IT9021210A1 - Derivati salini dell'acido tauroursodesossicolico, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi derivati salini dell'acido tauroursodesossicolico ed in particolare nuovi derivati che si presentano in forma solida e, oltre alle usuali indicazioni terapeutiche dell'acido tauroursodesossicolico, presentano uno spettro di attività più esteso.
L’acido tauroursodesossicolico viene classificato tra gli acidi biliari coniugati e trova applicazione terapeutica nel trattamento di di disturbi e disfunzioni biliari.
Esso è presente come tale o sotto forma di sale sodico in organi animali dai quali in passato è stato isolato in piccole quantità.
Per la sua preparazione la Richiedente ha in anni recenti studiato e sviluppato in scala industriale procedimenti per la sua preparazione, specialmente in forma biidrata.
Ulteriori studi della Richiedente hanno consentito di individuare una famiglia di derivati salini dell’acido tauroursodesossicolico che presentano uno spettro più ampio e quindi di maggiore interesse applicativo sotto il profilo terapeutico ed al tempo stesso essendo in forma solida si prestano all’impiego nella preparazione delle forme farmaceutiche di tecnologie altrimenti finora precluse.
Più specificamente i composti della presente invenzione si presentano sotto forma di solido che consente la fabbricazione di compresse ed altre forme farmaceuticamente semplici ed economiche per la somministrazione per via orale, mentre finora i preparati a base di acido tauroursodesossicolico dovevano essere formulati sotto forma di capsule, con gli evidenti maggiori costi sotto il profilo della produzione industriale.
I derivati dell’acido tauroursodesossicolico secondo la presente invenzione sono i sali di questo acido con un reattivo basico scelto tra amminoacidi basici ed ammine aromatiche.
Tra gli amminoacidi basici contemplati dalla presente invenzione si hanno arginina, lisina, istidina e sarcosina (N-metilglicina),metre quali ammine aromatiche dalle quali si ottengono i derivati della presente invenzione di preferiscono piperazine e loro derivati, piperidina e morfolina.Naturalmente per aminoacidi basici si intendono anche le loro forme otticamente attive. Per la preparazione dei derivati secondo la presente invenzione è previsto un procedimento secondo il quale una soluzione acquosa di acido tauroursodesossicolico viene portato a reagire con il reattivo basico sopra definito e fa avvenire la reazione a temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di ricaduta del mezzo di reazione, quando lo stesso sia addizionato di un mezzo di azeotropazione dell’acqua.
Terminata la reazione si procede all’isolamento del derivato ottenuto per precipitazione oppure per cristallizzazione da solvente.
I derivati secondo la presente invenzione, hanno dimostrato di possedere in particolare attività nei confronti della litiasi biliare, della dispepsia epatobiliare e più generalmente nel trattamento delle epatiti ed epatopatie. Per la preparazione delle composizioni farmaceutiche si prevedono le usuali forme orali con preferenza per le compresse i cui dosaggi si riconducono a quelli già noti per il tauroursodesossicolico.
Verranno ora forniti alcuni esempi non limitativi della preparazione dei derivati della presente invenzione, restando inteso che gli stessi non hanno -4- SAIC BREVETTI SRL
intendimento limitativo dell'ambito dell'invenzione.
Esempio 1.
Acido tauroursodesossicolico sale di L(-)-Iisina
Ad una soluzione acquosa in 150 mi di acqua di 46,65 g di acido tauroursodesossicolico si aggiungono 13,6 g di L(-)-lisina.
Dopo un’ora di agitazione a temperatura ambiente si aggiunge carbone attivo (1 g) e si filtra su pannello di Clarcel .11 derivato desiderato di cui al titolo viene precipitato dalla soluzione limpida risultante per aggiunta di 3 litri di acetone freddo a OC.Dopo agitazione per 24 ore si filtra lavando ulteriormente con acetone freddo.
Dopo essiccamento sotto vuoto a 40C si ottengono 59 grammi di prodotto che all'analisi centesimale per fornisce i seguenti risultati: calcolato : C 59.50; H 9.2
trovato : C 59.85; H 9.15
Esempio 2
Acido tauroursodesossicolico sale di istidina
Una soluzione di 50 grammi di acido tauroursodesossicolico in 150 mi di acqua e 15,52 grammi di astidina viene azeotropizzata con 2 litri di toluolo, e la miscela di reazione viene mantenuta a ricadere fino ad eliminazione completa deU'acqua.
Si raffredda quindi la miscela di reazione a 15-20C e si lascia cristallizzare sotto lenta agitazione.Dopo 24 ore di riposo si filtra e si lava con toluolo, procedendo quindi ad essiccare il prodotto ottenuto (60 grammi) sotto vuoto a 40C.
All’analisi centesimale per si trova:
calcolato: C 58.69; H 8.31
trovato : C 59.01; H 8.25
Allo stesso modo descritto nell'esempio 1 sono stati preparati i sali di acido tauroursodesossicolico con
-arginina
-piperazina
-piperidina
-morfolina
-sarcosina.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati salini dell'acido tauroursodesossicolico con composti basici scelti tra aminoacidi basici ed ammine aromatiche.
- 2. Derivati salini secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che detti aminoacidi basici sono scelti tra lisina.arginina, istidina e sarcosina.
- 3. Derivati salini secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che dette ammine aromatiche sono scelte tra piperazina, piperidina, morfolina e loro derivati.
- 4. Procedimento per la preparazione dei derivati salini secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si porta a reagire acido tauroursodesossicolico in soluzione acquosa con il detto composto basico, procedendo quindi all'isolamento ed alla purificazione del derivato desiderato risultante.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detta miscela acquosa di reazione viene mantenuta sotto agitazione ed il derivato desiderato viene precipitato per aggiunta di acetone freddo.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acquosa contenente i due reagenti viene azeotropizzata con un solvente immiscibile con acqua e portata a ricadere fino a completo allontanamento dell'acqua, dopo di che si lascia cristallizzare dopo raffreddamento il composto risultante.
- 7. Composizione farmaceutica per il trattamento di disturbi biliari, in particolare litiasi biliare, dispepsia epatobiliare ed epatiti in generale, caratterizzata dal contenere quale ingrediente attivo un derivato dell’acido tauroursodesossicolico secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3.
- 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto di essere in forma di compresse per la somministrazione orale.
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