JP2003504404A - 抗虚血薬 - Google Patents
抗虚血薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、医薬品工業および製薬工業に関連し、かつ、心臓疾患の治療のための医薬品に関する。抗虚血薬としての、４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドの使用は新規である。その低血圧活性および精神向性活性については、従来的には示されていない。本発明の薬剤の抗虚血活性は、オブジダンの活性よりも優れていることが証明された。しかしながら、本発明の薬剤は、オブジダンと比較して、任意の負変力活性を生じるものではない。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬品工業および製薬工業に関連し、かつ、心臓疾患の治療のため
の医薬品（pharmaceutical remedies）に関する。 【０００２】 従来技術 心臓血管活性を生じる多くの生物学的活性物質が公知であり、この場合、これ
は、構造および薬理作用の性質において異なっている。 【０００３】 例えば、２−モルフォリノ−５−フェニル−６H−１，３，４，−チアジアジ
ン塩酸塩［１］は、著しい変力活性を有し、この場合、これは、心臓収縮機能を
減少させる。シス−１−（３−アセチルチオプロピオニル）−６−メチル−ピテ
コミン酸（cis-1-(3-acethylthiopropionyl-6-methyl-pythecomine acid)）［２
］は、冠状動脈機能不全の治療に使用される。医薬品［３］、３−メチル−［２
−（３−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２−オキシプロポキシ）フェノキシメチル］
−１，２，４−オキサジアゾールは公知であり、この場合、これは、著しい抗高
血圧、抗不整脈、抗狭心症、抗虚血および抗緑内障の活性を有する。しかしなが
ら、これらの薬剤の抗虚血活性は知られていないか、または低く不十分である。 【０００４】 虚血性心臓疾患（心臓血管系の最も広く分布する疾病）の薬物療法における主
要な群の一つは、β−アドレノブロッカー（β−adrenoblockator）である。β
−アドレノブロッカーの群で最も広く使用されている薬剤の一つは、オブジダン
（Obzidan）（プロプラポノール、アナプレリン）［４］である。オブジダンの
抗虚血活性は、心筋の心臓収縮能力および冠状動脈血流量の拡張を減少させるこ
とによる心拍数の減少によって、心筋層の酸素要求量を減少させる薬剤の能力と
関連している。しかしながら、オブダジンの使用は、気管支痙攣作用による閉塞
性肺疾病を有する患者、および薬剤の負変力作用による末梢血管の閉塞性疾病を
有する患者に制限される。血液中のアテローム形成脂質部分のレベルを増加させ
るβ−アドレノブロッカーの能力は公知である。 【０００５】 ４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドは、低血圧活性を得るため
の物質として公知である［５］。その精神向性活性については記載されているが
［６］、しかしながら、その抗虚血活性はいまだ示されていない。 【０００６】 発明の開示 本発明の目的は、抗虚血薬の効果を改善し、かつ、このような薬剤の幅を拡げ
ることである。 【０００７】 この目的は、抗虚血薬としての４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸ア
ミドの使用によって達成される。 【０００８】 実施例 ４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドの抗虚血活性の試験 ４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドの抗虚血活性に関する試験
は、ラットにおける左冠状動脈（ＬＡＤ）下行枝の閉塞後の試験的な心筋梗塞に
よって生じる、試験的心筋梗塞モデルで実施された。４−フェニル−２−ピロリ
ジノン−１−酢酸アミドを、ＬＡＤ閉塞３０分間前に、５０ｍｇ／ｋｇの用量で
、腹腔内に投与した。この物質の抗虚血活性は、投与の後３日目において、壊死
領域、虚血領域およびすべての心筋壊死領域（壊死領域および虚血領域）を推定
することによって評価される。虚血領域および心筋損傷領域は、形態測定法によ
って評価された。この物質を与えられた実験動物群で得られた結果は、ＬＡＤ閉
塞前３０分に、オブジダンおよび生理溶液（ＰｈＳ）を０．５ｍｇ／ｋｇの用量
で投与した動物で得られた結果と比較した。 【０００９】 試験結果は、第１表に示した。 【００１０】 第１表 試験的心筋梗塞を有するラットの壊死領域、虚血領域およびすべての心
筋壊死領域における、ＰｈＰ（４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミ
ド）およびオブジダンの影響 【００１１】 【表１】 【００１２】 ＊得られた結果は、生理溶液を供与された群に関して統計的有意性（ｐ＜０．０
５、Ｄａｎｎｅｔ試験）を有する。 【００１３】 一連の試験におけるＰｈＰの使用は、虚血領域およびすべての損傷領域（虚血
領域および壊死領域）の面積を、統計的に著しく減少させた。ＰｈＰの抗虚血作
用は、オブジダンのその作用よりも優れていた。これらのデータが統計学的に有
意でないにもかかわらず、ＰｈＰの投与が、心筋壊死面積をほとんど２倍減少さ
せることは注目すべきである。したがって、物質は抗虚血作用を有し、この場合
、これはオブジダンのその作用を超えるものであった。 【００１４】 オブジダンの活性とは異なり、ＰｈＰの抗虚血活性は、任意の負変力作用を伴
うものではない。他の試験において、ＰｈＰ供与ラットにおける血液動態のパラ
メーターが評価されている（毎分心臓血液供給量、心係数、心臓血液拍出量、心
拍数）。血液動態パラメーターは、ＰｈＰを５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後
４日目において、直接的方法によって評価された。 【００１５】 第２表 ＰｈＰ投与後４日目のラットにおける血液動態パラメーター 【００１６】 【表２】 【００１７】 ＰｈＰは、心臓血液拍出量を増加させることによって、心臓機能のパラメータ
ーを改善させた。したがって、この物質は正の変力作用を生じる。 【００１８】 ＰｈＰの一般的毒性に関する研究 急性毒性（ＬＤ５０）は、ラットにおいて試験され、その際、この物質は、腹
腔内および経口的に投与された。腹腔内投与された物質のＬＤ５０は、雄におい
て５３８ｍｇ／ｋｇおよび雌において５２２．４ｍｇ／ｋｇであることが示され
た。ラット（雄および雌）に対して経口的に投与された物質のＬＤ５０は、２４
６４．８ｍｇ／ｋｇであって、製薬学的形態においては３１８５．８ｍｇ／ｋｇ
である。 【００１９】 ＰｈＰ急性毒性における一連の試験において、ＰｈＰは、ラットおよびラビッ
トに対して、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで投与され；この場合、こ
れは、ＰｈＰが、末梢血のパラメーター、電解質組成物および他の生化学的パラ
メーターに影響しないことを示した。１６０個体のラットおよび２８個体のイヌ
での慢性毒性に関する試験は、５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇおよび５００
ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰｈＰを経口的に供与した双方の動物型において、末梢血
および心臓、肝臓および肺の機能の著しい変化がないことを証明した。 【００２０】 物質は、任意の適した製薬学的形態で使用されてもよく、この場合、これは、
有効量のＰｈＰおよび許容可能な助剤を含有する。 【００２１】 したがって、示した医薬品は低毒性であり、かつオブジダンの活性よりも優れ
た抗虚血活性を有する。それと同時に、これは、任意の負の変力活性を有しない
。ＰｈＰの低血圧活性および精神向性活性によって、これは、心臓血管障害の治
療のための有望な治療薬とされる。 【００２２】 【外１】
の医薬品（pharmaceutical remedies）に関する。 【０００２】 従来技術 心臓血管活性を生じる多くの生物学的活性物質が公知であり、この場合、これ
は、構造および薬理作用の性質において異なっている。 【０００３】 例えば、２−モルフォリノ−５−フェニル−６H−１，３，４，−チアジアジ
ン塩酸塩［１］は、著しい変力活性を有し、この場合、これは、心臓収縮機能を
減少させる。シス−１−（３−アセチルチオプロピオニル）−６−メチル−ピテ
コミン酸（cis-1-(3-acethylthiopropionyl-6-methyl-pythecomine acid)）［２
］は、冠状動脈機能不全の治療に使用される。医薬品［３］、３−メチル−［２
−（３−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２−オキシプロポキシ）フェノキシメチル］
−１，２，４−オキサジアゾールは公知であり、この場合、これは、著しい抗高
血圧、抗不整脈、抗狭心症、抗虚血および抗緑内障の活性を有する。しかしなが
ら、これらの薬剤の抗虚血活性は知られていないか、または低く不十分である。 【０００４】 虚血性心臓疾患（心臓血管系の最も広く分布する疾病）の薬物療法における主
要な群の一つは、β−アドレノブロッカー（β−adrenoblockator）である。β
−アドレノブロッカーの群で最も広く使用されている薬剤の一つは、オブジダン
（Obzidan）（プロプラポノール、アナプレリン）［４］である。オブジダンの
抗虚血活性は、心筋の心臓収縮能力および冠状動脈血流量の拡張を減少させるこ
とによる心拍数の減少によって、心筋層の酸素要求量を減少させる薬剤の能力と
関連している。しかしながら、オブダジンの使用は、気管支痙攣作用による閉塞
性肺疾病を有する患者、および薬剤の負変力作用による末梢血管の閉塞性疾病を
有する患者に制限される。血液中のアテローム形成脂質部分のレベルを増加させ
るβ−アドレノブロッカーの能力は公知である。 【０００５】 ４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドは、低血圧活性を得るため
の物質として公知である［５］。その精神向性活性については記載されているが
［６］、しかしながら、その抗虚血活性はいまだ示されていない。 【０００６】 発明の開示 本発明の目的は、抗虚血薬の効果を改善し、かつ、このような薬剤の幅を拡げ
ることである。 【０００７】 この目的は、抗虚血薬としての４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸ア
ミドの使用によって達成される。 【０００８】 実施例 ４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドの抗虚血活性の試験 ４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドの抗虚血活性に関する試験
は、ラットにおける左冠状動脈（ＬＡＤ）下行枝の閉塞後の試験的な心筋梗塞に
よって生じる、試験的心筋梗塞モデルで実施された。４−フェニル−２−ピロリ
ジノン−１−酢酸アミドを、ＬＡＤ閉塞３０分間前に、５０ｍｇ／ｋｇの用量で
、腹腔内に投与した。この物質の抗虚血活性は、投与の後３日目において、壊死
領域、虚血領域およびすべての心筋壊死領域（壊死領域および虚血領域）を推定
することによって評価される。虚血領域および心筋損傷領域は、形態測定法によ
って評価された。この物質を与えられた実験動物群で得られた結果は、ＬＡＤ閉
塞前３０分に、オブジダンおよび生理溶液（ＰｈＳ）を０．５ｍｇ／ｋｇの用量
で投与した動物で得られた結果と比較した。 【０００９】 試験結果は、第１表に示した。 【００１０】 第１表 試験的心筋梗塞を有するラットの壊死領域、虚血領域およびすべての心
筋壊死領域における、ＰｈＰ（４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミ
ド）およびオブジダンの影響 【００１１】 【表１】 【００１２】 ＊得られた結果は、生理溶液を供与された群に関して統計的有意性（ｐ＜０．０
５、Ｄａｎｎｅｔ試験）を有する。 【００１３】 一連の試験におけるＰｈＰの使用は、虚血領域およびすべての損傷領域（虚血
領域および壊死領域）の面積を、統計的に著しく減少させた。ＰｈＰの抗虚血作
用は、オブジダンのその作用よりも優れていた。これらのデータが統計学的に有
意でないにもかかわらず、ＰｈＰの投与が、心筋壊死面積をほとんど２倍減少さ
せることは注目すべきである。したがって、物質は抗虚血作用を有し、この場合
、これはオブジダンのその作用を超えるものであった。 【００１４】 オブジダンの活性とは異なり、ＰｈＰの抗虚血活性は、任意の負変力作用を伴
うものではない。他の試験において、ＰｈＰ供与ラットにおける血液動態のパラ
メーターが評価されている（毎分心臓血液供給量、心係数、心臓血液拍出量、心
拍数）。血液動態パラメーターは、ＰｈＰを５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後
４日目において、直接的方法によって評価された。 【００１５】 第２表 ＰｈＰ投与後４日目のラットにおける血液動態パラメーター 【００１６】 【表２】 【００１７】 ＰｈＰは、心臓血液拍出量を増加させることによって、心臓機能のパラメータ
ーを改善させた。したがって、この物質は正の変力作用を生じる。 【００１８】 ＰｈＰの一般的毒性に関する研究 急性毒性（ＬＤ５０）は、ラットにおいて試験され、その際、この物質は、腹
腔内および経口的に投与された。腹腔内投与された物質のＬＤ５０は、雄におい
て５３８ｍｇ／ｋｇおよび雌において５２２．４ｍｇ／ｋｇであることが示され
た。ラット（雄および雌）に対して経口的に投与された物質のＬＤ５０は、２４
６４．８ｍｇ／ｋｇであって、製薬学的形態においては３１８５．８ｍｇ／ｋｇ
である。 【００１９】 ＰｈＰ急性毒性における一連の試験において、ＰｈＰは、ラットおよびラビッ
トに対して、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで投与され；この場合、こ
れは、ＰｈＰが、末梢血のパラメーター、電解質組成物および他の生化学的パラ
メーターに影響しないことを示した。１６０個体のラットおよび２８個体のイヌ
での慢性毒性に関する試験は、５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇおよび５００
ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰｈＰを経口的に供与した双方の動物型において、末梢血
および心臓、肝臓および肺の機能の著しい変化がないことを証明した。 【００２０】 物質は、任意の適した製薬学的形態で使用されてもよく、この場合、これは、
有効量のＰｈＰおよび許容可能な助剤を含有する。 【００２１】 したがって、示した医薬品は低毒性であり、かつオブジダンの活性よりも優れ
た抗虚血活性を有する。それと同時に、これは、任意の負の変力活性を有しない
。ＰｈＰの低血圧活性および精神向性活性によって、これは、心臓血管障害の治
療のための有望な治療薬とされる。 【００２２】 【外１】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 イヴァン ニコラエヴィッチ チュレンコ
フ
ロシア国 ヴォルゴグラード ウリツァ
エレトスカヤ 10−93
(72)発明者 ヴァレンチナ ミハイロヴナ ブレストヴ
ィトスカヤ
ロシア国 サンクト ペテルスブルク ウ
リツァ バッセイナヤ 45−36
(72)発明者 マヤ ミハイロヴナ ゾバケヴァ
ロシア国 サンクト ペテルスブルク ウ
リツァ ヴァシ アレクセーヴァ ９−30
(72)発明者 オルガ セルゲーヴナ ヴァシレヴァ
ロシア国 サンクト ペテルスブルク ザ
ネフスキー プロスペクト 51−２−19
(72)発明者 ニーナ ウラディミロヴナ ウシーク
ロシア国 サンクト ペテルスブルク ウ
リツァ ベー プシュカルスカヤ １−８
−５
(72)発明者 ボリス ミハイロヴィッチ ノヴィコフ
ロシア国 サンクト ペテルスブルク ウ
リツァ クズネツォフスカヤ ４−28
Ｆターム(参考） 4C069 AA12 BA08 BB02 BB51 BC12
4C086 AA01 AA02 BC08 MA01 MA04
NA06 NA14 ZA36
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 ４−フェニル−２−ピロリジノン−１−酢酸アミドの抗虚血
薬としての使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA199900878A EA002380B1 (ru) | 1999-07-21 | 1999-07-21 | Антиишемическое средство |
| EA199900878 | 1999-07-21 | ||
| PCT/RU2000/000222 WO2001005399A1 (fr) | 1999-07-21 | 2000-06-08 | Agent anti-ischemique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003504404A true JP2003504404A (ja) | 2003-02-04 |
Family
ID=8161511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001510456A Pending JP2003504404A (ja) | 1999-07-21 | 2000-06-08 | 抗虚血薬 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1203585B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003504404A (ja) |
| AT (1) | ATE290909T1 (ja) |
| DE (1) | DE60018759D1 (ja) |
| EA (1) | EA002380B1 (ja) |
| WO (1) | WO2001005399A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2329804C2 (ru) | 2006-03-28 | 2008-07-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Вещество, обладающее нейротропной - нейромодуляторной активностью |
| RU2480214C1 (ru) * | 2011-09-22 | 2013-04-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09118644A (ja) * | 1993-06-01 | 1997-05-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ペンタン酸誘導体、その製造方法およびそれらを含有する薬剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2361882A1 (fr) * | 1976-02-11 | 1978-03-17 | Chemisches Lab F W Lang | Hydrazides d'acide (2-oxo-pyrrolidino-1)-acetique, procedes pour leur obtention et leur traitement ulterieur et preparations pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH02503920A (ja) * | 1988-04-18 | 1990-11-15 | ２ モスコフスキ ゴスダルストベンニ メディツィンスキ インスティテュト イメニ エヌ．イー．ピロゴバ | ４‐フェニル‐２‐ピロリドン‐１‐酢酸のアミドの製造方法 |
| BG49409A1 (en) * | 1988-08-15 | 1991-11-15 | Republ N Prakticheski I T Za S | Means for food therapy |
| RU2050851C1 (ru) * | 1990-08-28 | 1995-12-27 | Институт медико-биологических проблем | Вещество, проявляющее ноотропную активность |
-
1999
- 1999-07-21 EA EA199900878A patent/EA002380B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-08 EP EP00937410A patent/EP1203585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 DE DE60018759T patent/DE60018759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 WO PCT/RU2000/000222 patent/WO2001005399A1/ru active IP Right Grant
- 2000-06-08 AT AT00937410T patent/ATE290909T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 JP JP2001510456A patent/JP2003504404A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09118644A (ja) * | 1993-06-01 | 1997-05-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ペンタン酸誘導体、その製造方法およびそれらを含有する薬剤 |
| JPH10204023A (ja) * | 1993-06-01 | 1998-08-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ペンタン酸誘導体、その製造方法およびそれらを含有する薬剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1203585A4 (en) | 2004-02-04 |
| DE60018759D1 (de) | 2005-04-21 |
| WO2001005399A1 (fr) | 2001-01-25 |
| EA199900878A1 (ru) | 2001-02-26 |
| EP1203585B1 (en) | 2005-03-16 |
| EA002380B1 (ru) | 2002-04-25 |
| EP1203585A1 (en) | 2002-05-08 |
| ATE290909T1 (de) | 2005-04-15 |
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