JP3113880B2 - パートリシン誘導体 - Google Patents

パートリシン誘導体

Info

Publication number
JP3113880B2
JP3113880B2 JP03347995A JP34799591A JP3113880B2 JP 3113880 B2 JP3113880 B2 JP 3113880B2 JP 03347995 A JP03347995 A JP 03347995A JP 34799591 A JP34799591 A JP 34799591A JP 3113880 B2 JP3113880 B2 JP 3113880B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound according
acid
partricin
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP03347995A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04300892A (ja
Inventor
ブルツツエセ チベリオ
シグノリニ マシモ
オツトーニ フランコ
Original Assignee
クアテックス ナームロゼ ヴェノーツハツプ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by クアテックス ナームロゼ ヴェノーツハツプ filed Critical クアテックス ナームロゼ ヴェノーツハツプ
Publication of JPH04300892A publication Critical patent/JPH04300892A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3113880B2 publication Critical patent/JP3113880B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、パートリシンの誘導体及びその
成分であるパートリシンＡ及びＢの誘導体、それらの薬
理学的に許容可能な塩、それらの製造方法、並びにそれ
らを含む医薬製剤に関する。
【０００２】パートリシンは、ヘプタン類のポリエンマ
クロライドである。その構造は、メルクインデックス、
第１１版、６９９７番（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１１
゜Ｅｄ．，Ｎｏ．６９９７）に報告されている。パート
リシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｕｒｅｏｆａ
ｃｉｅｎｓ， ＮＲＲＬ ３８７８菌株（ＧＢ−Ｂ−１−
３５７ ５３８），の発酵性ブイヨンから単離され、約
１：１の比で二つの成分であるパートリシンＡ及びパー
トリシンＢからなる。それらの間の差異は、マクロライ
ドのＣ−３７に結合した側鎖における芳香環のパラ位
が、それぞれ−ＮＨＣＨ3基又は−ＮＨ2基であることだ
けである。二つの成分は、従来の方法、例えば、分取シ
リカゲル又は逆相クロマトグラフィー又はクレーグ向流
分配により分離することができる。その他、成分Ａ及び
Ｂを、発酵により独立に得ることができる。
【０００３】パートリシン並びにその個々の成分Ａ及び
Ｂは、高い抗真菌活性及び抗原虫活性を有している。更
に最近の研究は、それらの抗コレステロール過剰血症
剤、抗脂肪過剰血症剤又は抗ウィルス剤として、並びに
前立腺良性肥大を治療するための治療剤としての可能性
も示している。パートリシンの薬理的性質は、パートリ
シンのステロール化合物との結合及び相互作用能力に基
づくものである。しかしながら、パートリシンが真菌細
胞壁エルゴステロールと人細胞コレステロールを識別す
る能力がないことに主として起因するパートリシンの高
い毒性のため、今まで治療分野においてパートリシンの
実用的な用途が見出されていなかった。
【０００４】これに反し、パートリシンのメチルエステ
ル、即ちメパートリシン（ｍｅｐａｒｔｒｉｃｉｎ）
｛例えば、Ｕ．Ｓ．−Ａ−３，７８０，１７３及びＭｅ
ｒｃｋＩｎｄｅｘ，１１゜Ｅｄ．，Ｎｏ．５７３３、参
照｝は、局所性及び全身性製剤において抗真菌剤として
広く使用され、更に前立腺良性肥大の治療にも好適に使
用されている。
【０００５】しかしながら、この毒性が低く、より活性
の高い誘導体は、パートリシンと比較してかなりの向上
を示すが、メパートリシンは、なお幾分高めの毒性を有
しており、溶血（ｅｍｏｌｙｓｉｓ）及び腎毒性を、特
に長期治療に対して、引き起こす。
【０００６】更に、メパートリシンは水に不溶性なの
で、重い全身感染症の治療に必要な注射可能溶液は、界
面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）
の存在下でしか調製することができない。しかしなが
ら、このテクニックは、本当の溶液が得られることを可
能にするものではなく、長い波長へと特徴的にシフトし
た吸収極大と紫外スペクトルにおける変化した吸光度と
の両方によって示されるように、ミセル分散液を得られ
ることを可能にするに過ぎないことを認識しなければな
らない。更に、ＳＬＳ等の界面活性剤が製剤中に存在す
ることが、追加の毒性をもたらすことがあることも考慮
しなければならない。
【０００７】上記の結果、一義的化学変化を妨げる多数
の官能基がパートリシンの分子に存在するにも拘らず、
ａ）天然抗生物質及びメパートリシンと比較して、低い
毒性と高い活性を有し、ｂ）薬理学的に許容可能な薬剤
により、注射可能なフォーム（ｆｏｒｍ）や、より良い
生体内利用率を有する経口製剤を調製するのに適した水
溶性の塩に変化させることのできる新規な誘導体に関す
る要望が依然として存在する。
【０００８】本発明の目的は、以下の式（Ｉ）で表わさ
れるパートリシンの誘導体及びパートリシンの個々の成
分Ａ及びＢの誘導体：
【化４】 ｛ここで、Ｒは、水素原子（パートリシンＢ）又はメチ
ル基（パートリシンＡ）であり；Ｒ1は、−ＣＯ（Ｃ
Ｈ2）mＮＲ3Ｒ4アミノアシルラジカル（ここで、ｍは、
１、２又は３、Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なって
いてもよく、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基を表わす
か、或いはそれらが結合した窒素原子とＯ、Ｓ及びメチ
ル又は２−ヒドロキシエチルで置換されたＮから選択さ
れたもう一つのヘテロ原子を任意に含む五員又は六員ヘ
テロ環を形成する）を表わし；Ｒ2は、ヒドロキシ基、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＮＲ3Ｒ4アミノ基又は−ＮＨ−
（ＣＨ2）m−Ｎ−Ｒ3Ｒ4アミノアルキルアミノ基（ここ
で、ｍ、Ｒ3及びＲ4は、上記と同じ意味を有する）、或
いは置換された−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｒ5アルキルアミ
ノ基（ここで、ｍは、上記と同じ意味を有し、Ｒ5は、
任意にｎ−メチル又はｎ−エチルで置換された五員又は
六員窒素複素環を表わす）を表わし；Ｘは、薬理学的に
許容可能な有機又は無機酸のアニオン、ｎは、０、１又
は２を表わす｝を提供することである。
【０００９】以上から、本発明の誘導体は、パートリシ
ン並びにパートリシンＡ及びＢのマイコサミンアミノ基
における塩基性アミド、或いはそれらのＣ−１８カルボ
キシル基におけるエステル又はアミド誘導体であること
いうことになる。よって、前記分子位置の塩基性部位を
維持するため、マイコサミンアミノ基は、第一級、第二
級又は第三級アミノ基を含む酸のカルボキシル基との反
応によりアミド誘導体に変換される。Ｃ−１８カルボキ
シル基は、未変性（ｆｒｅｅ）であるか、或いはエステ
ル又は中性若しくは塩基性のアミド等の誘導体の形成に
より変性されているかの何れかである。
【００１０】本発明の誘導体を合成するための原料は、
パートリシン、パートリシンＡ及びＢ並びにそれらのカ
ルボキシル基における誘導体、例えばエステル（Ｕ．
Ｓ．−Ａ−３ ７８０ １７３）及びアミドである。これ
らの後者は、Ｃ−１８カルボキシル基と第一級又は第二
級アミンとをジフェニルホスホラジデート（ｄｉｐｈｅ
ｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄａｔｅ）の存在下に反
応させることにより容易に合成することができる。本発
明の誘導体の合成は、上記の原料（以下、単に「アミ
ン」と呼ぶ）のＣ−３’における第一級アミノ基と、以
下の式（ＩＩ）：ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｒ4（こ
こで、ｍ、Ｒ3及びＲ4は、上記の意味を有する）で表わ
されるアミノ酸との間のアミド結合の形成を伴うもので
ある。製造は、化学合成の分野で公知の方法、例えば、
アミンと酸塩化物との間の、好ましくは無機塩基又は第
三級有機塩基等のＨＣＬ受容体の存在下での、反応；ア
ミンとアミノ酸のエステルとの間の反応；、ジクロロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）による、４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又は１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の補助剤の存在下又は不
存在下での、アミノ基とカルボキシル基との間の直接反
応；アミンと、カルボキシル基活性化アミノ酸誘導体、
例えば、ヒドロキシスクシンイミドエステル、モノ−、
ジニトロ−又はポリハロフェノールとのエステル、カル
ボニル−ジイミダゾール又は現場でジフェニルホスホラ
ジデート（ＤＰＰＡ）によって形成されるアジ化物との
反応により調製されるイミダゾライド（ｉｍｉｄａｚｏ
ｌｉｄｅ）との間の、トリエチルアミン等の第三級有機
塩基の存在下又は不存在下での反応等により行う。
【００１１】特に好都合なのは、ＤＰＰＡを使用するこ
と、即ち、原料のアミン誘導体を、塩素化溶剤と低脂肪
族アルコールとの混合物に、又は、好ましくは、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド等の極性の非プロトン性溶剤に溶解させ、しか
る後、等モル量のＤＰＰＡ及び酸で処理をすることであ
る。ＤＰＰＡ／酸のアミンに対するモル比は、１〜６の
範囲であり、アミンへの試薬の添加は、いっぺんに、或
いは、ゆっくりと滴下することにより又は適当な間隔を
あけて部分的に行ってもよい。反応時間は、１〜３６時
間の範囲であり、３〜１２時間が好ましい。温度は、０
〜５０℃の範囲であり、通常１５〜２５℃である。
【００１２】個々の製品各々を製造するための最適条件
は、予備実験により選択され、反応の進行は、薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）により制御される。ＴＬＣに
より示されるように、反応が終了したら、又は製品の未
反応アミン又は、もしあれば、副生物との比が最適比に
達したら、反応生成物を適当な有機溶剤により沈殿さ
せ、瀘取する。
【００１３】最終的な精製は、様々なテクニックによ
り、例えば、溶剤中に溶解させ再沈殿を行うこと、結晶
化、クロマトグラフィー及びクレーグ向流分配によって
行うことができる。
【００１４】クロマトグラフィー及び向流分配は、更
に、存在するパートリシン誘導体を、個々の成分Ａ及び
Ｂに分離することもできる。しかしながら、これら後者
は、個々の成分パートリシンＡ及びＢ、それらのエステ
ル及びアミドを、原料として使用することにより先に説
明した方法により得ることが好ましい。
【００１５】その他、Ｃ−１８カルボキシル基がエステ
ル又はアミドの形態の本発明の誘導体を、既に説明し
た、パートリシンＡ又はＢの第一級アミノ（マイコサミ
ノ）基と式（ＩＩ）のアミノ酸との縮合反応を行った
後、上記の方法によりカルボキシル基においてエステル
又はアミドを形成することにより得ることができる。
【００１６】本発明の誘導体は、濃い黄色の固体で、高
く定義しにくい（ｉｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ）融点（徐々
に分解）を有し、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性の非プロトン
性溶剤に可溶で、水に不溶な殆どの普通の有機溶剤には
貧溶性（ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）である。最終
製品の最終的調整及び特性決定は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、
元素分析、質量分析法、ＩＲ、ＵＶ等の通常のテクニッ
クにより行うことができる。紫外スペクトルに関する限
り、本発明の誘導体及び対応する原料のスペクトルは、
発色団が変化しないので、定性的に同じである。
【００１７】本発明の誘導体は、塩酸、硫酸、安息香
酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコ
ルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の薬理学的
に許容可能な無機又は有機酸との反応により、塩に変換
される。
【００１８】前記塩は、１〜２モルの酸を、本発明の誘
導体の水性懸濁液に加えることにより得られる。生成溶
液から、塩を通常の方法、例えば、乾燥するまで真空蒸
発させること、凍結乾燥、噴霧乾燥、濃縮して冷却する
こと、水混和性有機溶剤による沈殿等により単離する。
水溶液が、通常中性であるか、又はほんの弱酸性である
ため、有機酸との塩が好ましい。上記の塩は、十分な水
溶性があるので、注射可能な医薬フォームを製造するこ
とができる。更に、水溶性の塩の形態の活性成分を用い
て製造された医薬フォームの生体内利用率は一般に高
い。
【００１９】本発明の誘導体は、パートリシン及びメパ
ートリシンに匹敵するか、それらよりもむしろ高い抗真
菌性及び抗原虫性活性を示すが、溶血力並びに局所性及
び全身性の毒性の両方がより低い。
【００２０】これらの特性が、より好ましい治療指数を
もたらし、それにより、これらの化合物は、真菌性及び
原虫性の感染症の臨床療法だけでなく、特に、長期治療
の必要な疾患、例えば、コレステロール過剰血症、脂肪
過剰血症、前立腺良性肥大等の治療にも有用である。本
発明の誘導体及びそれらの塩の毒性が低いので、それら
の誘導体及び塩を多量の投与量で利用することができ、
例えば、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）のウィルス
等の脂質エンベロープを有する潜在的感受性ウィルス
（ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｖｉｒ
ｕｓｅｓ）により起こる感染症の抑制に利用することが
できる。
【００２１】全ての治療の用途に関し、本発明の誘導体
及びそれらの塩を、適当な量の薬理学的に許容可能な液
体又は固体キャリアーで希釈することができる。製剤に
は、例えば、錠剤、起泡性の錠剤、散剤、顆粒、経口投
与用カプセルの他に、経口投与用の適当な水性及び油性
キャリアーへの懸濁液及び溶液がある。緩効性（ｓｌｏ
ｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）経口フォーム及び腸溶製剤を製造
することもできる。これら後者は、強酸性のｐＨの媒体
内で本発明の誘導体のうちの幾つかの安定性が低下する
のを防止するのに特に適している。
【００２２】皮膚科学の用途、並びに座薬、ブジー（ｂ
ｏｕｇｉｅｓ）及び腟用座薬（ｖａｇｉｎａｌ ｓｕｐ
ｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ）、或いは局所的に用いる錠剤の
ためにクリーム又は軟膏を調製することができる。
【００２３】本発明の誘導体を、滅菌水溶液の形態で、
又は、好ましくは、使用時に溶解させた凍結乾燥散剤と
して腸管外投与することもできる。注射可能な製剤にあ
っては、他の製剤におけるよりも、化合物を水溶性の塩
の形態で使用することが多い。
【００２４】必要な場合には、治療を施す病理の状態に
よって、他の薬剤との組合せも可能である。
【００２５】以下の実施例は、本発明を説明することを
意図するものであり、本発明の範囲を限定するものと解
するべきではない。
【００２６】
【実施例】以下の実施例で説明するパートリシン誘導体
は、ＩＲ及びＵＶ分光測定、元素分析、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）及び高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）により検査を行った。
【００２７】ＴＬＣは、体積比８５／１５／１／１のＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ混合物を溶離剤
として、波長λ＝２５４ｎｍのＵＶランプを検知器とし
て用いて、シリカゲル６０、Ｆ２５４ メルク（Ｍｅｒ
ｃｋ）のプレートで行った。
【００２８】ＨＰＬＣは、Ｌ ６２００ 三元勾配ポンプ
（ｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｕｍｐ）、Ｌ
４０００ ＵＶ可変波長検知器及びＬ ２０００ 積算器
からなる日立−メルク（Ｍｅｒｃｋ）の計測器で行っ
た。
【００２９】条件：粒径４μｍのＳｕｐｅｒｓｐｈｅｒ
１００ ＲＰ−１８を充填した長さ１２５ｍｍ、直径４
ｍｍのカラムＭｅｒｃｋ Ｈｉｂａｒ Ｌｉｃｈｒｏｃａ
ｒｔ；溶離剤として、５ｍＭのＥＤＴＡが水中に存在す
るものとアセトニトリルとの混合物； 検知：波長λ＝３７８ｎｍのＵＶ；流量１ｍｌ／ｍｍ；
室温。以下の三種類の勾配を使用した。
【００３０】 勾配Ａ ＥＤＴＡ％ アセトニトリル％ ｔ＝０ ６５ ３５ ｔ＝１０’ ６５ ３５ ｔ＝２５’ ５５ ４５ ｔ＝３５’ ５５ ４５ ＊ ｔ＝３６’ ６５ ３５ ＊ ｔ＝４６’ ６５ ３５
【００３１】 勾配Ｂ ＥＤＴＡ％ アセトニトリル％ ｔ＝０ ６５ ３５ ｔ＝３５’ ６０ ４０ ｔ＝５５’ ６０ ４０ ＊ ｔ＝５６’ ６５ ３５ ＊ ｔ＝６６’ ６５ ３５
【００３２】 勾配Ｃ ＥＤＴＡ％ アセトニトリル％ ｔ＝０ ６７ ３３ ｔ＝３０’ ６０ ４０ ｔ＝５０’ ５８ ４２ ＊ ｔ＝５１’ ６７ ３３ ＊ ｔ＝６１’ ６７ ３３ ＊＝開始の条件及びカラムの再平衡に戻る。
【００３３】実施例１：Ｎ−ジメチルアミノアセチル−
パートリシンＡメチルエステル １１．４ｇ（１０ミリモル）のパートリシンＡメチルエ
ステル（メパートリシンＡ）を、１１０ｍｌのジメチル
アセトアミドに溶解した。この溶液に、５．１５ｇ（５
０ミリモル）のジメチルアミノ酢酸（ジメチルグリシ
ン）、５．０５ｇ（５０ミリモル）のトリエチルアミ
ン、及び１３．７６ｇ（５０ミリモル）のジフェニルホ
スホラジデートを攪拌下に室温で相次いで加えた。この
溶液を、経過をＴＬＣにより検査しながら（手順は、実
施例の導入部に詳述）、攪拌下に室温で６時間保った。
反応混合物を、１リットルのエーテル／エタノール
（９：１）混合物で処理した。沈殿物を瀘取し、エーテ
ルで洗浄し、真空で４０℃で乾燥させた。得られた粗生
成物（約１２ｇ）を、好適に、シリカゲルを粗生成物に
対して１２：１の重量比で使用した中速調製クロマトグ
ラフィー｛ｍｅｄｉｕｍ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＭＰ
ＬＣ）｝により精製した。体積比８５／１５／１／１の
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ混合物
を、溶離剤として使用した。さもなければ、粗生成物
を、クレーグ向流分配、又はシリカゲルを充填し、ＭＰ
ＬＣに使用したのと同じ溶離液混合物を用いたカラムク
ロマトグラフィーによっても精製することができる。
【００３４】ＭＰＬＣ画分（ＴＬＣによれば純粋）をプ
ールし、真空下に蒸発させ乾燥した。７ｇの純粋な生成
物が、濃い黄色の結晶性の粉末として得られた。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２ ＨＰＬＣ 保持時間＝２６．２１’（勾配Ａ） Ｃ64Ｈ95Ｎ3Ｏ20に関する元素分析 実測値：Ｃ ６２．
５１％、Ｈ ７．９５％、Ｎ ３．３６％ 計算値：Ｃ ６２．６７％、Ｈ ７．８１％、Ｎ ３．４
３％
【００３５】実施例２：Ｎ−ジメチルアミノアセチル−
パートリシンＢメチルエステル 標記の生成物を、メパートリシンＢを原料にして、実施
例１の手順に倣って製造した。
【００３６】この生成物は、濃い黄色の結晶性の粉末で
あった。
【００３７】ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３ ＨＰＬＣ 保持時間＝１９．３２’（勾配Ａ） Ｃ63Ｈ93Ｎ3Ｏ20に関する元素分析 実測値：Ｃ ６２．
３０％、Ｈ ７．７９％、Ｎ ３．３９％ 計算値：Ｃ ６２．４１％、Ｈ ７．７３％、Ｎ ３．４
７％
【００３８】実施例３：Ｎ−ジメチルアミノアセチル−
パートリシンメチルエステル 標記の生成物を、Ａ＋Ｂ約１：１の複合物（ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）としてのメパートリシンを原料にして、実施例１
の手順に倣って製造した。
【００３９】ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（成分Ａ）及
び０．２３（成分Ｂ） ＨＰＬＣ 保持時間＝２６．２１’（Ａ）及び１
９．３２’（Ｂ）（勾配Ａ）
【００４０】実施例４ 以下の表１に、それぞれのＨＰＬＣ保持時間及びＴＬＣ
のＲｆ値とともに掲載した誘導体を、パートリシン或い
はパートリシンＡ及びＢのカルボキシル基における対応
するエステル又はアミド誘導体のマイコサミンアミノ基
と、１−ピペリジン−プロピオン酸、４−メチル−１−
ピペラジン−酢酸、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−
１−ピペラジン−酢酸、ジメチルアミノ酢酸等のアミノ
酸とを、トリエチルアミン及びジフェニルホスホラジデ
ートの存在下に反応させることにより製造した。反応条
件（温度、パートリシン誘導体と試薬との間のモル比）
及び手順は、実施例１と同様であった。
【００４１】各々の製造の最適反応時間は、５ミリモル
のパートリシンの原料誘導体の予備反応により決定さ
れ、この予備反応は、不純物及び副生物の生成に対する
最終生成物への最も好ましい変換率が達成された時に停
止する。各例における時間は、４〜８時間の範囲であ
る。
【００４２】斯くして得られた誘導体は、シリカゲルを
充填したカラムクロマトグラフィーで精製した後は、全
て黄色の結晶性の粉末で、元素分析に関して満足すべき
Ｃ、Ｈ、Ｎのデータを示した。
【００４３】Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対する微生物学的
活性、並びにマウスにおける溶血活性及び急性毒性に関
する若干のデータを表２に報告する。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】実施例５：二アスパラギン酸 Ｎ−ジメチ
ルアミノアセチル−パートリシンＡ ２−ジメチル−ア
ミノエチルアミド １．２８ｇの、実施例４で説明したように調製した、Ｎ
−ジメチルアミノアセチル−パートリシンＡ ２−ジメ
チル−アミノエチルアミド、及び０．２７ｇのアスパラ
ギン酸を、３０ｍｌの蒸留水に加え、得られた懸濁液
を、全体が溶解するまで数分間攪拌下に維持した。
【００４７】生成した黄色の溶液を、真空下で蒸発させ
て乾燥させ、残留物を少量のエタノールでスラリーと
し、瀘過し、真空下に４０℃で乾燥させた。この塩は、
黄色い結晶性の粉末で、殆ど中性（ｐＨ ６）の反応で
水に可溶であり、未変性塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）と
同様のＴＬＣ（Ｒｆ＝０．２５）及びＨＰＬＣ（保持時
間＝２５．１６’、勾配Ｂ）特性を有していた。
【００４８】Ｃ75Ｈ117Ｎ7Ｏ27に関する元素分析
実測値：Ｃ ５７．９９％、Ｈ ７．４４％、Ｎ６．１９
％ 計算値：Ｃ ５８．１６％、Ｈ ７．６１％、Ｎ ６．３
３％
【００４９】その他、二アスパラギン酸塩化合物を、上
記のように調製した水溶液から、以下のテクニックによ
り単離した。 ａ）凍結乾燥 ｂ）噴霧乾燥 ｃ）真空下で半分の体積に濃縮し、約１２倍の体積のエ
タノール又はアセトンを添加することにより沈殿させる
【００５０】何れの単離方法であっても、塩は、どの例
においても満足すべき分析データ（Ｃ、Ｈ、Ｎ元素分
析、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）を示した。
【００５１】実施例６ 先の実施例で説明した手順で、実施例４で説明した対応
する未変性塩基から以下の塩を製造した。
【００５２】これらの塩は、未変性塩基と同じＴＬＣ及
びＨＰＬＣ特性（表１に報告されたＲｆ及び保持時間の
データを参照）を示した。二グルタミン酸 Ｎ−ジメチ
ルアミノアセチル パートリシンＡ−２−ジメチルアミ
ノ エチルアミド Ｃ77Ｈ121Ｎ7Ｏ27に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
８．７２、Ｈ ７．６９、Ｎ ６．２５ 計算値％：Ｃ ５８．６５、Ｈ ７．７４、Ｎ ６．２２
【００５３】二グルコン酸 Ｎ−ジメチルアミノアセチ
ル パートリシンＡ−２−ジメチルアミノエチルアミド Ｃ79Ｈ127Ｎ5Ｏ33に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
６．７２、Ｈ ７．５５、Ｎ ４．１４ 計算値％：Ｃ ５６．６５、Ｈ ７．６４、Ｎ ４．１８
【００５４】二アスパラギン酸 Ｎ−ジメチルアミノア
セチル パートリシンＡ−／４−（２−ヒドロキシエチ
ル）／ピペラジド Ｃ77Ｈ119Ｎ7Ｏ28に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
８．０２、Ｈ ７．４８、Ｎ ６．１８ 計算値％：Ｃ ５８．１３、Ｈ ７．５４、Ｎ ６．１６
【００５５】二グリコール酸 Ｎ−ジメチルアミノアセ
チル パートリシンＡ−（４−メチル）ピペラジド Ｃ72Ｈ111Ｎ5Ｏ25に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
９．８５、Ｈ ７．６９、Ｎ ４．７８ 計算値％：Ｃ ５９．７７、Ｈ ７．７３、Ｎ ４．８４
【００５６】二グルクロン酸 Ｎ−ジメチルアミノアセ
チル パートリシンＡ−（４−メチル）ピペラジド Ｃ80Ｈ123Ｎ5Ｏ33に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
７．１５、Ｈ ７．３１、Ｎ ４．２０ 計算値％：Ｃ ５７．０９、Ｈ ７．３７、Ｎ ４．１６
【００５７】二アスコルビン酸 Ｎ−ジメチルアミノア
セチル パートリシンＡ−（４−メチル）ピペラジド Ｃ80Ｈ119Ｎ5Ｏ31に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
８．３５、Ｈ ７．３１、Ｎ ４．２９ 計算値％：Ｃ ５８．３４、Ｈ ７．２８、Ｎ ４．２５
【００５８】二アスパラギン酸 Ｎ−ピペリジノプロピ
オニル パートリシンＡ−（４−メチル）ピペラジド Ｃ80Ｈ123Ｎ7Ｏ27に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
９．５４、Ｈ ７．６２、Ｎ ６．１ 計算値％：Ｃ ５９．４８、Ｈ ７．６８、Ｎ ６．０７
【００５９】二アスパラギン酸 Ｎ−４−メチルピぺラ
ジノアセチル パートリシンＡ−２−ジメチルアミノ エ
チルアミド Ｃ78Ｈ122Ｎ8Ｏ27に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
８．５２、Ｈ ７．７１、Ｎ ６．９３ 計算値％：Ｃ ５８．４１、Ｈ ７．６７、Ｎ ６．９９
【００６０】二アスパラギン酸 Ｎ−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノアセチル パートリシンＡ−２
−ジメチルアミノ エチルアミド Ｃ79Ｈ124Ｎ8Ｏ28に関する元素分析実測値％：Ｃ ５
７．９９、Ｈ ７．７３、Ｎ ６．８３ 計算値％：Ｃ ５８．０７、Ｈ ７．６５、Ｎ ６．８６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 33/00 33/00 (72)発明者 フランコ オツトーニ イタリア共和国、20080 ミラノ、ツエ ロ スルリゴネ、ヴィア パスコリ （番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/08 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）で表わされるパートリシ
    ンの誘導体及びパートリシンの個々の成分Ａ及びＢの誘
    導体： 【化１】 ここで、Ｒは、水素原子（パートリシンＢ）又はメチル
    基（パートリシンＡ）であり； Ｒ1は、−ＣＯ（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4アミノアシルラジカ
    ル（ここで、ｍは、１、２又は３、Ｒ3及びＲ4は、同じ
    であっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ1−Ｃ3
    アルキル基を表わすか、或いはそれらが結合した窒素原
    子とＯ、Ｓ及びメチル又は２−ヒドロキシエチル基で置
    換されたＮから選択された追加のヘテロ原子を任意に含
    む五員又は六員ヘテロ環を形成する）を表わし； Ｒ2は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＮＲ3Ｒ
    4アミノ基又は−ＮＨ−（ＣＨ2）m−Ｎ−Ｒ3Ｒ4アミノ
    アルキルアミノ基（ここで、ｍ、Ｒ3及びＲ4は、上記と
    同じ意味を有する）、或いは置換された−ＮＨ−（ＣＨ
    2）m−Ｒ5アルキルアミノ基（ここで、ｍは、上記と同
    じ意味を有し、Ｒ5は、任意にｎ−メチル又はｎ−エチ
    ルで置換された五員又は六員窒素複素環を表わす）を表
    わし； Ｘは、薬理学的に許容可能な有機又は無機酸のアニオ
    ン、ｎは、０、１又は２を表す。
  2. 【請求項２】 ＮＲ3Ｒ4複素環の追加のヘテロ原子が、
    メチル又は２−ヒドロキシエチルで置換された窒素原子
    であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、以下の群： 【化２】 のうちの一つであることを特徴とする請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、以下の群： 【化３】 のうちの一つであることを特徴とする請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが、アスパラギン酸、グルタミン酸、
    グリコール酸、グルクロン酸、グルコン酸、又はアスコ
    ルビン酸のアニオンであることを特徴とする請求項１記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−ジメチルアミノ−アセチル−パート
    リシンＡ ジメチルアミノ−エチルアミドであることを
    特徴とする請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 二アスパラギン酸 Ｎ−ジメチルアミノ
    −アセチル−パートリシンＡ ジメチルアミノ−エチル
    アミドであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジノアセ
    チル）パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチル アミ
    ドであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（４−ヒドロキシエチル−１−ピペ
    ラジノアセチル）パートリシンＡ ２−ジメチルアミノ
    エチル アミドであることを特徴とする請求項１記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−ジメチルアミノアセチル−パート
    リシンＡ ２−ピリジルエチル アミドであることを特
    徴とする請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−ピペリジノプロピオニル−パート
    リシンＡ ２−ピリジルエチル アミドであることを特徴
    とする請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 パートリシン或いはパートリシンＡ又
    はＢの誘導体を、マイコサミン アミノ基においてＲ1−
    ＯＨ酸と縮合させることを特徴とする請求項１の化合物
    の製造方法。
  13. 【請求項１３】 縮合反応を、ジフェニル−ホスホラジ
    デートの存在下に行うことを特徴とする請求項１２記載
    の方法。
  14. 【請求項１４】 縮合反応を、ジフェニル−ホスホラジ
    デート及びトリエチルアミンの存在下に行うことを特徴
    とする請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 治療有効量の請求項１による式（Ｉ）
    の化合物を、適当な製薬賦形剤及び助剤物質と組合せて
    含み、真菌性及び原虫性の感染症、コレステロール過剰
    血症及び脂肪過剰血症状態、前立腺良性肥大及びウィル
    ス性の感染症の治療のための医薬製剤。
JP03347995A 1990-12-03 1991-12-03 パートリシン誘導体 Expired - Fee Related JP3113880B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22268A/90 1990-12-03
IT02226890A IT1243404B (it) 1990-12-03 1990-12-03 Derivati della partricina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04300892A JPH04300892A (ja) 1992-10-23
JP3113880B2 true JP3113880B2 (ja) 2000-12-04

Family

ID=11193919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP03347995A Expired - Fee Related JP3113880B2 (ja) 1990-12-03 1991-12-03 パートリシン誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5298495A (ja)
EP (1) EP0489308B1 (ja)
JP (1) JP3113880B2 (ja)
KR (1) KR100205933B1 (ja)
AT (1) ATE170529T1 (ja)
DE (1) DE69130107T2 (ja)
ES (1) ES2119750T3 (ja)
IT (1) IT1243404B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283149B1 (it) * 1996-07-12 1998-04-07 Prodotti Antibiotici Spa Complessi di n'-dimetilaminoacetilpartricina a dimetilaminoetilamide, o suoi sali, e colesterol 3-solfato
MX9706283A (es) * 1996-08-19 1998-02-28 Hoechst Ag Nuevos antibioticos de polieno, 3874 hi a h6, procedimientos para su preparacion y empleo.
IT1294740B1 (it) * 1997-09-16 1999-04-12 Prospa Bv Derivati della partricina per il trattamento profilattico e/o curativo delle contaminazioni fungine di colture cellulari e di tessuti
US6121244A (en) * 1997-09-19 2000-09-19 Prospa B.V. Antitumoral method by administration of partricin derivatives
IT1295042B1 (it) * 1997-09-19 1999-04-27 Prospa Bv Uso di derivati della partricina nelle terapie antitumorali
IT1301807B1 (it) * 1998-06-25 2000-07-07 Tiberio Bruzzese Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina.
CA2394833A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 Binh T. Dang Derivatives of polyene macrolides and preparation and use thereof
US6664241B2 (en) 2000-05-31 2003-12-16 Micrologix Biotech Inc. Water-soluble amide derivatives of polyene macrolides and preparation and uses thereof
ITMI20032280A1 (it) * 2003-11-24 2005-05-25 Tiberio Bruzzese Formulazioni farmaceutiche contenenti derivati della partricina e loro uso orale per il trattamento di infezioni fungine e protozoarie localizzate
MX365184B (es) * 2010-12-21 2019-05-21 Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N Nuevos compuestos analogos de la anfotericina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN117730088A (zh) * 2021-07-12 2024-03-19 比奥塞乌蒂卡有限公司 制备阿昔帕曲星二抗坏血酸盐的方法及其用于治疗对传统抗真菌剂具有抗性的侵袭性真菌感染中的用途
KR102444918B1 (ko) 2022-07-21 2022-09-22 주식회사 삼우에코 에어나이프의 전후진 장치

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1406774A (en) * 1973-02-15 1975-09-17 Prodotti Antibiotici Spa Esters of patricin and of partricin derivatives
PL122086B1 (en) * 1979-04-09 1982-06-30 Politechnika Gdanska Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh
FR2654339B1 (fr) * 1989-11-14 1994-10-28 Mayoly Spindler Laboratoires Nouveaux derives solubles et non toxiques des macrolides polyeniques basiques, leur preparation et leurs applications.
IT1237772B (it) * 1989-11-16 1993-06-17 Tiberio Bruzzese Derivati di macrolidi polienici.
EP0431870A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-12 Beecham Group p.l.c. Amphotericin B derivatives
EP0431874A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-12 Beecham Group p.l.c. Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100205933B1 (ko) 1999-07-01
DE69130107D1 (de) 1998-10-08
ATE170529T1 (de) 1998-09-15
JPH04300892A (ja) 1992-10-23
EP0489308B1 (en) 1998-09-02
IT9022268A1 (it) 1992-06-04
IT1243404B (it) 1994-06-10
KR920012105A (ko) 1992-07-25
IT9022268A0 (it) 1990-12-03
US5298495A (en) 1994-03-29
EP0489308A1 (en) 1992-06-10
ES2119750T3 (es) 1998-10-16
DE69130107T2 (de) 1999-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3113880B2 (ja) パートリシン誘導体
US5583239A (en) Antimicrobial sterol conjugates
JPH06199887A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
WO2019223653A1 (zh) 一种抗体药物偶联物中间体的制备工艺
WO1998014468A1 (de) Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten(a- oder b-ring-verknüpfung)
JPH03504863A (ja) アクリロイル基置換ピロール誘導体
EP3735987A1 (en) Amanitin antibody conjugate
Nagamura et al. Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: modification of segment A of duocarmycin B2
AU2020204250B2 (en) One-pot process for preparing intermediate of antibody-drug conjugate
JPH0597853A (ja) Ｄｃ−８９誘導体の臭化水素酸塩
EP2824108B1 (en) Tetracyclic anthraquinone derivatives
CN111471080B (zh) ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
JP3094065B2 (ja) ポリエン・マクロライド誘導体
JPH04208294A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
AU616717B2 (en) Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acylderivative
CZERWINSKI et al. New N-alkyl derivatives of amphotericin B synthesis and biological properties
WO2019135257A1 (en) Artemisinic acid glycoconjugate compounds, process for preparation and use thereof
Cogan et al. Doxsaliform: A novel N-Mannich base prodrug of a doxorubicin formaldehyde conjugate
JP2815691B2 (ja) Ｋｒｎ２３９１酸付加塩およびその用途
US3937707A (en) 6-substituted 1-phenazinol 5,10-dioxide derivatives
CN117343125B (zh) 一种抗体偶联药物连接子的合成方法
JP2002503670A (ja) ヌクレオシド
JPS606944B2 (ja) 新規ウラシル誘導体の製造方法
JPH01197486A (ja) 新規ポドフィロトキシン誘導体、抗腫瘍剤及び中間体
KR100472303B1 (ko) 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 19991116

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070929

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080929

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080929

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090929

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090929

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100929

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110929

Year of fee payment: 11

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees