motilidad gastrointestinal y defecación 12(14,1%) 11 ( 2,9%) 23(13,5%) 47(18,4%) 46(18,0%) 93(18,2 HLT: Diarrea (excluyendo infecciosa) 10(11,8%) 10(11,8%) 20 (11,8%) 39 (15,3%) 36(14,1%) 75(14,7 Diarrea 10(11,8%) 10 (11,8%) 20 (11,8%) 39 (15,3%) 36(14.1%) 75(14,7 HLT: Trastornos atónicos gastrointestinales y de hipomotilidad NEC 3 (3,5%) 1 (1 ,2%) 4 (2,4%) 8(3,1%) 14(5.5%) 22 (4,3% Estreñimiento 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2 (1,2%) 6 (2,4%) 7 (2,7%) 13(2,5% Enfermedad de reflujo gastroesofágico 2 (2.4%) 0 2 (1.2%) 2 (0,8%) 7 (2.7%) 9(1,8% HLT: Trastornos gastrointestinales espásticos y de hipermotilidad 1 (1,2%) 0 1 (0.6%) 3(1,2%) 1 (0,4%) 4 (0,8% Síndrome del intestino irritable 1 (1,2%) 0 1 (0.6%) 3(1,2%) 1 (0,4%) 4 (0,8% HLGT: Signos y síntomas gastrointestinales 14 (16,5%) 20 (23,5%) 34 (20,0%) 93 (36,5%) 98 (38,4%) 191 (37,5 HLT: Signos y síntomas dispépsicos 1 (1.2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 16 (6,3%) 14(5,5%) 30 (5,9% Dispepsia 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 15 (5,9%) 13(5,1%) 28 (5,5% HLT: Flatulencia, hinchazón y distensión 2 (2,4%) 3 (3,5%) 5 (2,9%) 10(3,9%) 8(3,1%) 18(3,5% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Distensión abdominal 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 6 (2,4%) 5 (2,0%) 11 (2,2% Flatulencia 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 5 (2,0%) 3(1,2%) 8(1,6% HLT: Dolores gastrointestinales y abdominales (excluyendo oral y garganta) 5 (5,9%) 7 (8,2%) 12(7,1%) 23 (9,0%) 16(6,3%) 39 (7,6% Dolor abdominal 2 (2,4%) 2 (2,4%) 4 (2,4%) 14 (5,5%) 6 (2,4%) 20 (3,9% Dolor abdominal superior 3 (3,5%) 6 (7,1%) 9 (5,3%) 11 (4,3%) 10(3,9%) 21 (4,1% HLT: Signos y síntomas gastrointestinales NEC 0 0 0 3(1,2%) 6 (2,4%) 9(1,8% Molestias abdominales 0 0 0 3(1,2%) 5 (2,0%) 8(1,6% HLT: Síntomas de náusea y vómito 11 (12,9%) 12 (14,1%) 23(13,5%) 76 (29,8%) 79 (31,0%) 155 (30,4 Náusea 7 (8,2%) 9 (10,6%) 16(9,4%) 64(25,1%) 63 (24,7%) 127 (24,9 Vómitos 6(7,1%) 3 (3,5%) 9 (5,3%) 35(13,7%) 40(15,7%) 75 (14,7 HLGT: Afecciones orales de tejidos blandos 1 (1 ,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 6 (2,4%) 2 (0,8%) 8(1,6% HLT: Dolor y parestesia oral de tejidos blandos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4(1,6%) 1 (0,4%) 5(1,0% Odinofagia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4(1,6%) 1 (0,4%) 5(1,0% TRASTORNOS HEPATOBILIARES 3(3,5%) 8 (9.4%) 11 (6,5%) 6 (2,4%) 10(3,9%) 16(3,1% HLGT: Trastornos de la vesícula 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 3(1,2%) 3(1,2%) 6 (1,2% HLT: Colecistitis y colelitiasis 0 4 (4.7%) 4 (2,4%) 3(1,2%) 2 (0,8%) 5(1,0% Colelitiasis 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 3(1.2%) 2 (0,8%) 5(1,0% HLGT: Trastornos hepáticos y hepatobiliares 3 (3,5%) 4 (4.7%) 7(4,1%) 2 (0,8%) 6 (2,4%) 8(1,6% HLT: Daño hepatocelular y hepatitis NEC 2 (2,4%) 3 (3.5%) 5 (2,9%) 2 (0,8%) 6 (2,4%) 8(1,6% Esteatosis hepática 2 (2,4%) 3 (3.5%) 5 (2,9%) 2 (0,8%) 6 (2,4%) 8 (1,6% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=1 0) (N=255) (N=255) (N=510) TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO 5 (5,9%) 15(17.6%) 20(11.8%) 30(11,8%) 31 (12,2%) 61 (12,0 HLGT: Angioedema y urticaria 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 1 (0.4%) 3 (0,6% HLT: Urticarias 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 1 (0.4%) 2 (0.4% Urticaria 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 1 (0.4%) 2 (0.4% HLGT: Situaciones dérmicas y epidérmicas 4 (4,7%) 7 (8.2%) 11 (6,5%) 16(6,3%) 20 (7,8%) 36 (7,1% HLT: Prurito nec 0 3 (3.5%) 3(1,8%) 2 (0,8%) 4(1,6%) 6(1,2% Prurito 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 1 (0,4%) 3(1,2%) 4 (0,8% HLT: Sarpullidos, erupciones y exantemas NEC 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 8(3.1%) 8(3,1%) 16(3,1% Sarpullido 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 5 (2,0%) 7 (2,7%) 12 (2,4% HLGT: Situaciones de las tañeras cutáneas 0 6 (7.1%) 6 (3,5%) 12(4,7%) 10(3,9%) 22 (4,3% HLT: Trastornos de las glándulas apocrinas y ecrinas 0 3 (3,5%) 3(1,8%) 8(3,1%) 6 (2,4%) 14(2,7% Hiperhidrosis 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 6 (2,4%) 4(1,6%) 10(2,0% Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo 19(22,4%) 21 (24,7%) 40 (23,5%) 83 (32,5%) 76 (29,8%) 159 (31,2 HLGT: Trastornos articulares 6 (7,1%) 4 (4,7%) 10 (5,9%) 33(12,9%) 21 (8,2%) 54(10,6 HLT: Signos y síntomas relacionados con las articulaciones 4 (4,7%) 2 (2,4%) 6 (3,5%) 18(7,1%) 11 (4,3%) 29 (5,7% Artralgia 3 (3,5%) 2 (2,4%) 5 (2,9%) 18(7.1%) 9 (3,5%) 27 (5,3% HLT: Osteoartropatías 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 14(5,5%) 10 (3,9%) 24 (4,7% osteoartrosis 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 14(5,5%) 10(3,9%) 24 (4,7% HLGT: Trastornos musculares 4 (4,7%) 4 (4,7%) 8 (4,7%) 13(5.1%) 14 (5,5%) 27 (5,3% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLT: Dolores musculares 3 (3,5%) 2 (2,4%) 5 (2,9%) 4(1,6%) 9 (3,5%) 13(2,5% Mialgia 3 (3,5%) 2 (2,4%) 5 (2,9%) 3(1,2%) 9 (3,5%) 12(2,4% HLT: Signos y síntomas relacionados con los músculos NEC 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 6 (2,4%) 6 (2,4%) 12 (2,4% Espasmos Musculares 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 6 (2,4%) 5 (2,0%) 11 (2,2% HLGT: Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo NEC 9(10.6%) 10(11,8%) 19(11,2%) 52 (20,4%) 42(16,5%) 94(18,4 HLT: Dolor y malestar del tejido músculo esquelético y conjuntivo 9(10,6%) 10(11,8%) 19 (11,2%) 49 (19,2%) 41 (16,1%) 90(17,6 Dolor de espalda 6(7,1%) 6(7.1%) 12 (7,1%) 21 (8,2%) 21 (8,2%) 42 (8,2% Dolor músculo esquelético 2 (2,4%) 3 (3,5%) 5 (2,9%) 9 (3,5%) 7 (2,7%) 16 (3,1% Dolor de cuello 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 6 (2,4%) 5 (2,0%) 11 (2,2% Dolor en las extremidades 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3 (1 ,8%) 18(7,1%) 12(4,7%) 30 (5,9% HLGT: Trastornos de los tendones, ligamentos y cartílagos 0 2 (2,4%) 2 (1,2%) 10 (3,9%) 6 (2,4%) 16 (3,1% HLT: Trastornos de los tendones 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 9 (3,5%) 5 (2,0%) 14 (2,7% Tendinltis 0 2 (2,4%) 2 (1,2%) 7 (2,7%) 2 (0,8%) 9 (1,8% TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 2 (2,4%) 7 (8,2%) 9 (5,3%) 13(5,1%) 13(5,1%) 26 (5,1% HLGT: Signos y síntomas del tracto urinario 2 (2,4%) 2 (2,4%) 4 (2,4%) 10 (3,9%) 9 (3,5%) 19 (3,7% HLT: Anomalías urinarias 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 3(1,2%) 4(1,6%) 7 (1,4% icroalbuminuria 0 0 0 0 3(1,2%) 3 (0,6% HLT: Signos y síntomas del tracto urinario NEC 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 3(1,2%) 3(1,2%) 6(1,2% Cólico renal 0 0 0 2 (0,8%) 3(1,2%) 5(1,0% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Urolitiasis 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 2 (0,8%) 4 (0,8% HLT: Litiasis renal 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% Nefrolitiasis 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% TRASTORNOS MAMARIOS Y DEL APARATO REPRODUCTOR 5 (5,9%) 2 (2,4%) 7 (4,1%) 14(5,5%) 7 (2,7%) 21 (4,1% HLGT: Trastornos de ciclo menstrual y sangrado uterino 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 5 (2,0%) 2 (0,8%) 7(1,4% HLT: Menstruación y sangrado uterino NEC 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 5 (2,0%) 0 5(1,0% Metorragia 0 0 0 3(1,2%) 0 3 (0,6% HLGT: Trastornos de la fertilidad y de sexualidad 2 (2,4%) 0 2(1,2%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4% HLT: Situaciones y trastornos de la erección y la eyaculación 2 (2,4%) 0 2(1,2%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,4% Disfunción eréctil 2 (2,4%) 0 2 (1,2%) 0 1 (0,4%) 1 (0,2% Trastornos generales / condiciones del sitio de administración 8 (9,4%) 15 (17,6%) 23 (13,5%) 63 (24,7%) 56 (22,0%) 119(23,3 HLGT: Reacciones en el sitio ds administración 3 (3,5%) 1 (1 ,2%) 4 (2,4%) 18(7,1%) 17(6,7%) 35 (6,9% HLT: Reacciones en el sitio de inyección 3 (3,5%) 1 (1 ,2%) 4 (2,4%) 17(6,7%) 15(5,9%) 32 (6,3% Hematoma en el sitio de inyección 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 4(1,6%) 3(1,2%) 7(1,4% Dolor en el sitio de inyección 2 (2,4%) 1 (1,2%) 3(1,8%) 6 (2,4%) 4(1,6%) 10(2,0% Reacción en el sitio de inyección 0 0 0 6 (2,4%) 2 (0,8%) 8(1,6% HLGT: Condiciones de la temperatura corporal 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 3(1,2%) 4(1,6%) 7 (1.4% HLT: Trastornos febriles 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 3(1,2%) 4(1,6%) 7(1.4% Pirexia 0 4 (4,7%) 4 (2,4%) 3(1,2%) 4(1,6%) 7(1,4% HLGT: Trastornos sistémicos generales NEC 6(7,1%) 10( 1,8%) 16 (9,4%) 43 (16,9%) 40(15,7%) 83(16,3 Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLT: Condiciones asténicas 4 (4,7%) 5 (5,9%) 9 (5,3%) 28 (11.0%) 25 (9,8%) 53(10,4 Astenia 1 (1,2%) 2 (2,4%) 3(1,8%) 11 (4.3%) 11 (4,3%) 22 (4,3% Fatiga 3 (3,5%) 2 (2,4%) 5 (2,9%) 14 (5,5%) 9 (3,5%) 23 (4,5% Malestar 0 1 (1.2%) 1 (0,6%) 5 (2,0%) 6 (2,4%) 11 (2,2% HLT: Sensibilidad y sensación NEC 0 2 (2.4%) 2(1,2%) 5 (2,0%) 6 (2,4%) 1 (2,2% Escalofríos 0 0 0 4(1,6%) 3(1,2%) 7(1,4% HLT: Edema NEC 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 5 (2,0%) 8(3,1%) 13(2,5% Edema periférico 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4(1,6%) 8(3,1%) 12 (2,4% HLT: Dolor y malestar NEC 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 10(3,9%) 4(1,6%) 14(2,7% Dolor de pecho 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 3(1,2%) 4(1.6%) 7 (1,4% Dolor de pecho no cardiaco 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 3(1,2%) 0 3 (0,6% Investigaciones 6(7,1%) 10(11,8%) 16(9,4%) 28(11,0%) 29(11,4%) 57(11,2 HLGT: Investigaciones cardiacas y vasculares (excl ensayos enzimáticos) 1 (1,2%) 0 1 (0,6%) 4(1,6%) 2 (0,8%) 6(1,2% HLT: Ensayos vasculares NEC (incl presión arterial) 0 0 0 3(1,2%) 2 (0,8%) 5(1,0% Aumento de presión arterial 0 0 0 3(1,2%) 1 (0,4%) 4 (0,8% HLGT: Investigaciones endocrinas (inclusive hormonas sexuales) 0 3 (3,5%) 3(1.8%) 5 (2,0%) 4(1,6%) 9(1,8% HLT: Análisis de hormonas gastrointestinales, pancreáticas y del sistema APUD 0 3 (3.5%) 3(1,8%) 5 (2.0%) 4(1,6%) 9(1,8% Aumento de calcitonina en sangre 0 3 (3.5%) 3(1,8%) 5 (2,0%) 4(1.6%) 9(1,8% HLGT: Investigaciones gastrointestinales 1 (1,2%) 4 (4.7%) 5 (2,9%) 7 (2.7%) 11 (4,3%) 18 (3,5% HLT: Enzimas digestivas 1 (1.2%) 4 (4,7%) 5 (2.9%) 7 (2,7%) 11 (4,3%) 18 (3,5% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) Elevación de amilasa en sangre 1 (1,2%) 2 (2.4%) 3(1,8%) 3(1.2%) 5 (2,0%) 8(1,6% Elevación de lipasa 1 (1,2%) 3 (3.5%) 4 (2,4%) 6 (2.4%) 9 (3,5%) 15(2,9% HLGT: Investigaciones hepatobiliares 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2 (1 ,2%) 2 (0,8%) 10(3,9%) 12 (2,4% HLT: Análisis de la función hepática 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 2 (0,8%) 10(3,9%) 12 (2,4% Gamma-g lutamiltra nsf erasa incrementada 1 (1,2%) 1 (1.2%) 2 (1 ,2%) 1 (0,4%) 3(1,2%) 4 (0,8% Enzimas hepáticas incrementadas 0 0 0 1 (0,4%) 5 (2,0%) 6(1,2% HLGT: Análisis de lipidos 2 (2,4%) 1 (1.2%) 3(1,8%) 1 (0,4%) 3(1,2%) 4 (0,8% HLT: Análisis de colesterol 1 (1,2%) 1 (1,2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2% Aumento de colesterol en sangre 1 (1.2%) 1 (1.2%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 0 1 (0,2% HLT: Análisis de triglicéridos 1 (1,2%) 1 (1 ,2%) 2(1,2%) 0 3 (1.2%) 3 (0,6% Aumento de triglicéridos en sangre 1 (1.2%) 1 (1.2%) 2 (1 ,2%) 0 3(1,2%) 3 (0,6% HLGT: Investigaciones del tracto renal y urinario y análisis de orina 0 0 0 3(1,2%) 0 3 (0,6% HLT: Análisis de la función renal 0 0 0 3(1,2%) 0 3 (0,6% Creatinína sanguínea incrementada 0 0 0 3(1,2%) 0 3 (0,6% Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento 12(14,1%) 13(15,3%) 25(14,7%) 30(11,8%) 26(10,2%) 56 (11.0 HLGT: Lesiones óseas y articulares 3 (3,5%) 5 (5,9%) 8 (4.7%) 11 (4,3%) 10(3.9%) 21 (4,1% HLT: Lesiones de las extremidades NEC (amputación traumática inclusive) 3 (3.5%) 1 (1.2%) 4 (2.4%) 7 (2,7%) 4(1,6%) 11 (2,2% Lesión de extremidades 1 (1.2%) 0 1 (0.6%) 3(1,2%) 4(1,6%) 7(1,4% HLT: Fracturas de caja torácica y luxaciones 0 2 (2,4%) 2(1.2%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0,6% Fractura de costilla 0 2 (2,4%) 2(1,2%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (0.6% Placebo Lixisenatida Inyección Inyección Inyección Inyección matutina vespertina Combinado matutina vespertina Combinad (N=85) (N=85) (N=170) (N=255) (N=255) (N=510) HLGT: Lesiones NEC 9 (10,6%) 11 (12,9%) 20 (11.8%) 19 (7,5%) 19 (7,5%) 38 (7.5% HLT: Lesiones no específicas de sitio NEC 5 (5,9%) 5 (5.9%) 10 (5.9%) 8 (3,1 %) 8 (3,1 %) 16 (3,1 % Arañazo de un animal 0 2 (2.4%) 2 (1.2%) 0 0 0 Caída 1 (1 ,2%) 3 (3,5%) 4 (2,4%) 5 (2,0%) 5 (2,0%) 10 (2,0% HLT: Lesiones cutáneas NEC 5 (5,9%) 5 (5,9%) 10 (5,9%) 5 (2,0%) 8 (3,1 %) 13 (2,5% Contusión 4 (4,7%) 4 (4,7%) 8 (4,7%) 3 (1 ,2%) 6 (2,4%) 9 (1 ,8% PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS Y MÉDICOS 1 (1 ,2%) 2 (2,4%) 3 (1 ,8%) 9 (3,5%) 4 (1 ,6%) 13 (2,5% HLGT: Procedimientos terapéuticos de cabeza y cuello. 1 (1 ,2%) 1 (1.2%) 2 (1 ,2%) 5 (2,0%) 2 (0,8%) 7 (1 ,4% HLT: Procedimientos terapéuticos dentales y gingivales 1 (1 ,2%) 1 (1.2%) 2 (1 ,2%) 5 (2,0%) 2 (0,8%) 7 (1 ,4% Extracción de muelas 1 (1 ,2%) 1 (1.2%) 2 (1 ,2%) 5 (2,0%) 1 (0,4%) 6 (1 ,2% TEAE: Episodio adverso de aparición con el tratamiento, SOC: Clase de Órgano Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, Término preferente.

Versión MedDRA: 13.1. n (%) = número y porcentaje de pacientes al menos con un TEAE.

Solo se presenta el SOC al menos con un PT= 1 % (es decir TEAE común) en el grupo de placebo combinado o en cualquier grupo de inyección matutina o vesper con lixisenatida.

Claims

REIVINDICACIONES Una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un paciente que padece diabetes de tipo 2, comprendiendo dicha combinación (a) desPro Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que el compuesto (a) se administra una vez al día en un intervalo de 4 h a 15 min antes del desayuno (morning meal) en la que el sujeto que ha de tratarse posee una concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas de al menos 14 mmol/L. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el sujeto a tratar es obeso. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el sujeto a tratar posee un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto que ha de tratarse es un sujeto adulto. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la diabetes de tipo 2 no está controlada adecuadamente mediante tratamiento con sólo metformina. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al sujeto que ha de tratarse, le ha sido diagnosticada diabetes mellitus de tipo 2 al menos 1 año o al menos 2 años antes del comienzo de la terapia. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto que ha de tratarse posee un valor de HbAic de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto que ha de tratarse posee una concentración de glucosa plasmática en ayunas de al menos 8 mmol/L. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto que ha de tratarse posee una fluctuación del nivel de glucosa de al menos 2 mmol/L, al menos 3 mmol/L, al menos 4 mmol/L o al menos 5 mmol/L, en la que la fluctuación del nivel de glucosa es la diferencia entre la concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas y la concentración de glucosa plasmática 30 minutos antes de una comida de ensayo. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para administración parenteral. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para la administración en una dosis diaria seleccionada del intervalo de 10 a 20 g. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la metformina y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para administración oral. Un método para el tratamiento de un paciente que padece diabetes de tipo 2, comprendiendo dicho método administrar, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con metformina a un sujeto que lo necesita, que comprende administrar la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto (a) se administra una vez al día en un intervalo de 4 h a 15 min antes del desayuno (morning meal) en el que el sujeto que ha de tratarse posee una concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas de al menos 14 mmol/L. El método de la reivindicación 13, en el que el sujeto es el sujeto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9. El método de la reivindicación 14, en el que el sujeto es el sujeto definido cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10. Resumen La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica para usar en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2.