JPH0128757B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はグルコサミンサルフエート・塩化ナト
リウム混合塩、その製法およびその用途に関す
る。 グルコサミンサルフエートは公知の化合物であ
り、リウマチ熱、急性および慢性の関節炎および
関節症、一般に骨関節組織の代識障害の治療に有
用な物質である。 このグルコサミンサルフエートの合成法は1898
年Breuer著Chem.Ber.31巻2197頁に記載され、
工業的方法は出願人所有の英国特許第1056331号、
米国特許第3683076号およびスイス特許第525861
号に記載されている。 しかしながら、かかる化合物は好ましくない性
質を有し、特に非常に吸湿性があり、かつまたア
ミノ基が酸化されやすいが、かかる性質を解消さ
せることができなかつた。 そのため、グルコサミンサルフエートの実質的
使用が困難であり、かつ制限されたものとなつて
いた。例えば、錠剤またはカプセルのような経口
形態では次亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤を
必要とし、アミノ基の酸化を防止するが、吸湿性
の問題が残存する。このため、30％を越えない相
対湿度の環境下に製造しているが、それらの使用
に充分な安定性が得られてはいない。レクタル
（坐薬）形態についても同様のことがいえ、乾燥
凍結状態下でさえかなりの速度で退化する。 また、製造にかなり注意を要するが、実際の目
的には充分に安定である注射剤形では、常に粘稠
油の外観および濃度を有する製品が得られ、実際
には使用できないので、凍結乾燥法は採用できな
い。 そこで、本発明者らは種々研究の結果、塩化ナ
トリウムとの混合塩を形成すると、グルコサミン
サルフエートが安定化することを見い出した。か
かる知見はグルコサミンサルフエートのような吸
湿塩が他の吸湿性塩である塩化ナトリウムにより
安定化されるという予測できないもので、驚くべ
きことである。 本発明に係る混合塩（グルコサミン−SP）は
イオン構成ではプロトン化グルコサミンおよび
Na⁺によつてカチオンが構成され、アニオンは
Cl^-およびSO₄ ^2-であつて、これらカチオンおよ
びアニオンは２（C₆H₁₄NO₅）⁺・2Na⁺・SO₄ ^2-・
2Cl^-で示され、構造的には で示される。 融点は300℃以上で、下記高温においてさえ周
囲相対湿度に対する感度は無視し得るものであ
る。 グルコサミン−SPの製造法は次の工程を必須
とする。 乾燥粒子状塩化ナトリウムをその5.5〜7.5倍、
好ましくは6.5倍重量の蒸留水に50〜70℃、好ま
しくは60℃において撹拌下に溶解し、次いで得ら
れた溶液に化学量論量のグルコサミンサルフエー
トを液温35〜45℃、好ましくは40℃において撹拌
下に溶解し、次いで40〜50℃、好ましくは45℃の
温度で撹拌しつつ水に混和しかつグルコサミン−
SPが0.1％（ｗ／ｖ）以上溶けない液状沈澱剤を
添加してグルコサミン−SPを沈澱させ、さらに
温度を低下させて沈澱を完了させた後沈澱したグ
ルコサミン−SPを回収する工程からなる。 液状沈澱剤としては例えば、アセトン、エタノ
ール、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよ
びジオキサンが使用でき、出発塩を溶解させるた
めに使用される蒸留水の体積の５〜７倍、好まし
くは６倍を添加するのがよい。液状沈澱剤の添加
は2.5〜3.5時間、好ましくは３時間にわたつて行
なわれるのがよく、その後得られるグルコサミン
−SPの懸濁液をさらに12〜24時間、好ましくは
18時間ゆつくりと撹拌しつつ25〜35℃、好ましく
は30℃に保持し、沈澱を完了させるとともに結晶
を正しく成長させるのがよい。その後、反応物を
０〜10℃、好ましくは５℃まで冷却し、グルコサ
ミン−SP結晶を取し、空気循環型オーブン内
で45〜65℃（好ましくは55℃）で12〜24時間、好
ましくは18時間にわたつて乾燥させる。 合成に塩化ナトリウムとともに使用されるグル
コサミンサルフエートはスイス特許第525861号に
記載のようにして実質的に製造される。すなわち
水−アルコール媒体中でトリエチルアミンの存在
下に塩酸塩からグルコサミンを解離させ、得られ
る塩基をアセトン媒体中濃硫酸で処理し、グルコ
サミンサルフエートを得る。上記特許ではエチル
エーテルが使用されるが、大規模の工業的製造に
おいては危険性が少なくかつ上記特許に記載の製
品が得られるアセトンを使用するのが好ましい。 実施例 １ 蒸留水75mlをパツドルスタラー、サーモメータ
およびコンデンサーを備える４つ口フラスコ内に
充填し、電熱浴にてフラスコを60℃に加熱する。
予じめオーブン内で70℃にて一定重量まで乾燥さ
せた塩化ナトリウム11.68ｇ（0.2モル、M.
W.58.4）を穏やかに撹拌（170±10回転／分）の
下に添加し、固体が完全に溶解するで、約20分60
℃で撹拌しつつ保持する。一般に、撹拌はフラス
コの底部に粒子が付着したり、壁部に対しそれら
が点付着（projection）されないように行われる
べきである。なぜなら、いずれの場合も溶解が非
常にむずかしいからである。 固体が完全に溶解されると、温度を40℃まで下
げ、グルコサミンサルフエート（予め30％を越え
ない相対湿度かつ15℃を越えない環境に保持した
もの）45.64ｇ（0.1モル−M.W.456.4）を加え、
該温度および170±10回転／分の撹拌を上述の理
由により保持する。かかる工程では、45℃以上の
温度では製品が黄色に変色する一方、35℃以下で
はグルコサミンサルフエートの溶解が非常に遅く
なり実用的でない。 推奨する条件下では該スルフエートは約45分で
完全に溶解し、その後温度を45℃にすると沈澱が
起る。45℃以下の温度では沈澱があまりにも早く
起り、溶媒および不純物を内包することのある結
晶塊が形成される一方、50℃以上では懸濁液の望
ましくない黄化現象が起る。沈澱はアセトン450
mlを使用して行なう。アセトンは３時間にわたつ
て滴下する。2.5時間以下では沈澱が速すぎる一
方、3.5時間以上では実際的な利益はない。沈澱
処理中は140±10回転／分の撹拌を行ない、相の
均質化と結晶のための最適量の核の形成との間の
適正なバランスを保証する。 沈澱剤の添加を終了すると、温度を30℃まで下
げ、18時間にわたつて100±10回転／分まで撹拌
速度を減ずることにより沈澱は完了し、沈澱物は
状態調整される。かかる条件下では高純度の製品
が得られる。というのは状態調整段階の温度が30
℃であると不純物を排除し、溶液中に残存するイ
オンを吸収して結晶の再構成が有利に行なわれ、
また穏やかな撹拌によつて結晶物体の均一性を変
えることなく全沈澱物体の溶液との接触を一定に
保持することができるからである。上記時間はか
かる工程を完了させるに必要なものである。18時
間後、氷水浴にて温度を５℃まで下げ、ブフナー
漏斗を介して結晶物体を取する。 母液をできるだけ除去するために該結晶物体を
充分に絞つた後、空気循環オーブンに移し、55℃
で18時間乾燥させる。 にが味のあるクリーム状白色結晶50.5ｇ（収率
88.1％）を得る。 グルコサミン−SPは次の特徴を有する。 C₁₂H₂₈Cl₂N₂Na₂SO₁₄として分析 理論値(%)：C25.14；H4.92；N4.88 実験値(%)：C25.02；H4.70；N4.85 Γグルコサミン滴定：97.5−102.5％ （ELson L.A−Morgan W.T.J.：Biochem.
J.、27、1824（1933）による） Γサルフエート滴定：97.5−102.5％ （BaCl₂で沈澱させ、NH₃で塩基性となした媒
体中EDTAで滴定。エリオクローメ・ブラツ
クＴ−ロジゾン酸ナトリウム２：１） Γクロライド滴定：97.5−102.5％ （銀滴定による） Γナトリウム滴定：97.5−102.5％ （炎光法による） 外観、色、臭い 結晶性粉末、明クリーム色、無臭、にが味強い 溶解度（25℃におけるｗ／ｖ） この試験は種々の溶媒におけるグルコサミン−
SPの飽和溶液を調整し、上記Elson−Morgan法
によりグルコサミンの濃度を決定する。 水に対しては非常に可溶（〜40％） メタノールに対しわずかに可溶（〜１％） エタノールに対し極めてわずかに可溶（０〜
0.03％）。 アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンに対し実際上不溶（＜0.01％）。 ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メ
チレン、リグロイン、エチルエーテルに対し不
溶。 PH 値 飽和水溶液のPHは20℃で3.0±0.2 分配係数(K) リン酸緩衝液（PH6.8）とｎ−オクタノールの
混合物中において25℃でのグルコサミン−SPの
分配係数は無限大の傾向の値を示す。 融 点 ＞300℃（200℃以上で部分分解） 比旋光度 〔α〕²⁰ ₀＝＋52±0.1゜（10％水溶液平衡時） 乾燥時の重量減 0.5％（三酸化イオウ存在下で40℃／16−
18Torrで８時間） 実施例 ２ （沈澱剤としてエタノールを使用するグルコサ
ミン−SPの沈澱） アセトンに代え、無水エタノールを使用する以
外は実施例１と同様にして実施例１と同質のグル
コサミン−SP48.9ｇ（収率85.3％）を得る。 実施例 ３ アセトンに代え、沈澱剤としてアセトニトリル
を使用する以外は実施例１と同様にして実施例１
と同質のグルコサミン−SP51.2ｇ（収率89.3％）
を得る。 実施例 ４ アセトンに代え、沈澱剤としてテトラヒドロフ
ランを使用する以外は実施例１と同様にして実施
例１と同質のグルコサミン−SP48.1ｇ（収率83.9
％）を得る。 実施例 ５ アセトンに代え、沈澱剤としてジオキサンを使
用する以外は実施例１と同様にして実施例１と同
質のグルコサミン−SP47.6ｇ（収率83.04％）を
得る。 上記方法により製造したグルコサミン−SPと
スイス特許第525861号に記載の方法により製造し
たグルコサミンサルフエートとの安定性の差異を
明らかにするために、種々の温度および相対湿度
（R.H.）の下に比較テストを行なう。 評価には２つのパラメータ、すなわち試験物体
外観およびElson−Morgan法の滴定％を考慮す
る。 外観は下記１〜６のスケールで評価した。 １：白−クリーム色の微結晶粉末 ２：幾分塊状であり、わずかに黄変 ３：多数の暗色塊状物を含み、著しく黄変 ４：明ブラウン着色で、ペースト状粘度 ５：ブラウン色で粘稠ペースト状 ６：暗ブラウン液状 かかるスケールはグルコサミン−SPには必要
なものではなく、外観は全ての場合常に１であ
る。 得られる結果を第１表ないし第６表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 上記第１表〜第６表から明らかなように、グル
コサミンサルフエートは容易に酸化され、強い吸
湿性を有するため特に不安定である。保持される
条件、特に環境の相対湿度は極めて重要であり、
厳しく制御されなければならない。15℃以下、、
30％を越えない相対湿度において約４〜５カ月安
定である一方、25℃で同一状態の相対湿度では60
日後の退化の徴侯が見られる。さらに、温度およ
び湿度条件が通常の状態（25℃、60％R.H）であ
るなら、４時間後に最初の退化の徴侯が現われ、
グルコサミンサルフエートは36時間後では完全に
分解した。反対に、グルコサミン−SPは温度お
よび湿度に特に安定であるから、保存が容易であ
り、かつ薬理的手法において完全に使用可能であ
る。上記試験結果から、25℃、60％R.Hでも１年
間完全に保存でき、非常に特異な状態、すなわち
40℃で85％の相対湿度下でも12カ月後においてわ
ずかに暗色化し、グルコサミン滴定がわずかに
（約３〜４％）低下し、次の12カ月間同一の状態
で一定であることが観測される。 薬物毒性 グルコサミンサルフエートとグルコサミン−
SPの物理化学的性質、安定性および保存条件は
著しく異なるが、薬理毒性は実際上同一である。 これを確認するために、インビトロおよびイン
ビボにおいて、それらの薬理生物学的活性を試験
するとともに異なる投与方法で２種の動物に急性
毒性試験を行なつた。 インビトロにおける生物活性 （マウス受胎線維芽細胞培養におけるグルコサ
ミノグルカン（GAG）の合成刺激−評価を ³⁵S
を利用して行なう） 線維芽細胞は受胎細胞であつて、連続的分化に
より接続組織、結果的に骨関節組織の異なるタイ
プのものとなる。 かかる細胞は薬物生物学的効果（正および負の
双方）を評価するのに非常に有益な実験モデルを
提供し、かかる細胞基質から得られる組織、特に
関節炎組織に対るる試験の下での物質により誘導
される。 硫酸化ムコポリサツカライド（GAG）、主とし
てコンドロイチンサルフエートの細胞および細胞
外濃度に対する ³⁵Sの利用に関連する試験法およ
び結果は、 ³⁵Sが線維芽細胞のGA合成速度に比
例して利用されるため、下記のようになる。この
ために、マウス受胎線維芽細胞（ストレインC57
BL／６ st Crl）の初期培養物を妊娠18日目の
母体から採取された胎児の機械的および酵素的解
離（トリプシンベルゼン混合物中−
Microbiological Associates）により調製する。
培地はDulbeccoにより修正されたEagle培地であ
つて、15％腓胎児血清（calf fetus serum）を補
足する。インキユベーシヨン雰囲気CO₂5％の空
気を37℃にしてなり、インキユベーシヨン24時間
後、培地を試験下の薬物および可溶性と組織に結
合したGAGの双方の合成を測定するための放射
性前駆物質（Na₂ ³⁵SO₄）を含む新しい培地で置
き換える。培養物を24時間インキユベートさせ、
可溶性GAGを含む培地と組織に結合したGAGを
含む線維芽細胞を分離する。 氷水中５％トリクロロ酢酸溶液で培地から可溶
性GAGを単離する一方、組織に結合したGAGを
含む線維芽細胞残渣を生理溶液で繰返し洗浄後、
ジミルム（DIMILUME）またはベルゼン（＝
EDTA）に溶解させる。 可溶性GAGおよび組織に結合したGASの双方
に担持される ³⁵S量は通常のシンチレーシヨン法
によつて評価され、cpm（カウント／分）で表現
される。 試験は各サンプルに対し５回行ない、統計的に
評価する。結果を第７表および第８表に示す。

【表】

【表】 第７表および第８表において 統計的意義はスチユーデント“ｔ”テストによ
り評価した。 考慮下の値間の比較に関するスチユーデント
“ｔ”値はt₁およびt₂欄に示される一方、p₁および
p₂欄では値の比較グループが同一集団に属する統
計的傾向を示す。 N.S.は比較されたグループ値が統計的観点か
ら有意量の差異がないことを示す。 しかしながら、“ｔ”値および自由度と独立な
ｐ値が0.05のとき比較される２つのグループ値は
統計的に差異があると思われる。 (1)：t₁およびp₁は処理グループと非処理対照グル
ープ間の比較に関する。 (2)：t₂およびp₂は等投与量（グルコサミンサルフ
エート10γ／mlとグルコサミン−SP12.5γ／ml
等）の処理グループ間の比較に関するものであ
る。 (3) グルコサミンサルフエート12.5、62.5および
125γ／ml 第７表および第８表の略記の意味 cpm：カウント／分 s.e：標準誤差 n.t.ct：非処理対照 第７表および第８表の結果から、同濃度におけ
るグルコサミンサルフエートおよびグルコサミン
−SPはマウス胎児線維芽細胞による可溶および
組織結合GAGの合成刺激に対し同一の活性を有
することがわかる。 インビボにおける薬理活性 （コツトンペレツトにより誘導される肉芽腫に
対する抗炎症活性） この試験は異質物質（この場合、コツトンペレ
ツト）を皮下移植後の肉芽腫形成抑制のために試
験下の物質の能力を評価する。 スプラーグ・ダウレイ種の雌アルビノラツト
（体重約130ｇ）40匹を８匹づつ５グループに分け
て使用する。 対照用として１グループを使用する。他の４グ
ループには経口でグルコサミンサルフエート300
および600mg／Kg、グルコサミン−SP375および
750mg／Kg（グルコサミンサルフエート300および
600mgに対応）を投与する。 背域に20mgのコツトンペレツト２個を皮下移植
後、連続４日間毎日、上記投与量の物質を投与す
る。 治療終期に、エーテルによる長期麻酔により殺
した動物から肉芽腫を採取し、60℃で24時間オー
ブン内で乾燥させ、秤量した。結果を第９表に示
す。

【表】 第９表の結果から、グルコサミンサルフエート
およびグルコサミン−SPが、インビボ薬理活性
において同等であることがわかる。特に、同一投
与量では両物質は薬理的観点から等価である。 急性毒性 Ａ マウスにおいて 平均体重20±２ｇのスイスNWRIマウスを
10匹ごと（雄５匹、雌５匹）に分け、各投与量
および各投与法に使用した。 投与法：プローブによる経口、筋肉内、尾の静
脈内 投与後の観測時間：10日 投与量および得られた結果を第10表に示す。

【表】 Ｂ ラツトにおいて 平均体重150ｇのスプラーグ・ダウレイ・ア
ルビノラツトを各10匹づつ（雄５匹、雌５匹）
に分け、各投与量および各投与法について使用
する。 投与法：胃プローブによる経口、筋肉内および
尾の静脈内 投与後の観測時間：10日 投与量および得られる結果を第11表に示す。

【表】 第10表および第11表から明らかなように、急性
毒性濃度においてもグルコサミンサルフエートと
グルコサミン−SP間に差異は認められない。全
ての投与法および動物種において、非常に高い投
与量でも死亡が確認されないので、正確なDL₅₀
を確立することは困難である。 グルコサミン−SPがグルコサミンサルフエー
トと同等の薬物毒性および薬理特性を有するか
ら、グルコサミン−SPの安定性および製造容易
な点を勘案すると当分野に明らかな進歩がみられ
る。したがつて、以下に示すようにグルコサミン
−SPを含む多数の製剤形態が可能である。その
ため、米国特許第3863076号に記載のグルコサミ
ンサルフエートを含む剤形と比べると、グルコサ
ミン−SPは製造、保存または安定性に関し問題
がないから、安定剤または保存剤あるいは抗酸化
剤を含まない点が特記される。 経口投与剤 １ カプセル グルコサミン−SP 314mg とうもろこし澱粉 60mg ラクトース 28.5mg ステアリン酸マグネシウム ５mg タルク 2.5mg 上記成分を均一になるまで混合し、30メツシ
ユふるいにかけ、ゼラチンカプセルに充填す
る。 各カプセルは粉体410mgを含み、グルコサミ
ン−SP314mgに相当する。 ２ 錠剤 グルコサミン−SP 314mg ラクトース 42mg ポリビニルピロリドン 20mg カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 10mg 二酸化ケイ素 ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg タルク ４mg グルコサミン−SP、ポリビニルピロリドン
およびラクトースを95％エタノールでペースト
状となし、45℃で乾燥して粒状化する。これを
20メツシユふるいを通し、得られた粒状物に他
の成分を加え、均一になるまで混合する。 この混合物を圧縮型に入れ、400mgの錠剤を
形成する。この中にはグルコサミン−SP314mg
を含む。 ３ 糖衣錠 グルコサミン−SP 314mg とうもろこし澱粉 50.4mg ポリビニルピロリドン 6.4mg グリセリル・モノステアレート 12.8mg メチルセルロース 3.6mg ステアリン酸 ４mg 二酸化ケイ素 0.8mg サツカロース 65.3mg タルク 90.9mg 炭酸カルシウム 25mg アラビアガム 4.3mg ステアリン酸マグネシウム 5.6mg シエラツク 16.7mg ヒマシ油 0.35mg 二酸化チタン 3.8mg 白色蜜ろう 0.05mg グルコサミン−SP、澱粉、ポリビニルピロ
リドン、グリセリルモノステアレート、メチル
セルロース、ステアリン酸および二酸化チタン
を均一になるまで混合し、30メツシユふるいに
かけ、圧縮型で392mgのコア部を形成する。該
コア部をエンローバー内でタルク、ステアリン
酸マグネシウム、シエラツク、ヒマシ油の95％
エタノール中懸濁液で被覆し、35℃で12時間乾
燥させる。 415.7mgの一次糖衣錠をサツカロース、タル
ク、炭酸カルシウム、アラビアガムおよび二酸
化チタンを含む前以つて調製された水性懸濁液
でさらに被覆し、30〜35℃で12時間乾燥させた
後、603.92mgの糖衣錠を得、最終的に蜜ろうで
研磨する。 糖衣錠の最終重量は604mgで、グルコサミン
−SPを314mgを含む。 直腸内投与形 グルコサミン−SP 314mg 半合成グリセリド 1586mg ポリソルビタンモノステアレート 80mg 蒸留水 20mg 半合成グリセリドを定速撹拌しつつ45℃で溶融
させ、さらに撹拌下に水およびポリソルビタンモ
ノステアレートの予め調整した混合物を加え、最
後に予め５〜20μの粒子寸法に微細化したグルコ
サミン−SPを加える。 混合物を30分間撹拌して完全なデイスパージヨ
ンを得、塩化ビニル殻に入れて冷却後シールす
る。 坐薬重量は2000mgで、グルコサミン−SP314mg
を得る。 筋肉内、静脈内および関接内注射剤形 １ フアイアル フアイアルＡ： グルコサミン−SP 502.5mg リドカイン塩酸塩 10mg H₂O ２ml フアイアルＢ： ジエタノールアミン 24mg H₂O １ml バイアルＡの製造 グルコサミン−SPおよびリドカイン塩酸塩
を表示割合で撹拌下に水に溶解し、多孔度
0.45μの膜フイルタを介し不活性ガスブラケツ
ト下に過し、３mlバイアルに導入し最終的
に、蒸気流のオートクレーブ中115〜120℃で30
分間殺菌する。 バイアルＢの製造 ジエタノールアミンを表示の割合で撹拌下に
水に溶解し、多孔度0.45μの膜フイルタを介し
不活性ガスブラケツトの下に過し、１mlバイ
アルに導入し、蒸気流のオートクレーブ中115
〜120℃で30分間最終的に殺菌する。 ３mlと１mlの一対のバイアルを調製し、その
内容物を使用直前に混合させる。かかる方法を
採用するのは使用濃度におけるグルコサミン−
SPの自然のPHが約３であり、生理学的に許容
できないからである。 生理学上耐え得るPHを達成するために、ジエ
タノールアミンのような塩基を加え、上述した
ように容易に分解可能なグルコサミンのアミノ
基を結果的に解放させる必要がある。このよう
に、安定性の理由から使用直前に混合される内
容物の対のバイアルを用いると、時間的に安定
な製品（バイアルＡ）が得られるだけでなく、
塩基（バイアルＢ）を加えることによつて製品
は生理学的にかつ耐え得るPHとなる利点があ
る。 ２ 凍結乾燥製品 グルコサミン−SP 502.5mg リドカイン塩酸塩 10mg ジエタノールアミン 20mg 上記成分を注射用の所望量の殺菌水に溶解さ
せ、0.45μ多孔性の膜フイルタを介して不活性
ガスブラケツト下に過し、凍結乾燥させて小
フレーク体となす。得られる白色固体残渣は使
用にあつて注射用殺菌水２mlに溶解させる（PH
6.8）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるグルコサミンサルフエート・塩化ナト
   リウム混合塩。 ２ 式 で示されるグルコサミンサルフエート・塩化ナト
   リウム混合塩を製造するにあたり、 (a) 乾燥塩化ナトリウムを、塩化ナトリウム１重
   量部当り5.5〜7.5重量部の蒸留水に50〜70℃の
   温度で撹拌下に溶解し、 (b) 上記(a)工程で得られる溶液に化学量論量のグ
   ルコサミンサルフエートを35〜45℃の温度で撹
   拌下に溶解し、 (c) 40〜50℃の温度で撹拌下に操作しながら水に
   混和可能でかつ目的の混合塩が0.1％（ｗ／ｖ）
   を越えない溶解度を有する液状沈澱剤を添加し
   て混合塩を沈澱させ、 (d) 液温を下げて沈澱を完了させ、 (e) 沈澱した混合塩を回収する ことを特徴とする製法。 ３ 液状沈澱剤がアセトン、エタノール、、アセ
   トニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサ
   ンである第２項記載の製法。 ４ 液状沈澱剤を、該(a)工程で用いた蒸留水の５
   〜７倍容量の割合で2.5〜3.5時間にわたつて添加
   する第２項記載の製法。 ５ 回収した混合塩を空気循環型オーブン内45〜
   65℃で乾燥させる第２項記載の製法。 ６ 式 で示されるグルコサミンサルフエート・塩化ナト
   リウム混合塩を必須成分とする抗リウマチ、抗関
   節炎および抗関節症用医薬組成物。