RU2135162C1 - Лекарственный препарат для нейропротекции (варианты) - Google Patents
Лекарственный препарат для нейропротекции (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2135162C1 RU2135162C1 RU94017849/14A RU94017849A RU2135162C1 RU 2135162 C1 RU2135162 C1 RU 2135162C1 RU 94017849/14 A RU94017849/14 A RU 94017849/14A RU 94017849 A RU94017849 A RU 94017849A RU 2135162 C1 RU2135162 C1 RU 2135162C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calmodulin
- dimethoxy
- cerebral
- indazole
- death
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 61
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 21
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 title description 11
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 claims abstract description 65
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- KSWPGVNFLOBEBO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-chloro-2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-5,6-dimethoxyindazole Chemical compound N=1N(CC=2N=CNC=2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1C KSWPGVNFLOBEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GVIFMXAPEOVXKO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-chloro-2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5,6-dimethoxyindazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CCN2CCN(CC2)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)=N1 GVIFMXAPEOVXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 34
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 27
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 8
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 abstract 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 18
- 108010006620 fodrin Proteins 0.000 description 17
- -1 phenothiazine compound Chemical class 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102000010856 Type 1 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037572 Type 1 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWFFTOMNHATMS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1N1CCNCC1 XSWFFTOMNHATMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFMAJQJPHULPP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-2-methylphenyl)piperazin-1-yl]-2-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5,6-dimethoxyindazol-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC(=O)N2CCN(CC2)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)=N1 RHFMAJQJPHULPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPGFGBLZAVUMY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5,6-dimethoxyindazol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC(O)=O)=N1 NCPGFGBLZAVUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCLGAOTXRDXONP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5,6-dimethoxyindazol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC#N)=N1 DCLGAOTXRDXONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZOIUPMJCYLIZGG-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=C2C(=NN(C2=CC1OC)C=1N=CN(C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC(=O)O)C.N1CCNCC1 Chemical compound COC=1C(=C2C(=NN(C2=CC1OC)C=1N=CN(C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC(=O)O)C.N1CCNCC1 ZOIUPMJCYLIZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVBWSPBFMKOEEE-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=NN(C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)CC#N.COC=1C=C2C(=NN(C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)CC(=O)O Chemical compound COC=1C=C2C(=NN(C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)CC#N.COC=1C=C2C(=NN(C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)CC(=O)O WVBWSPBFMKOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004612 Calcium-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010017954 Calcium-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017740 Gas poisoning Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUPYUSIZLRGMG-UHFFFAOYSA-N [5,6-dimethoxy-1-[(1-tritylimidazol-4-yl)methyl]indazol-3-yl]methanol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(CO)=NN1CC(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WJUPYUSIZLRGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000028861 calmodulin binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000084 calmodulin binding Proteins 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CQPFNSRUVFMQLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5,6-dimethoxyindazole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CQPFNSRUVFMQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- YDLQKLWVKKFPII-UHFFFAOYSA-N timiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=S)CC1 YDLQKLWVKKFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000809 timiperone Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения церебрального расстройства, для подавления гибели клеток головного мозга, индуцированной ишемией головного мозга. Препарат содержит соединение, способное ингибировать связывание каллюдулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента и лекарственный препарат, содержащий соединение, подавляющее распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента. Содержит от 1 до 1000 мг 3-{2-[4-(3-хлор-2-мeтилфeнил)-1-пипepaзинил] этил}-5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1Н-индазола или 3-{2-[4-(3-хлор-2-метилфeнил)-1-пипepaзинил] этил}-5,6-диметокси-1-(4-имидазолилметил)-1H-индазола и фармацевтически приемлемые носители. Изобретение обеспечивает возможность лечения различных заболеваний головного мозга и их осложнений, а также для профилактики рецидивов этих заболеваний. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Это изобретение относится к лекарству, полезному для лечения и профилактики различных заболеваний головного мозга и их осложнений, а также для профилактики рецидивов этих заболеваний.
Цереброваскулярные нарушения (термин "цереброваскулярные нарушения" означает нарушения в различных клетках мозга и мозговых кровеносных сосудах, вызванные, например, ишемией) развиваются вследствие так называемой церебральной ишемии, при которой кровоток через мозг снижен до пороговой величины или ниже, что вызывается закупоркой кровеносного сосуда вследствие его сужения, церебрального тромбоза для церебральной эмболии. Kirino и др. (Brain Res. , 377: 344 - 34, 347 (1982)) обнаружили, что при моделировании транзиторной церебральной ишемии у песчанок так называемая поздняя смерть нейронов, т. е. медленная и отсроченная смерть пирамидальных нейронов гипокампа, наблюдалась спустя 2 или 3 дня. Несмотря на то, что предпринимались попытки выяснить дегенеративные процессы в нейроне после центрального повреждения (например, ишемии), этот механизм не выяснен до сих пор.
Согласно Siesjoe и Bengtsson (J. Cereb. Blood Flow Metab, 9 : 127 (1989)) при ишемии из пресинаптической части в синаптические щели выделяется глутамат и затем присоединяется к рецептору глутата на постсинаптической стороне. Таким образом, стимулируется приток ионов кальция в клетки и высвобождение ионов кальция из внутриклеточных хранилищ. В то же самое время вытеснение внутриклеточных ионов кальция подавляется благодаря активности кальций-АТФазы. В результате концентрация ионов кальция внутри клетки повышается, что и приводит к гибели нейронов. По сравнению с концентрацией ионов кальция вне клетки внутриклеточная концентрация этих ионов чрезвычайно мала. Известно, что клетки не могут выжить, если внутриклеточная концентрация ионов кальция повышается до определенного уровня. Однако до сих пор не ясно, что же происходит между повышением концентрации ионов кальция внутри клетки и гибелью нейрона.
Сообщалось также о том, что при церебральной ишемии активировался калмодулин, который является белком, связывающим кальций (Picone и др., J. Cereb. Blood Flow Metab. 9:805 - 811 (1989)), изменялась активность калмодулин-зависимой протеинкиназы (Churn и др. Stroke, 21:1715 - 1721 (1990)) и распад фодрина, который является калмодулин-связывающим белком цитоскелета, ускорялся при церебральных ишемических нарушениях (Scubert и др. Brain Res, 492:366 - 370 (1989)).
С другой стороны, также сообщалось о том, что калмодулин ускорял расщепление фодрина калпином (Harris и др. J. Biol. Chem, 264:17401 - 17408 (1989)), а трифторцелазин, который представляет собой соединение, обладающее калмодулин-ингибирующим действием, подавлял разложение фодрина (Scubert и др. , Synapse, 1:20 - 24 (1987)). Однако сообщение о том, что эти феномены имеют отношение к гибели нейронов, не появлялось.
Несмотря на то, что считается, что соединение с калмодулин-ингибирующими свойствами может применяться как антигипертензивное лекарство, лекарство от стенокардии, антиаритмическое лекарство, лекарство для лечения шизофрении или лекарство для улучшения мозгового кровообращения на основании его сосудорасширяющего действия, до сих пор не была доказана его способность препятствовать повреждению нервных клеток. Kogure и др. сообщают, что в результате их исследования, W-7, который является веществом с калмодулин-ингибирующими свойствами, оказался неэффективным в предотвращении поздней гибели нейронов, и, следовательно, отрицают возможность применения ингибитора калмодулина в качестве лекарства для лечения цереброваскулярных поражений (Kogure и др. Tanpakushitsu, Kakusan, Koso, 35: 1254 (1990)).
Сообщалось, что соединение фенотиазина, которое также ингибирует калмодулин, облегчало церебральные ишемические нарушения посредством своего антиоксидантного действия (Ye и др., Stroke 23: 1287 - 1291 (1992)).
В связи с тенденцией в последние годы к старению общества увеличение частоты мозговых нарушений, включая цереброваскулярные нарушения, стало серьезной социальной проблемой. Известно, что патогенез этих заболеваний заключается в гибели нейронов головного мозга, вызванной различными факторами. Например, цереброваскулярные нарушения индуцируются церебральной ишемией, а тяжесть этих заболеваний зависит от продолжительности ишемического периода. Легкая ишемия не создает больших проблем, в то время как длительная ишемия приводит к необратимым повреждениям мозга. Поскольку зрелые нейроны не способны более к регенерации путем деления клетки, эти нарушения остаются в виде постоянных органических изменений и сильно влияют на прогноз болезни.
Следовательно, для лечения цереброваскулярных нарушений и облегчения их последствий очень важно предотвратить гибель нейронов. Помимо этого предполагают, что гибель нейронов происходит вследствие ускоренной деградации белков цитоскелета и приводит к болезни Альцгеймера. Соответственно, приостановка гибели клеток полезна для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и облегчения ее осложнений.
Если избыточная активация калмодулина, индуцированная повышением внутриклеточной концентрации ионов кальция при повреждении нейронов, может быть подавлена применением ингибитора калмодулина, следовательно, можно предотвратить и гибель нейронов.
Поздняя гибель нейронов наблюдается спустя несколько дней после появления цереброваскулярных нарушений. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что содержание калмодулина в цитоплазме начинает уменьшаться на ранней стадии (более конкретно, даже спустя один час после ишемии), в то время как содержание калмодулина в мембранной фракции увеличивается. Это тот же самый феномен, который можно наблюдать, если добавить избыточное количество ионов кальция к гомогенату гиппокампа. Это показывает, что ионы кальция связываются с калмодулином при ишемии, и некоторая их часть перемещается в мембраны. Авторы настоящего изобретения в дальнейшем выяснили, что деградация фодрина, который является белком цитоскелета, содержащимся в мембране, ускоряется прибавлением ионов кальция, и что калмодулин связывается с продуктами распада.
Авторы настоящего изобретения далее обнаружили, что на церебральной ишемической модели песчанок распад фодрина ускоряется раньше гибели нейронов. Они изучили соединения A и B, каждое из которых обладало высокой избирательностью в отношении калмодулина и мощным калмодулин-ингибирующим действием, и впоследствии обнаружили, что эти соединения подавляли транслокацию калмодулина в мембрану на ранней стадии церебральной ишемии, подавляя распад фодрина и, в свою очередь, подавляли гибель клеток. Таким образом, настоящее изобретение было завершено.
Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, которые характеризуются содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, которые характеризуются содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Термин "лекарственный препарат для нейропротекции" означает здесь лекарственный препарат, который должен применяться для того, чтобы подавить процесс гибели нейронов, с целью таким образом предупредить, облегчить или лечить различные нарушения церебральной функции, вызванные этой гибелью нейронов.
Считается, что ингибиторы калмодулина могут применяться в составе лекарственных препаратов для лечения заболеваний органов кровообращения, таких как антигипертензивное лекарство, лекарство для лечения стенокардии, антиаритмическое лекарство и лекарство для улучшения мозгового кровообращения или психотропное средство. Однако исследования, осуществленные авторами настоящего изобретения, открыли, что ингибитор калмодулина применим в качестве лекарственного препарата для лечения цереброваскулярных расстройств. Другими словами, ингибитор калмодулина весьма полезен в качестве лекарства для лечения различных заболеваний, вызванных избыточной активацией калмодулина. В частности, он весьма полезен в качестве лекарства для лечения или профилактики цереброваскулярных нарушений (например, церебрального инфаркта, церебральной эмболии, кратковременной церебральной ишемии, церебрального тромбоза), церебральных органических болезней (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона) и других церебральных поражений (например, наркомании, отравления газом, травматических церебральных поражений) и состояний, вызванных этими нарушениями (например, подавленной воли, депрессии и нарушений памяти).
По существу настоящее изобретение включает способы лечения различных заболеваний, вызванных избыточной активацией калмодулина, которые характеризуются введением пациенту ингибитора калмодулина.
Лекарственный препарат для нейропротекции настоящего изобретения можно применить как орально, так и парентерально.
Доза лекарственного препарата настоящего изобретения может соответствующим образом варьировать, в зависимости от состояния, возраста, веса тела и тяжести болезни пациента. В случае орального введения препарат можно назначать взрослым в дозе от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 500 мг, в день. Его можно принимать как за один прием, так и по частям. В качестве примеров лекарственных форм для такого способа введения можно упомянуть таблетки, капсулы, порошки и гранулы. Эти препаративные формы могут быть приготовлены известными способами с применением вспомогательных веществ, также хорошо известных в данной области, например наполнителей, смазывающих и связующих веществ.
В случае парентерального введения это лекарство можно вводить взрослым в дозе от 1 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг, в день. В качестве предпочтительных способов введения можно упомянуть подкожные и внутривенные инъекции, а также внутривенную капельную инфузию.
Лекарственный препарат для нейропротекции настоящего изобретения можно изготавливать в виде препаративных форм с помощью широко известных способов. В качестве примера приводим композицию, в которую входит соединение B, испытанное в экспериментах, описанных в настоящем документе.
Композиция примера 1
(1) соединение B - 10 г
(2) лактоза - 50 г
(3) кукурузный крахмал - 15 г
(4) гидроксипропилцеллюлоза - 8 г
(5) карбоксиметилкрахмал натрия - 7 г
(6) стеарат магния - 1 г
Вышеупомянутые компоненты (1), (2), (3) и (5) смешивают до гомогенного состояния в орошаемой гранулирующей машине и формуют из этой смеси гранулы, используя 6% водный раствор компонента (4) в качестве связующего вещества. Затем прибавляют компонент (5) и перемешивают до гомогенного состояния для получения порошка, который подлежит таблетированию. Затем порошок формуют в 100 таблеток диаметром 8 мм, с содержанием в каждой 100 мг компонента (1).
(1) соединение B - 10 г
(2) лактоза - 50 г
(3) кукурузный крахмал - 15 г
(4) гидроксипропилцеллюлоза - 8 г
(5) карбоксиметилкрахмал натрия - 7 г
(6) стеарат магния - 1 г
Вышеупомянутые компоненты (1), (2), (3) и (5) смешивают до гомогенного состояния в орошаемой гранулирующей машине и формуют из этой смеси гранулы, используя 6% водный раствор компонента (4) в качестве связующего вещества. Затем прибавляют компонент (5) и перемешивают до гомогенного состояния для получения порошка, который подлежит таблетированию. Затем порошок формуют в 100 таблеток диаметром 8 мм, с содержанием в каждой 100 мг компонента (1).
Композиция примера 2
(1) соединение B - 2 г
(2) 0,1 H соляная кислота - 150 мл
(3) глюкоза - 50 г
(4) дистиллированная вода для инъекций
Вышеупомянутые компоненты (1), (2) и (3) смешивают и затем добавляют дистиллированную воду для инъекций до получения общего объема 1000 мл. Полученный таким образом раствор стерилизуют фильтрованием через 0,2 мкм фильтр и разливают 10 мл порциями в 10 ампул.
(1) соединение B - 2 г
(2) 0,1 H соляная кислота - 150 мл
(3) глюкоза - 50 г
(4) дистиллированная вода для инъекций
Вышеупомянутые компоненты (1), (2) и (3) смешивают и затем добавляют дистиллированную воду для инъекций до получения общего объема 1000 мл. Полученный таким образом раствор стерилизуют фильтрованием через 0,2 мкм фильтр и разливают 10 мл порциями в 10 ампул.
Ожидается, что лекарственный препарат для нейропротекции настоящего изобретения будет оказывать дополнительное или усиливающее воздействие при лечении или профилактике различных заболеваний при комбинировании его с другими лекарствами. Примеры таких лекарств включают препараты для улучшения мозгового кровообращения (например, цинепазида малеат), препараты для улучшения церебрального метаболизма (например, идебенок, инделоксазин), психотропные препараты (например, тимиперон, имипрамин, диазепам), препараты для понижения внутричерепного давления (например, глицеол), антигипертензивные препараты, сосудорасширяющие (например, трапидил), жаропонижающие анальгетики, противовоспалительные стероиды, противотромбоцитарные препараты (например, циклопидин), антикоагулянты (например, гепарин), фибринолитические препараты (например, активатор тканевого плазминогена), диуретики, антигиперлипемические препараты (например, пробукол), препараты для лечения из пищеварительного тракта, заменители крови, препараты для лечения заболеваний печени и лекарства для лечения злокачественных опухолей.
Для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения более детальным образом, но не для ограничения, приводятся следующие примеры.
Фармакологический пример 1.
Калмодулин-ингибирующий эффект
Калмодулин-ингибирующее действие соединения оценивали, используя его свойство ингибировать калмодулин-зависимую фосфодиэстеразу (ФДЭ). Эксперимент выполнили, используя модификацию методики Thompson и др. (Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979)). А именно, 50 мМ три буфера (pH 7,5, содержащего 5 мМ MgCl и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина), 1 мМ CaCl2, 13H 1-цГМФ, калмодулин (КаМ, из мозга крупного рогатого скота), КаМ-ФДЭ (калмодулин-зависимая фосфодиэстераза, из мозга крупного рогатого скота) и образец для испытания перемешивали и инкубировали при 30oC в течение 10 минут. После прекращения реакции путем нагревания в водяной бане с кипящей водой в течение 1 минуты, добавляли змеиный яд (1 мг/мл), и полученная смесь реагировала при 30oC в течение 10 минут для осуществления превращения 5'-ГМФ, сформированного ФДЭ, в гуанозин. Затем удаляли непрореагировавший цГМФ путем абсорбции на ионообменной смоле (AGI-X8). Затем смесь центрифугировали и измеряли радиоактивность надосадка с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирующие эффекты (выраженные в IC50) испытанных препаратов A и B, определенные также способом, составили соответственно 3,93 и 5,46 μМ. С другой стороны, IC50 соединения W-7, примененного в качестве контроля, составила 33,5 μМ.
Калмодулин-ингибирующее действие соединения оценивали, используя его свойство ингибировать калмодулин-зависимую фосфодиэстеразу (ФДЭ). Эксперимент выполнили, используя модификацию методики Thompson и др. (Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979)). А именно, 50 мМ три буфера (pH 7,5, содержащего 5 мМ MgCl и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина), 1 мМ CaCl2, 13H 1-цГМФ, калмодулин (КаМ, из мозга крупного рогатого скота), КаМ-ФДЭ (калмодулин-зависимая фосфодиэстераза, из мозга крупного рогатого скота) и образец для испытания перемешивали и инкубировали при 30oC в течение 10 минут. После прекращения реакции путем нагревания в водяной бане с кипящей водой в течение 1 минуты, добавляли змеиный яд (1 мг/мл), и полученная смесь реагировала при 30oC в течение 10 минут для осуществления превращения 5'-ГМФ, сформированного ФДЭ, в гуанозин. Затем удаляли непрореагировавший цГМФ путем абсорбции на ионообменной смоле (AGI-X8). Затем смесь центрифугировали и измеряли радиоактивность надосадка с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирующие эффекты (выраженные в IC50) испытанных препаратов A и B, определенные также способом, составили соответственно 3,93 и 5,46 μМ. С другой стороны, IC50 соединения W-7, примененного в качестве контроля, составила 33,5 μМ.
Фармакологический пример 2.
Эффект на внутриклеточную локализацию калмодулина гиппокампа.
Гиппокамп песчанки гомогенизировали с 20 мМ трис буфера (pH 7,5), содержащего 0,1 мМ лейпептина, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,01 мг/мл апротинина. После добавления 1 мМ водного раствора хлорида кальция или 1 мМ ЭГТК 1-этил-бис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты, [-CH2OCH2CH2 - (CH2COOH)2]2], смесь инкубировали при 37oC в течение 30 минут. Гомогенат центрифугировали при 100000 x g, для разделения на надосадок (растворимая фракция) и осадок (мембранная фракция). Преципитат солюбилизировали 0,1% Lubrd PX. Затем с помощью радиоиммунного анализа определяли содержание калмодулина в растворимой и мембранной фракциях. Содержание калмодулина в растворимой фракции существенно уменьшалось при добавлении водного раствора хлорида кальция к гомогенату гиппокампа по сравнению с гомогенатом, обработанным ЭГТК. Напротив, содержание калмодулина в мембранной фракции увеличивалось при добавлении водного раствора хлорида кальция. Соединение A (10 μМ) значимо подавляло изменение содержания калмодулина, вызванное ионом кальция. Результаты показаны в таблице 1 (см. в конце описание).
С другой стороны, W-7 и соединение A не проявили эффекта на поведение калмодулина в присутствии ЭГТК.
Обе общие сонные артерии песчанки перевязывали на 10 минут. Спустя один час и 24 часа после возобновления кровотока, определяли с помощью радиоиммунного анализа содержание калмодулина в гиппокампе. Соединение A (100 мг/кг) суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и вводили животному орально за 1 час перед церебральной ишемией. Содержание калмодулина в цитоплазме (растворимая фракция) значимо уменьшалось спустя 1 час после церебральной ишемии, в то время как содержание калмодулина в мембранной фракции, напротив, увеличивалось (Тест 1). Спустя 24 часа после церебральной ишемии, наблюдалось увеличение содержания калмодулина в мембранной фракции. Однако соединение A значимо подавляло это увеличение содержания калмодулина в мембранной фракции (Тест 2). Результаты показаны в таблице 2 (см. в конце описания).
Эти фармакологические примеры указывают на изменение локализации калмодулина в клетке на ранних стадиях церебральной ишемии. Это изменение было аналогично тому, которое вызывалось добавлением ионов кальция к гомогенату гиппокампа. Кроме того, соединение A, которое демонстрировало сильный эффект ингибирования калмодулина, подавляло изменение локализации калмодулина в клетках при добавлении ионов кальция (in vitro) и на церебральной ишемической модели.
Фармакологический пример 3.
Влияние ионов кальция на распад белка цитоскелета Фодрина
Гиппокамп, взятый у песчанки, гомогенизировали с 20 мМ трис-буфера (pH 7,5). После добавления 1 мМ CaCl2 или 1 мМ ЭГТК гомогенат инкубировали при 37oC в течение 1 часа. Затем гомогенат центрифугировали при 10000 x g в течение 30 минут. После отделения белков, содержащихся в надосадочной фракции, с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия белки идентифицировали с помощью анализа вестерн блоттинга, с использованием антител к фодрину (кроличьи анти α-Спектрин) и антител к калмодулину (анти-бычий калмодулин барана). При обработке ЭГТК наблюдалось мало стабильных продуктов распада фодрина (140 - 150 кДа). При добавлении ионов кальция, однако, появлялись полосы продуктов распада. В результате вестерн блоттинга калмодулина полосы, соответствующие калмодулину, наблюдались почти на тех же позициях, что соответствуют фодрину и продуктам его распада, что свидетельствует о том, что калмодулин связывается не только с фодрином, но с продуктами его распада.
Гиппокамп, взятый у песчанки, гомогенизировали с 20 мМ трис-буфера (pH 7,5). После добавления 1 мМ CaCl2 или 1 мМ ЭГТК гомогенат инкубировали при 37oC в течение 1 часа. Затем гомогенат центрифугировали при 10000 x g в течение 30 минут. После отделения белков, содержащихся в надосадочной фракции, с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия белки идентифицировали с помощью анализа вестерн блоттинга, с использованием антител к фодрину (кроличьи анти α-Спектрин) и антител к калмодулину (анти-бычий калмодулин барана). При обработке ЭГТК наблюдалось мало стабильных продуктов распада фодрина (140 - 150 кДа). При добавлении ионов кальция, однако, появлялись полосы продуктов распада. В результате вестерн блоттинга калмодулина полосы, соответствующие калмодулину, наблюдались почти на тех же позициях, что соответствуют фодрину и продуктам его распада, что свидетельствует о том, что калмодулин связывается не только с фодрином, но с продуктами его распада.
Фармакологический пример 4.
Изменения фодрина на церебральной ишемической модели.
Обе общие сонные артерии песчанки перевязывали на 10 минут, получая, таким образом, модель церебральной ишемии. Спустя 4, 24 и 48 часов после возобновления кровотока брали гиппокамп и гомогенизировали с 20 мМ трис буфера (pH 7,5), содержащего 0,1 мМ лейпептина, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,15 мМ апротинина. После центрифугирования при 10000 x g в течение 30 минут белки из надосадочной жидкости отделяли с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия. Затем фодрин и продукты его распада идентифицировали тем же способом, что описан в фармакологическом примере 3. Соединение B (100 мг/кг) вводили за 1 час до церебральной ишемии и производили оценку спустя 48 часов. У нормальных песчанок обнаруживали мало продуктов распада фодрина. В случае церебральной ишемической модели, с другой стороны, продукты распада появлялись через 4 часа после возобновления кровотока, и сходные полосы появлялись спустя 48 часов. Эти продукты распада фодрина, появившиеся в результате церебральной ишемии, редко обнаруживали при лечении соединением B, обладающим мощным калмодулинигибирующим действием.
Фармакологический эксперимент 5.
Изменения в нейронах гиппокампа на церебральной ишемической модели.
Когда песчанок подвергали временной церебральной ишемии, наблюдали некроз клеток гиппокампа спустя несколько дней. Это изменение называется поздней гибелью нейронов. Песчанок подвергали церебральной ишемии в течение 5 минут. Спустя 7 дней после этого животных убивали и подсчитывали количество нейронов, оставшихся в области CAI гиппокампа. Большинство клеток CAI гиппокампа погибли вследствие церебральной ишемии. В случаях, когда животным орально вводили соединение A или B (100 мг/кг) спустя 1 час после церебральной ишемии, отчетливо наблюдался защитный эффект препаратов в отношении нейронов. Результаты показаны в таблице 3 (см. в конце описания).
Пример 1.
Этил 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилат
Этил 5,6-диметокси-1H-индазол-3-карбоксилат (250,2 г) суспендировали в диметилсульфоксиде (5000 мл, высушенный при помощи Molecular Sieve 4A). Затем добавляли метилат лития (38,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к смеси в течение 10 минут при комнатной температуре по каплям добавляли 185,6 г 3,4-диметоксибензилхлорида (приготовленного из 336,4 г 3,4-диметоксибензилового спирта, 300 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл диэтилового эфира). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После прибавления 3,4-диметоксибензилхлорида (55,6 г) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее прибавляли 3,4-диметоксибензилхлорид (55,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1 час. Реакционную смесь при перемешивании вливали в ледяную воду (30000 мл). Надосадочную жидкость удаляли декантацией, а остаток растворяли в хлороформе (10000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в условиях пониженного давления. Полученный таким образом остаток (497,0 г) разделяли и очищали на колонках с силикагелем (хлороформ/четыреххлористый углерод/этилацетат = 5/5/1, силикагель 2 кг x 9, затем этилацетат-гексан = 2/1, силикагель 2 кг х 4). Полученный элюат рекристаллизовали из этилацетата. Таким образом было получено 205,0 г этил 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилата в виде призматических кристаллов (точка плавления 138-141oC).
Этил 5,6-диметокси-1H-индазол-3-карбоксилат (250,2 г) суспендировали в диметилсульфоксиде (5000 мл, высушенный при помощи Molecular Sieve 4A). Затем добавляли метилат лития (38,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к смеси в течение 10 минут при комнатной температуре по каплям добавляли 185,6 г 3,4-диметоксибензилхлорида (приготовленного из 336,4 г 3,4-диметоксибензилового спирта, 300 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл диэтилового эфира). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После прибавления 3,4-диметоксибензилхлорида (55,6 г) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее прибавляли 3,4-диметоксибензилхлорид (55,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1 час. Реакционную смесь при перемешивании вливали в ледяную воду (30000 мл). Надосадочную жидкость удаляли декантацией, а остаток растворяли в хлороформе (10000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в условиях пониженного давления. Полученный таким образом остаток (497,0 г) разделяли и очищали на колонках с силикагелем (хлороформ/четыреххлористый углерод/этилацетат = 5/5/1, силикагель 2 кг x 9, затем этилацетат-гексан = 2/1, силикагель 2 кг х 4). Полученный элюат рекристаллизовали из этилацетата. Таким образом было получено 205,0 г этил 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилата в виде призматических кристаллов (точка плавления 138-141oC).
1R (KBr) см-1: 1728, 1496, 1266, 1216, 1204, 1138, 1022.
1H ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
1,49, (3H, t, J = 6,8 Гц), 3,78 (3H, S), 3,85 (6H, S), 3,95 (3H, S), 4,53 (2H, q, J=6,8 Гц), 5,58 (2H, S), 6,63 (1H, S), 6,76 (1H, S), 6,80 (2H, S), 7,56 (1H, S).
1,49, (3H, t, J = 6,8 Гц), 3,78 (3H, S), 3,85 (6H, S), 3,95 (3H, S), 4,53 (2H, q, J=6,8 Гц), 5,58 (2H, S), 6,63 (1H, S), 6,76 (1H, S), 6,80 (2H, S), 7,56 (1H, S).
Элементный анализ:
Расчет для C21H24N2O6: C 62,99%, H 6,04%, N 7,00%
Обнаружено: C 62,83%, H 5,99%, N 6,93%
Пример 2.
Расчет для C21H24N2O6: C 62,99%, H 6,04%, N 7,00%
Обнаружено: C 62,83%, H 5,99%, N 6,93%
Пример 2.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол -3-метанол
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилат (205,0 г) размельчили в ступке и суспендировали в тетрагидрофуране (1500 мл) при комнатной температуре. Затем добавили боргидрид натрия (96,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. В течение 30 минут медленно по каплям прибавляли метанол (300 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 50oC и перемешивали в течение 5 часов. После прибавления боргидрида натрия (19,4 г) и метанола (50 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь по частям прибавляли к смеси концентрированной соляной кислоты (200 мл), воды (5000 мл) и льда (1 кг), при постоянном перемешивании (pH 1-2). К этому водному слою добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при постоянном перемешивании при комнатной температуре, пока pH достигла приблизительно 8. В результате выпал бесцветный твердый осадок. Этот осадок собрали фильтрованием, отмыли водой (500 мл х 2), растворили в хлороформе (10000 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили растворитель при пониженном давлении. Так было получено бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество использовали в последующей реакции без очистки.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилат (205,0 г) размельчили в ступке и суспендировали в тетрагидрофуране (1500 мл) при комнатной температуре. Затем добавили боргидрид натрия (96,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. В течение 30 минут медленно по каплям прибавляли метанол (300 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 50oC и перемешивали в течение 5 часов. После прибавления боргидрида натрия (19,4 г) и метанола (50 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь по частям прибавляли к смеси концентрированной соляной кислоты (200 мл), воды (5000 мл) и льда (1 кг), при постоянном перемешивании (pH 1-2). К этому водному слою добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при постоянном перемешивании при комнатной температуре, пока pH достигла приблизительно 8. В результате выпал бесцветный твердый осадок. Этот осадок собрали фильтрованием, отмыли водой (500 мл х 2), растворили в хлороформе (10000 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили растворитель при пониженном давлении. Так было получено бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество использовали в последующей реакции без очистки.
Отдельно было взято небольшое количество этого твердого вещества и рекристаллизировано из этанола, после чего образовались бесцветные призматические кристаллы (точка плавления 187-188oC).
IR (KBr) см-1: 3272, 1520, 1470, 1438, 1418, 1318, 1284, 1256, 1210, 1166, 1140, 1062, 1026, 870, 834.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,77 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,69 (1H, m), 6,75 (2H, m), 7,13 (1H, s).
3,77 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,69 (1H, m), 6,75 (2H, m), 7,13 (1H, s).
Пример 3.
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-3-гидроксиметил-1H-индазол (164,0 г) растворяли в дихлорметане 1500 мл) при комнатной температуре. После растворения смесь охлаждали во льду и перемешивали. Затем по каплям в течение 20 минут прибавляли тионилхлорид (75,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли к ней дихлорметан (3500 мл). Затем смесь отмывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Таким образом, получали 189,7 г бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество использовали в последующей реакции без очистки.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-3-гидроксиметил-1H-индазол (164,0 г) растворяли в дихлорметане 1500 мл) при комнатной температуре. После растворения смесь охлаждали во льду и перемешивали. Затем по каплям в течение 20 минут прибавляли тионилхлорид (75,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли к ней дихлорметан (3500 мл). Затем смесь отмывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Таким образом, получали 189,7 г бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,78 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,71 (3H, m), 7,10 (1H, s).
3,78 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,71 (3H, m), 7,10 (1H, s).
Пример 4.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ацетонитрил.
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H- индазол-(187,0 г) растворяли в метилсульфоксиде (1000 мл) при комнатной температуре и раствор перемешивали. Затем добавляли размельченный в ступке цианид натрия (134,0 г). Реакционную смесь перемешивали при 50oC в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (15000 мл) и перемешивали 1 час. Выпавший твердый осадок собирали фильтрованием, отмывали водой (1000 мл x 3), растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонках с силикагелем (Хлороформ/этанол = 50/1, силикагель 2 кг, затем силикагель 2 кг, этилацетат/гексан = 3:1), в результате чего получали 111,0 г бледно-коричневого твердого продукта. Этот продукт использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,69 (1H, m), 7,06 (1H, m).
3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,69 (1H, m), 7,06 (1H, m).
Пример 5.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусная кислота
5,6-Диметокси-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ацетонитрил (111,0 г) суспендировали в этаноле (1000 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Затем прибавляли 10 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь нагревали противотоком в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а этанол (около 1000 мл) выпаривали при пониженном давлении. Затем добавляли воду (2000 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимого вещества добавляли 500 мл эфира, и материалы, растворимые в органических растворителях, удаляли с органическим слоем. pH водного слоя доводили до 4-5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Выпадал твердый осадок. Этот осадок собирали фильтрованием и пофракционно рекристаллизировали из этанола. Таким образом было получено 41,0 г 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусной кислоты. Этот продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
5,6-Диметокси-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ацетонитрил (111,0 г) суспендировали в этаноле (1000 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Затем прибавляли 10 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь нагревали противотоком в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а этанол (около 1000 мл) выпаривали при пониженном давлении. Затем добавляли воду (2000 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимого вещества добавляли 500 мл эфира, и материалы, растворимые в органических растворителях, удаляли с органическим слоем. pH водного слоя доводили до 4-5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Выпадал твердый осадок. Этот осадок собирали фильтрованием и пофракционно рекристаллизировали из этанола. Таким образом было получено 41,0 г 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусной кислоты. Этот продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,64 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,77 (1H, m), 6,96 (1H, s).
3,77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,64 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,77 (1H, m), 6,96 (1H, s).
Пример 6.
1-(5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ил)ацетил)- 4-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазин
5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусная кислота (41,0 г) была суспендирована в дихлорметане (500 мл). Затем добавляли 2,2-дипиридил дисульфид (24,5 г) и трифенилфосфин (30 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем (3-хлор-2-метилфенил)пиперазин (23,5 г), растворенный в дихлорметане (200 мл), добавляли к этой смеси по каплям в течение 5 минут и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 1000 мл дихлорметана. После отмывания водой органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонне с силикагелем (этилацетат/гексан = 2/1, силикагель 2 кг), в результате чего получали 61,5 г бесцветного вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки. Небольшое количество этого продукта рекристаллизировали из этанола. В результате получали бесцветные призматические кристаллы (точка плавления 165-169oC).
5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусная кислота (41,0 г) была суспендирована в дихлорметане (500 мл). Затем добавляли 2,2-дипиридил дисульфид (24,5 г) и трифенилфосфин (30 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем (3-хлор-2-метилфенил)пиперазин (23,5 г), растворенный в дихлорметане (200 мл), добавляли к этой смеси по каплям в течение 5 минут и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 1000 мл дихлорметана. После отмывания водой органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонне с силикагелем (этилацетат/гексан = 2/1, силикагель 2 кг), в результате чего получали 61,5 г бесцветного вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки. Небольшое количество этого продукта рекристаллизировали из этанола. В результате получали бесцветные призматические кристаллы (точка плавления 165-169oC).
IR (KBr) см-1: 1652, 1515, 1264, 1236.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
1,24 (1,5H, t, J = 7,3 Гц, этилат металла), 1,65 (4H, s), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,72 (1H, m, CH2 этанола), 3,78 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,69 (2H, m), 6,73 (1H, s), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Гц), 7,09 (1H, α , J = 6,8 Гц), 7,19 (1H, s).
1,24 (1,5H, t, J = 7,3 Гц, этилат металла), 1,65 (4H, s), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,72 (1H, m, CH2 этанола), 3,78 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,69 (2H, m), 6,73 (1H, s), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Гц), 7,09 (1H, α , J = 6,8 Гц), 7,19 (1H, s).
Пример 7
3-(2-(4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил)-этил)-5,6- диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол (соединение A).
3-(2-(4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил)-этил)-5,6- диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол (соединение A).
1-((5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ил)- ацетил)-4-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазин (60,5 г) суспендировали в тетрагидрофуране (1000 мл). Затем 1,0 мол. боран-тетрагидрофуран сложный тетрагидрофурановый раствор (500 мл) добавили к полученной суспензии и смесь затем нагревали противотоком в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и добавляли воду (30 мл) для разложения избыточного реагента. После выпаривания тетрагидрофурана при пониженном давлении добавляли концентрированную соляную кислоту (300 мл) и смесь перемешивали при 50oC 1 час. Водный слой охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали карбонатом калия. Затем его экстрагировали хлороформом (3000 мл) и органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол = 40/1). Получали бесцветное твердое вещество (50,0 г). Этот продукт рекристаллизировали из этанола и получали 46,3 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 148-150oC).
IR (KBr) см-1: 1518, 1466, 1454, 1260, 1238, 1140, 1022, 1004
1H ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
2,35 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,02 (4H, m), 3,26 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, s), 6,78 (1H, m), 6,96 (1H, m), 7,1 (3H, m).
1H ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
2,35 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,02 (4H, m), 3,26 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, s), 6,78 (1H, m), 6,96 (1H, m), 7,1 (3H, m).
Элементарный анализ
Расчет для C31H37N4O4Cl: C 65,89%, H 6,60%, N 9,91%, Cl 6,27%
Обнаружено: C 65,65%, H 6,59%, N 9,58%, Cl 6,38%.
Расчет для C31H37N4O4Cl: C 65,89%, H 6,60%, N 9,91%, Cl 6,27%
Обнаружено: C 65,65%, H 6,59%, N 9,58%, Cl 6,38%.
Пример 8.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3- метанол
Этил-5,6-диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил)-1H-индазол- 3-карбоксилат (222,0 г), размельченный в ступе, суспендировали в тетрагидрофуране (1300 мл) при комнатной температуре и охладили в смеси воды со льдом. Затем в течение 15 минут прибавляли натрия бисметоксиэтокси алюминиевый гидрид (3,4 М раствор толуола, приблизительно 250,0 мл) и охлаждали смесью воды со льдом при перемешивании в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли перенасыщенный раствор (водный) сульфата натрия и перемешивали 1 час. Затем прибавляли сульфат натрия и смесь фильтровали. Сульфат натрия на фильтре смывали горячим хлороформом (500 мл х 5). После концентрирования фильтрата получали бесцветное твердое вещество (220,1 г). Этот продукт рекристаллизировали из хлороформа и получали 181,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 115-120oC, разлагается).
Этил-5,6-диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил)-1H-индазол- 3-карбоксилат (222,0 г), размельченный в ступе, суспендировали в тетрагидрофуране (1300 мл) при комнатной температуре и охладили в смеси воды со льдом. Затем в течение 15 минут прибавляли натрия бисметоксиэтокси алюминиевый гидрид (3,4 М раствор толуола, приблизительно 250,0 мл) и охлаждали смесью воды со льдом при перемешивании в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли перенасыщенный раствор (водный) сульфата натрия и перемешивали 1 час. Затем прибавляли сульфат натрия и смесь фильтровали. Сульфат натрия на фильтре смывали горячим хлороформом (500 мл х 5). После концентрирования фильтрата получали бесцветное твердое вещество (220,1 г). Этот продукт рекристаллизировали из хлороформа и получали 181,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 115-120oC, разлагается).
IR (KBr) см-1: 3216, 3172, 3008, 2936, 1510, 1488, 1472, 1444, 1302, 1260, 1172, 1156, 1128, 1102, 1036, 1014, 836, 764, 746, 702, 678, 666, 636.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,91 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,05 (5H, m), 7,26 (1H, s), CHCl3, 7,28 (1H, s), 7,31 (10H, m), 7,46 (1H, s).
3,91 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,05 (5H, m), 7,26 (1H, s), CHCl3, 7,28 (1H, s), 7,31 (10H, m), 7,46 (1H, s).
Элементарный анализ:
Расчет для C33H30N4O3CHCl3: C 62,83, H 4,81, N 8,62
Обнаружено: C 62,50, H 4,63, N 8,42
Пример 9.
Расчет для C33H30N4O3CHCl3: C 62,83, H 4,81, N 8,62
Обнаружено: C 62,50, H 4,63, N 8,42
Пример 9.
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H- индазол
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3-метанол (180,0 г), размельченный в ступе, суспендировали в дихлорметане (1700 мл) при комнатной температуре и затем охлаждали в смеси воды со льдом. Затем вы течение 5 минут по каплям добавляли тионилхлорид (48,5 мл). Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2000 мл) и экстрагировали хлороформом (5000 мл). После высушивания над сульфатом натрия, фильтрования и выпаривания при пониженном давлении получали 165,1 г бесцветного твердого вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3-метанол (180,0 г), размельченный в ступе, суспендировали в дихлорметане (1700 мл) при комнатной температуре и затем охлаждали в смеси воды со льдом. Затем вы течение 5 минут по каплям добавляли тионилхлорид (48,5 мл). Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2000 мл) и экстрагировали хлороформом (5000 мл). После высушивания над сульфатом натрия, фильтрования и выпаривания при пониженном давлении получали 165,1 г бесцветного твердого вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,95 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,02 (8H, m), 7,37 (10H, m), 7,88 (1H, br).
3,95 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,02 (8H, m), 7,37 (10H, m), 7,88 (1H, br).
Справочный пример 10.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол -3-ацетонитрил
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(1тритил-4-имидазолил)метил-1H- индазол (165,0 г) суспендировали в диметилсульфоксиде (1200 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Затем прибавляли цианид калия (43,6 г), измельченный в ступе. После перемешивания при 70oC в течение 1 часа реакционная смесь стала гомогенной и прозрачной. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (15000 мл), интенсивно перемешивая. Перемешивание продолжали 1 час. Выпавший твердый осадок собирали фильтрованием, отмывали водой (1000 мл•3), растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат) и получали 108,7 г бледно-коричневого твердого вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки.
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(1тритил-4-имидазолил)метил-1H- индазол (165,0 г) суспендировали в диметилсульфоксиде (1200 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Затем прибавляли цианид калия (43,6 г), измельченный в ступе. После перемешивания при 70oC в течение 1 часа реакционная смесь стала гомогенной и прозрачной. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (15000 мл), интенсивно перемешивая. Перемешивание продолжали 1 час. Выпавший твердый осадок собирали фильтрованием, отмывали водой (1000 мл•3), растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат) и получали 108,7 г бледно-коричневого твердого вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,06 (5H, m), 7,30 (10H, m), 7,46 (1H, s).
3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,06 (5H, m), 7,30 (10H, m), 7,46 (1H, s).
Справочный пример 11.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1Н-имидазол-3-уксусная кислота
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3- ацетонитрил (107,0 г) суспендировали в этаноле (1000 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли 10 н. водный раствор гидроксида натрия (приготовленного из 40,0 г гидроксида натрия и 100 мл воды) и смесь нагревали противотоком в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (5000 мл). Затем pH смеси доводили до 3 - 4 10 М водным раствором соляной кислоты. В результате выпадал бесцветный твердый осадок. Последний фильтровали и отмывали водой (500 млx3). Полученный твердый продукт растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким способом твердый продукт (134,0 г) использовали в последующей реакции без очистки.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3- ацетонитрил (107,0 г) суспендировали в этаноле (1000 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли 10 н. водный раствор гидроксида натрия (приготовленного из 40,0 г гидроксида натрия и 100 мл воды) и смесь нагревали противотоком в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (5000 мл). Затем pH смеси доводили до 3 - 4 10 М водным раствором соляной кислоты. В результате выпадал бесцветный твердый осадок. Последний фильтровали и отмывали водой (500 млx3). Полученный твердый продукт растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким способом твердый продукт (134,0 г) использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,76 (1H, a), 6,88 (1H, a), 6,93 (1H, a), 7,03 (5H, m), 7,28 (10H, m), 7,48 (1H, s).
3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,76 (1H, a), 6,88 (1H, a), 6,93 (1H, a), 7,03 (5H, m), 7,28 (10H, m), 7,48 (1H, s).
Пример 12.
4-(3-Хлор-2-метилфенил)-1-)((5,6-диметокси-1-(1-тритил-4- имидазолил)метил-1H-индазол-3-ил)ацетил)пиперазин
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-уксусную кислоту (134,0 г) суспендировали в дихлорметане (1000 мл). Затем добавляли 2,2-дипиридил дисульфид (63,5 г) и трифенилфосфин (75,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре (суспензия становилась прозрачной и гомогенной). Затем в течение 5 минут по каплям прибавляли раствор 4-(3-хлор-3-метилфенил)пиперазина (60,7 г) в дихлорметане (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Дихлорметан выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. К остатку добавляли горячий этилацетат и перемешивали. В результате выпадал твердый осадок. Последний собирали фильтрованием, отмывали этилацетатом (500 млx2) и высушивали на воздухе и получали 140,4 г бесцветного твердого вещества. Этот твердый продукт очищали на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол=30/1) и получали 134,9 бесцветного твердого вещества. Затем его рекристаллизировали из этанола и получали 120,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 103 - 105oC).
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-уксусную кислоту (134,0 г) суспендировали в дихлорметане (1000 мл). Затем добавляли 2,2-дипиридил дисульфид (63,5 г) и трифенилфосфин (75,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре (суспензия становилась прозрачной и гомогенной). Затем в течение 5 минут по каплям прибавляли раствор 4-(3-хлор-3-метилфенил)пиперазина (60,7 г) в дихлорметане (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Дихлорметан выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. К остатку добавляли горячий этилацетат и перемешивали. В результате выпадал твердый осадок. Последний собирали фильтрованием, отмывали этилацетатом (500 млx2) и высушивали на воздухе и получали 140,4 г бесцветного твердого вещества. Этот твердый продукт очищали на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол=30/1) и получали 134,9 бесцветного твердого вещества. Затем его рекристаллизировали из этанола и получали 120,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 103 - 105oC).
1R (KBr)см-1: 1646, 1628, 1508, 1466, 1450, 1430, 1260, 750, 702.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
1,23 (1, 2H, t, J=6,8 Гц, этилат металла), 2,28 (3H, s), 2,55 (H, m), 2,73 (2H, m), 3,67 (4H, m), 3,71 (0,8H, g, J=6,6 Гц, CH2 этанол)а, 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,72 (1H, d, J= 8,3 Гц), 6,90 (1H, s), 7,03 (7H, m), 7,14 (1H, s), 7,27 (10H, m) 7,41 (1H, s).
1,23 (1, 2H, t, J=6,8 Гц, этилат металла), 2,28 (3H, s), 2,55 (H, m), 2,73 (2H, m), 3,67 (4H, m), 3,71 (0,8H, g, J=6,6 Гц, CH2 этанол)а, 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,72 (1H, d, J= 8,3 Гц), 6,90 (1H, s), 7,03 (7H, m), 7,14 (1H, s), 7,27 (10H, m) 7,41 (1H, s).
Элементарный анализ:
Расчет для C45H43N6O3Cl 0,4 этанол H2O: C 70,10%, H 5,70%, N 10,70%, Cl 4,72%
Обнаружено: C 70,02%, H 5,73%, N 10,60%, Cl 5,11%.
Расчет для C45H43N6O3Cl 0,4 этанол H2O: C 70,10%, H 5,70%, N 10,70%, Cl 4,72%
Обнаружено: C 70,02%, H 5,73%, N 10,60%, Cl 5,11%.
Пример 13.
3-(2-(4-(3-Хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил)-этил)-5,6- диметокси-1-(4-имидазолилметил)-1H-индазол (соединение B)
4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-((5,6-диметокси-1-(1-тритил-4- имидазолил)метил)индазол-3-ил)-ацетил)пиперазин (120,0 г) суспендировали в тетрагидрофуране (1000 мл). Затем добавляли 1,0 M-боран тетрагидрофурановый комплекс (800 мл) и смесь нагревали противотоком в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее воду (30 мл) для разложения избыточного реагента. После выпаривания тетрагидрофурана при пониженном давлении добавляли конц.соляную кислоту (150 мл), воду (200 мл) и этанол (40 мл) и смесь перемешивали при 50oC в течение 1 часа. Водный слой перемешивали при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом (3000 мл), который подщелачивали карбонатом калия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол=40/1), в результате чего получали бесцветный твердый продукт. Его рекристаллизировали из смеси изопропилового спирта и изопропилового эфира и получали 71,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 143 - 144,5oC).
4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-((5,6-диметокси-1-(1-тритил-4- имидазолил)метил)индазол-3-ил)-ацетил)пиперазин (120,0 г) суспендировали в тетрагидрофуране (1000 мл). Затем добавляли 1,0 M-боран тетрагидрофурановый комплекс (800 мл) и смесь нагревали противотоком в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее воду (30 мл) для разложения избыточного реагента. После выпаривания тетрагидрофурана при пониженном давлении добавляли конц.соляную кислоту (150 мл), воду (200 мл) и этанол (40 мл) и смесь перемешивали при 50oC в течение 1 часа. Водный слой перемешивали при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом (3000 мл), который подщелачивали карбонатом калия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол=40/1), в результате чего получали бесцветный твердый продукт. Его рекристаллизировали из смеси изопропилового спирта и изопропилового эфира и получали 71,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 143 - 144,5oC).
IR (KBr) см-1: 1510, 1454, 1432, 1272, 1238, 1206, 1006,
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
2,34 (3H, s), 2,78 (4H, m), 2,90 (2H, m), 2,97 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,45 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, m), 7,52 (1H, s).
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
2,34 (3H, s), 2,78 (4H, m), 2,90 (2H, m), 2,97 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,45 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, m), 7,52 (1H, s).
Элементарный анализ:
Расчет для C26H31N6O2Cl: C 63,09%, H 6,31%, N 16,96%, Cl 7,16%
Обнаружено: C 62,93%, H 6,30%, N 16,68%, Cl 7,16%.
Расчет для C26H31N6O2Cl: C 63,09%, H 6,31%, N 16,96%, Cl 7,16%
Обнаружено: C 62,93%, H 6,30%, N 16,68%, Cl 7,16%.
Авторы настоящего изобретения выяснили следующее:
1) внутриклеточная локализация калмодулина изменяется при повышении концентрации инов кальция вследствие церебральной ишемии или вследствие добавления ионов кальция;
2) активированный калмодулин (калмодулин, связанный с ионом кальция) перемещается в направлении клеточной мембраны и связывается с фодрином, белком, который расположен вдоль клеточной мембраны, таким образом его распад; и 3) испытуемые соединения A и B, обладал мощным воздействием, сравнимым с существующими ингибиторами калмодулина, подавляют гибель нейронов. Другими словами, они выясняли, что активация калмодудина и ускорение распада фодрина играет важную роль в гибели нейронов, вызванной церебральной ишемией. Следовательно, химические соединения, свободные подавлять аномальную активацию калмодулина, полезны в качестве лекарственных средств для защиты нейронов.
1) внутриклеточная локализация калмодулина изменяется при повышении концентрации инов кальция вследствие церебральной ишемии или вследствие добавления ионов кальция;
2) активированный калмодулин (калмодулин, связанный с ионом кальция) перемещается в направлении клеточной мембраны и связывается с фодрином, белком, который расположен вдоль клеточной мембраны, таким образом его распад; и 3) испытуемые соединения A и B, обладал мощным воздействием, сравнимым с существующими ингибиторами калмодулина, подавляют гибель нейронов. Другими словами, они выясняли, что активация калмодудина и ускорение распада фодрина играет важную роль в гибели нейронов, вызванной церебральной ишемией. Следовательно, химические соединения, свободные подавлять аномальную активацию калмодулина, полезны в качестве лекарственных средств для защиты нейронов.
Поскольку настоящее изобретение было подробно описано, специалисту будет понятно, что возможны различные изменения и модификации без отступления от идеи и рамок настоящего изобретения.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция для лечения церебрального расстройства для подавления гибели клеток головного мозга, индуцированный ишемией головного мозга, отличающаяся тем, что содержит от 1 до 1000 мг 3-{2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил] этил} -5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1Н-индазола или 3-{ 2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил] этил}-5,6-диметокси-1-(4-имидазолилметил)-1Н-индазола в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носители.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что церебральная ишемия вызвана цереброваскулярными расстройствами.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что цереброваскулярные расстройства включают церебральный инфаркт, церебральную эмболию, транзиторную церебральную ишемию, церебральный тромбоз.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что эффект подавления гибели клеток головного мозга вызван ингибированием связывания белка цитоскелета.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что эффект подавления гибели клеток головного мозга вызван ингибированием связывания калмодулина с белком цитоскелета.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что эффект подавления гибели клеток головного мозга вызван подавлением распада белка цитоскелета.
7. Фармацевтическая композиция для лечения церебрального расстройства, применяемая для подавления гипоксидной гибели клеток головного мозга, включающая от 1 до 1000 мг 3-{2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]этил}-5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1Н-индазола или 3-{ 2-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил] этил} -5,6-диметокси-1-(4-имидазолилметил)-1Н-индазола в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носители.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPHEI-5-122933 | 1993-05-25 | ||
JP12293393 | 1993-05-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94017849A RU94017849A (ru) | 1997-05-27 |
RU2135162C1 true RU2135162C1 (ru) | 1999-08-27 |
Family
ID=14848208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94017849/14A RU2135162C1 (ru) | 1993-05-25 | 1994-05-24 | Лекарственный препарат для нейропротекции (варианты) |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5661150A (ru) |
EP (1) | EP0627219A1 (ru) |
CN (1) | CN1100301A (ru) |
AU (2) | AU684270B2 (ru) |
CA (1) | CA2124284C (ru) |
FI (1) | FI942400A (ru) |
NO (2) | NO941915L (ru) |
PH (1) | PH31213A (ru) |
RU (1) | RU2135162C1 (ru) |
TW (1) | TW309427B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1067998C (zh) * | 1994-11-14 | 2001-07-04 | 第一制药株式会社 | 药用水合物 |
CA2188816C (en) * | 1996-04-23 | 2009-09-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition containing .alpha.-fodrin or .alpha.- fodrin fragment protein |
US7202279B1 (en) | 1998-02-11 | 2007-04-10 | Georgetown University | Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders |
DE19820224A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-12-09 | Markus Schott | Bindungspartner und Verfahren zur kompetitiven Hemmung der Bindung zwischen NEF-Protein und Calmodulin, sowie Mittel und Verwendung bei HIV-Erkrankungen |
JP4588877B2 (ja) * | 1998-06-17 | 2010-12-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Adp−受容体抗血小板物質と抗高血圧薬の組合せ投与による脳梗塞の予防 |
US6105582A (en) * | 1998-07-28 | 2000-08-22 | Pranevicius; Osvaldas | Cerebral blood outflow maintenance during intracranial hypertension |
WO2002010768A2 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | The Regents Of The University Of California | Model for alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases |
GB2377635B (en) | 2001-04-17 | 2005-10-19 | Hoffmann La Roche | Novel use of neuronal calcium sensor-1 (NCS-1) in therapy of CNS disorders and in the development of therapeutic agents |
WO2007062862A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Ludwig Maximilians Universität München | Use of calmodulin inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2024018245A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of calpain inhibitors for the treatment of the diabetic kidney disease |
-
1994
- 1994-05-24 PH PH48319A patent/PH31213A/en unknown
- 1994-05-24 EP EP94107994A patent/EP0627219A1/en not_active Withdrawn
- 1994-05-24 FI FI942400A patent/FI942400A/fi unknown
- 1994-05-24 RU RU94017849/14A patent/RU2135162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 NO NO941915A patent/NO941915L/no unknown
- 1994-05-25 CA CA002124284A patent/CA2124284C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 CN CN94106239.2A patent/CN1100301A/zh active Pending
- 1994-05-25 US US08/249,249 patent/US5661150A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 AU AU63331/94A patent/AU684270B2/en not_active Ceased
- 1994-05-25 TW TW083104733A patent/TW309427B/zh active
-
1997
- 1997-03-24 US US08/822,759 patent/US5837706A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-11 AU AU58372/98A patent/AU5837298A/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-07-26 NO NO993627A patent/NO993627D0/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ye at all Stroke 23. 1287-1291 (1992). * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO993627L (no) | 1994-11-28 |
RU94017849A (ru) | 1997-05-27 |
CA2124284A1 (en) | 1994-11-26 |
TW309427B (ru) | 1997-07-01 |
CA2124284C (en) | 2002-10-01 |
US5661150A (en) | 1997-08-26 |
NO941915L (no) | 1994-11-28 |
AU5837298A (en) | 1998-05-21 |
US5837706A (en) | 1998-11-17 |
FI942400A0 (fi) | 1994-05-24 |
AU6333194A (en) | 1994-12-01 |
CN1100301A (zh) | 1995-03-22 |
EP0627219A1 (en) | 1994-12-07 |
PH31213A (en) | 1998-05-05 |
AU684270B2 (en) | 1997-12-11 |
NO993627D0 (no) | 1999-07-26 |
NO941915D0 (no) | 1994-05-24 |
FI942400A (fi) | 1994-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3301024B2 (ja) | グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 | |
KR100188504B1 (ko) | 뇌 글루타메이트의 과다 방출의 억제에 유용한 제형 | |
CN111511729A (zh) | Tlr7/8拮抗剂及其用途 | |
IL227736A (en) | Panthiazine salts and their use | |
US20070293703A1 (en) | Preparation and purification of synthetic capsaicin | |
RU2135162C1 (ru) | Лекарственный препарат для нейропротекции (варианты) | |
CN106456653A (zh) | 高胰岛素血症相关病症的治疗 | |
US5426106A (en) | Pyrrolo-pyridazinone derivatives | |
JPH11504905A (ja) | 新規複素環の化学 | |
CN116897153A (zh) | 一种三氮唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
JPS636058B2 (ru) | ||
Alam et al. | Discovery of (S)-flurbiprofen-based novel azine derivatives as prostaglandin endoperoxide synthase-II inhibitors: Synthesis, in-vivo analgesic, anti-inflammatory activities, and their molecular docking | |
CN106317057B (zh) | 具有咪唑并吡嗪类衍生物,其制备及其在医药上的应用 | |
RU2158259C2 (ru) | Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина в форме смеси их изомеров | |
JPS62270564A (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
US20200222485A1 (en) | Medicinal ambrosia plant extracts | |
EA001363B1 (ru) | Кристаллический фармацевтический продукт | |
US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
FI77840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat. | |
JP2676113B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
JPH07503002A (ja) | Nmdaアンタゴニストとしてのニトロキノロン誘導体 | |
WO2022144002A1 (zh) | 2,5-二酮哌嗪类化合物衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
AU736465B2 (en) | Drug for neuroprotection | |
CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
JPS62167791A (ja) | 血小板凝集抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050525 |