FI74965B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart n-metyl-d-glukaminsalt av 3,4-dihydro-5-metyl- 6-(2-metylpropyl)-4-oxotieno/2,3-d/pyrimidin-2-karboxylsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart n-metyl-d-glukaminsalt av 3,4-dihydro-5-metyl- 6-(2-metylpropyl)-4-oxotieno/2,3-d/pyrimidin-2-karboxylsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74965B FI74965B FI822907A FI822907A FI74965B FI 74965 B FI74965 B FI 74965B FI 822907 A FI822907 A FI 822907A FI 822907 A FI822907 A FI 822907A FI 74965 B FI74965 B FI 74965B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- salt
- methylpropyl
- pyrimidine
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical class [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPEPFDHEYUYTMO-WZTVWXICSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxo-3h-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.N1=C(C(O)=O)NC(=O)C2=C1SC(CC(C)C)=C2C OPEPFDHEYUYTMO-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BQUBPKRLLYPKTJ-LJTMIZJLSA-N CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.N1=C(N=CC=C1)C(=O)O Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.N1=C(N=CC=C1)C(=O)O BQUBPKRLLYPKTJ-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 74965
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3,4-dihydro-5-metyyli-6-(2-metyylipropyyli)-4-oksotieno/?,3-d7pyrimi-diini-2-karboksyylihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolan valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 3,4-dihydro-5-metyyli-6-(2-metyylipropyyli-4-oksotieno/_2,3-^7pyrimidiini-2-karboksyylihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolan valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti 10 valmistetussa suolassa emäksen ja hapon moolisuhde on 1:1. Keksinnön mukaisesti saatu yhdiste luokitellaan yleisesti yhdisteeksi, joka vaikuttaa lääkeaineena, biologisesti ja kehoa hoitavasti. Suolan happokomponenttia kutsutaan tässä koodinumerolla MJ 12175 ja sen kaava on seuraava: ^_Anh
i ri X
^cooh 20 D.L. Temple Jr. kuvaa US-patenttijulkaisussa 4 054 656 ja 4 159 377 MJ 12715:n valmistusta, sen käyttöä antiallergi-sena lääkeaineena sekä sen kaliumsuolaa. Tämä suola on edullinen parantuneen vesiliukoisuutensa vuoksi, mutta siitä valmistetut liuokset eivät sovi tiputettaviksi nenään 25 emäksisen pH-arvonsa vuoksi. Julkaisuissa osoitetaan, että MJ 12715:tä voidaan käyttää antiallergeenisiin tarkoituksiin happona tai metalliusolana. Niinpä julkaisuissa mainitaan suoloina alkalimetallin natriumin ja kaliumin suolat. Jotta antiallergisella aineella saavutettaisiin nopea hoi-30 tovaste, tarvitaan annosmuoto, joka voidaan paikallisesti antaa limakalvoille. Tämä edellyttää yleensä, että lääke on ärsyttämätön liuoksen tai kuivajauheen muodossa. Liuos on suositeltava, koska annostus on helpompaa esim. tiputettaessa nenään.
35 Niinpä käsiteltävänä olevan keksinnön ensisijaisena tarkoituksena on tarjota antiallergisen lääkeaineen MJ 12715 vesiliukoinen, pysyvä ja terapeuttisesti hyväk- 2 74965 syttävä muoto annettavaksi paikallisesti.
Kuten yllä mainittiin keksintö koskee menetelmää MJ 12715:n ja N-metyyli-D-glukamiinin muodostaman amiini-suolan valmistamiseksi, jossa suolassa hapon ja emäksen 5 moolisuhde on 1:1 eli kumpaakin on ekvivalenttimäärä.
Monet MJ 12715:n tavanomaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät amiinisuolat eivät ole soveliaita farmaseuttiseen käyttöön pienen liukoisuutensa, pysymättömyytensä ja pH-alueensa vuoksi, joka poikkeaa niin paljon fysiologiin sesta pH-arvosta (7,4), että kudoksen ärtyminen muodostuu ongelmaksi.
Erilaisten MJ 12715-suolojen liukoisuus- ja pH-ar-vot huoneenlämpötilassa (n. 25°C) ilmenevät seuraavasta taulukosta.
15
Taulukko 1 MJ 12715 suoloja
Suola Emäs Vesiliukoisuus (mq/ml) n:o eristetty
in situ suola_ pH
20 1 dikalium^ - 8,9 11,22 2 N-metyyli-D-glukamiini >40 12 6,4 3 arginiini >40 5 4,7 4 glysiini ppt 5 imidatsoli ppt 25 6 etanoliamiini ppt 7 etyleenidiamiini ppt 8 tris(hydroksimetyyli)- aminometaani ppt 9 dietanoliamiini >40 <1 6,81 10 trietyyliamiini >40 - 4,55 30 11 trietanoliamiini >40 6,42 12 N-(2-hydroksietyyli)- morfoliini >40 - 6,29 13 N-metyylidietanoliamiini >40 - 8,8 14 tetrametyyliammonium- hydroksidi >40 - 9,59 35 i. Vahvan emäksen läsnäollessa MJ 12715:n rengastypen protoni voi myös korvautua kationilla 2. Suolaa n:o 11 ei voitu puhdistaa ja eristetyn aineksen tarkkaa liukoisuusarvoa ei määritetty. Voitaisiin kuitenkin todeta, että eristetty aines ei täysin liuennut veteen.
3 74965
Taulukon 1 MJ 12715-amiinisuolat valmistettiin ensin in situ lisäämällä amiinia MJ 12715:n suspensioon sellaisessa määrässä vettä, että saatiin muodostuneen suolan 4-%:inen vesiliuos. Jos amiinia lisättäessä muodostui 5 sakka (osoituksena suhteellisen huonosta liukoisuudesta), eli taulukon 1 suoloilla 1-4, pH:ta ei mitattu. Joskin muilla in situ muodostuneilla suoloilla saatiin liuokset, nämä todennäköisesti olivat ylikyllästyneitä, koska neljän eristetyn suolan (n:o 2, 3, 9 ja 11) liukoisuus uudel-10 leenliuotettaessa oli alle 4 %. Kolme näistä eristetyistä suoloista osoittautui pysyviksi, kiteisiksi aineiksi, mutta neljäs (n:o 11) pysyi puhdistusyrityksistä huolimatta ei-kiteisenä tervamaisena aineena. Kolme kiteistä suolaa olivat ainoat esimerkit, joiden in situ valmistetuista 15 liuoksista pyrki seisotettaessa saostumaan kiintoainetta. Kolmesta eristetystä MJ 12715:n amiinisuolasta glukamiini-suola vastasi parhaiten vesiliukoisuudelle ja pH:lie asetettuja kriteerejä. Lisätutkimukset glukaraiinisuolalla ovat osoittaneet, että vesiliuokset ovat pysyviä pitkäai-20 kaisen varastoinnin aikana. Tarkasteltaessa taulukkoa 1 havaitaan, että vesiliukoisuuden ja pH:n perusteella ei voi ennalta ennustaa eri amiinisuolojen sopivuutta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle MJ 12715:n gluka-miinisuolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että 3,4-di-25 hydro-5-metyyli-6- (2-metyylipropyyli) -4-oksotieno/j>, 3-d/-pyrimidiini-2-karboksyylihappo suspendoidaan sopivaan liuottimeen, edullisesti alkoholiin ja annetaan sitten reagoida N-metyyli-D-glukamiinin, edullisesti N-metyyli-D-glukamiinin kuuman alkoholiliuoksen kanssa, jolloin rea-30 goivien aineiden määrät ovat sellaiset, että näin muodostuneessa suolassa hapon ja emäksen moolisuhde on 1:1.
MJ 12715:n glukamiinisuola valmistetaan edullisesti siten, että MJ 12715 suspendoidaan alkoholiin ja suspensiota käsitellään emäksen eli N-metyyli-D-glukamiinin kuu-35 maila alkoholiliuoksella. Sekoittamalla jatkuvasti ja suodattamalla saadaan puhdas suolatuote, jossa hapon ja emäksen suhde on 1:1.
4 74965
Sen lisäksi, että ko. yhdisteellä on toivottu liukoisuus, fysikaalinen sopivuus ja toivotut pH-ominaisuu-det, sen muut fysikaaliset ominaisuudet ovat sellaiset, että yhteensopivuusongelmia ei esiinny formuloitaessa suo-5 la puskuroiduiksi liuoksiksi käytettäviksi paikallisesti.
Suositeltava liuos paikallista antoa varten on stabiloitu vesiliuos, joka on puskuroitu pH-alueella 5,0- 8,0 ja joka sisältää n. 0,2 - n. 1,2 paino/tilavuus-prosenttia MJ 12715:n glukamiinisuolaa. Tämä liuos voi myös 10 sisältää säilöntäaineita kuten metyyliparabeenia, propyyli-parabeeniä, fenyylietyylialkoholia ja bentsyylialkoholia, puskureita, kuten sitraattia, fosfaattia ja asetaattia, kelatoimisaineita kuten etyleenidiamiinia, tetraetikka-happosuoloja, bis-(2-hydroksietyyli)glysiiniä ja viinihap-15 poa sekä hapettumisen estoaineita kuten natriumbisulfiit-tia, askorbiinihappoa ja kysteiinivetykloridia. Näitä farmaseuttisia lisäaineita käytetään usein tämän tyyppisissä tuotteissa.
MJ 12715:n N-metyyli-D-glukamiinisuolaa voidaan an-20 taa muinakin annosmuotoina. Suola voidaan liuottaa tai suspendoida halogenoidusta hiilivedystä tai hiilivedystä muodostuvaan ponneainejärjestelmään ja pakata annostelevaan aerosolipakkaukseen. Tämä annostusmuoto voi myös sisältää keraliuottimia, pinta-aktiivisia aineita ja suspen-25 doimisaineita. Suola voidaan myös antaa puhallettavana jauheena, joka muodostuu seoksesta, jossa on inerttejä aineosia ja sopiva määrä sopivan hiukkaskoon omaavaa glukamiinisuolaa ja joka annetaan jauheenpuhalluskojeella.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
30 Esimerkki 1 MJ 12175-karboksyylihapon ts. 3,4-dihydro-5-metyyli- 6-(2-metyylipropyyli)-4-oksotieno/?,3-cT7 pyrimidiini-2-karb-oksyylihapon valmistus
Liuosta, jossa oli 37,6 g (0,01 mol) dikalium-3,4-35 dihydro-5-metyyli-6- (2-metyylipropyyli) -4-oksotieno/_2,3-d/- pyrimidiini-2-karboksylaattihydraattia 1,1 litrassa vettä 40°C:ssa, käsiteltiin 5 g:lla aktiivihiiltä ja suodatet- 5 74965 tiin. Suodos lisättiin sekoittaen kolmen tunnin aikana liuokseen, jossa oli 21 ml (0,25 mol) 37-%:ista kloorive-tyhappoa 0,5 litrassa vettä ja jonka lämpötila pidettiin 35-38°C:ssa. Seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia ja 5 sitten kiintoaine kerättiin suodattimena, huuhdeltiin vedellä ja kuivattiin ilmassa ja saatiin 26,5 g likaisen-valkoista tuotetta, sp. 140,5-141,5°C (hajoaa). Tuote lietettiin 250 ml:aan metanolia vaaleankeltaisen värin poistamiseksi, suodatettiin ja kuivattiin ilmassa. IR ja 10 NMR vastasivat MJ 12715:lie kaavailtua rakennetta.
Analyysi ci2Hi4N2°3S*H2°
Laskettu: C 50,69 H 5,67 N 9,85 H20 6,34 Saatu: C 50,87 H 5,65 N 10,00 H20 5,19
Yllä olevassa esimerkissä käytetty MJ 12175:n di-15 kaliumsuola voidaan saada aikaisemmin mainituissa Templen julkaisuissa kuvatun menetelmän mukaan, erityisesti US-pa-tenttijulkaisun 4 159 377 menetelmän 97 mukaan.
Esimerkki 2 MJ 12715-glukamiinisuolan ts. 3,4-dihydro-5-metyyli-20 6-(2-metyylipropyyli)-4-oksotieno£2,3-d7pyrimidiini-2-karb- oksyylihappo-N-metyyli-D-glukamiinisuolan valmistus
Sekoitettiin 48,2 g (0,18 mol) MJ 12715:tä, esimerkin 1 tuotetta 1,5 litrassa metanolia 25°C:ssa. Lisättiin kerralla ja voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa oli 3,53 g 25 (0,18 mol) N-metyyli-D-glukamiinia 300 ml:ssa kiehuvaa me- tnaolia. Kiintoaine oli lähes täysin liuennut ennen kuin sakea sakka alkoi muodostua. Tätä seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin 10°C:seen. Kiintoaine kerättiin suodattimelle, huuhdeltiin lisämäällä metanolia ja kuivat-30 tiin ilmassa. Valkoisen kiintoaineen paino oli 75,5 g (90,4 % teoreettisesta), sp. 180-5-182°C (kuplien).
Analyysi ci2Hi4N2°3S .C^H^NOj-Laskettu: C 49,45 H 6,77 N 9,10 S 6,95 Saatu: C 49,47 H 6,84 N 9,06 S 6,98 35 NMR (DMSO-dg): kemiallinen siirtymä (protonien lukumäärä, kerrannaisuus) - 0,94 (6, d), 1,85 (1, m),
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/294,962 US4377583A (en) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid |
| US29496281 | 1981-08-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822907A0 FI822907A0 (fi) | 1982-08-20 |
| FI822907L FI822907L (fi) | 1983-02-22 |
| FI74965B true FI74965B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74965C FI74965C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=23135663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822907A FI74965C (fi) | 1981-08-21 | 1982-08-20 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart n-metyl-d-glukaminsalt av 3,4-dihydro-5-metyl- 6-(2-metylpropyl)-4-oxotieno/2,3-d/pyrimidin-2-karboxylsyra. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377583A (fi) |
| JP (1) | JPS5843976A (fi) |
| KR (1) | KR870001240B1 (fi) |
| AT (1) | AT381314B (fi) |
| AU (1) | AU558004B2 (fi) |
| BE (1) | BE894162A (fi) |
| CA (1) | CA1224465A (fi) |
| CH (1) | CH651569A5 (fi) |
| DE (1) | DE3231103A1 (fi) |
| DK (1) | DK164059C (fi) |
| ES (1) | ES515156A0 (fi) |
| FI (1) | FI74965C (fi) |
| FR (1) | FR2511680B1 (fi) |
| GB (1) | GB2104521B (fi) |
| GR (1) | GR76250B (fi) |
| IE (1) | IE53804B1 (fi) |
| IT (1) | IT1149064B (fi) |
| LU (1) | LU84346A1 (fi) |
| MY (1) | MY8800122A (fi) |
| NL (1) | NL8203280A (fi) |
| PT (1) | PT75446A (fi) |
| SE (1) | SE453504B (fi) |
| ZA (1) | ZA826019B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753701A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-19 | University Of Kentucky | N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection |
| US20050239748A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
| US11571431B2 (en) * | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| WO2019204298A1 (en) | 2018-04-17 | 2019-10-24 | Cardurion Pharmaceuticals, Llc | Meglumine salts of thienopyrimidines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
-
1981
- 1981-08-21 US US06/294,962 patent/US4377583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-12 GR GR69028A patent/GR76250B/el unknown
- 1982-08-18 ZA ZA826019A patent/ZA826019B/xx unknown
- 1982-08-18 JP JP57142228A patent/JPS5843976A/ja active Granted
- 1982-08-19 PT PT75446A patent/PT75446A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 CA CA000409740A patent/CA1224465A/en not_active Expired
- 1982-08-19 IT IT49006/82A patent/IT1149064B/it active
- 1982-08-19 DK DK372282A patent/DK164059C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 AU AU87430/82A patent/AU558004B2/en not_active Ceased
- 1982-08-20 FR FR8214406A patent/FR2511680B1/fr not_active Expired
- 1982-08-20 FI FI822907A patent/FI74965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 LU LU84346A patent/LU84346A1/fr unknown
- 1982-08-20 KR KR8203744A patent/KR870001240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DE DE19823231103 patent/DE3231103A1/de active Granted
- 1982-08-20 IE IE2017/82A patent/IE53804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 GB GB08224025A patent/GB2104521B/en not_active Expired
- 1982-08-20 BE BE0/208853A patent/BE894162A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 SE SE8204792A patent/SE453504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 NL NL8203280A patent/NL8203280A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-20 ES ES515156A patent/ES515156A0/es active Granted
- 1982-08-23 CH CH5001/82A patent/CH651569A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 AT AT0318382A patent/AT381314B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-30 MY MY122/88A patent/MY8800122A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3488423A (en) | Process for producing anti-inflammatory effects and compositions | |
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| US4772605A (en) | Basic formulations of quinolonecarboxylic acids | |
| US4767758A (en) | Pharmaceutical compositions containing thiophene compounds, and new thiophene compounds | |
| FI74965C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart n-metyl-d-glukaminsalt av 3,4-dihydro-5-metyl- 6-(2-metylpropyl)-4-oxotieno/2,3-d/pyrimidin-2-karboxylsyra. | |
| ITRM20120398A1 (it) | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. | |
| CZ286394A3 (en) | Salts of clavulanic acid with diamines, process of their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon, use of such salts for preparing clavulanic acid or their pharmaceutically acceptable salts or esters and purification method of the latter compounds | |
| FI71319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat | |
| FI73970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav. | |
| EP0052910B1 (en) | Derivative of n-acetilcysteine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions | |
| ES8307224A1 (es) | Un metodo para preparar derivados de pirazolina. | |
| EP0224121A3 (en) | 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4481209A (en) | Penicillin salt | |
| FI79840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart, kristallint glukonatsalt av m-amsa. | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| CA1276750C (en) | Process for preparing thiophene compounds | |
| KR830002274B1 (ko) | p-클로로아세토페논 옥심의 신규유도체의 제조방법 | |
| JPH01128985A (ja) | 薬物動態学的に改良されたセファロスポリン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、及び成中間体 | |
| DE2039663A1 (de) | Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno-[3,2-d]-pyrimidine | |
| IT9021210A1 (it) | Derivati salini dell'acido tauroursodesossicolico, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| JPH08183777A (ja) | ５、５−ジフェニルヒダントインのプロドラッグ | |
| IT8322204A1 (it) | Nuovi derivati della l-carnitina | |
| IE48096B1 (en) | A penicillin salt,process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| IT8319981A1 (it) | Nuovi composti ad attivita' antivirale, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| ITMI951252A1 (it) | Bicarbonati di derivati della 2,6-dimetilanilina loro uso in terapia e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |