IT9022268A1 - Derivati della partricina - Google Patents

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Description

La presente invenzione è relativa a derivati del la partricina e dei suoi componenti partricina A e B, a loro sal i farmaceuticamente accettabi li , ad un processo per la loro preparazione ed a composizioni farmaceutiche che li contengono.
La partricina è un macrol ide pol ienico appartenente al la famiglia degli eptaeni . La sua struttura viene riportata dal Merck Index, 11 ° Ed. , N. 6997. Essa è stata isolata da brodi di fermentazione del lo Streptomyces aureofaciens, ceppo NRRL 3878 (GB-B-1 357 538) e risulta costituita da due componenti in un rapporto di circa 1 : 1 , denominati partricina A e partricina B, che si differenziano solo per la presenza di un gruppo rispettivamente, in posizione para del -l 'anel lo aromatico sul la catena laterale legata al C-37 del macrol ide. I due componenti vengono separati attraverso metodiche convenzionali come, ad esempio, la cromatografia preparativa su gel di silice o in fase inversa, oppure la distribuzione in controcorrente secondo Craig; in alternativa, i componenti A e B possono venire ottenuti individualmente per via fermentativa.
La partricina ed i singoli componenti A e B sono dotati di una elevata attività antifungina e antiprotozoaria. Indagini più recenti hanno rivelato anche le loro potenzialità come antiipercolesterolemici, antiiperiipernici, agenti terapeutici nella cura dell’ipertrofia prostatica benigna, antivirali. Le proprietà farmacologiche della partricina sono correlate alla sua capacità di legame ed interazione con gli steroli. Tuttavia, a causa della sua elevata tossicità, dovuta in sostanza alla sua incapacità di discriminare fra l'ergosterolo della parete cellulare fungina ed il colesterolo delle cellule umane, la partricina non ha potuto trovare pratica applicazione in campo terapeutico.
Largamente impegato è invece un suo derivato, l'estere metilico o mepartricina (si veda, ad esempio, U.S.-A--3,780,173 e Merck Index, 11° Ed., n. 5733), che trova uso come antlfungino in formulazioni sia topiche che sistemiche, ed è pure vantaggiosamente impiegato nel trattamento della ipertrofia prostatica benigna.
Tuttavia, per rappresentando, per la più alta attività e la minore tossicità, un sostanziale miglioramento rispetto alla partricina, la mepartricina possiede ancora una tossicità piuttosto elevata, con la possibilità di causare, specie in trattamenti a lungo termine, fenomeni , ad esempio, di emolisi e nefrotossicità.
Essa è inoltre pressoché insolubile in acqua, tanto che le soluzioni iniettabili necessarie per il trattamento di gravi infezioni sistemiche possono essere preparate soltanto mediante l 'uso di agenti tensioattivi , come ad esempio il sodio laurilsolfato (SLS) . Si noti però che con questo accorgimento non si ottengono vere e proprie soluzioni , bensì dispersioni micel lari , come risulta dal caratteristico spostamento a lunghezze d'onda maggiori del massimi d1 assorbimento e dalla variazione dell ‘assorbenza nel lo spettro UV. Si tenga inoltre conto del fatto che la presenza nel le formulazioni di un agente tensioattivo come lo SLS può causare una tossicità aggiuntiva.
Da quanto esposto sopra, e malgrado che la partricina, per la presenza di più gruppi funzionali nel la molecola, si presti diffici lmente a trasformazioni chimiche univoche, risulta evidente che vi è tuttora una effettiva necessità di ricercare nuovi derivati che:
a) possiedano una tossicità inferiore ed una maggiore attività rispetto al l 'antibiotico naturale ed al la mepartricina; b) diano con agenti farmaceuticamente accettabi li sali idrosolubi li adatti al la preparazione di forme iniettabili e di formulazioni orali dotate di migliore biodisponibi l ità. La presente invenzione ha per oggetto derivati del la partricina e dei singoli componenti A e B aventi la seguente formula generale ( I ) :
nella quale R è un atomo di idrogeno (partricina B) oppure un gruppo metile (partricina A);
X rappresenta l 'anione di un acido organico o inorganico farmaceuticamente accettabile; e
n è uguale a 0, 1 o 2.
Da quanto sopra specificato risulta che 1 presenti derivati sono amidi basiche sul gruppo amino micosaminico della partricina e della partricina A e B, o di loro derivati estere o amldici sul carbossile C-18. Il gruppo amino micosaminico è pertanto derivatizzato mediante formazione di un'emide col carbossile di un acido che contiene un gruppo aminico primario, secondario o terziario, in modo da mantenere su quella posizione della molecola un sito basico. Il carbossile C-18 è libero o, in alternativa, modificato mediante formazione di derivati quali esteri o amidi neutre o basiche.
Materiali di partenza per la sintesi dei derivati della presente invenzione sono la partricina, la partricina A e B, ed i loro derivati al carbossile, come ad esempio esteri (US--A-3,780,173) e amidi. Quest'ultime possono venire facilmente sintetizzate facendo reagire il carbossile in C-18 con un'amlna primaria o secondaria, in presenza di difenilfosforazidato. La sintesi dei presenti derivati si effettua attraverso la formazione di un legame amidico fra il gruppo amino primario in C-3' nei composti di partenza suddetti (da qui in avanti designati semplicemente come "amine") ed il carbossile di un aminoacido di formula generale (II):
nella quale m, R3 e R4 hanno i significati sopra specificati. La preparazione avviene secondo modalità note nel campo della chimica sintetica, quali ad esempio reazione fra 1'amina ed il cloruro dell'acido, preferibilmente in presenza di una base inorganica o organica terziaria quale accettore di HC1; reazione fra Taurina ed un estere dell'aminoacido; reazione diretta fra il gruppo amino ed il carbossile ad opera della dicicloesilcarbodiimide (DCCD), in presenza o meno di adiuvanti quali, ad esempio la 4-dimetilaminopiridina (DMAP) o TTidrossibenzotriazolo (HOBT); reazione fra Tamina ed un derivato dell'aminoacido attivato al carbossile come, ad esempio, l'estere con la N-idrossisuccinimide, gli esteri con mono-, dinitro- o polialogenofenoli, Timidazolide preparata per reazione col carbonildiimidazolo, od infine l'azide formata"in situ" con Timpiego del difenilfosforazldato (DPPA), facoltativamente 1n presenza di basi organiche terziarie quali, ad esempio, la trietilamina.
Particolarmente vantaggioso si è rivelato T1mp1ego del DPPA: il derivato aminico di partenza viene sciolto in una miscela di solventi clorurati ed alcoli alitatici inferiori o, preferibilmente, in solventi polari aprotici quali, ad esempio, dimetilformamide, dimetilacetamide, dimetilsolfossido, ecc. e trattato con DPPA ed acido in proporzione equimolare tra loro. Il rapporto molare fra DPPA/acido ed amina è compreso tra 1 e 6, e l'aggiunta dei reagenti all'amina avviene in una sola volta, o per lento gocciolamento o in successive porzioni opportunamente intervallate. I tempi di reazione sono compresi tra 1 e 36 ore, preferibilmente fra 3 e 12 ore. La temperatura è compresa fra 0°C e 50°C, solitamente fra 15°C e 25°C.
Le condizioni ottimali per la preparazione di ogni singolo prodotto vengono scelte in base alle indicazioni fornite dalle prove preliminari, controllate in corso di reazione mediante cromatografia su strato sottile (TLC). Quando la TLC indica il completamento della reazione o il raggiungimento di un rapporto ottimale tra prodotto ed eventuale amina non reagita o sottoprodotti, i prodotti di reazione vengono precipitati con opportuni solventi organici e separati per filtrazione.
La purificazione finale avviene secondo varie modalità come, ad esempio, solubilizzazione e ripredpitazione con solventi, cristallizzazione, cromatografia e distribuzione in controcorrente secondo Craig.
La cromatografia e la distribuzione in controcorrente permettono anche di scindere i presenti derivati della partricina nei singoli componenti A e B. Ouesti vengono tuttavia ottenuti secondo le modalità sopra descritte usando preferibilmente come prodotti di partenza i singoli componenti della partricina, A e B, o i loro esteri ed amidi.
Secondo una via alternativa, i presenti derivati in cui il gruppo carbossile sul C-18 è sotto forma di estere o emide, vengono ottenuti condensando, come descritto, sul gruppo amino primario (micosaminico) della partricina, della partricina A o della partricina B, gli aminoacidi di formula generale (II) e preparando successivamente esteri o amidi al car-bossile, secondo le modalità sopra descritte.
I derivati oggetto della presente invenzione si presenta-no come solidi di colore giallo intenso, con punti di fusione elevati e poco definiti (decomposizione graduale), solubili nei solventi polari aprotici come dimetilsolfossido, dimetilformamide, dimetilacetamide, ecc., scarsamente solubili nei più comuni solventi organici, praticamente insolubili in acqua. Il controllo finale e la caratterizzazione dei prodotti finiti si effettuano mediante le tecniche usuali: TLC, HPLC, analsi elementare, spettrometria di massa, IR, UV. Per quanto riguarda gli UV, si noti che gli spettri dei presenti derivati e dei corrispondenti prodotti di partenza sono qualitativamente uguali, in quanto il gurppo cromoforo resta immutato.
Dai derivati oggetto della presente invenzione vengono preparati sali con acidi inorganici ed organici farmaceuticamente accettabili quali, ad esempio, l'acido cloridrico, solforico, benzoico, glicolico, gluconico, glucuronico, ascorbico, aspartico, glutammico, ecc.
Questi vengono ottenuti aggiungendo 1-2 moli di acido alle sospensioni acquose dei presenti derivati. Dalle soluzioni cosi ottenute vengono isolati i sali attraverso modalità comuni quali, ad esempio, evaporazione a secco sotto vuoto, liofilizzazione, essiccazione a spruzzo, concentrazione e raffreddamente, precipitazione con solventi organici miscibili con acqua, ecc. Risultano preferibili i sali con acidi organici, le cui soluzioni acquose sono in genere neutre o solo debolmente acide. I sali in questione hanno una solubi-lità in acqua adeguata alla preparazione di forme farmaceutiche iniettabili. Inoltre la biodisponibilità delle forme farmaceutiche orali è in genere maggiore quando queste vengono allestite con principi attivi resi idrosolubili mediante salificazione.
I derivati dell'Invenzione presentano un'attività antifungina e antiprotozoaria paragonabile, ma anche superiore, a quella della partricina e mepartricina, unitamente ad un potere emolitico inferiore e ad un minore tossicità locale e sistemica.
Queste proprietà si traducono in un indice terapeutico più favorevole che rende tali composti utili nell'uso clinico non solo per la terapia di infezioni fungine e protozoarie, ma anche e sopratutto per la cura di affezioni che richiedono trattamenti prolungati, quali ad esempio l'ipercolesterolemia, 1'iperlipidemia, l'ipertrofia prostatica benigna, ecc. La minore tossicità dei presenti derivati e dei loro sali rende possibile l'impiego anche a dosaggi elevati, ad esempio nel contenimento di infezioni da virus con involucro lipidico, potenzialmente sensibili, come il virus della sindrome da immuno-deficenza acquisita (AIDS).
Per tutti gli usi terapeutici , 1 derivati della presente invenzione ed i loro sali posssono venire diluiti con appropriate quantità di veicolo liquido o solido, farmaceuticamente accettabi le. Le formulazioni comprendono, ad esempio, com-presse, compresse effervescenti , polveri , granulati , capsule per la somministrazione orale, come pure sospensioni e soluzioni , sempre per uso orale, in idonei veicoli acquosi o oleosi . Vengono anche preparate forme orali a rilascio protratto e formulazioni gastro-resistenti . Queste ultime sono particolarmente uti li per ovviare al la limitata stabilità di taluni dei presenti derivati a pH fortemente addo.
Per l 'uso dermatologico, vengono allestite preparazioni in crema o pomata, e per uso topico vengono preparate supposte, candelette e tavolette vaginali .
I presenti derivati vengono anche somministrati per via parenterale, usando soluzioni acquose sterili o, preferibilmente, polveri liofilizzate da sol ubi li zzare estemporaneamente. Ancora più che nel le altre, nel le formulazioni iniettabili i composti vengono usati sotto forma di sali idrosolubi li .
Quando necessario, è possibi le ricorrere ad associazioni con altri medicamenti , in funzione del quadro patologico da sottoporre al trattamento terapeutico.
I seguenti esempi valgono ad illustrare l ' invenzione, senza peraltro limitarla in alcun modo.
I derivati del la partricina descritti negli esempi seguenti sono stati controllati mediante spettrometria IR UV, analisi elementare, cromatografia su strato sottile (TLC) e cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC).
Le TLC sono state eseguite su lastrine di Silicagel 60 F254 Merck, usando come eluente una miscela di
in rapporto 85/15/1/1 v/v, e come rilevatore una lampada
Le HPLC sono state effettuate su uno strumento Hitachi --Merck, costituito da una pompa a gradiente ternario L6200, rivelatore UV a lunghezza d'onda variabile L 4000, integratore L2000. Condizioni: colonna Merck Hibar Lichrocart 125 con riempimento Superspher eluente costituito da miscele di EDTA 5 mM in ed acetonitrile; rivelazione: 378 nm; flusso 1 ml/min.; temperatura ambiente. Si sono usati i tre tipi seguenti di gradiente:
ESEMPIO 1 - N-dimetilaminoacetil-partricina A metilestere Si sciolgono 11,4 g (10 mmoli) di partricina A metilestere (mepartricina A) in 110 mi di dimetilacetamide. Alla soluzione, mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente, si aggiungono in successione 5,15 g (50 mmoli) di acido dimetilaminoacetico (dimeti1glicina), 5,05 g (50 mmoli) di trietilamlna e 13,76 g (50 mmoli) di difenilfosforazidato. La soluzione viene mantenuta sotto agitazione per 6 ore a temperatura ambiente, controllandone l'andamento in TLC (si vedano le modalità nell'introduzione agli esempi). Al termine la miscela di reazione viene trattata con 1 1 di una miscela etere/etanolo 9:1, si filtra il precipitato, si lava con etere e si
essicca sotto vuoto a 40°C. Il prodotto grezzo (12 g circa) così ottenuto viene purificato preferibilmente tramite cromatografia preparativa a media pressione (MPLC) utilizzando una quantità di gel di silice in un rapporto 12:1 rispetto al prodotto grezzo..Come eluente viene usata una miscela
in un rapporto 85/15/1/1 v/v. Alternativamente il prodotto grezzo può venire purificato per distribuzione in controcorrente secondo Craig o per cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con la stessa miscela eluente usata per la MPLC.
Le frazioni provenienti dalla MPLC rivelatesi pure al controllo in TLC vengono riunite ed evaporate a secco sotto vuoto. Si ottengono così 7 g di prodotto puro sotto forma di polvere cristallina Intensamente gialla.
Esempio 2 - N-dimetilaminoacetil-partricina B metilestere Il prodotto in titolo viene preparato seguendo le stesse procedure dell'esempio 1 partendo da mepartricina B. Il prodotto è in forma di polvere cristallina intensamente gialla. TLC Rf = 0,23
HPLC Tempo di ritenzione = 19,32' (gradiente A)
Esempio 4
I derivati riportati nel la seguente tabella 1 , con i relativi tempi di ritenzione in HPLC ed Rf in TLC, vengono preparati facendo reagire il gruppo amino micosaminico dei corrispondenti derivati al carbossile (esteri o amidi ) del la partricina o del la partricina A e B con aminoacidi , quali acido 1 -piperidin-propionico, 4-meti 1-1-piperazin-acetico, 4--(2-idrossietil )-l-piperazin-acetico, dimeti lami no-acetico, in presenza di trietilamina e dimetilfosforazidato. Le condizioni (temperatura, rapporti molari tra derivati del la partricina e reagenti ) e le modalità di reazione sono essenzialmente le stesse dell 'esempio 1. I tempi d1 reazione ottimali per ciascuna preparazione vengono stabi liti mediante reazioni prel iminari a partire da 5 mmoli di derivati iniziale d1 partricina, interrompendo la reazione al tempo in cui si ha il più favorevole rapporto tra conversione a prodotto finito e formazione di sottoprodotti ed Impurezze. I tempi sono in ogni caso compresi fra 4 e 8 ore.
Tutti i derivati così ottenuti, dopo purificazione per cromatografia su colonna di gel di silice, si presentano come polveri cristalline gialle e danno soddisfacenti valori all'analisi elementare CHN.
Esempio 5 - N-dimetilamlnoacetil-partricina A 2-dimetilaminoetilamide diaspartato
1,28 g di N-dimeti1aminoacetil-partricina A 2-dimetilaminoetilamide, preparata come descritto nell'esempio 4, e 0,27 g di acido aspartico vengono aggiunti a 30 mi di acqua distillata, e la sospensione è tenuta sotto agitazione per alcuni minuti fino a dissoluzione totale. La soluzione gialla così ottenuta viene evaporata a secco sotto vuoto, il residuo è stemperato in poco etanolo, filtrato ed essiccato a 40°C sotto vuoto. Il sale è una polvere gialla cristallina, solubile in acqua con reazione quasi neutra (pH circa 6), dotato delle medesime caratteristiche della base libera in TLC (Rf = 0,25) ed in HPLC (tempo di ritenzione = 25,16', gradiente B).
In alternativa, il diaspartato viene isolato dalla soluzione acquosa, preparata come sopra descritto, con le seguenti tecniche:
a) liofilizzazione
b) essiccazione a spruzzo
c) concentrazione a circa metà del volume, sotto vuoto, e precipitazione per aggiunta di circa 12 volumi di etanolo o acetone.
Qualunque sia il metodo di isolamento adottato, il sale dà in ogni caso valori analitici (analisi elementare CHN, TLC, HPLC) soddisfacenti
Esempio 6
Secondo le modalità descritte nell’esempio precedente, i seguenti sali vengono preparati dalle rispettive basi libere, descritte nell'esempio 4. In TLC e HPLC i sali presentano le medesime caratteristiche delle basi libere (si vedano i valori Rf e tempo di ritenzione riportati in tabella 1).
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Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Derivati della partricina e dei singoli componenti A e B aventi la seguente formula generale (I):
    nella quale R è un atomo di idrogeno (partricina B) oppure un gruppo metile {partricina A);
    3 rappresentano un atomo di idrogeno o un alchile oppure formano insieme all'atomo di azoto al quale sono legati un eterociclo penta- o esa-atomico contenente facoltativamente un altro eteroatomo scelto tra 0, S e N; rappresenta un gruppo idrossi o un gruppo alcossi
    un gruppo amino 0 ami noal chi lami no
    dove m, mantengono lo stesso significato di cui sopra, oppure un gruppo alchilamino sostituito
    dove m mantiene lo stesso significato ed rappresenta un eterociclo azotato penta- 0 esa-atomico N-metil 0 N-etil sostituito;
    5. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui X è l'anione dell'acido aspartico, glutamico, glicolico, glucuronico, gluconico, ascorbico. 6. Composto secondo la rivendicazione 1 che è N-dimetilamino--acetil-partricina A dimetilaminoetilamide. 7. Composto secondo la rivendicazione 1 che è il diaspartato dell 'N-dimetilamino-acetil-partricina A dimetilaminoetilamide. 8. Processo per la preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che un derivato del la partricina o della partricina A o B viene condensato sul gruppo amino mi cosami ni co con un acido di
    9. Processo secondo la rivendicazione 8, nel quale la condensazione avviene 1n presenza di difenilfosforazldato. 10. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui la condensazione avviene in presenza di difeni lfosforazldato e trieti lamina. 11. Formulazioni farmaceutiche attive sul le infezioni di oriqine fungina e protozoaria, nonché sugli stati ipercolesterolemici e iperlipemid , sull 'Ipertrofia prostatica benigna e sul le infezioni virali , contenenti una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula ( I ) secondo la rivendicazione 1 , in miscela con opportuni eccipienti ed ausi 1 i ari farmaceutici .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283149B1 (it) * 1996-07-12 1998-04-07 Prodotti Antibiotici Spa Complessi di n'-dimetilaminoacetilpartricina a dimetilaminoetilamide, o suoi sali, e colesterol 3-solfato
AU721483B2 (en) * 1996-08-19 2000-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft Novel polyene antibiotics, 3874 H1 to H6, processes for their preparation and use
IT1294740B1 (it) * 1997-09-16 1999-04-12 Prospa Bv Derivati della partricina per il trattamento profilattico e/o curativo delle contaminazioni fungine di colture cellulari e di tessuti
US6121244A (en) * 1997-09-19 2000-09-19 Prospa B.V. Antitumoral method by administration of partricin derivatives
IT1295042B1 (it) * 1997-09-19 1999-04-27 Prospa Bv Uso di derivati della partricina nelle terapie antitumorali
IT1301807B1 (it) * 1998-06-25 2000-07-07 Tiberio Bruzzese Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina.
EP1278527A4 (en) 2000-01-14 2003-04-09 Intrabiotics Pharmaceuticals DERIVATIVES OF POLYEN MACROLIDES, THEIR PRODUCTION AND USE
US6664241B2 (en) * 2000-05-31 2003-12-16 Micrologix Biotech Inc. Water-soluble amide derivatives of polyene macrolides and preparation and uses thereof
ITMI20032280A1 (it) * 2003-11-24 2005-05-25 Tiberio Bruzzese Formulazioni farmaceutiche contenenti derivati della partricina e loro uso orale per il trattamento di infezioni fungine e protozoarie localizzate
MX365184B (es) * 2010-12-21 2019-05-21 Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N Nuevos compuestos analogos de la anfotericina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2023285323A2 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 Bioseutica B.V. A process for the production of amcipatricin diascorbate and the use of the same for the treatment of invasive fungal infections resistant to traditional antifungal agents
KR102444918B1 (ko) 2022-07-21 2022-09-22 주식회사 삼우에코 에어나이프의 전후진 장치

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1406774A (en) * 1973-02-15 1975-09-17 Prodotti Antibiotici Spa Esters of patricin and of partricin derivatives
PL122086B1 (en) * 1979-04-09 1982-06-30 Politechnika Gdanska Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh
FR2654339B1 (fr) * 1989-11-14 1994-10-28 Mayoly Spindler Laboratoires Nouveaux derives solubles et non toxiques des macrolides polyeniques basiques, leur preparation et leurs applications.
IT1237772B (it) * 1989-11-16 1993-06-17 Tiberio Bruzzese Derivati di macrolidi polienici.
EP0431874A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-12 Beecham Group p.l.c. Novel compounds
EP0431870A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-12 Beecham Group p.l.c. Amphotericin B derivatives

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